GENERALITA’ E CLASSIFICAZIONI

Sordità genetica
Le sordità genetiche sono causate da un’alterazione del materiale genetico. Il materiale genetico, DNA (acido desossiribonucleico), è contenuto in quasi tutte le cellule del corpo umano. Le lunghe catene di DNA possono essere suddivise in sezioni codificanti chiamate geni. Ogni individuo eredita due copie di ogni gene, una copia da ogni genitore. I geni controllano la produzione e la funzione di proteine, che a loro volta determinano la struttura e la regolazione del corpo. Sono costituiti da una specifica sequenza di 4 unità chimiche (“basi”) adenina (A), guanina (G), citosina (C), timina (1), sono abbastanza simili da individuo a individuo, L’uomo possiede circa 30 000 geni (molto meno di quello che si riteneva alcuni anni fa), una frazione dei quali si ritiene implicato nella “costruzione” e nel funzionamento (omeostasi) dell’orecchio interno.

Come si è detto nel capitolo della sordità infantile, si stima che circa metà delle sordità presenti alla nascita siano dovute a fattori genetici. Tali forme possono essere di gravità diversa. Tuttavia una sordità genetica può anche manifestars i a qualsiasi età della vita, ed essere variamente progressiva. Per queste forme, definite ad esordio tardivo, non esistono stime di prevalenza, anche se si sospetta che siano responsabili di una proporzione considerevole delle ipoacusie neurosensoriali.

Le sordità genetiche possono essere classificate secondo vari criteri, Il primo di essi è essenzialmente clinico e contempla due grandi categorie: forme non sindromiche e forme sindromiche.

·         forme non sindromiche in cui la perdita dell’udito non è accompagnata da altri sintomi e comprendono circa il 70% dei casi. Due terzi di queste forme presenta una trasmissione di tipo autosomico recessivo, un terzo è legato ad una trasmissione di tipo autosomico dominante, mentre solo l’1-2% è riconducibile ad una trasmissione associata al cromosoma X. Una percentuale ancora da definire è dovuta a mutazioni del DNA mitocondriale.

·         forme sindromiche in cui la perdita dell’udito di associa ad altre manifestazioni cliniche e comprendono il restante 30% dei casi. Tra le forme sindromiche più comuni vi sono la sindrome di Pendred (sordità e gozzo) e la sindrome di Usher (sordità e cecità progressiva).

Nella maggior parte dei casi (circa 70-80%) di sordità genetica non sindromica a trasmissione autosomica recessiva è coinvolto il gene della connessina 26 (Cx26, noto anche come GJB2, gap-junction protein beta 2). Le alterazioni a carico di questo gene sono numerose, ma la mutazione più frequente (50-80% dei casi) è nota come 30/35delG. La frequenza dei portatori sani (eterozigoti asintomatici) in Italia è di 1 su 35 individui. Due genitori portatori sani (asintomatici) avranno una probabilità del 25% di avere figli affetti da sordità genetica non sindromica. Dalla stessa unione i figli avranno una probabilità del 50% di nascere portatori sani, come i genitori. Il gene Cx26 codifica per la connessina 26, una proteina di giunzione che forma dei canali per mettere in comunicazione fra loro le cellule cocleari e consentire il passaggio di mediatori chimici, fra i quali lo ione potassio, fondamentali per la funzionalità dell’orecchio. Un’altra mutazione del gene GJB2, meno frequente della 30/35delG, è la 167delT. Un altro gene associato a sordità non sindromica è Cx30 o GJB6 (gap-junction protein beta 6) che codifica per la connessina 30. Studi pubblicati hanno evidenziato la presenza di una mutazione (D13S1830)che consiste in una delezione all’interno del gene. La delezione di GJB6 sia in omozigosi (entrambe le copie del gene sono mutate) che in associazione con una mutazione del gene Cx26 (eterozigosi composta) causano perdita dell’udito.

Ad oggi sono state identificate più di 400 tipi diversi di sindromi in cui è coinvolta la funzione uditiva. Si ricorda che una sindrome è un gruppo di sintomi o caratteri patologici che riconoscono lo stesso fattore causale.


Questi altri disordini associati alla sordità interessano:

1. struttura anatomica cranio-facciale

2. apparato oculo-visivo

3. apparato muscolo-scheletrico

4. apparato tegumentario (cute ed annessi)

5. apparato renale

6. sistema nervoso centrale

7. sistema metabolico-endocrino

Una seconda classificazione è basata sulla modalità con cui si eredita la sordità (Fig 1)

Nella trattazione della trasmissione ereditaria dei caratteri si ricorre ad una peculiare terminologia La tabella IV elenca le principali definizioni.


Trasmissione autosomica recessiva

TRASMISSIONE AUTOSOMICA RECESSIVA

 Le sordità genetiche si possono trasmettere secondo diverse modalità.

  Autosomica recessiva (AR)

In questa modalità di trasmissione i due alleli del gene devono essere muti perché il soggetto sia sordo. I genitori portatori di una copia anomala (allele) del gene in causa (portatori eterozigoti) sono normoudenti e, statisticamente, un quarto dei bambini (maschio o femmina) saranno sordi, portatori di mutazioni sui due alleli del gene (omozigoti). La modalità di trasmissione autosomica recessiva è favorita dalla consanguineità. Si stima che circa tre quarti delle sordità non sindromiche si trasmettano in modalità AR e che tale modalità sia la seconda in frequenza nelle sordità sindromiche.

Distrofia muscolare autosomica recessiva

Figura 1A: trasmissione ereditaria di una malattia autosomica recessiva. Il sesso non incide, in quanto la mutazione genetica risiede su un cromosoma non sessuale (o autosomico).

