Sindrome di Wolfram 1 (Wolframin) Gene WFS1, (DFNA 38)
Identificatori: WFS1 ; WFRS; WFS; WFSL
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Titoli alternativi; Simboli
WFS
Il diabete insipido E MELLITO CON ATROFIA OTTICA e sordità; DIDMOAD
Classificazione e risorse esterne 
OMIM 222300
Diseases DB 3787
Maglia D014929
Descrizione
La Sindrome di Wolfram-1 è una malattia autosomica recessiva neurodegenerativa rara e grave caratterizzata da diabete mellito, atrofia ottica, diabete insipido, e sordità DIDMOAD: (Diabete Insipido, Diabete Mellito, Ottica Atrofia , e Deafness-sordità). Ulteriori caratteristiche cliniche possono includere alterazioni renali, atassia, demenza o ritardo mentale, e le malattie psichiatriche diverse. I criteri diagnostici minimi per la sindrome di Wolfram sono atrofia ottica e diabete mellito di insorgenza giovanile. Ipoacusia nella sindrome di Wolfram è tipicamente progressiva e colpisce soprattutto le frequenze più alte, ma una piccola frazione di individui affetti hanno sordità congenita (riassunto da Rendtorff et al., 2011). Autosomiche dominante mutazioni nel gene WFS1 sono stati trovati per causare basso frequenza sordità non sindromica (600.965), così come una sindrome simil-fenotipo Wolfram(614.296), in cui gli individui affetti hanno disabilità uditiva con diabete mellito e / o atrofia ottica. L’eterogeneità genetica di Wolfram sindrome sindrome di Wolfram-2 (WFS2; 604.928) è causato da mutazione nel gene CISD2 (611.507) sul cromosoma 4q22-q24. Vedere 598.500 per una possibile forma mitocondriale di sindrome di Wolfram.
Che cosa è la sindrome di Wolfram?
Sindrome di Wolfram è una condizione che colpisce molti dei sistemi del corpo. Le caratteristiche segno distintivo di sindrome di Wolfram sono livelli elevati di zucchero nel sangue derivanti da una carenza di insulina (diabete mellito) e progressiva perdita della vista a causa di degenerazione dei nervi che portano informazioni dagli occhi al cervello (atrofia ottica). Le persone con sindrome di Wolfram spesso hanno anche pituitaria disfunzione della ghiandola che provoca l’escrezione di quantità eccessive di urina (diabete insipido), la perdita dell’udito causata da cambiamenti nella parte interna dell’orecchio (sordità neurosensoriale), problemi del tratto urinario, quantità ridotte di testosterone, ormone sessuale nei maschi (ipogonadismo), o disturbi neurologici o psichiatrici.
Il diabete mellito è in genere il primo sintomo della sindrome di Wolfram, di solito diagnosticata intorno all’età 6. Quasi tutti con la sindrome di Wolfram che sviluppa diabete mellito richiede terapia sostitutiva di insulina. Atrofia ottica è spesso il sintomo successivo a comparire, di solito intorno 11 anni I primi segni di atrofia ottica sono la perdita di visione dei colori e la visione laterale (periferica).Nel corso del tempo, i problemi di visione peggiorano, e le persone con atrofia ottica di solito sono ciechi entro circa otto anni dopo i segni di atrofia ottica prima cominciano.
Nel diabete insipido, la ghiandola pituitaria, che si trova alla base del cervello, non funziona normalmente. Questa anomalia interrompe il rilascio di un ormone chiamato vasopressina, che aiuta a controllare l’equilibrio idrico e urina la produzione del corpo. Circa il 70 per cento delle persone con sindrome di Wolfram ha diabete insipido. Disfunzione della ghiandola Pituitaria può anche causare ipogonadismo nei maschi. La mancanza di testosterone che si verifica con ipogonadismo influisce sulla crescita e lo sviluppo sessuale. Circa il 65 per cento delle persone con sindrome di Wolfram hanno sordità neurosensoriale che può variare in gravità da sordità inizio alla nascita di perdita dell’udito lieve inizio durante l’adolescenza che peggiora col tempo. Sessanta al 90 per cento delle persone con sindrome di Wolfram ha un problema del tratto urinario. Problemi del tratto urinario comprendono l’ostruzione dei dotti tra i reni e la vescica (ureteri), una grande camera d’aria che non può vuoto normalmente (ad alta capacità della vescica atonale), sconvolto minzione (vescica sfintere dissinergia), e difficoltà a controllare il flusso di urina (incontinenza) .
Circa il 60 per cento delle persone con sindrome di Wolfram sviluppano un disturbo neurologico o psichiatrico, più comunemente problemi di equilibrio e coordinazione (atassia), in genere a partire prima età adulta. Altri problemi neurologici sperimentati da persone con la sindrome di Wolfram includono respirazione irregolare causata dalla incapacità del cervello per controllare la respirazione (apnea centrale), perdita del senso dell’olfatto, perdita del riflesso del vomito, spasmi muscolari (mioclono), convulsioni, sensibilità ridotta in estremità inferiori (neuropatia periferica), e perdite di valore intellettuale. Disturbi psichiatrici associati con la sindrome di Wolfram includono psicosi, episodi di depressione grave, e il comportamento impulsivo e aggressivo.
Ci sono due tipi di sindrome di Wolfram con molte caratteristiche sovrapposte. I due tipi si differenziano per la loro causa genetica. Oltre alle consuete funzioni di sindrome di Wolfram, gli individui con sindrome di Wolfram tipo 2 hanno stomaco o ulcere intestinali e sanguinamento eccessivo dopo un infortunio. La tendenza a sanguinare eccessivamente combinato con le ulcere porta normalmente a sanguinamento anomalo nel sistema gastrointestinale. Le persone con sindrome di Wolfram tipo 2 non sviluppano il diabete insipido.
Sindrome di Wolfram è spesso fatale per la metà di età adulta a causa di complicazioni da le molte caratteristiche della condizione, come i problemi di salute legati al diabete mellito o problemi neurologici.
Quanto è diffusa la sindrome di Wolfram?
La prevalenza stimata di sindrome di Wolfram tipo 1 è di 1 a 500.000 persone in tutto il mondo. Circa 200 casi sono stati descritti nella letteratura scientifica. Solo poche famiglie di Giordania sono stati trovati ad avere la sindrome di Wolfram tipo 2.
Wolfram e Wagener (1938) trovarono diabete giovanile mellito e atrofia ottica a 4 su 8 fratelli e sorelle. Tyrer (1943) ha osservato 3 di 8 fratelli e sorelle colpiti così come 3 colpiti su 4 prole di un primo matrimonio tra cugini. Rose et al. (1966) ha esaminato la letteratura e descritti diversi casi di cui 2 pazienti non imparentati, ogni figlio di un accoppiamento tra consanguinei. Hanno suggerito che omozigosi per un gene con effetti pleiotropici può essere coinvolto e che a causa della eterogeneità clinica più di un locus possono essere coinvolti. Tutti 7 pazienti descritti da Rose et al. (1966) erano di sesso maschile. Femmine colpiti sono stati descritti da altri, ad esempio, Wolfram e Wagener (1938) e Tyrer (1943). Rorsman e Soderstrom (1967) descrissero una famiglia nella quale 3 sorelle e un fratello sviluppato diabete mellito e atrofia ottica nei loro anni. In una il atrofia ottica comparve davanti al diabete mellito. Raiti et al. (1963) riportarono 2 sorelle con entrambi diabete mellito e diabete insipido. Il diabete mellito sviluppato all’età di 9 e 5 anni. Ereditarietà autosomica recessiva è stato suggerito. Istiocitosi X è un ‘acquisita’ causa del doppio diabete. Nevin (1974) ha riportato un sibship di 10, di cui 2 ragazze, di età compresa tra 14 e 11 anni, avevano diabete mellito giovanile e atrofia ottica. La ragazza più giovane aveva anche diabete insipido. Shaw e Duncan (1958)descritte 2 sorelle e una nipote con atrofia ottica, sordità nervosa, e diabete mellito.Tutte le 3 caratteristiche avuto il suo esordio nel primo anno di vita. Ikkos et al. (1970)descrissero genitori primi cugini. Pagina et al. (1976) descrissero 2 famiglie; in entrambi, i genitori erano primi cugini, e 1 famiglia aveva 4 fratelli e sorelle colpiti.Friedman et al. (1986) riportarono la nascita di un bambino sano da una donna colpita. Salih e Tuvemo (1991) descritte 2 famiglie sudanesi con 2 ragazzi colpiti in uno e un ragazzo e una ragazza affetta nell’altra. Il diabete mellito è stata la prima manifestazione (a 3 a 8 anni), seguita da sordità e insufficienza visiva. La malattia è conclusa fatalmente in 1 paziente all’età di 20 anni. Nell’altra 3, diabete insipido è stata confermata mediante test privazione di acqua per 8 ore. Tutti e 3 hanno avuto una grave idronefrosi bilaterale con ureteri dilatati e vescica distesa senza reflusso vescico-ureterale. Wit et al. (1986) documentato deficit di vasopressina in un bambino con la sindrome di Wolfram, confermando così l’origine centrale del diabete insipido in questo disturbo. Il quadro clinico estremamente variabile della sindrome di Wolfram può includere anormalità neurologiche come nistagmo, ritardo mentale, e convulsioni. Rando et al. (1992) presentato casi di 2 pazienti non imparentati che oltre ai 4 caratteristiche cardinali avevano diverse altre anomalie neurologiche e nel quale MRIs mostrava diffuse modifiche atrofiche tutto il cervello. Solo diabete mellito insulino-dipendente e atrofia ottica bilaterale progressiva sono necessari per rendere la diagnosi di DIDMOAD. Entrambi possono presentare durante l’infanzia, l’adolescenza, o nella vita adulta; tipicamente, ma non sempre, il diabete mellito viene rilevato per primo. Sintomi neurologici Diverse a sindrome di Wolfram omozigoti comprendono la perdita dell’udito, atonia del tratto urinario, atassia, neuropatia periferica, ritardo mentale, demenza, e malattie psichiatriche (Swift et al.,(1990, 1991)). Swift et al. (1990) ha rilevato che il 60% di una serie di 68 sindrome di Wolfram omozigoti aveva episodi di depressione grave, psicosi o sindrome cerebrale organica, così come compulsivo aggressione verbale e fisica. Portatori eterozigoti della sindrome di Wolfram, stimati dalla Swift et al. (1991) a rappresentare circa l’1% della popolazione degli Stati Uniti, si pensa di essere predisposti a malattie psichiatriche. Swift et al. (1991) ha stimato che il rischio che una sindrome eterozigote Wolfram sarà ricoverato in ospedale per malattie psichiatriche o commetterà suicidio è di circa 8 volte quella di un noncarrier. La malattia psichiatrica sembra verificarsi nella maggior parte dei casi di sindrome di Wolfram (Strom et al., 1998) . Le manifestazioni psichiatriche sono particolarmente diverse, ed è stato proposto un predisposizione per disturbi psichiatrici per portatori eterozigoti di Swift et al. (1998).Rimproverare et al. (1996) descrissero 2 coppie di fratelli e sorelle colpiti con le caratteristiche cardinali della sindrome di Wolfram in aggiunta esporre insufficienza respiratoria neurogena, trasalimento mioclono, la sindrome Parinaud, e rigidezza assiale. MRI del cervello ha dimostrato tronco marcata atrofia. Gabreels et al. (1998)riportarono un disturbo nel processo vasopressina precursore nuclei sopraottici e paraventricular dei pazienti con sindrome di Wolfram. Nei pazienti con diabete insipido, gli autori rilevati praticamente nessun immunoreattività cellulare per vasopressina trasformati nei supraoptic e paraventricular nuclei. D’altra parte, un numero considerevole di cellule immunoreattive per il precursore della vasopressina erano presenti nel nucleo paraventricolare. Il PC2 proprotein convertasi (162.151) e il chaperone molecolare 7B2 (173.120) erano anche assenti. Come espressione di PC2 e 7B2 è stato rilevato nelle vicine nucleo basale di Meynert di 1 paziente con la sindrome di Wolfram e nel lobo anteriore del altro paziente con la sindrome di Wolfram, gli autori hanno concluso che l’assenza delle 2 proteine nel nucleo paraventricolare non era causata da mutazioni nei loro geni.Gabreels et al. (1998)conclusero che in Wolfram sindrome pazienti con diabete insipido, non solo la perdita di vasopressina neurone si verificano nel nucleo supraoptic, ma c’è anche un difetto nella lavorazione vasopressina precursore. La sindrome del diabete-sordità maternamente ereditato Ballanger e Wallace (520000) ha sovrapposizione fenotipica con sindrome di Wolfram. Medlej et al. (2004) riportarono 31 pazienti WFS libanesi appartenenti a 17 famiglie. Criteri per la WFS erano la presenza di diabete mellito insulino-dipendente e atrofia ottica non spiegata da qualsiasi altra malattia. Diabete insipido centrale è stato trovato nel 87% dei pazienti, e la sordità neurosensoriale confermato da audiogrammi era presente nel 64,5%. Altre caratteristiche meno frequenti, incluse neurologiche e disturbi psichiatrici, anomalie urodinamica, limitata motilità articolare, cardiovascolare e gastrointestinale neuropatia autonomica, ipogonadismo ipergonadotropo nei maschi, e la malattia microvascolare diabetica (vedi 603.933). Le nuove caratteristiche, tra cui malformazioni cardiache e disfunzioni dell’ipofisi anteriore, sono stati riconosciuti in alcuni dei pazienti e hanno contribuito alla morbilità e la mortalità della malattia. Haghighi et al. (2013) riportarono 2 non imparentati consanguinee famiglie iraniane con grave sindrome di Wolfram, definiti come coinvolgimento neurodegenerative. In 1 famiglia, 2 soggiorni adulti affetti fratelli e sorelle di sesso maschile avevano diabete mellito ad esordio infantile, atrofia ottica, e vescica neurogena; solo 1 aveva perdita di udito in età adulta. Ogni paziente aveva generato un figlio sano, indicando che avevano la fertilità normale. I fratelli erano omozigote per una mutazione missense nel gene WFS1 (asp211-a-ASN, D211N). Nella seconda famiglia, gli individui affetti avevano diabete mellito, atrofia ottica, perdita, vescica neurogena, e problemi psichiatrici o cognitivi udito. Questi individui erano omozigote per una mutazione nel gene troncante WFS1 (gln486-to-ter, Q486X). I familiari eterozigoti entrambe le famiglie non hanno mostrato tutte le caratteristiche del disturbo.