Ipoacusia Autosomica recessiva (AR) (76%)


E’ la modalità più frequente. infatti si stima che circa tre quarti delle ipoacusie non sindromiche si trasmettano in modalità AR. Quando una malattia si trasmette in ipoacusia a trasmissione autosomica recessiva della moda, due copie del gene anomalo  causano la malattia. Gli individui che ereditano un solo gene anomalo e un gene normale sono indicati come vettori e non  sono  colpiti dalla malattia. I genitori portatori di un solo allele anomalo del gene in causa (portatori eterozigoti) Sono normoudenti e  spesso sono inconsapevoli del loro stato di portatore fino a quando non hanno un figlio affetto. Gli individui affetti da una malattia autosomica recessiva di solito sono il risultato di accoppiamenti tra due vettori. La Fig.2 illustra il potenziale risultati di tale accoppiamento, in cui il 25% della prole sono affetti da disturbo in questione, il 50% sono portatori sani, e il 25% sono liberi della malattia e con il gene anormale. La Consanguineità , o la presenza di un comune antenato tra la coppia, aumenta il rischio di una malattia autosomica recessiva. La Sindrome di Usher mostra un modello di ipoacusia autosomica recessiva. La prevalenza della sindrome di Usher è di 3 a 4 soggetti affetti si 100.000 nati (Ahmed, Riazuddin, Riazuddin, & Wilcox, 2003), con tassi di prevalenza più elevati in alcune popolazioni, tra cui la popolazione Acadian in Louisiana (Ouyang et al., 2003) e la popolazione ebrea  Ashkenazi (Guha et al., 2012). Il tipo più grave di sindrome di Usher è caratterizzata da una sordità profonda neurosensoriale congenita e da progressiva perdita della vista (Liu et al., 2013). Garantire una diagnosi precoce della sindrome di Usher può aiutare i pazienti a prepararsi per il loro futuro. La sindrome di Usher può rappresentare la metà di tutti i casi di concomitante sordità / cecità (Yan e Liu, 2010).

Accesso Audiologia - Nov2013 - Figura 2

Fig.2 ereditarietà autosomica recessiva

Sample pedigree of autosomal recessive inheritance

Sordità sindromiche EMC

 “Le sordità sindromiche rappresentano solo una piccola percentuale di sordità del bambino (10 – 15% circa) e una porzione poco conosciuta, probabilmente inferiore, di sordità dell’adulto. Sono state descritte diverse centinaia di sindromi con sordità (vedi [8]), e a tutt’oggi è stato identificato più di un centinaio di geni. È comunque importante conoscere e ricercare le principali sindromi, poiché la gestione e la valutazione eziologica saranno differenti da una sordità non sindromica. In ragione del grande numero di sindromi rare con sordità qualsiasi patologia malformativa nel bambino deve far effettuare un esame uditivo sistematico. Per le sordità sindromiche inoltre che comprendono una lesione malformativa craniofaciale, la sordità è molto spesso aggravata da un’otite cronica e s’impone un monitoraggio otologico regolare.

Abbiamo elencato nella Tabella 4 le sette sordità sindromiche che ci sembrano più importanti e che devono essere conosciute dai diversi specialisti che assumono in carico le sordità, a motivo della loro frequenza e/o della loro gravità potenziale. La Tabella 5 elenca in modo più completo le sindromi no eccezionali i cui geni sono stati identificati (per una rassegna esauriente dei geni clonati della sordità sindromica, vedi [9]). Descriveremo qui le sette sindromi della Tabella 1.

Tre sindromi autosomiche recessive

Tre sindromi autosomiche recessive devono essere sistematicamente ricercate: le sindromi di Pendred e di Usher, entrambe frequenti, e la rara sindrome di Jerwell e Lange-Nielsen. Tutte queste sindromi hanno la particolarità di presentarsi a lungo come una sordità isolata, e solo una valutazione sistematica può permettere di individuarle precocemente.

Sindrome di Pendred

Questa sindrome è stata descritta da oltre 100 anni. È riconosciuta dall’associazione di una sordità di origine cocleare, il più delle evolutiva, prelinguale o postlinguale precoce, con un disturbo del metabolismo dello iodio che si manifesta con un gozzo tiroideo. Essa si trasmette un modo autosomico recessivo. Il gene in causa, PDS (attualmente chiamato SLC26A4), è implicato sia nella sindrome di Pendred [10] che in una forma di sordità che rimane isolata: DFNB4. [1112] Il confine tra la sindrome di Pendred e la forma di sordità isolata DNFB4 è a volte difficile da definire poiché, all’interno di famiglie affette da Pendred, uno o più individui possono non sviluppare la lesione tiroidea. [13] Noi descriveremo la forma DFNB4 nel paragrafo «Sordità non sindromiche».

La prevalenza della sindrome di Pendred è stimata a 7-10 cas/ 100.000 nascite. La sordità ha la particolarità, quando non è molto profonda fin dall’inizio, di evolvere per gradi di peggioramento improvviso, seguiti da un recupero in genere parziale. Queste fluttuazioni sono estremamente invalidanti e angosciose per il bambino.

L’età di comparsa del gozzo tiroideo è variabile, il più delle volte, nel corso del secondo decennio di vita (da 6 a 37 anni con età media 14,9 anni nella recente casistica di Blons sul territorio francese) e in questa stessa casistica era associato un ipotiroidismo nel 77% dei casi. [14] La sindrome di Pendred si presenta quindi come una sordità isolata per molti anni.

La TC delle rocche mette sempre in evidenza anomalie morfologiche dell’orecchio interno (dilatazione dell’acquedotto del vestibolo (Figura 2 ), e a volte coclea incompleta e dilatata di tipo «Mondini») in modo quasi costante, ma queste anomalie possono essere monolaterali. [15] Le anomalie di organificazione dello iodio possono essere messe in evidenza con la scintigrafia tiroidea con test al perclorato: l’incorporazione degli ioduri alla molecola di tireoglobulina avviene in modo anormale e la somministrazione di perclorato, anione inorganico, induce un rilascio di ioduri non organificati. La misura della quantità di iodio radioattivo prima e dopo somministrazione di perclorato mostra una diminuzione superiore al 10%. Questo test può permettere di individuare una sindrome di Pendred prima della comparsa di gozzo nei pazienti con malformazione dell’orecchio interno. Tuttavia questo tipo di test non è né sensibile (normale in certi soggetti in alcune forme familiari) né specifica (positivo in particolare nella tiroidite di Hashimoto e nei pazienti con mutazioni dei geni della tiroide perossidasi o della tiroglobulina). Ha inoltre l’inconveniente di sottoporre il paziente a irradiazione.