Fenotipica eterogeneità
Hardy et al. (1999) e Sam et al.(2001) descrissero sindrome di Wolfram con un fenotipo distintivo, cioè, insufficienza respiratoria centrale. Tutti i pazienti erano omozigoti per una delezione di 4 bp alla posizione 2648-2651 nell’esone 8 del gene WFS1 (606201,0012). Nel paziente con la soppressione 4 bp riportata da Hardy et al. (1999), ci fu grave atrofia del tronco cerebrale e insufficienza respiratoria centrale che richiedono tracheostomia. Sua sorella colpiti era morta all’età di 28 anni da atrofia del tronco cerebrale e insufficienza respiratoria centrale. Cinque pazienti (da 3 famiglie) che erano eterozigoti per la delezione di 4 bp non ha avuto insufficienza respiratoria. Il 33-year-old paziente riportata da Sam et al. (2001) è stato diagnosticato come avere il diabete mellito, una vescica neurogena, e atrofia ottica bilaterale all’età di 10, 13, e 15, rispettivamente. Audiometria era normale, e non vi era alcuna evidenza di diabete insipido. Dopo un episodio di arresto respiratorio a 32 anni, ha richiesto l’intubazione, ventilazione, e, successivamente, tracheostomia. Risonanza magnetica ha mostrato marcata atrofia del tronco cerebrale. La sindrome di Wolfram famiglia (K famiglia) non collegato a 4p che è stato studiato da Collier et al. (1996) aveva 2 affetti fratelli e sorelle nel quale atrofia ottica è stato diagnosticato all’età di 6 mesi e 2 anni, rispettivamente, più di un decennio prima della comparsa del diabete mellito.Nessun periodo di visione normale è stato registrato, e sintomi del diabete insipido, disfunzione renale e anomalie neurologiche non erano presenti. Al contrario, i soggetti affetti in 11 famiglie legate al 4p sviluppato diabete mellito sia contemporaneamente o prima l’insorgenza di atrofia ottica, con l’eccezione di 1 famiglia, dove atrofia ottica sviluppato 2 anni prima in 1 sib. Quindi, anche se secondo i criteri di accertamento che avevano fissato per sindrome di Wolfram,Collier et al. (1996) conclusero che il fenotipo nella famiglia scollegato era atipico. El-Shanti ed altri. (2000) trovarono che 3 famiglie legate al 4q (WFS2) contenevano diversi pazienti con profonda ulcerazione gastrointestinale superiore e sanguinamento.
Quali geni sono legati alla sindrome di Wolfram?
Le mutazioni nel gene WFS1 causa oltre il 90 per cento di Wolfram sindrome tipo 1 casi. Questo gene fornisce istruzioni per la produzione di una proteina chiamata wolframin che è pensato per regolare la quantità di calcio nelle cellule. Un equilibrio di calcio adeguata è importante per molte funzioni cellulari diversi, tra cellula-cellula di comunicazione, il tendersi (contrazione) dei muscoli, e trasformazione delle proteine. La proteina wolframin è presente in molti tessuti diversi, come il pancreas, cervello, cuore, ossa, muscoli, polmoni, fegato e reni. All’interno delle cellule, wolframin si trova nella membrana di una struttura cellulare chiamato reticolo endoplasmatico che è coinvolto nella produzione di proteine, trasformazione e sul trasporto. La funzione di wolframin è importante nel pancreas, in cui la proteina è pensato per aiutare elaborare una proteina chiamata proinsulina nel ormone insulina maturo. Questo ormone aiuta i livelli di zucchero nel sangue.
Mutazioni del gene WFS1 portano alla produzione di una proteina wolframin che ha ridotto o la funzione assente. Di conseguenza, i livelli di calcio all’interno delle cellule non sono regolamentati e reticolo endoplasmatico non funziona correttamente. Quando il reticolo endoplasmatico non ha abbastanza wolframin funzionale, la cellula innesca propria morte cellulare (apoptosi). La morte di cellule del pancreas, in particolare le cellule che producono insulina (cellule beta), causa il diabete mellito in persone con sindrome di Wolfram. La progressiva perdita di cellule lungo il nervo ottico alla fine porta a cecità negli individui affetti. La morte delle cellule in altri sistemi del corpo probabile causa i vari segni e sintomi della sindrome di Wolfram tipo 1.
Una certa mutazione nel gene CISD2 è stato trovato per causare Wolfram sindrome tipo 2. Il CISD2gene fornisce istruzioni per fare una proteina che si trova nella membrana esterna delle strutture cellulari chiamate mitocondri. I mitocondri sono i centri che producono energia delle cellule. L’esatta funzione della proteina CISD2 è sconosciuta, ma si pensa per contribuire a mantenere il funzionamento dei mitocondri normalmente.
La mutazione del gene che causa la CISD2 tipo sindrome di Wolfram 2 risultati in un anormalmente piccolo, proteine CISD2 non funzionali. Come risultato, i mitocondri non siano adeguatamente mantenuti, e alla fine abbattere. Poiché i mitocondri forniscono energia alle cellule, la perdita di mitocondri risultati in calo di energia per le cellule. Le cellule che non hanno abbastanza energia per funzionare alla fine morirà. Le cellule con elevate esigenze di energia come le cellule nervose del cervello, occhi, o del tratto gastrointestinale sono più sensibili alla morte cellulare a causa di energia ridotto. Non è noto il motivo per cui le persone con mutazioni del gene CISD2 hanno ulcere e problemi di sanguinamento, oltre alle consuete funzioni di sindrome di Wolfram.
Alcune persone con la sindrome di Wolfram non hanno una mutazione identificata sia nel gene WFS1o CISD2. La causa della condizione in questi individui è sconosciuta.
Per saperne di più sulle CISD2 e WFS1 geni.
Mappatura In una analisi di linkage dell’intero genoma utilizzando polimorfismi ripetizione microsatellite in 11 famiglie segregante per sindrome di Wolfram, Polymeropoulos et al. (1994) trovarono che una sindrome di Wolfram locus (WFS1) è collegato ai marcatori sul braccio corto del cromosoma 4, con un massimo punteggio lod di 6.46 a teta = 0.02 per marcatore D4S431. In 5 famiglie, Inoue et al. (1998) ha confermato il collegamento di WFS ai marcatori su 4p. Sulla base dei ricombinanti meiotica e aplotipi associati alla malattia, hanno localizzato il gene WFS1 ad un contig BAC / P1 inferiore a 250 kb. Hanno trovato mutazioni in un nuovo gene designato WFS1 codificante una proteina transmembrana putative in tutti gli individui affetti in 6 famiglie WFS. WFS1 sembra funzionare nella sopravvivenza delle isole pancreatiche beta-cellule e neuroni, spiegando così le caratteristiche pleiotropici della sindrome di Wolfram. In 12 famiglie del Regno Unito con la sindrome di Wolfram, Collier et al.(1996) ha confermato il collegamento a 4p, con un 2 punti lod punteggio massimo di 4.6 con il gene D5 recettore della dopamina (126.453), assumendo l’omogeneità, e di 5,1, assumendo eterogeneità. Analisi multipoint sovrapposizione con 6 marcatori in un momento ha prodotto la prova definitiva per locus eterogeneità: il punteggio massimo multipoint lod sotto omogeneità era inferiore a 2, mentre quando l’eterogeneità è stato consentito per un additivo, per un lod di 6.2 è stato ottenuto nell’intervallo tra D4S432 e D4S431 , con il picco vicino al marcatore D4S3023. Una famiglia con un fenotipo atipico è stato sicuramente non collegato alla regione.Ispezione aplotipo dei restanti 11 famiglie, che sembrava essere collegato a 4p e aveva fenotipi tipici, ha rivelato eventi di crossover durante la meiosi, che anche inseriti il gene nel D4S432 dell’intervallo e D4S431. In queste famiglie non sono state riscontrate ricombinanti con il marcatore D4S3023, che mappa all’interno dello stesso intervallo di tempo. Dei 12 famiglie studiate, uno aveva più di 1 affetti sib e il dodicesimo aveva genitori consanguinei.
Eterogeneità
El-Shanti ed altri. (2000) dimostrato in modo inconfutabile l’esistenza di una seconda forma autosomica recessiva della sindrome di Wolfram (WFS2; 604.928). In 3 di 4 famiglie, il collegamento a 4p16.1 è stata esclusa e il collegamento a 4q22-q24 è stato stabilito. Rotig et al. (1993) ha rilevato che alcuni casi di sindrome di Wolfram possono avere un fondamento mitocondriale (598.500). Hanno riferito il caso di una ragazza che ha presentato nella prima infanzia con diabete mellito insulino-dipendente. Ha progressivamente sviluppato la perdita di udito e atrofia ottica. Il coinvolgimento degli organi progressivo e l’osservazione di un iperlattatemia lieve indicavano un possibile disturbo della fornitura di energia mitocondriale e ha portatoRotig et al. (1993) per identificare una carenza generalizzata della catena respiratoria e 7,6-kb delezione eteroplasmica del mtDNA. La cancellazione non era presente in entrambi i genitori. Barrientos et al. (1996) riportarono studi in 2 famiglie della spagnola origine caucasica che hanno unito le osservazioni di Polymeropoulos et al.(1994) e Rotig et al. (1993). Le famiglie nutrivano molteplici delezioni del DNA mitocondriale. Le delezioni raggiunto percentuali alto come 85 a 90% in tessuti affetti come il sistema nervoso centrale di 1 paziente, mentre in altri tessuti dello stesso paziente e di altri membri della famiglia delle percentuali di cancellate genomi del DNA mitocondriale sono stati solo 1 10%. In entrambe le famiglie, Barrientos et al.(1996) dimostrarono linkage ai marcatori su 4p16; il punteggio massimo multipoint lod = 3.79 a teta = 0 (P inferiore a 0.03). Lo ha affermato di essere la prima prova del coinvolgimento di entrambi i genomi in un disturbo recessivo (vedi 157640 per una descrizione di un disturbo dominante, oftalmoplegia esterna progressiva, causata da una mutazione su 10q e molteplici delezioni nel genoma mitocondriale). Nella prima famiglia, sindrome di Wolfram era stato diagnosticato in 4 sorelle i cui genitori erano primi cugini. Tutte le sorelle prima presentati con diabete mellito insulino-dipendente e discromatopsia seguita da atrofia ottica grave nel loro 30s. In seguito hanno sviluppato anomalie psichiatriche in forma di ansia, comportamento anormale, amnesia anterograda, disturbi sfinterici, anosmia, camminare instabilità, tremore, disfagia, e difficoltà di deglutizione. La seconda famiglia era consanguinei. Un 27-anno-vecchio maschio sviluppato IDDM a 8 anni di età. Quando aveva 16 anni, l’atrofia bilaterale dei nervi ottici e la sordità neurosensoriale per le alte frequenze sono stati rilevati. Due anni più tardi, la perdita visiva era quasi completa e ha sviluppato il diabete insipido quando aveva 23 anni. Barrientos et al. (1996) ha proposto una modalità semi dominante di eredità della predisposizione a molteplici delezioni del DNA mitocondriale: entrambi i genitori di persone affette hanno mostrato molteplici delezioni mitocondriali interpretati come rappresenta lo stato eterozigote, che in alcuni individui si è manifestato da sordità, diabete mellito o malattia psichiatrica. Vedere anche 598.500. Ora che un gene specifico 4p16.1 che è mutato nella sindrome di Wolfram è stato identificato e le sue caratteristiche determinata inizialmente, può essere possibile determinare la relazione tra le mutazioni autosomiche e molteplici delezioni nel DNA mitocondriale osservati daRotig et al. (1993), Barrientos ed altri. (1996), e altri. Tra le 31 pazienti WFS libanesi da 17 famiglie, Medlej et al. (2004) trovarono mutazioni del gene WFS1 in 3 famiglie (23,5%); anormalità sono state rilevate in DNA mitocondriale.
Genetica molecolare
Strom et al. (1998) identificarono perdita-di-funzione mutazioni in entrambi gli alleli del gene WFS1 in pazienti con sindrome di Wolfram. Mutazioni omozigote sono stati trovati in 5 famiglie; eterozigosi composta è stato trovato in 3 altre famiglie. In un nono famiglia, è stato trovato solo una mutazione arresto eterozigote. Non ci sono mutazioni in uno dei due alleli vennero trovate in 3 altre famiglie. Hardy et al. (1999)eseguito il sequenziamento del DNA diretta a schermo l’intera regione codificante del gene WFS1 in 30 pazienti da 19 parentele britannici con la sindrome di Wolfram.DNA è stato anche proiettato per riarrangiamenti strutturali (delezioni e duplicazioni) e mutazioni puntiformi in mtDNA. No mutazioni del mtDNA patogeni sono stati trovati in questa coorte. Gli autori hanno identificato 24 mutazioni nel gene WFS1: 8 mutazioni nonsense, 8 mutazioni missense, 3 delezioni in-frame, 1 inserimento in-frame, e 4 mutazioni frameshift. Di questi, 23 erano nuove mutazioni, e la maggior parte si è verificato nel esone 8. La maggior parte dei pazienti erano eterozigoti composti per 2 mutazioni, e non c’era fondatore mutazione comune. Non sono state trovate correlazioni nette tra una delle mutazioni e malattia osservato severità. Non ci sono stati evidenti mutazione hotspots o cluster. Khanim et al. (2001)ha affermato che l’analisi di mutazione del gene WFS1 aveva identificato mutazioni nel 90% dei pazienti con sindrome di Wolfram. Hansen et al. (2005) identificarono mutazioni nel gene WFS1 in 8 membri affetti di 7 famiglie danesi con la sindrome di Wolfram. Quattro delle mutazioni erano nuova. Le mutazioni sono state identificate in 11 delle 14 malattia cromosomi; in 3 famiglie, è stato trovato solo 1 mutazione.
Genotipo / fenotipo Correlazioni
Cano et al. (2007) hanno studiato 12 pazienti da 11 famiglie con la sindrome di Wolfram e identificarono 8 romanzo e 7 mutazioni descritte precedentemente nel gene WFS1. In un metaanalysis di 5 studi clinici e molecolari pubblicate di WFS1 un totale di 96 pazienti, hanno trovato che la presenza di 2 mutazioni inattivanti predisposto a una precedente età di insorgenza del diabete mellito e atrofia ottica, così come una più completa e prima espressione clinica della sindrome di Wolfram.Zalloua et al. (2008) eseguito analisi di linkage basato sulla famiglia seguita da screening sistematico di esoni WFS1 in Libano probandi diabete insulino-dipendente ad esordio giovanile e ha trovato mutazioni WFS1 omozigoti o eterozigoti composte in 22 (5,5%) dei 399 probandi, di cui 17 sono stati diagnosticati con WFS e 5 con non sindromica diabete mellito non autoimmune. Nel complesso, 38 probandi e familiari colpiti erano omozigote o eterozigoti composti per mutazioni WFS1, 11 (29%) dei quali ha avuto non sindromica DM; tutti questi ultimi pazienti portava una complessa mutazione WFS1 (606201,0024), che gli autori designati WFS1 (LIB) e che ha provocato l’insorgenza o l’assenza di caratteristiche extrapancreatici di WFS ritardato. Le più antiche pazienti DM non sindromica incluso un paziente di 20 anni e due di 23 anni, i pazienti. Inoltre, ci sono stati 2 pazienti con una prima diagnosi di DM non sindromica che è stato rivisto per WFS quando hanno sviluppato atrofia ottica nel corso dello studio; Zalloua et al. (2008) notarono che più lungo follow-up o uno studio specifico di popolazioni di pazienti adulti sarebbero necessari per determinare se un sottogruppo di pazienti WFS1 (LIB) sono esenti da manifestazioni extrapancreatici durante la loro vita. Chaussenot et al. (2011) eseguito uno studio clinico dettagliato di 59 pazienti con la sindrome di Wolfram da 49 famiglie. I criteri minimi di accertamento per la diagnosi di WFS, diabete mellito e atrofia ottica, è stato trovato in 56 (95%) dei 59 pazienti. Il diabete mellito presentati in 57 (97%) pazienti, ad un’età media di 6 anni, seguita da atrofia ottica a 58 (98,5%) a 10 anni di età. Complicanze neurologiche si sono verificati in 31 (53%) dei pazienti, ad una età media di 15 anni, che gli autori hanno notato era molto più giovane di quanto precedentemente riportato. Dei 31 pazienti con segni neurologici, 17 (55%) ha avuto una disfunzione del tronco encefalico o del cervelletto, tra cui atassia cerebellare spesso associata a disartria, disfagia, o nistagmo; 12 (39%) aveva neuropatia periferica; e 10 (32%) avevano deficit cognitivo. Chaussenot et al. (2011) ha osservato che la diagnosi e il follow-up di complicanze neurologiche sono importanti perché la morte in pazienti WFS deriva principalmente da insufficienza respiratoria o disfagia a causa del coinvolgimento del tronco cerebrale. Nel gruppo globale, anomalie delle vie renali presentati in 31 (53%) dei 59 pazienti, ad un’età media di 12 anni, seguita da sordità in 27 (46%) a 16 anni di età; diabete insipido è stata osservata in 17 (29%) dei pazienti, apparendo ad un’età media di 15 anni. Altre complicanze inclusi sintomi psichiatrici in 23 (59%) dei pazienti, anomalie gastrointestinali in 7 (12%) e cataratta bilaterale in 3 (5%). Atrofia delle gonadi primario si è verificato in 8 di 32 pazienti maschi nello studio. Il sequenziamento del gene WFS1 rivelato 109 alleli mutanti corrispondenti a 56 diverse mutazioni WFS1, con 2 alleli mutati rilevati in 53 (90%) di 59 pazienti; solo 1mutazione è stata trovata in 3 pazienti, e nessuna mutazione venne trovata in WFS1 o nel gene CISD2 (611.507) in 3 pazienti. Chaussenot et al. (2011) ha osservato che l’età di insorgenza del diabete mellito e atrofia ottica era significativamente ritardato quando i pazienti trasportati 1 o 2 mutazioni missenso, considerando che lo sviluppo o l’età di insorgenza dei sintomi neurologici non erano correlati con genotipo. Lopez de Heredia et al. (2013) ha esaminato i dati clinici e genetici di 412 pazienti con la sindrome di Wolfram pubblicati negli precedono 15 anni. Essi hanno scoperto che il 15% dei pazienti pubblicati non soddisfaceva i criteri di accertamento di insorgenza juvenline del diabete mellito e atrofia ottica bilaterale.Hanno anche scoperto che possono esistere differenze di prevalenza genotipiche tra i paesi; che il diabete mellito e atrofia ottica potrebbe non essere i primi 2 caratteristiche cliniche in alcuni pazienti; che le mutazioni non sono distribuite uniformemente in WFS1; e che l’età di insorgenza di diabete mellito, difetti dell’udito, e diabete insipido può dipendere classe genotipo del paziente, così come la malattia tasso di progressione. Tra 392 pazienti con età previsto per alcun sintomo clinico, l’insorgenza seguito questo modello: diabete mellito durante la prima decade di vita, atrofia ottica nei primi anni del secondo decennio, diabete insipido e difetti dell’udito (soprattutto sordità) nella seconda decade, e urologica problemi e problemi neurologici durante la terza decade. Anche se l’età media di insorgenza dei sintomi urologici tra i 76 pazienti era di 20 anni, una grande percentuale di pazienti che ha sviluppato sintomi a 10 a 20 anni, con 3 picchi osservati: 1 a 13, 1 a 21, e 1 a 33. L’età media di 29 pazienti deceduti era di 27 +/- 11,4 anni, con 2 picchi, 1 a 24 e l’altro a 45.Lopez de Heredia et al. (2013) riportarono 178 diverse e non uniforme distribuiti mutazioni, concentrate principalmente nei domini transmembrana e siti di glicosilazione. Inoltre, hanno trovato una elevata concentrazione di mutazioni al N-terminale tra amminoacidi 94 e 237 e negli ultimi 100 amminoacidi. Solo 6 mutazioni sono stati trovati in più del 5% dei pazienti. Lopez de Heredia et al. (2013) hanno classificato i 178 mutazioni in 3 tipi in base agli effetti prevedibili sulle espressione della proteina WFS1. I 337 pazienti caddero in 3 principali classi genotipiche: classe A, senza proteine WFS1 prodotta;classe B, ridotta espressione di una proteina WFS1 difettoso;e di classe C, espressione di una proteina WFS1 difettoso.La correlazione di classe-fenotipo genotipica effettuata ha indicato che le differenze osservate in età di insorgenza di diabete mellito, il diabete insipido, e difetti dell’udito correlati con la classificazione genotipica eseguita. Poiché non tutti i pazienti soddisfatti i criteri diagnostici nonostante 2 mutazioni nel WFS1, Lopez de Heredia et al. (2013) ha suggerito che cambia i criteri diagnostici per entrambi i pazienti con diabete mellito e atrofia ottica a qualsiasi età, che includerebbe il 96% dei pazienti, o per i pazienti con qualsiasi due dei sintomi DIDMOAD, che includerebbe quasi il 99% dei pazienti. Hanno favorito quest’ultimo criterio, tanto più che il 20% dei pazienti con sindrome di Wolfram non presentano con caratteristiche cliniche diverse d
Storia
Borgna-Pignatti et al. (1989) descritte 2 bambini italiani, legati come cugini di primo grado, che hanno sviluppato megaloblastica e sideroblastica anemia, neutropenia, trombocitopenia e borderline. Gli autori hanno caratterizzato questi bambini ad avere la sindrome di DIDMOAD. In entrambi i bambini, pirofosfato di tiamina negli eritrociti e l’attività tiamina pyrophosphokinase erano inferiori ai valori più bassi osservati nei soggetti di controllo. Un mese dopo il trattamento con istituzione di tiamina, i risultati ematologiche era tornato a requisiti normali e di insulina era diminuito. . Ritiro di tiamina ricaduta ripetutamente indotta di anemia e aumento della domanda di insulina Schwingshandl e Borkenstein (1989) ha trovato alcun miglioramento nella dipendenza dall’insulina dopo aver trattato 2 pazienti con sindrome DIDMOAD con tiamina; questi pazienti non hanno avuto l’anemia. Inoltre,Borgna-Pignatti et al. (1989) ha affermato che hanno osservato alcuna risposta del controllo glicemico al trattamento tiamina in 4 pazienti con sindrome DIDMOAD classico senza anemia. Borgna-Pignatti et al. (1989) ha suggerito che il diabete, la sordità, e atrofia ottica con e senza anemia può effettivamente rappresentare diversi disturbi. Uno studio successivo da infatti, aveva la Neufeld et al. (1997) ha stabilito che i pazienti originali riportati da Borgna-Pignatti et al. (1989),sindrome di tiamina rispondente anemia megaloblastica (TRMA; 249270), con linkage al cromosoma 1q. Questi risultati hanno sottolineato la sovrapposizione fenotipica tra la sindrome DIDMOAD e TRMA, ma hanno dimostrato che essi sono distinti.