Il gene responsabile della sindrome di Pendred è stato localizzato nel 1997 nella regione 7q31 [16,17] ed è stato clonato da Everett e coll.. [10] Il gene PDS codifica per la pendrina formata da 780 aminoacidi. A tutt’oggi sono state identificate più di cinquanta mutazioni nel gene PDS. Queste mutazioni sono ripartite nei 21 esoni del gene. Quattro di esse sono particolarmente frequenti, presenti sul 74% dei cromosomi trasferiti. [1418] Mutazioni della PD S sono evidenziate nella grande maggioranza dei pazienti che presentano una sindrome di Pendred in Francia ed è sempre presente una dilatazione dell’acquedotto del vestibolo nei soggetti in cui sono identificate le due mutazioni. [14]

Sindrome di Usher

La sindrome di Usher associa alla sordità una retinite pigmentosa. Esistono molteplici forme di sindromi di Usher, ma i tre quarti sono Usher di tipo I con sordità congenita profonda, areflessia vestibolare bilaterale responsabile di un ritardo della deambulazione (deambulazione dopo 18 mesi) e retinite che si sviluppa durante l’infanzia. I primi segni visivi sono dei disturbi della visione in penombra, spesso verso l’inizio del secondo decennio di vita, ma l’esame sistematico del fondo dell’occhio può consentire la diagnosi molto prima di questa età, fin dai 3-4 anni. L’esame più precoce è l’elettroretinogramma, patologico prima dei primi segni nel fondo dell’occhio. La sindrome di Usher di tipo I è un’indicazione all’impianto cocleare precoce per ottenere una comprensione del linguaggio senza lettura labiale in questi bambini che, in età adulta, avranno una rilevante compromissione visiva. Porre la diagnosi attraverso l’esame del fondo dell’occhio a 4 anni è quindi già una situazione tardiva. In linea di principio l’esame oftalmologico esteso al fondo dell’occhio deve essere sistematico e ripetuto nel bambino e nell’adulto sordi, e ogni sordità profonda congenita con ritardo della deambulazione senza eziologia evidente deve fare eseguire un elettroretinogramma, anche se il fondo dell’occhio è normale.

CONDOTTA DA TENERE

L’esame oftalmologico esteso al fondo dell’occhio deve essere sistematico e ripetuto nel bambino e nell’adulto sordi e ogni sordità profonda congenita con ritardo della deambulazione senza eziologia evidente deve fare eseguire un elettroretinogramma, anche se il fondo dell’occhio è normale.

Nella sindrome di Usher tipo II la sordità è in media grave, non progressiva,  predominante sulle frequenze acute, la retinite un poco più tardiva e i segni vestibolari assenti. Nella Usher tipo III la sordità è progressiva,  i segni vestibolari e l’età di inizio della retinite sono variabili (per una rassegna, vedi [8]).

A tutt’oggi sono stati localizzati 11 geni e otto di questi geni sono stati identificati, cinque per la sindrome di Usher tipo I, due per il tipo II e uno per il tipo III (Tabella 4). MYO7A e CDH23rappresentano rispettivamente il 30 e 29% dei casi di Usher tipo I e USH2A il 40% dei tipi II. [19] La diagnosi molecolare non è eseguita di routine e la diagnosi è essenzialmente clinica.

Sindrome di Jerwell e Lange-Nielsen

È rara (1/100.000), ma di diagnosi facile tramite un elettrocardiogramma (ECG) sistematico in caso di sordità grave o profonda congenita. [20] L’ECG mostra un allungamento dello spazio QT che traduce un disturbo della conduzione cardiaca, fonte di malessere o di morte improvvisa che possono manifestarsi senza circostanze scatenanti o in seguito a uno stress. La prevenzione è possibile mediante un trattamento medico. Due geni sono stati identificati, KCNQ1 e KCNE1, [20212223] che codificano per alcuni canali del potassio localizzati nella stria vascolare (Tabella 4). I genitori portatori eterozigoti della mutazione possono presentare dei malesseri (donde l’importanza dell’anamnesi familiare) e un’ipoacusia.”

BIBLIOGRAFIA

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APPROFONDIMENTO

Pendrina e Sindrome di Pendred  La sindrome Gozzo-sordità  Sordità con gozzo

– trasmissione autosomica recessiva

– sordità neurosensoriale progressiva, esordio prelinguale-precoce

– alcuni individui con gozzo, ma normale funzionale tiroidea

– Sindrome dell’acquedotto vestibolare allargato (EVAS) e displasia cocleare (Mondini)

Sindrome di Pendred

Modalità di trasmissione

Tipo di deficit uditivo

Anomalie associate

1-10% delle sordità

A. R.

gene SLC26A4(cr 7),

gene FOXI1 (cr.5)

Sordità neurosensoriale,

generalmente congenita

o a insorgenza nei primi anni di vita e progressiva

Disfunzione tiroidea e gozzo

Associazione con malformazioni

dell’orecchio interno, quali

dilatazione acquedotto vestibolare e

sacco endolinfatico, malformazione di Mondini

Che cosa è la sindrome di Pendred?

Come la sindrome di Pendred ha effetto su altre parti del corpo?

Quanto è diffusa.

Genetica.

Che cosa provoca la sindrome di Pendred?

Come viene diagnosticata la sindrome di Pendred?

Come può essere trattata la sindrome di Pendred?

Bibliografia.

Che cosa è la sindrome di Pendred?

E’ causata da mutazioni (documentati 50 tipi diversi) del gene PDS che codifìca per una proteina “pendrina” responsabile della riduzione in forma organica dello iodio Lo stesso gene, come si è visto sopra, è anche implicato in una forma di sordità isolata, recessiva, DFNB4, è il secondo tipo più comune di perdita di udito autosomica recessiva sindromica, LA sordità all’inizio può non essere grave, ma poi può progredire con fluttuazioni caratteristiche, aggravamenti seguiti da recuperi parziali. Questi fenomeni sono in relazione ai difetti strutturali del labirinto osseo (EVA, coclea incompleta e dilatata) che impediscono l’omeostasi endo-perilinfatica La sindrome di Pendred è una malattia genetica che provoca la perdita precoce dell’udito nei bambini. La malattia  può anche interessare  la ghiandola tiroide e, a volte crea problemi di equilibrio. La sindrome prende il nome da Vaughan Pendred, il medico che per primo descrisse persone con il disordine.

I bambini che sono nati con la sindrome di Pendred possono cominciare a perdere l’udito alla nascita o dai  tre anni di età. Di solito, il loro udito  peggiora nel tempo. La perdita di udito spesso avviene  all’improvviso, anche se alcuni individui in seguito recuperano un po’ di udito. Alla fine, alcuni bambini con la sindrome di Pendred diventano totalmente sordi.

Quasi tutti i bambini con sindrome di Pendred hanno perdita di udito bilaterale , il che significa perdita di udito in entrambe le orecchie, anche se un orecchio può avere una  maggiore  perdita di udito rispetto all’altro.

La perdita dell’udito infantile ha molte cause. I ricercatori ritengono che negli Stati Uniti 50 a 60 percento dei casi sono dovuti a cause genetiche, e dal 40 al 50 percento dei casi derivino da cause ambientali. Gli operatori sanitari utilizzano diversi indizi, come ad esempio quando inizia la perdita di udito e se ci sono differenze anatomiche nelle orecchie, per aiutare a determinare se un bambino ha la sindrome di Pendred o qualche altro tipo di sordità progressiva.

DR. VAUGHAN PENDREDQuesta sindrome è stata descritta da oltre 100 anni. Fu descritta nel 1896 dal Dr. Vaughan Pendred,     medico inglese,  il quale, per la prima volta, segnalò il caso di una famiglia irlandese che viveva aDurhamnel 1896 Pendred V. ,Pearce JM 2007, con due sorelle (di dieci figli) affette da sordomutismo congenito e gozzo  tiroideo, non correlabili in alcun modo a fattori acquisiti o ambientali.

Nonostante il Dr. Pendred intuì l’ereditarietà della sindrome, solo nel 1956 fu dimostrata la modalità di trasmissione autosomica recessiva del fenotipo.

  Due anni più tardi, si attribuì il gozzo tiroideo a difetti di organificazione dello iodio a livello tiroideo con conseguente deficit di sintesi di tiroxina.

  Nel 1967 e nel 1978 vennero descritte le tipiche malformazioni dell’orecchio interno della sindrome di Pemdred ossia la malformazione tipo Mondini (con appiattimento della coclea e sviluppo del solo giro basale) e la dilatazione dell’acquedotto vestibolare, quest’ultima di gran lunga più comune e frequente.

  Dal punto di vista epidemiologico, la sindrome di Pendred ha un’incidenza di circa 9 affetti ogni 100.000 nuovi nati.

  La sindrome, non curabile, non compromette la prognosi quoad vitam del paziente, né tanto meno le sue capacità riproduttive. Si suppone, ad oggi, che dall’1 all’8% delle ipoacusie congenite sia attribuibile alla Sindrome di Pendred.

  È riconosciuta dall’associazione di una sordità di origine cocleare, il più delle evolutiva, prelinguale o postlinguale precoce, con un disturbo del metabolismo dello iodio che si manifesta con un gozzo eutiroideo. Il gozzo si sviluppa nella pubertà precoce o nell’età adulta. Essa si trasmette un modo autosomico recessivo. durante la valutazione radiografica si trovano comunemente la displasia di Mondini e la dilatazione dell’ acquedotto vestibolare E’ causata da mutazioni (documentati 50 tipi diversi) del gene PDS che codifìca per una proteina “pendrina” responsabile della riduzione in forma organica dello iodio Lo stesso gene, come si è visto sopra, è anche implicato in una forma di sordità isolata, recessiva, DFNB4,

Quanto è diffusa la sindrome di Pendred?

Il gene SLC26A4, che causa la sindrome di Pendred, rappresenta circa il 5-10 per cento di perdita dell’udito ereditaria. Dal punto di vista epidemiologico, la sindrome di Pendred ha un’incidenza di circa 9 affetti ogni 100.000 nuovi nati.

Man mano che i ricercatori acquisiranno maggiori conoscenze sulla sindrome e sulle sue caratteristiche, si spera di migliorare la capacità dei medici di rilevare e diagnosticare la malattia.

Genetica

La sindrome di Pendred viene ereditata in maniera autosomica recessiva, il che significa che è necessario ereditare il gene anomalo da ciascun genitore affinché la malattia si possa manifestare. Ciò significa anche che un fratello di un paziente con la sindrome di Pendred ha una probabilità del 25% di avere anch’esso la condizione.

http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/6/6e/Autorecessive-it.svg/220px-Autorecessive-it.svg.png

La sordità all’inizio può non essere grave, ma poi può progredire con fluttuazioni caratteristiche, aggravamenti seguiti da recuperi parziali. Questi fenomeni sono in relazione ai difetti strutturali del labirinto osseo (EVA, coclea incompleta e dilatata) che impediscono l’omeostasi endo-perilinfatica

Che cosa provoca la sindrome di Pendred?

Il gene in causa, PDS (attualmente chiamato SLC26A4)  è localizzato sul braccio lungo del cromosoma 7 (7q31)( Sheffield VC., ed Al19896; Coyle B., ed Al.,1996), è implicato sia nella sindrome di Pendred (Everett L.A.),che in una forma di sordità che rimane isolata: DFNB4(Li X.C., Usami S.). Il confine tra la sindrome di Pendred e la forma di sordità isolata DNFB4 è a volte difficile da definire poiché, all’interno di famiglie affette da Pendred, uno o più individui possono non sviluppare la lesione tiroidea(Van Hauwe P.). Mutazioni nello stesso gene causano anche la sindrome dell’acquedotto vestibolare allargato (EVAS), un’altra causa della sordità congenita; specifiche mutazioni hanno maggiori probabilità di causare l’EVAS, mentre altre sono più collegate con la sindrome di Pendred( Azaiez H, ed Al.,2007)

La prevalenza della sindrome di Pendred è stimata a 7-10 cas/ 100.000 nascite. La sordità ha la particolarità, quando non è molto profonda fin dall’inizio, di evolvere per gradi di peggioramento improvviso, seguiti da un recupero in genere parziale. Queste fluttuazioni sono estremamente invalidanti e angosciose per il bambino.