Guarda anche:
Bretz et al. (1970); Cremers et al. (1977); Fraser e Gunn (1977); Gossain et al. (1975);Gunn et al. (1976); Hurley et al. (1967); Monson e Boucher (1983); Niemeyer e Marquardt (1972); Peden et al. (1986); Pilley e Thompson (1976); Richardson e Hamilton (1977); Sauer et al. (1973); Stevens e MacFadyen (1972)
Come fanno le persone ad ereditare la sindrome di Wolfram?
Quando la sindrome di Wolfram è causata da mutazioni nel gene WFS1, si è ereditata come carattere autosomico recessivo, il che significa che entrambe le copie del gene in ogni cellula hanno mutazioni. I genitori di un individuo con una condizione autosomica recessiva portano ciascuno una copia del gene mutato, ma in genere non mostrano segni e sintomi della malattia. Alcuni studi hanno dimostrato che le persone che portano una copia di una mutazione del gene WFS1 sono ad aumentato rischio di sviluppare caratteristiche individuali di sindrome di Wolfram o di funzioni correlate, come il diabete di tipo 2, la perdita, o malattia psichiatrica udito. Tuttavia, altri studi hanno trovato alcun aumento del rischio in questi individui.
Sindrome di Wolfram causata da mutazioni nel gene CISD2 è anche ereditata come carattere autosomico recessivo.
Sono stati identificati due geni-malattia: WFS1 (4p16.1), che codifica per la Wolframina, localizzata nel reticolo endoplasmico, che svolge un ruolo nell’omeostasi del calcio, e ZCD2 (WFS2), un gene ‘zinc finger’ altamente conservato (4q22-q24), che codifica per l’ERIS (una piccola proteina intermembrana del reticolo endoplasmico). La mutazione di ZCD2 è stata individuata in tre famiglie di origine Giordana. Le mutazioni di WFS1 sono responsabili della maggior parte dei fenotipi della WFS. Sono state descritte più di 150 mutazioni in diverse popolazioni, per lo più coinvolgenti l’esone 8. Nelle famiglie che presentano una mutazione in WFS1 o WFS2 può essere confermata la diagnosi clinica e possono essere identificati i portatori. La probabilità di ricovero ospedaliero a causa dei disturbi psichiatrici nei portatori eterozigoti delle mutazioni di WFS1 è otto volte maggiore rispetto alla probabilità dei non portatori. Questi soggetti rischiano anche di sviluppare sordità neurosensoriale alle basse frequenze e diabete mellito. È disponibile la diagnosi prenatale molecolare. La diagnosi differenziale si pone con il diabete tipo 1 autoimmune e l’atrofia ottica di Leber o LHON (si veda questo termine). Il trattamento è sintomatico. La presa in carico si basa sullo screening e sul trattamento degli eventuali disturbi associati alla malattia. Si raccomanda lo screening annuale per il diabete, la perdita dell’udito e della vista e la risonanza magnetica. Il DM deve essere trattato con iniezioni giornaliere di insulina e con una dieta controllata. È necessaria la presa in carico del diabete insipido, dell’apnea e dei disturbi urinari (antibioterapia profilattica per le infezioni urinarie). Dato che i disturbi della salute mentale sono comuni in questi pazienti, è necessario lo screening periodico della depressione e degli altri sintomi psichiatrici, per offrire ai pazienti interventi specifici a livello medico, emozionale e psicologico. Di solito, l’evoluzione della malattia porta a morte prematura, spesso a causa di insufficienza respiratoria.
Qual è il nome ufficiale del gene CISD2?
Il nome ufficiale di questo gene è “CDGSH ferro dominio zolfo 2.”
CISD2 è il simbolo ufficiale del gene. Il gene CISD2 è conosciuto anche con altri nomi, elencati di seguito.
Per saperne di più sui nomi geni e simboli sulla About pagina.
Qual è la funzione normale del gene CISD2?
Il gene CISD2 fornisce istruzioni per fare una proteina che si trova nella membrana esterna delle strutture cellulari chiamate mitocondri. I mitocondri sono coinvolti in una vasta gamma di attività cellulari, compresa la produzione di energia, di segnalazione chimica e regolazione della crescita e divisione cellulare. L’esatta funzione della proteina CISD2 è sconosciuta, ma si pensa per contribuire a mantenere il funzionamento dei mitocondri normalmente.
Come sono i cambiamenti nel gene CISD2 relativi alle condizioni di salute?
Sindrome di Wolfram – causata da mutazioni nel gene CISD2
Almeno una mutazione nel gene CISD2 è stato trovato per causare la sindrome di Wolfram. Questa condizione è caratterizzata da una mancanza di insulina con conseguente aumento della glicemia (diabete mellito), una degenerazione dei nervi che portano informazioni dagli occhi al cervello (atrofia ottica), e un certo numero di altre caratteristiche che coinvolge il tratto urinario, il cervello , e l’udito. Le persone con questa mutazione del gene CISD2 sperimentare anche ulcere gastrointestinali e sanguinamenti eccessivi dopo infortuni.
La mutazione del gene CISD2 che provoca la sindrome di Wolfram sostituisce l’acido glutammico aminoacido con glutammina alla posizione 37 nella proteina CISD2 (scritto come Glu37Gln o E37Q). Questa mutazione si traduce in un anomalo piccolo, proteina non funzionale. CISD2 Come risultato, la funzione dei mitocondri è compromessa e alla fine abbattere. Poiché i mitocondri forniscono energia alle cellule, la perdita di mitocondri porta alla diminuzione energia per le cellule. Le cellule che non hanno abbastanza energia per funzionare alla fine morirà. Le cellule con elevate esigenze di energia, come le cellule nervose del cervello, occhi, o del tratto gastrointestinale, sono più suscettibili alla morte cellulare a causa di energia ridotto. La progressiva perdita di cellule in vari sistemi corporei probabile causa i segni ei sintomi della sindrome di Wolfram. Quando la sindrome di Wolfram è causata da mutazioni del gene CISD2, è a volte indicato come la sindrome di Wolfram tipo 2.
Citogenetica Località: 4q24
Posizione molecolare sul cromosoma 4: 102.868.978 di paia di basi a 102,892,807
(Homo sapiens Annotazione di uscita 107, GRCh38.p2) (NCBI 
)
Il gene CISD2 si trova sul lungo (q) braccio del cromosoma 4 in posizione 24.
Più precisamente, il gene CISD2 si trova dalla coppia di basi 102.868.978 di paia di basi 102.892.807 sul cromosoma 4.
Qual è il nome ufficiale del gene WFS1?
Il nome ufficiale di questo gene è “sindrome di Wolfram 1 (wolframin).”
WFS1 è il simbolo ufficiale del gene. Il gene WFS1 è conosciuto anche con altri nomi, elencati di seguito.
Per saperne di più sui nomi geni e simboli sulla About pagina.
Qual è la funzione normale del gene WFS1?
Il gene WFS1 fornisce istruzioni per la produzione di una proteina chiamata Wolframin che è pensato per regolare la quantità di calcio nelle cellule. Un equilibrio di calcio adeguata è importante per molte funzioni cellulari diversi, tra cellula-cellula di comunicazione, il tendersi (contrazione) dei muscoli, e trasformazione delle proteine. La proteina Wolframin è presente in molti tessuti diversi, come il pancreas, cervello, cuore, ossa, muscoli, polmoni, fegato e reni.
All’interno delle cellule, Wolframin si trova nella membrana di una struttura chiamata reticolo endoplasmatico. Tra le sue numerose attività, le pieghe reticolo endoplasmatico e modifica recente proteine formata in modo da avere la forma a 3 dimensioni corrette per funzionare correttamente. Il reticolo endoplasmatico aiuta anche proteine di trasporto e altre molecole a siti specifici all’interno della cellula o per la superficie delle cellule. Wolframin è pensato di svolgere un ruolo nel folding delle proteine e di aiuto nel mantenimento della funzione reticolo endoplasmatico regolando i livelli di calcio. Nel pancreas, wolframin può aiutare a piegare un precursore della proteina dell’insulina (chiamato proinsulina) nel ormone maturo che controlla i livelli di glucosio nel sangue. Nell’orecchio interno, wolframin può contribuire a mantenere adeguati livelli di ioni calcio o di altre particelle cariche che sono essenziali per l’udito.
Come sono i cambiamenti nel gene WFS1 relativi alle condizioni di salute?