L’età di comparsa del gozzo tiroideo è variabile, il più delle volte, nel corso del secondo decennio di vita (da 6 a 37 anni con età media 14,9 anni nella recente casistica di Blons sul territorio francese) e in questa stessa casistica era associato un ipotiroidismo nel 77% dei casi(Blons H.). La sindrome di Pendred si presenta quindi come una sordità isolata per molti anni.

Segni e sintomi

La perdita dell’udito è spesso, anche se non sempre, presente sin dalla nascita e l’acquisizione del linguaggio può essere un problema significativo se la sordità è grave in età infantile. La perdita dell’udito peggiora in genere nel corso degli anni e la progressione può essere graduale. In alcuni casi lo sviluppo del linguaggio peggiora dopo un trauma cranico, dimostrando che l’orecchio interno è sensibile ai traumi; questa è una conseguenza degli acquedotti vestibolari allargati tipici di questa sindrome(Reardon W, et Al 1997) .La funzione vestibolare varia nella sindrome di Pendred e la presenza di vertigini possono essere una caratteristica di un trauma cranico minore. Il gozzo è presente nel 75% dei casi( Reardon W, et Al 1997).

Come viene diagnosticata la sindrome di Pendred?

Un otorinolaringoiatra (un medico specializzato in malattie di orecchio, naso, gola, testa e collo) o una clinica genetista prenderà in considerazione la perdita, strutture dell’orecchio interno, e, talvolta, la tiroide udito nella diagnosi di sindrome di Pendred.

Lo specialista valuterà la tempistica, l’importo, e il tipo  di perdita dell’udito. farà  le seguenti  domande quali:

    • “Quando è iniziata  la perdita uditiva ?”
    • “E’ peggiorata nel tempo?”,
  • “E’ successo all’improvviso o in stadi?”.

La perdita uditiva precoce è una delle caratteristiche più comuni della sindrome Pendred; tuttavia, solo questo sintomo non significa che un bambino ha la condizione.

Lo specialista utilizzerà interni tecniche di imaging per le orecchie come la risonanza magnetica (MRI) o la tomografia computerizzata (TAC) per cercare due caratteristiche della sindrome di Pendred. Una caratteristica potrebbe essere una coclea con troppo pochi giri. La coclea è la parte a forma di spirale dell’orecchio interno che converte il suono in segnali elettrici che vengono inviati al cervello. Una coclea sana ha due giri e mezzo, ma la coclea di una persona con sindrome di Pendred può avere  solo uno giro e mezzo. Non tutte le sindrome di Pendred, tuttavia, hanno una coclea anormale.

    L’orecchio interno


Schema di normale orecchio interno e allargata acquedotto vestibolare, mostrando la coclea, sacco endolinfatico, dotto endolinfatico, acquedotto vestibolare, allargata acquedotto vestibolare, e ampliato sacco endolinfatico.

     NIH Medical Arts

Una seconda caratteristica della sindrome di Pendred è un acquedotto vestibolare allargato (vedi figura). L’acquedotto vestibolare è un canale osseo che va dal vestibolo (parte dell’orecchio interno tra coclea e canali semicircolari) all’interno del cranio. All’interno l’acquedotto vestibolare è un tubo pieno di liquido chiamato il dotto endolinfatico, che termina con il sacco endolinfatico a forma di palloncino. Il dotto endolinfatico e sac di solito sono anche ingrandite.

Gli esperti non è consigliabile testare i livelli di ormone tiroideo nei bambini con sindrome di Pendred, poiché i livelli sono di solito normali. Alcuni bambini potrebbero essere dato un “test di washout perclorato”, un test che determina se la tiroide sta funzionando correttamente. Anche se questo test è probabilmente il miglior test per determinare la funzione tiroidea nella sindrome Pendred, non è usato spesso ed è stato ampiamente sostituito da analisi genetiche. Le persone che hanno sviluppato un gozzo possono essere riferite ad un endocrinologo, un medico specializzato in disturbi ghiandolari, per determinare se il gozzo è dovuto alla sindrome di Pendred o ad altra causa. Gozzo è una caratteristica comune della sindrome di Pendred, ma molte persone che sviluppano un gozzo non hanno la sindrome di Pendred. Al contrario, molte persone che hanno la sindrome di Pendred non sviluppano mai un gozzo.

La diagnosi in età prenatale è effettuabile mediante un esame sul DNA di cellule fetali o mediante l’analisi dei villi coriali.

Successivamente con:

Valutazione audiologica con esami (OAEs, ABR, Impedenzometria, COR, ASSR, audiometria tonale e vocale, quando possibile);

TAC e/o RMN dell’orecchio;

Studio della funzionalità tiroidea ed esame ecografico ghiandolare;

Studio della funzionalità renale ed esame ecografico app urinario (anche se raramente si hanno anomalie);

Test al perclorato di K (Pertiroid); Indagini genetiche (sequenziamento completo, incluse le regioni non tradotte del gene SLC26A4).

Dal punto di vista terapeutico non esistono trattamenti specifici per questo tipo di malattia. Non è possibile infatti, ad oggi, guarire dalle mutazioni del gene SLC26A4, dall’EVA o dalla Sindrome di Pendred, anche se la ricerca sta compiendo passi da gigante nell’ambito della terapia genica e delle cellule staminali.

È possibile però contrastare in maniera efficace e tempestiva i sintomi, tanto da permettere al paziente una vita del tutto normale. Per quanto riguarda l’ipoacusia, ovviamente, il trattamento è rappresentato dalla riabilitazione con protesi acustica o con impianto cocleare. Possono essere d’ausilio anche supporti del linguaggio Per quanto riguarda i disordini della tiroide, qualora dovessero essere presenti, previa valutazione specialistica dell’endocrinologo, è solitamente sufficiente una terapia farmacologica cronica sostitutiva con levo-tiroxina nei casi di gozzo ipotiroideo.