Sordità sindromica – causata da mutazioni nel gene WFS1
Più di 30 WFS1 mutazioni del gene sono state identificate in individui con una forma di sordità non sindromica chiamato DFNA6. Le persone con questa condizione hanno la perdita dell’udito in assenza di segni e sintomi correlati che interessano altre parti del corpo. Gli individui con sordità sindromica DFNA6 non possono sentire toni bassi (suoni a bassa frequenza), come ad esempio i suoni da una tuba o il “m” di luna. La maggior parte delle mutazioni del gene WFS1 cambiano blocchi di proteine singole (aminoacidi) utilizzati per rendere mutazioni del gene wolframin. WFS1 probabilmente porterà ad una proteina wolframin con una forma a 3 dimensioni alterata, che potrebbe influenzare la sua funzione. Si pensa che la perdita di cellule nell’orecchio interno con l’interruzione della funzione normale delle cellule nella parte del cervello responsabile dell’udito provocare la perdita dell’udito in individui affetti. I ricercatori suggeriscono inoltre che wolframin alterato disturba l’equilibrio del calcio nell’orecchio interno, che interferisce con il processo di audizione.
Sindrome di Wolfram – causata da mutazioni nel gene WFS1
Almeno 200 mutazioni nel gene WFS1 sono stati trovati per causare la sindrome di Wolfram. Questa condizione è caratterizzata da una mancanza di insulina con conseguente aumento della glicemia (diabete mellito), una degenerazione dei nervi che portano informazioni dagli occhi al cervello (atrofia ottica), e un certo numero di altre caratteristiche che coinvolge il tratto urinario, il cervello , e l’udito. Le mutazioni in entrambe le copie del gene WFS1 in ogni cella sono necessarie per causare la sindrome di Wolfram. Alcune mutazioni eliminare o inserire pezzi di DNA nel gene WFS1, che non provoca wolframin funzionale da effettuare. Altre mutazioni cambiano singoli amminoacidi nella proteina wolframin, riducendo la funzione della proteina. Di conseguenza, i livelli di calcio all’interno delle cellule non sono regolamentati e reticolo endoplasmatico non funziona correttamente.
Quando il reticolo endoplasmatico non può funzionare, la cellula innesca la propria morte cellulare (apoptosi). La morte di cellule del pancreas, in particolare le cellule che producono insulina (cellule beta), causa il diabete mellito in persone con sindrome di Wolfram. La progressiva perdita di cellule lungo il nervo ottico alla fine porta a cecità negli individui affetti. La morte delle cellule in altri sistemi del corpo probabile causa i vari segni e sintomi di sindrome di Wolfram.
altri disturbi – causata da mutazioni nel gene WFS1
Poche mutazioni del gene WFS1 sono stati trovati per causare una condizione nota come sindrome di Wolfram-like che è caratterizzata da perdita progressiva dell’udito e atrofia ottica che porta alla perdita della vista, in genere a partire dall’adolescenza. Alcune persone con questa condizione sviluppano anche diabete mellito. Queste caratteristiche sono comuni nella sindrome di Wolfram, e la sindrome di Wolfram-come è considerato una versione mite di tale condizione.
Sindrome di Wolfram-simile è causato da una mutazione del gene WFS1 in ogni cellula. Queste mutazioni sostituiscono singoli amminoacidi nella proteina wolframin, portando ad una diminuzione della funzione della proteina. Una riduzione di proteine wolframin funzionale porta alla morte delle cellule, in particolare colpisce le cellule lungo il nervo ottico, cellule all’interno dell’orecchio interno, e le cellule beta del pancreas. Una perdita di queste cellule contribuisce alle caratteristiche della sindrome Wolfram-simili. La seconda copia del gene WFS1 che non dispone di una mutazione produce wolframin normale. La presenza di alcuni wolframin normale in ogni cella probabilmente spiega perché la sindrome di Wolfram-come è meno grave di sindrome di Wolfram.
Dove si trova il gene WFS1?
Citogenetica Località: 4p16.1
Posizione molecolare sul cromosoma 4: 6.269.850 paia di basi di 6,303,265
(Homo sapiens Annotazione di uscita 107, GRCh38.p2) (NCBI )
Il gene WFS1 è situato sulla breve (p) braccio del cromosoma 4 alla posizione 16.1.
Più precisamente, il gene WFS1 si trova dalla coppia di basi 6.269.850 a 6.303.265 paia di basi sul cromosoma 4.
Vedi Come genetisti indicano la posizione di un gene? Nel manuale.
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RIFERIMENTI |
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Sindrome di Wolfram è una condizione che colpisce molti dei sistemi del corpo. Le caratteristiche segno distintivo di sindrome di Wolfram sono livelli elevati di zucchero nel sangue derivanti da una carenza di insulina (diabete mellito) e progressiva perdita della vista a causa di degenerazione dei nervi che portano informazioni dagli occhi al cervello (atrofia ottica). Le persone con sindrome di Wolfram spesso hanno anche pituitaria disfunzione della ghiandola che provoca l’escrezione di quantità eccessive di urina (diabete insipido), la perdita dell’udito causata da cambiamenti nella parte interna dell’orecchio (sordità neurosensoriale), problemi del tratto urinario, quantità ridotte di testosterone, ormone sessuale nei maschi (ipogonadismo), o disturbi neurologici o psichiatrici.
Il diabete mellito è in genere il primo sintomo della sindrome di Wolfram, di solito diagnosticata intorno all’età 6. Quasi tutti con la sindrome di Wolfram che sviluppa diabete mellito richiede terapia sostitutiva di insulina. Atrofia ottica è spesso il sintomo successivo a comparire, di solito intorno 11 anni I primi segni di atrofia ottica sono la perdita di visione dei colori e la visione laterale (periferica).Nel corso del tempo, i problemi di visione peggiorano, e le persone con atrofia ottica di solito sono ciechi entro circa otto anni dopo i segni di atrofia ottica prima cominciano.
Nel diabete insipido, la ghiandola pituitaria, che si trova alla base del cervello, non funziona normalmente. Questa anomalia interrompe il rilascio di un ormone chiamato vasopressina, che aiuta a controllare l’equilibrio idrico e urina la produzione del corpo. Circa il 70 per cento delle persone con sindrome di Wolfram ha diabete insipido. Pituitaria disfunzione della ghiandola può anche causare ipogonadismo nei maschi. La mancanza di testosterone che si verifica con ipogonadismo influisce sulla crescita e lo sviluppo sessuale. Circa il 65 per cento delle persone con sindrome di Wolfram hanno sordità neurosensoriale che può variare in gravità da sordità inizio alla nascita di perdita dell’udito lieve inizio durante l’adolescenza che peggiora col tempo. Sessanta al 90 per cento delle persone con sindrome di Wolfram ha un problema del tratto urinario. Problemi del tratto urinario comprendono l’ostruzione dei dotti tra i reni e la vescica (ureteri), una grande camera d’aria che non può vuoto normalmente (ad alta capacità della vescica atonale), sconvolto minzione (vescica sfintere dissinergia), e difficoltà a controllare il flusso di urina (incontinenza) .
Sindrome di Wolfram, chiamato anche DIDMOAD (d iabetes i nsipidus, d iabetes m ellitus, o PTIC un trofeo, e d eafness), è una rara malattia genetica, che causa il diabete mellito, atrofia ottica, e sordità così come vari altri disturbi possibili.
E ‘stata descritta per la prima in quattro fratelli nel 1938 dal Dr. Don J. Wolfram, MD [2] [3] La malattia colpisce il sistema nervoso centrale (soprattutto il tronco encefalico).
Cause
Sindrome di Wolfram è stato inizialmente pensato per essere causato da una disfunzione mitocondriale a causa dei suoi sintomi e le diverse segnalazioni di mutazioni mitocondriali. Tuttavia, è stato accertato che la sindrome di Wolfram è causata da una disfunzione reticolo endoplasmatico. [4]
Sono state descritte due forme genetiche: la sindrome di Wolfram 1 (WFS1), [5] e la sindrome di Wolfram 2 (WFS2) [6]
WFS1
Il WFS1 gene o wolframin [7] fornisce istruzioni per fare la proteina wolframin. Il gene WFS1 è attiva nelle cellule in tutto il corpo, con forte attività nel cuore, cervello, polmoni, orecchio interno e pancreas. Il pancreas prevede enzimi che aiutano a digerire il cibo, e produce anche l’ormone insulina. L’insulina controlla la quantità di glucosio (un tipo di zucchero) è passato dal sangue nelle cellule per la conversione in energia.
All’interno delle cellule, wolframin si trova in una struttura chiamata reticolo endoplasmatico. Tra le sue numerose attività, le pieghe reticolo endoplasmatico e modifica recente proteine formata in modo da avere la forma a 3 dimensioni corrette per funzionare correttamente. Il reticolo endoplasmatico aiuta anche proteine di trasporto, grassi e altri materiali a siti specifici all’interno della cellula o per la superficie delle cellule. La funzione di wolframin è sconosciuta. Sulla base della sua posizione nel reticolo endoplasmatico, tuttavia, può giocare un ruolo nel ripiegamento proteico o trasporto cellulare. Nel pancreas, wolframin può aiutare a piegare un precursore della proteina dell’insulina (chiamato proinsulina) nel ormone maturo che controlla i livelli di glucosio nel sangue. I risultati della ricerca suggeriscono che wolframin può contribuire a mantenere il corretto livello cellulare di atomi di calcio cariche (ioni calcio) controllando quanto viene memorizzato nel reticolo endoplasmatico. Nell’orecchio interno, wolframin può contribuire a mantenere adeguati livelli di ioni calcio o di altre particelle cariche che sono essenziali per l’udito.
Più di 30 WFS1 mutazioni sono state identificate in individui con una forma di sordità non sindromica (perdita di udito senza segni e sintomi correlati che interessano altre parti del corpo) chiamato DFNA6. Gli individui con DFNA6 sordità non possono sentire i toni bassi (suoni a bassa frequenza), come una tuba o la “m” di luna. Perdita dell’udito DFNA6 è diverso maggior parte delle forme di sordità sindromica che colpiscono toni alti (suoni ad alta frequenza), come il cinguettio degli uccelli, o tutte le frequenze di suono. La maggior parte delle mutazioni WFS1 sostituire uno degli elementi costitutivi delle proteine (aminoacidi) utilizzati per rendere wolframin con un amminoacido non corretta. Una mutazione elimina un aminoacido da wolframin. Mutazioni WFS1 probabilmente alterano la forma 3-dimensionale di wolframin, che potrebbero influenzare la sua funzione. Poiché la funzione di wolframin è nota, tuttavia, non è chiaro come WFS1 mutazioni causare la perdita dell’udito. Alcuni ricercatori suggeriscono che wolframin alterato disturba l’equilibrio di particelle cariche nell’orecchio interno, che interferisce con il processo di audizione.
Altri disturbi – causata da mutazioni nel gene WFS1
Le mutazioni nel gene WFS1 causa sindrome di Wolfram, che è anche conosciuto con l’acronimo DIDMOAD. Questa sindrome è caratterizzata da diabete infantile-insorgenza mellito (DM), che deriva dal controllo improprio del glucosio a causa della mancanza di insulina; una graduale perdita della vista causata da atrofia ottica (OA), in cui il nervo che collega l’occhio al cervello rifiuti di distanza; e sordità (D). Questa sindrome può talvolta provocare diabete insipido (DI), una condizione in cui i reni non possono conservare l’acqua. Possono verificarsi anche altre complicazioni che colpiscono il sistema nervoso e della vescica.
I ricercatori hanno identificato più di 100 WFS1 mutazioni che causano la sindrome di Wolfram. Alcune mutazioni eliminare o inserire il DNA del gene WFS1. Come risultato, poca o nessuna wolframin è presente nelle cellule. Altre mutazioni sostituire uno degli elementi costitutivi delle proteine (aminoacidi) utilizzati per rendere wolframin con un amminoacido non corretta. Queste mutazioni sembrano ridurre l’attività wolframin drasticamente. I ricercatori suggeriscono che la perdita di wolframin interrompe la produzione di insulina, che porta al controllo del glucosio poveri e diabete mellito. Non è chiaro come WFS1 mutazioni portano ad altre caratteristiche della sindrome di Wolfram.
WFS2
La disfunzione del CISD2 gene può causare WFS2. [8]
Trattamento
Non esiste un trattamento diretto. Trattamento sforzi attuali si concentrano sulla gestione delle complicanze della sindrome di Wolfram, come il diabete mellito e diabete insipido. [9]
Prognosi [
Il primo sintomo è in genere diabete mellito, che viene di solito diagnosticata intorno all’età di 6. Il prossimo sintomo a comparire è spesso atrofia ottica, lo spreco di nervi ottici, intorno all’età di 11. I primi segni di questo sono la perdita della visione dei colori e la visione periferica. La condizione peggiora nel corso del tempo, e le persone con atrofia ottica sono di solito ciechi entro 8 anni dai primi sintomi. [10] L’aspettativa di vita delle persone affette da questa sindrome è di circa 30 anni.
Una mutazione di questo gene provoca sindrome (s. di Wolfram: sordità, diabete. sintomi neurologici e disordini visivi). Tuttavia lo stesso gene è anche responsabile di una sordità isolata dominante, DFNA 38, ad esordio fra 5 e 15 anni, progressiva, che interessa prevalentemente le frequenze gravi, per diventare media-severa verso i 40 anni di età. Si ritiene che questa forma possa essere relativamente frequente fra le sordità dominanti con profilo audiometrico ascendente.
Wolframin è una proteina transmembrana. [3] Wolframin sembra funzionare come un canale ionico cationico selettiva. [4]
Mutazioni in questo gene sono associate con un autosomica recessiva sindrome caratterizzata da diabete mellito insulino-dipendente e atrofia ottica bilaterale progressiva, di solito presentano nell’infanzia o nella vita adulta. Sintomi neurologici diversi, tra cui una predisposizione alla malattia psichiatrica, possono anche essere associate a questo disturbo. Un gran numero e varietà di mutazioni in questo gene, soprattutto nell’esone 8, possono essere associati a questa sindrome. Mutazioni in questo gene può anche causare sordità autosomica dominante 6 (DFNA6), noto anche come DFNA14
o DFNA38. [3]
•La sindrome di Wolfram (WFS) è una malattia rara neurodegenerativa caratterizzata da diabete mellito tipo 1, diabete insipido, atrofia ottica e segni neurologici. Sono stati descritti circa 300 casi e la prevalenza è stimata in 1/160.000. I criteri minimi per la diagnosi della WFS consistono nell’associazione tra il diabete mellito (DM) tipo 1 a esordio giovanile, senza anticorpi, che compare di solito nella prima decade di vita e l’atrofia ottica bilaterale che si evidenzia prima della seconda decade. L’atrofia ottica colpisce solo la visione periferica. Circa il 70-75% dei pazienti sviluppa anche diabete insipido e circa due terzi presentano sordità neurosensoriale di una certa entità, che colpisce le alte frequenze. Altre caratteristiche cliniche riguardano l’atonia delle vie urinarie, l’atassia, la neuropatia periferia, la demenza, i disturbi psichiatrici e/o le crisi epilettiche. Circa il 60% dei pazienti omozigoti affetti presenta episodi di depressione grave o psicosi e mostra aggressività fisica e verbale compulsiva. Circa il 25% dei pazienti è affetto da problemi digestivi (costipazione ricorrente o diarrea). Circa un terzo dei casi presenta una malattia renale. Sono frequenti anche altri disturbi che possono causare il decesso, compresa l’apnea centrale e l’insufficienza respiratoria centrale. Le disfunzioni bulbari possono portare alla morte per polmonite da aspirazione ricorrente. Possono essere presenti anche cardiomiopatia e anemia. È stato anche osservato il ritardo o il blocco dello sviluppo sessuale. La WFS è trasmessa come carattere autosomico recessivo. Sono stati identificati due geni-malattia: WFS1 (4p16.1), che codifica per la Wolframina, localizzata nel reticolo endoplasmico, che svolge un ruolo nell’omeostasi del calcio, e ZCD2 (WFS2), un gene ‘zinc finger’ altamente conservato (4q22-q24), che codifica per l’ERIS (una piccola proteina intermembrana del reticolo endoplasmico). La mutazione di ZCD2 è stata individuata in tre famiglie di origine Giordana. Le mutazioni di WFS1 sono responsabili della maggior parte dei fenotipi della WFS. Sono state descritte più di 150 mutazioni in diverse popolazioni, per lo più coinvolgenti l’esone 8. Nelle famiglie che presentano una mutazione in WFS1 o WFS2 può essere confermata la diagnosi clinica e possono essere identificati i portatori. La probabilità di ricovero ospedaliero a causa dei disturbi psichiatrici nei portatori eterozigoti delle mutazioni di WFS1 è otto volte maggiore rispetto alla probabilità dei non portatori. Questi soggetti rischiano anche di sviluppare sordità neurosensoriale alle basse frequenze e diabete mellito. È disponibile la diagnosi prenatale molecolare. La diagnosi differenziale si pone con il diabete tipo 1 autoimmune e l’atrofia ottica di Leber o LHON (si veda questo termine). Il trattamento è sintomatico. La presa in carico si basa sullo screening e sul trattamento degli eventuali disturbi associati alla malattia. Si raccomanda lo screening annuale per il diabete, la perdita dell’udito e della vista e la risonanza magnetica. Il DM deve essere trattato con iniezioni giornaliere di insulina e con una dieta controllata. È necessaria la presa in carico del diabete insipido, dell’apnea e dei disturbi urinari (antibioticoterapia profilattica per le infezioni urinarie). Dato che i disturbi della salute mentale sono comuni in questi pazienti, è necessario lo screening periodico della depressione e degli altri sintomi psichiatrici, per offrire ai pazienti interventi specifici a livello medico, emozionale e psicologico. Di solito, l’evoluzione della malattia porta a morte prematura, spesso a causa di insufficienza respiratoria. Mutazioni in questo gene sono state associate con cataratta congenita . [5]
APPROFONDIMENTO
Definizione
Malattia autosomica recessiva caratterizzata da diabete mellito tipo I, diabete insipido, atrofia ottica e segni neurologici quali sordita, atassia, neuropatia periferica (C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).
Segni e sintomi
La sindrome di Wolfram, associazione ad eredita autosomica recessiva di diabete mellito ad insorgenza giovanile e atrofia ottica, fu descritta per la prima volta nel 1938 da Wolfram e Wagener. Nei pazienti furono identificate in seguito altre complicanze, da cui l’acronimo DIDMOAD (Diabete insipido, Diabete mellito, Atrofia ottica, Sordita) (Kinsley et al., 1995; Blasi et al., 1986). Si tratta di una malattia neurodegenerativa a decorso progressivo; molti soggetti sviluppano anche atonia del tratto urinario, atassia, neuropatia periferica, disturbi psichici. Studi post-mortem e di risonanza magnetica hanno identificato la presenza di atrofia del nervo ottico, del chiasma, e dei tratti, cosi come l’esistenza di un importante processo neurodegenerativo a carico dei nuclei genicolati laterali, della base del ponte e dei nuclei ipotalamici paraventricolari e sopraottici [Scolding et al., 1996; Shannon et al., 1999]. E stata riscontrata distrofia assonale con rigonfiamento degli assoni a livello delle vie pontocerebellari, delle radiazioni ottiche, dei fornici dell’ippocampo e della sostanza bianca cerebrale profonda. La presenza di un processo di degenerazione cerebrale cosi diffuso spiega la complessita della sintomatologia clinica e la progressione di malattia che si osserva in questi pazienti. Essi sono affetti da diabete insulino-dipendente simile al tipo I ad insorgenza durante l’infanzia, anche se non c’e alcuna prova di associazione con HLA o evidenza di una risposta autoimmune alla base della distruzione delle beta-cellule pancreatiche in questi pazienti [Barrett et al., 1995; Hemandes,Mijares et al., 1999]. Le complicanze microvascolari sono rare e si sviluppano piu lentamente che nei diabetici tipo I [Kinsley et al., 1995]. Un’altra differenza importante fra i pazienti con diabete tipo I e quelli con sindrome di Wolfram e il processo patologico che sta alla base della perdita della capacita visiva. I pazienti con sindrome di Wolfram sviluppano atrofia ottica progressiva del nervo ottico, come osservato alla risonanza magnetica, processo patologico piuttosto diverso dalla retinopatia diabetica microvascolare [Mtanda et al., 1986].
Nei pazienti con sindrome di Wolfram si pensa che il diabete insipido sia dovuto ad un’ alterata processazione del precursore della vasopressina [Gabreels et al., 1998] e/o a degenerazione dei nuclei sopraottici e paraventricolari [Scolding et al., 1996].
(Khanim et al.WFS1/Wolframin mutations, Wolfram syndrome, and associated diseases. HUM. MUTAT. 17: 357-367, 2001)
Il deficit uditivo generalmente non e congenito ed e di gravita variabile. Puo essere moderato, bilaterale o unilaterale e di solito progredisce lentamente. Aboseif et al., (1993) ha descritto le manifestazioni a carico dell’apparato urinario; esse comprendono vescica neurologica con conseguente idrouretere e idronefrosi.
(R.M. Winter, M. Baraitser, London Dysmorphology Database, Oxford Medical Databases, 2000).
Borgna-Pignatti e coll. hanno descritto due casi di bambini con la sindrome che avevano sviluppato anemia sideroblastica e megaloblastica, neutropenia e trombocitopenia border-line (Borgna-Pignatti et al. Thiamine-responsive anemia in DIDMOAD syndrome. J PEDIATR 1989 Mar;114(3):405-10)
Storia naturale
Da uno studio condotto su 45 pazienti e emerso che l’eta media di insorgenza di diabete mellito e 6-8 anni e l’eta media di insorgenza di atrofia ottica e 11 anni [Barrett et al., 1995]. Il diabete insipido e la sordita neurosensoriale spesso si manifestano nella seconda decade, le anomalie delle vie urinarie e le complicanze neurologiche durante la terza e la quarta decade rispettivamente. In uno studio condotto in Inghilterra l’eta media di morte e risultata essere di 30 anni, range 25-49 (Barrett TG, Bundey SE, Macleod AF. Neurodegeneration and diabetes: UK nationwide study of Wolfram (DIDMOAD) syndrome. Lancet 1995;346:1458-63). Gli studi di follow-up dimostrano che i pazienti, se vivono abbastanza, alla fine sviluppano tutti i segni della sindrome. I pazienti sopravvissuti fino alla terza e quarta decade generalmente morirono per insufficienza respiratoria dovuta ad atrofia del tronco cerebrale. La prevalenza della sindrome si stima sia circa 1/770000 in Gran Bretagna, con una frequenza di portatori di 1 su 354.