La TC delle rocche mette sempre in evidenza anomalie morfologiche dell’orecchio interno (dilatazione dell’acquedotto del vestibolo (Fig. 2 ), e a volte coclea incompleta e dilatata di tipo «Mondini») in modo quasi costante, ma queste anomalie possono essere monolaterali(Phelps P.D.).

ANATOMIA VESTIBOLARE

http://www.vincenzopiazza.it/immagini/audiometria%20tonale.jpg

La coclea ha normalmente due giri e mezzo, ma nella sindrome di Pendred, ci può essere 1 e mezzo giro solo, a causa della dilatazione abnorme di sacco endolinfatico.

http://www.em-consulte.com/showarticlefile/46663/ori-45498-02-miniature

Tiroide

Fig. 2 : Dilatazione dell’acquedotto del vestibolo (freccia) su una TC delle rocche in sezione assiale.

 Le anomalie di organificazione dello iodio possono essere messe in evidenza con la scintigrafia tiroidea con test al perclorato: l’incorporazione degli ioduri alla molecola di tireoglobulina avviene in modo anormale e la somministrazione di perclorato, anione inorganico, induce un rilascio di ioduri non organificati. La misura della quantità di iodio radioattivo prima e dopo somministrazione di perclorato mostra una diminuzione superiore al 10%. Questo test può permettere di individuare una sindrome di Pendred prima della comparsa di gozzo nei pazienti con malformazione dell’orecchio interno. Tuttavia questo tipo di test non è né sensibile (normale in certi soggetti in alcune forme familiari) né specifica (positivo in particolare nella tiroidite di Hashimoto e nei pazienti con mutazioni dei geni della tiroide perossidasi o della tiroglobulina). Ha inoltre l’inconveniente di sottoporre il paziente a irradiazione.

Il gene responsabile della sindrome di Pendred è stato localizzato nel 1997 nella regione 7q31( Coyle B., Sheffield V.C.), ed è stato clonato da Everett e coll. (Everett L.A.).Il gene PDS codifica per la pendrina formata da 780 aminoacidi. A tutt’oggi sono state identificate più di cinquanta mutazioni nel gene PDS. Queste mutazioni sono ripartite nei 21 esoni del gene. Quattro di esse sono particolarmente frequenti, presenti sul 74% dei cromosomi trasferiti (Blons H., Coyle B.,). Mutazioni della PD S sono evidenziate nella grande maggioranza dei pazienti che presentano una sindrome di Pendred in Francia ed è sempre presente una dilatazione dell’acquedotto del vestibolo nei soggetti in cui sono identificate le due mutazioni(Blons H.).

APPROFONDIMENTO

GENE PENDRINA

GENE PENDRINA

Il gene SLC26A4 (SoLute Carrier; secondo altre fonti SLC viene da Solute Linked Carrier) costituito da 21 esoni, porta quindi alla formazione di una proteina, detta Pendrina, di 780 ami-noacidi, localizzata nella membrana cellulare (detta pertanto transmembrana) con la specifica funzione di trasportare soluti con carica negativa e nella fattispecie iodio (I-), cloro (Cl-) e bicarbonato (HCO3-); è detta anche trasportatore cloro/iodio sodio-indipendente e fa parte della famiglia 26 che ha il nome più generico di “scambiatori anio-nici multifunzione”.

Il gene, localizzato sul braccio lungo del cromosoma 7 (7q21-34), pur essendo presente nel DNA di tutte le cellule, non è espresso ovunque, cioè la pendrina non si trova in tutte le cellule dell’organismo.

La Pendrina è espressa infatti nella tiroide, nell’orecchio interno e nel rene. Un suo difetto funzionale provoca compromissione nel trasporto di iodio, disfunzione tiroidea variabile e spesso gozzo. Il gozzo e l’ipotiroidismo si manifestano generalmente a partire dall’adolescenza ma possono presentarsi sin dalla nascita oppure apparire tardivamente.

FUNZIONE DELLA PENDRINA NELLA TIROIDE

Il gene potrebbe però essere responsabile anche di un tipo sordità isolata con assenza di gozzo e di ipotiroidismo.

Infatti alcuni classificano la condizione di Pendred in due sottotipi: quella sindromica, associata a disfunzione tiroidea e gozzo e quella non sindromica in cui vi è la dilatazione dell’acquedotto vestibolare senza ipertrofia/disfunzione ghiandolare tiroidea.

Nella Sindrome di Pendred, a livello dell’orecchio interno, si determina, con meccanismo diverso, disfunzione/danno delle cellule sensoriali della coclea, dove la pendrina è presente sia nelle membrane delle cellule di Deiters, di Claudius, del legamento spirale, del ganglio spirale e del solco esterno ma anche anche nel vestibolo e nel sacco endolinfatico.

COCLEA-GANGLIO SPIRALE ETC

Nella coclea la pendrina è presente nella membrane cellulari del ganglio spirale, del legamento spirale, delle cellule di Claudius, di Dei-ters e del solco esterno. Legenda: 1. Inner hair cell; 2. Outer hair cell; 3. Interdental cells; 4. Inner sulcus cells; 5. Inner pillar cells; 6. Outer pillar cells; 7. Deiter’s cells; 8. Hensen cells; 9. Claudius cells; 10. Spiral ligament; 11. Spiral limbus; 12. Stria vascularis; 13. Spiral ganglion; 14. Auditory nerve; 15. Reissner’s membrane; 16. Tectorial membrane; 17. Basilar membrane; 18. External sulcus cells; 19. Spiral promi-nence; 20. Bony spiral lamina; 21. Reticular lamina; 22. Between IDC and TM; 23. Scala vestibuli; 24. Scala media; 25. Scala tympani

SCHEMA  FUNZIONE  PENDRINA

Come può essere trattata la Sindrome di Pendred ?