(Khanim et al.WFS1/Wolframin mutations, Wolfram syndrome, and associated diseases. HUM. MUTAT. 17: 357-367, 2001)
Eziologia
WFS1/Wolframina: il gene della sindrome di Wolfram
Un gene nucleare della sindrome di Wolfram fu identificato nel 1998 attraverso la mappatura genetica [WFS1: Inoue et al., 1998; Wolframin: Strom et al., 1998]. Il gene WSF1 mappa a livello di 4p16.3, contiene 8 esoni e si estende per 33.4 kb di DNA genomico. L’esone 1 e non-codificante, gli esoni da 2 a 7 sono esoni codificanti di piccole dimensioni, l’esone 8 si estende per 2.6 kb. Non sono state identificate significative omologie di sequenza con altri geni e quindi non e stato possibile stabilire il ruolo potenziale del prodotto del gene WSF1. Da studi condotti su famiglie, si e osservato che la modalita di trasmissione e di tipo autosomico recessivo. Al momento, il promotore del gene WSF1 non e stato ancora mappato. A livello del cromosoma 5 e stato mappato un omologo del gene WSF1 murino avente un’omologia di sequenza aminoacidica pari all’87% rispetto al gene umano [Strom et al., 1998]. Il gene umano WSF1 codifica un mRNA di 3.6 kb, espresso in quantita elevate nel cuore dell’adulto, nel cervello, nella placenta, nei polmoni e nel pancreas, cosi come risulta dall’analisi Northern Blot [Inoue et al., 1998]. Prodotti di trascrizione di WSF1 sono stati riscontrati anche a livello epatico, renale e di muscolo scheletrico, anche se in quantita minori [Inoue et al., 1998].
L’mRNA WSF1 codifica un polipeptide di 890 aminoacidi che si suppone abbia 9 domini probabilmente transmembrana, e un peso molecolare approssimativo di 100 KD. Non e stata ancora stabilita la possibile funzione della proteina, anche se si puo ipotizzare, sulla base dei dati clinico-patologici, che sia coinvolta nei meccanismi di sopravvivenza delle beta-cellule pancreatiche e dei neuroni [Gerbitz, 1999].
Un potenziale secondo locus genico WS
Uno studio condotto recentemente ha identificato un potenziale secondo locus genico, denominato WSF2, che mappa a livello di cromosoma 4q22,24, sulla base di studi di linkage condotti su 4 famiglie consanguinee giordane. Non e stato mappato nessun gene specifico, comunque questa regione contiene anche un locus con linkage con diabete mellito tipo 2 nei messicani americani [Duggirala et al., 1999], e un locus che contribuisce all’attivita insulinica negli indiani Pima e nei messicani americani [Prochazka et al., 1993; Mitchell et al., 1995].
Il genoma mitocondriale e la sindrome di Wolfram
Prima dell’identificazione di un gene nucleare, si pensava che le delezioni e/o le mutazioni mitocondriali fossero responsabili della sindrome di Wolfram. Questa ipotesi era basata sull’osservazione che la presentazione clinica della sindrome di Wolfram e simile a quella di altri difetti che hanno un interessamento mitocondriale e che comprendono sintomi quali sordita, atrofia ottica, diabete mellito, disturbi psichiatrici e trombocitopenia [Goto et al., 1990; van den Ouweland et al., 1992; Norby, 1993; Jackson et al., 1994; Poulton et al., 1995; Gerbitz, 1999]. Comunque questa ipotesi non venne supportata da dati derivanti da studi condotti su famiglie, i quali dimostrarono una ereditarieta di tipo recessivo. Per questo fu suggerito il modello del duplice difetto genomico nel tentativo di conciliare queste osservazioni tra loro contrastanti [Bu and Rotter, 1993 ]. Secondo questo modello mutazioni a livello di genoma nucleare e mitocondriale agiscono sia in associazione che indipendentemente nella determinazione del complesso aspetto fenotipico della sindrome.
Studi per ricercare ampie delezioni e/o mutazioni missense nel DNA mitocondriale (mtDNA) in famiglie con casi di sindrome di Wolfram sporadici hanno portato a risultati contraddittori per quanto riguarda il coinvolgimento del DNA mitocondriale nella patogenesi della malattia [Bundey et al., 1992; Rotig et al., 1993; Barrientos et al., 1996]. Hofmann et al. [1997] hanno identificato un ‘aplotipo’ mitocondriale distinto, prevalentemente associato agli 8 pazienti studiati. Comunque, uno studio piu ampio condotto su 40 pazienti da Barrett et al. [2000] per determinare sia quali potessero essere le mutazioni che la funzione del DNA mitocondriale, non ha confermato questa osservazione. La presentazione clinica della sindrome fa supporre che esista un deficit nell’ ‘approvvigionamento’ di energia, anche se i dati a disposizione indicano che non dipende da mutazioni a livello di DNA mitocondriale. Un’ipotesi e che le funzioni mitocondriali siano compromesse a causa di mutazioni nel genoma nucleare o che tali mutazioni possano interagire in maniera negativa con il genoma mitocondriale [Barrientos et al., 1996].
Malattie associate
Molti gruppi di studio hanno evidenziato un’aumentata prevalenza, nei parenti di primo grado di pazienti con la sindrome, di patologie psichiatriche [Swift et al., 1998], diabete mellito [Fraser and Gunn, 1977], e in alcuni casi sordita [Ohata et al., 1998]. Tali dati hanno condotto a formulare l’ipotesi che l’eterozigosi per mutazioni nel gene WSF possa contribuire in maniera significativa allo sviluppo di queste patologie nella popolazione generale. E stato riportato che i portatori eterozigoti sono 26 volte piu a rischio di ospedalizzazione per patologie psichiatriche [Swift et al., 1998].
Mutazioni e polimorfismi nella sindrome di Wolfram
L’analisi dei dati sulle mutazioni nei pazienti con sindrome di Wolfram evidenzia alcuni punti:
1. Considerando tutti i pazienti con sindrome di Wolfram studiati, in circa il 90% si sono identificate almeno una o piu mutazioni; nelle famiglie studiate le mutazioni osservate segregano con la malattia [Inoue et al., 1998; Strom et al., 1998]. Questo dovrebbe indicare che le mutazioni nel gene WSF1 sono la prima causa di malattia nella maggior parte dei pazienti con la sindrome.
2. Nei pazienti nei quali non e stata identificata alcuna mutazione, non si puo escludere la possibilita di mutazioni nel promotore e/o nelle sequenze introniche, dal momento che tali sequenze non sono state analizzate negli studi citati.
3. Nonostante alcune mutazioni siano state identificate in piu di una famiglia (2648del-fsX949; W478X), la maggior parte delle famiglie presentano mutazioni uniche.
4. Le mutazioni risultano distribuite per tutta la lunghezza della sequenza codificante, ma si concentrano soprattutto nell’esone piu esteso, l’esone 8, e comprendono delezioni, inserzioni, mutazioni missense e nonsense.
5. L’analisi delle mutazioni non ha evidenziato la presenza di hotspots o di clustering.
6. Molti dei pazienti hanno almeno una mutazione, missense o che produce una proteina tronca, alterante la coda carbossilica della proteina. Non si sono osservate significative correlazioni tra genotipo e fenotipo. Nei pazienti in cui non sono state identificate mutazioni nella sequenza codificante, non si puo comunque escludere la presenza di mutazioni nelle regioni promoter, nelle sequenze introniche e nell’esone 1 non codificante, dal momento che tali sequenze non sono state ancora controllate.
Importanza dal punto di vista clinico e biologico
Gli studi mutazionali nei pazienti con sindrome di Wolfram hanno identificato un’ampia gamma di mutazioni distribuite lungo tutto il gene WSF1. L’analisi della distribuzione delle mutazioni per quanto riguarda gli aminoacidi non indica la presenza di hotspot evidenti e la caratteristica prevalente sembra essere la produzione di una proteina tronca e la conseguente perdita dell’estremita carbossilica o mutazioni al suo interno. Dal momento che la funzione del gene non e stata determinata, e difficile stabilire gli effetti di tali mutazioni e quindi la loro rilevanza biologica. Devono essere realizzati studi di funzionalita per determinare quali siano le vie compromesse da queste mutazioni. Anche l’importanza dal punto di vista clinico di queste mutazioni non e stata stabilita. L’ampia gamma e la natura delle mutazioni e impressionante se si considera che la maggior parte dei pazienti sviluppera, col tempo, tutti i sintomi clinici riportati (essendo la principale differenza l’eta di insorgenza). L’analisi dei dati disponibili non ha evidenziato alcuna correlazione significativa fra nessuno dei vari sintomi clinici, l’eta di insorgenza e il tipo di mutazione, principalmente a causa della natura poco comune della maggior parte del mutazioni. Studi di funzionalita dovrebbero riuscire a spiegare queste osservazioni.
(Khanim et al.WFS1/Wolframin mutations, Wolfram syndrome, and associated diseases. HUM. MUTAT. 17: 357-367, 2001)
Diagnosi
Importanza diagnostica
I criteri minimi di accertamento per la diagnosi di sindrome di Wolfram sono l’insorgenza prima dei 15 anni di diabete mellito e atrofia ottica. Questi criteri hanno un valore predittivo positivo dell’83% per sindrome di Wolfram e un valore predittivo negativo dell’1%, dati basati sullo studio di 45 pazienti [Barrett et al., 1995]. L’aggiunta di ulteriori segni clinici, come la sordità, non aumenta il valore predittivo positivo.
Khanim e coll. hanno ridefinito i criteri diagnostici aggiungendo il requisito che i pazienti abbiano diabete mellito e atrofia ottica bilaterale e progressiva che si verifichi prima dei 15 anni. Comunque, la diagnosi rimane principalmente clinica, e l’analisi mutazionale viene usata solo come test di conferma.
Prospettive future
Il prossimo passo dovrebbe essere il tentativo di stabilire quali siano le funzioni della proteina WSF1. La determinazione di quale sia la membrana, cellulare, plasmatica o interna, nella quale la proteina e localizzata potra far luce sui potenziali percorsi funzionali, oltre che sul fenotipo clinico. L’identificazione delle proteine con le quali avviene l’interazione sara anch’essa determinante nello stabilire la funzione del prodotto del gene WSF1. Studi clinici e mutazionali indicano che ogni modificazione del prodotto del gene WSF1, sia ‘minore’ che ‘maggiore’, interferisce con meccanismi essenziali per la sopravvivenza delle cellule endocrine e neuronali; tali vie potrebbero essere gia note o rappresentare nuovi meccanismi di sopravvivenza per le cellule. I dati sulle mutazioni non identificano domini specifici ne aminoacidi essenziali all’interno del gene WSF1 segreganti con specifiche complicanze cliniche. L’unica indicazione che si puo ricavare e che l’estremita carbossilica e importante per la funzione della proteina cosi come alcune delle porzioni transmembrana. Studi funzionali compiuti usando forme della proteina con delezioni o mutazioni possono aiutare a capire quali sono i percorsi interrotti e quindi spiegare i complessi aspetti clinici osservati. E da considerare anche il ruolo di altri fattori nella patogenesi della malattia. E stato ipotizzato un possibile scenario secondo il quale mutazioni nel gene WSF1 scatenerebbero la malattia e loci genici secondari o fattori ambientali contribuirebbero a modificarne la progressione. Un modello simile e stato proposto per altre malattie, incluse le talassemie [Weatherall, 2000].
Osservazioni cliniche indicano che i portatori eterozigoti delle mutazioni WSF1 hanno un rischio aumentato di sviluppare disturbi psichiatrici e diabete mellito. Dati preliminari derivanti da studi di associazione hanno identificato varianti che hanno evidenziato un’aumentata frequenza di disturbo bipolare e diabete in popolazioni di certe aree geografiche. Rimane ancora da stabilire, attraverso studi di associazione condotti su popolazioni piu ampie e analisi delle funzioni delle varianti WSF1, se le mutazioni missense riportate A559T e R456H costituiscano effettivamente un fattore di rischio per lo sviluppo di disturbo bipolare e diabete tipo I rispettivamente.
(Khanim et al.WFS1/Wolframin mutations, Wolfram syndrome, and associated diseases. HUM. MUTAT. 17: 357-367, 2001)
Terapia
Il diabete insipido risponde al trattamento con clorpropamide e questo e compatibile con l’esistenza di un deficit parziale di ormone antidiuretico.
(R.M. Winter, M. Baraitser, London Dysmorphology Database, Oxford Medical Databases, 2000).
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8. Jump up^Role for CISD2 gene in human disease and lifespan control
10. Jump up^http://ghr.nlm.nih.gov/condition/wolfram-syndrome.Missing or empty |title= (help)
External links[edit]
· Ellie White Foundation for Rare Genetic Disorders
· The Jack and J.T. Snow Scientific Research Foundation
· Washington University in St. Louis Wolfram Study Group
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Wikimedia Commons has media related to Wolfram syndrome. |
· Genetics Home Reference WFS1
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- RIASSUNTO
Collegamenti esterni ]
· Ingresso GeneReviews / NCBI / NIH / UW sui disturbi WFS1 attinenti
Questo articolo comprende il testo dal Biblioteca nazionale de
SINDROME DI WOLFRAM
APPROFONDIMENTO
Sindrome di Wolfram (diabete insipido, diabete, atrofia ottica, e sordità)
Studio clinico e genetico
1. Giuseppe D’Annunzio, MD 1,
2. Nicola Minuto, MD 1,
3. Elena D’Amato, PHD 1,
4. Teresa de Toni, MD 1,
5. Fortunato Lombardo, MD 2,
+Autore Affiliazioni
- 1 Clinica Pediatrica, Università degli Studi di Genova, G. Gaslini, Genova, Italia
- 2 Dipartimento di Scienze Pediatriche, Università degli Studi di Messina, Messina, Italia
1. Autore di riferimento: Giuseppe d’Annunzio, giuseppedannunzio@ospedale-gaslini.ge.it
Astratto
OBIETTIVO La sindrome -Wolfram è una malattia autosomica recessiva neurodegenerativa caratterizzata da diabete insipido, diabete (nonautoimmune), atrofia ottica, e sordità (un insieme di condizioni denominata DIDMOAD). Il WFS1 gene è localizzato sul braccio corto del cromosoma 4. sindrome di Wolfram prevalenza è 1 a 770.000 nati vivi, con una frequenza portante 1 a 354.
DISEGNO E METODI -Abbiamo valutati sei bambini italiani da cinque famiglie non imparentate. L’analisi genetica per la sindrome di Wolfram è stato eseguito mediante PCR e sequenziamento diretto.
RISULTATI proiezione -Mutation rivelato cinque varianti distinte, una nuova mutazione (c.1346C> T, p.T449I) e quattro precedentemente descritto, tutti situati in esone 8.
CONCLUSIONI -Phenotype-genotipo correlazione è difficile, e la stessa mutazione dà molto diversi fenotipi. Gravemente inactivating mutazioni determinano un fenotipo più grave rispetto a quelli leggermente inactivating. Follow-up clinico ha mostrato serietà della sindrome progressiva.
Sindrome di Wolfram include diabete nonautoimmune e atrofia ottica entro la prima decade seguita da diabete insipido e la sordità (1). Ulteriori caratteristiche sono ureterohydronephrosis, insufficienza neuropsichiatrici e endocrinologico, e, raramente, la cataratta in polvere e retinopatia (2). La mortalità è ~65% prima dei 35 anni, a causa dell’apparato respiratorio e insufficienza renale (1). Il gene coinvolto (WFS1) è stato identificato nel 1998 sul cromosoma 4p (3). WFS1 estende 33.4 kb di DNA genomico e comprende otto esoni: il primo è non codificante, 2-7 esegue la codifica, e l’8 ° è lunga 2,6 kb (3). WFS1 mRNA codifica un polipeptide acido 890-amino con nove domini transmembrana putativi e una massa molecolare di 100 kd. WFS1 mRNA è espresso in cuore, cervello, nella placenta, polmone e pancreas; Trascrizioni WFS1 sono stati rilevati nel fegato, muscoli scheletrici, e reni. Proteine wolframin è un H-sensibile membrana glicoproteina endoglicosidasi che localizza nel reticolo endoplasmatico. Nel reticolo endoplasmatico, che regolamenta il traffico di membrana e di trasformazione delle proteine e ha un ruolo cruciale nella morte β-cellulare attraverso la via apoptotica (4).
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DISEGNO E METODI
Abbiamo valutato sei pazienti italiani (due maschi e quattro femmine) con la sindrome di Wolfram da cinque famiglie diverse. Abbiamo eseguito cervello risonanza magnetica nucleare (per valutare le strutture ipofisari e cerebrali posteriori) (5), la valutazione endocrinologica, ecografia, e urography endovenosa (per rilevare anomalie renali) (6).
Il DNA genomico per WFS1 lo screening mutazione del gene è stato ottenuto dopo consenso informato scritto. La WFS1 gene regione codificante è stata analizzata mediante PCR e sequenziamento diretto utilizzando primer e metodi precedentemente descritti (7). Le sequenze sono state confrontate con genomiche e cDNA umani WSF1sequenze (GenBank adesione n. AF084481), e cambiamenti nei nucleotidi sono stati controllati contro polimorfismi e mutazioni pubblicati. Ogni modifica sequenza è stata confermata mediante sequenziamento entrambi i filamenti di DNA di due prodotti PCR indipendenti.
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RISULTATI
Screening delle mutazioni ha rivelato un totale di cinque varianti distinte, tra cui uno nuova mutazione (c.1346C> T; p.T449I) e quattro varianti precedentemente descritti (c.1230_1233delCTCT, c.1362_1377del16, c.1328G> T, e IVS6 + 16G> UN). Due pazienti (casi 1, un paziente di sesso maschile con un composto mutazioni eterozigote [S443I] + [IVS6 + 16G> A], e casi 2, una paziente portatrice di una mutazione omozigote c.1362_1377del16) sono già stati oggetto di pubblicazione da parte nostra gruppo (8).Tutte le mutazioni erano nell’esone 8.
Caso 3, un paziente di sesso maschile con la mutazione omozigote al c.1362_1377del16 nucleotide, ha mostrato la più grave fenotipo, e all’età di 11 anni ha sperimentato insufficienza respiratoria acuta. Cervello risonanza magnetica nucleare ha rivelato tronco encefalico, cervelletto, midollo, e l’atrofia ponte (Fig. 1A) e ha ridotto elevata intensità di segnale da parte dell’ipofisi posteriore e del nervo ottico (Fig. 1 B). Infezioni del tratto urinario sono state seguite da insufficienza renale. La scintigrafia renale mostrò idronefrosi sinistra-ostruttiva all’incrocio pyelo-uretheral. Studio urodinamico ha mostrato alta pressione della vescica e confermata idronefrosi. Vescica atonica con problemi di svuotamento è stata seguita da cistectomia radicale con condotto ileale quando il soggetto aveva 19 anni. È interessante notare, l’altro paziente che porta la stessa mutazione non ha mostrato alcun coinvolgimento respiratorio fino ad ora. La sua principale complicanza clinica è stata meno grave insufficienza renale, e lei non altrimenti richiedono un intervento chirurgico. L’altro paziente maschio descritto ([S443I] + [IVS6 + 16G> A]) hanno mostrato un fenotipo meno grave caratterizzata solo da diabete e atrofia ottica e senza diabete insipido o danni ai reni. Il paziente omozigote per la mutazione c.1230_1233delCTCT che porta a V412fsX440, caso 4, ha mostrato tutte le caratteristiche cliniche della sindrome.
In famiglia non. 5, una nuova mutazione, c1346C> T (ACC> ATC codone cambiamento), che porta a pT449I aminoacidi cambiamenti, è stato rilevato; era eterozigote di genitori consanguinei. Casi 5 e 6 erano sorelle (mutazione c.1346C> T; p.T449I), ma ancora possedevano un fenotipo diverso: il più vecchio aveva coinvolgimento uretrale e grave anoressia; il più giovane aveva microalbuminuria ma senza interessamento del tratto urinario o neurologico.
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CONCLUSIONI
Complicanze respiratorie gravi (il “fenotipo grave”) (9) sono stati osservati in un ragazzo. Una grave coinvolgimento respiratorio ha portato alla diagnosi di sindrome di Wolfram in un paziente adulto (10). Disfunzioni neurologiche sono responsabili per gli incantesimi di apnea durante il sonno e hypopneic.
Coinvolgimento del tratto urinario inclusa hydrourether, detrursor-sfintere dissinergia, e detrursor iperattività si verifica in circa il 90% dei pazienti in adolescenza o in età adulta e potrebbe essere causa di degenerazione neuronale (6). Nessuna correlazione è stata trovata tra la disfunzione della vescica e la presenza o la durata di altre manifestazioni, suggerendo che la disfunzione della vescica può essere un primario piuttosto che una manifestazione secondaria della sindrome (6).
Studi mutazionali in pazienti con la sindrome di Wolfram segnalato un ampio spettro di mutazioni distribuite in tutta la sequenza codificante del WFS1 gene. WFS1 proteina in vivo è organizzato come un tetramero che origina una membrana Ca 2+ canale del reticolo endoplasmatico, e la mancanza di funzione WFS1 determina ingresso apoptotica di segnalazione (11). Nonostante i notevoli miglioramenti nello studio del ruolo fisiologico di WFS1, è ancora difficile stabilire una correlazione fenotipo-genotipo (9).Espressione WFS1 è stato rilevato in entrambe le beta cellule del pancreas e il sistema limbico di topi. Inoltre, utilizzando i metodi di immunoistochimica, forte espressione WFS1 è stato trovato nell’ippocampo e nel cervelletto dei topi. Usando una linea specifica di cellule insulinoma di ratto e tessuto cerebrale del mouse frazionata, la localizzazione wolframin nel reticolo endoplasmatico è stata confermata.
L’informazione unica previsione che l’analisi genetica può dare per quanto riguarda la differenza tra inattivazione gravemente (come prematuro codone di stop da inserimento o l’eliminazione) e mutazioni inattivanti leggermente (come mutazioni missense). I pazienti omozigoti per una mutazione missense sembrano avere una prognosi migliore rispetto ai pazienti che trasportano una mutazione gravemente inattivazione. Anche nel nostro studio, anche se i sintomi clinici sono diversi, i pazienti mostrano caratteristiche più gravi ha avuto una mutazione gravemente inattivazione (9).
Tutte le mutazioni descritte sono localizzati nell’esone 8, corrispondente alla regione transmembrana e la coda carbossilica della proteina wolframin (9). Ciò è in accordo con altri studi in popolazioni italiane e mondiali. Fenotipo-genotipo correlazione è difficile: la stessa mutazione dà diversi fenotipi in entrambe le discipline collegate e non collegate. Gravemente inactivating mutazioni sembrano dare un fenotipo più grave di mutazioni lievemente inactivating.
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Figura 1-
Cervello risonanza magnetica di caso 3. Pannello superiore: l’atrofia del tronco cerebrale. Pannello inferiore:atrofia del nervo ottico.
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Note
· Pubblicato prima della stampa a http://care.diabetesjournals.org il 19 giugno 2008.
I lettori possono utilizzare questo articolo fintanto che il lavoro sia correttamente citata, l’uso è educativo e non a scopo di lucro, e il lavoro non viene alterata. Vedahttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/ per i dettagli.
I costi di pubblicazione di questo articolo sono stati finanziati in parte dal pagamento di oneri di pagina. Questo articolo deve quindi essere presente la dicitura “pubblicità” in conformità alla Sezione 18 USC 1734 esclusivamente per indicare questo fatto.
·
o Accettato 7 Giugno 2008.
o Ricevuto 13 febbraio 2008.
· CURA DEL DIABETE
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