Le opzioni di trattamento per la sindrome di Pendred sono disponibili. Poiché la sindrome è ereditaria e può coinvolgere tiroide e problemi di equilibrio, molti specialisti possono essere coinvolti nel trattamento, tra cui un medico di base, un audiologo , un endocrinologo , un clinico genetista , un consulente genetico , un otorinolaringoiatra , e un logopedista .

Per ridurre il rischio di perdita dell’udito progressione, i bambini e gli adulti con sindrome di Pendred dovrebbero evitare sport di contatto, che potrebbero portare a lesioni alla testa; indossare una protezione per la testa quando è impegnato in attività come andare in bicicletta e sci, che potrebbe portare a lesioni alla testa; ed evitare situazioni che possono portare a barotrauma (e rapidi sbalzi di pressione), come le immersioni subacquee o il trattamento all’ossigeno iperbarico.

Sindrome di Pendred non è curabile, ma un team di medici lavoreranno insieme per favorire scelte informate circa le opzioni di trattamento. Essi possono anche aiutare le persone a prepararsi per una maggiore perdita di udito e di altre possibili conseguenze a lungo termine della sindrome.

I bambini con sindrome di Pendred devono iniziare il trattamento precoce di acquisire competenze di comunicazione, come imparare il linguaggio dei segni o discorso cued o imparare a usare un apparecchio acustico . La maggior parte delle persone con sindrome di Pendred avranno perdita abbastanza significativa da essere considerati ammissibili per un udito impianto cocleare . Un impianto cocleare è un dispositivo elettronico che viene inserito chirurgicamente nella coclea. Mentre un impianto cocleare non ripristinare o creare un udito normale, si aggira aree danneggiate dell’orecchio per fornire un senso dell’udito nel cervello. I bambini così come gli adulti hanno diritto a ricevere un impianto.

Le persone con sindrome di Pendred che sviluppano un gozzo bisogno di farla controllare regolarmente. Il tipo di gozzo trovato nella sindrome di Pendred è insolito perché anche se cresce in dimensioni, continua ancora a fare la normale quantità di ormone tiroideo. Tale gozzo è spesso chiamato un gozzo eutiroideo.

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www.audiologiainfantile.com Articolo del Dr. Castiglione A.

www.orpha.net

www.xagena.it

www.sin-italy.org

Sindrome di Usher La sindrome Graefe-Usher La sindrome sordità-retinite pigmentosa La sindrome Hallgren

Che cos’è la sindrome di Usher? pag.1

Storia. pag.2

      Quanto è diffusa la sindrome di Usher? pag.3

            Che cosa provoca la sindrome di Usher? pag.4

            Quali sono le caratteristiche dei tre tipi di sindrome di Usher? pag.5

      Quali geni sono legati alla sindrome di Usher? pag.7

      Come viene diagnosticata la sindrome di Usher? pag.10

      Come le persone ereditano la sindrome di Usher? pag.10

            È  disponibile un test genetico per la sindrome di Usher? pag.10

            Che trattamento è disponibile per la sindrome di Usher? pag.11

            Implicazioni psicosociali della sindrome di Usher. pag.12

            Il ruolo dell’ audiologo. pag.12

                       Altre forme di ipoacusia  associate a perdita della vista. pag.13

            Casi individuali .pag.13

            Bibliografia. pag.14

Che cos’è la sindrome di Usher? Fig.1

– trasmissione autosomica recessiva

– sordità neurosensoriale congenita (raramente progressiva)

– retinite pigmentosa (RP)

– eterogeneità genetica – Tipi I, Il, III

Sindrome di Usher

Modalità di trasmissione

   Tipo di deficit  uditivo

Anomalie associate

⋅⋅⋅ 3-5% delle

sordità

⋅⋅⋅ 18% delle

retiniti

pigmentose

⋅⋅⋅ 50% dei pz

sordo-ciechi

A. R.

Eterogeneità genetica

(fenomeno per cui mutazioni in loci genetici diversi possono avere lo stesso effetto fenotipico) 12 loci genici e 9 geni

identificati come

causa di S. di Usher

Tipo 1 ipoacusia

neurosensoriale

congenita profonda

Tipo 2 (>50%) ipoacusia

congenita

neurosensoriale da

moderata a profonda, in caduta sulle frequenze acute

Tipo 3 (rara) ipoacusia

neurosensoriale che

evolve nel tempo fino a profonda

1 Retinite pigmentosa ad insorgenza nella prima decade

Areflessia vestibolare

Ritardo motorio

2Retinite pigmentosa ad insorgenza

nella seconda decade

Normale funzione vestibolare

3Retinite pigmentosa che si

manifesta solitamente alla pubertà

Funzione vestibolare variabilmente

affetta

La sindrome di Usher è una condizione genetica che comporta la perdita dell’udito neurosensoriale e retinite pigmentosa (RP) ,è il tipo più comune di perdita di udito autosomica recessiva sindromica. Sebbene sia considerata una malattia rara, è la causa più frequente di sordo-cecità negli esseri umani.   Una sindrome è una malattia o un disturbo che ha più di una caratteristica o sintomo. Quando la perdita dell’udito è accompagnata da altri riscontri clinici, è spesso classificato come una sindrome, e ci sono più di 400 tali sindromi descritte da Gorlin, Torell, e Cohen (1995). la sindrome di Usher è una condizione caratterizzata da perdita progressiva dell’udito o sordità e perdita della vista da retinite pigmentosa (RP). Esistono molte forme di s di Usher, ma tre casi su quattro rientrano nel I tipo Questo si presenta con una sordità congenita profonda, areflessia vestibolare bilaterale responsabile di un ritardo motorio di deambulazione (attorno a 18-24 mesi), e retinite che si manifesto più tardivamente, ma sempre nell’infanzia, I primi sintomi visivi consistono in difficoltà visive in penombra, spesso evidenti solo nella seconda decade d’età, ma un esame del fondo oculare ed un elettroretinogramma, possono essere diagnostici anche in età infantile Questa forma richiede una diagnosi precoce, entro i 2-3 anni, perché un impianto cocleare può ridurre di molto le difficoltà comunicative dovute al sommarsi di difetto uditivo e visivo .Nella s di Usher tipo Il la sordità è meno grave, stabile, prevalentemente sulle frequenze acute Anche la retinite interviene più tardivamente ed i difetti vestibolari sono assenti .Nella s di Usher tipo III la sordità è progressiva, mentre i sintomi vestibolari e la retinite pigmentosa insorgono in età variabili .Sono stati localizzarti 11 geni diversi responsabili di queste forme, dei quali otto identificati: 5 per il tipo I, due per il tipo Il, uno per il tipo III. La maggior parte delle s. di Usher sono causate da mutazioni dei geni MYO7A, CDH23, USH2A che codificono per proteine importanti per la costituzione delle cellule cigliate e della matrice extracellulare della coclea. La condizione prende il nome da un oculista britannico, CH Usher, che in un articolo nel 1914 descrisse diversi casi in cui si è sottolineato il legame tra sordità congenita e RP. Tuttavia, nel lontano 1860 lavoratori, come von Graef Lo screening uditivo neonatale ha ridotto l’età di identificazione dei bambini con perdita uditiva 12-18 mesi a 6 mesi o meno (Harrison & Rousch, 1996), ma la diagnosi di sindrome di Usher, con la sua devastante perdita della vista, tipicamente ritardi 5-10 anni dietro l’identificazione della perdita dell’udito (Kimberling & Lindenmuth, 2007). Così, mentre i genitori imparano di perdita uditiva del loro bambino relativamente presto, senza diagnosi differenziale si procede con le decisioni critiche relative all’intervento, comunicazione e opzioni educative ignari che il loro bambino finirà per essere cieco. A causa dello screening uditivo neonatale, audiologi sono spesso contatto primario della famiglia. Pertanto, audiologi sono in grado di migliorare i risultati di diagnosi differenziali per i bambini con sindrome di Usher. Questo articolo è rivolto ad accrescere la comprensione audiologi ‘della presentazione audiologico e visivo, criteri diagnostici e strategie di intervento coinvolti con la sindrome di Usher.

Storia

La sindrome di Usher è chiamato dopo l’oculista scozzese Charles Usher , che ha esaminato la patologia e la trasmissione di questa malattia nel 1914 sulla base di 69 casi.  Tuttavia, è stato descritto nel 1858 da Albrecht von Gräfe , (un pioniere della moderna oftalmologia) e Liebreich a Berlino erano a conoscenza del legame tra sordità congenita e RP, soprattutto nei matrimoni consanguinei..  Egli ha riferito il caso di un paziente sordo con retinite pigmentosa , che aveva due fratelli con gli stessi sintomi. Tre anni più tardi(1861), uno dei suoi studenti, Richard Liebreich , ha esaminato la popolazione di Berlino che avevano  sordità con retinite pigmentosa. Liebreich ha notato che la sindrome di Usher era di tipo recessivo, dal momento che i casi di combinazioni cieco sordità si sono verificati in particolare nei fratelli dei matrimoni consanguinei o in famiglie con pazienti in diverse generazioni. Le sue osservazioni hanno fornito le prime prove per la trasmissione accoppiata di cecità e sordità, dal momento che non potrebbe essere trovati casi isolati delle due patologie negli alberi genealogici.

La perdita della vista è causata da una malattia dell’occhio chiamata retinite pigmentosa (RP), che colpisce lo strato di tessuto sensibile alla luce nella parte posteriore dell’occhio (retina). Perdita della vista si verifica in quanto le cellule della retina che rilevano la luce si deteriorano gradualmente. Di solito, i bastoncelli della retina sono i primi ad essere interessati, con conseguente precoce cecità notturna e la graduale perdita di visione periferica. In altri casi, si verifica, la degenerazione precoce dei coni della macula, portando ad una perdita di acuità centrale. In alcuni casi, è risparmiata la visione foveale, portando ad una “visione a ciambella”; visione centrale e periferica sono intatti, ma un anello esiste intorno alla regione centrale in cui visione è compromessa . Inizia  prima la perdita della  visione notturna, cecità notturna, questo disturbo può anche essere accoppiato alla difficoltà ad adattarsi alla luce intensa od a rapidi cambiamenti delle condizioni di luce, seguita da punti ciechi che si sviluppano nella visione laterale (periferica). Nel corso del tempo, questi punti ciechi si ingrandiscono e si fondono per produrre una visione a tunnel. In alcuni casi di sindrome di Usher, la visione è ulteriormente compromessa dalla opacità del cristallino dell’occhio (cataratta). Molte persone con retinite pigmentosa mantiene una certa visione centrale per tutta la vita, però.

    Quanto è diffusa la sindrome di Usher?

    Si pensa che  la sindrome di Usher  possa  essere responsabile dal 3 per cento, al 6 per cento di tutta la sordità infantile e circa del 50 per cento dei casi di sordità-cecità negli adulti. Si stima che la sindrome Usher di I tipo colpisce  almeno 4 individui ogni 100.000 persone.  Negli Stati Uniti, i tipi 1 e 2 sono i tipi più comuni. Insieme, essi rappresentano circa il 90 al 95 per cento di tutti i casi di bambini che hanno la sindrome di Usher. Può essere ancora più comune in alcune popolazioni etniche, come nelle etnie  di ascendenza ebraica Ashkenazi (dell’Europa centrale e orientale) e nella popolazione Acadian in Louisiana. Si  pensa che la sindrome di Usher di II Tipo sia la forma più comune, anche se la frequenza di questo tipo è sconosciuto. Nella maggior parte delle popolazioni la sindrome di Usher di Tipo III rappresenta solo una piccola percentuale di tutti i casi di sindrome di Usher. Questa forma della malattia ,tuttavia, è più comune nella popolazione finlandese, dove rappresenta circa il 40 per cento di tutti i casi.

           I ricercatori hanno individuato tre principali tipi di sindrome di Usher, designati come tipo I, II, e III. Questi tipi si distinguono per la loro gravità e l’età in cui i segni ei sintomi compaiono. Il tipo I è ulteriormente suddivisa in sette distinti sottotipi, indicati come tipi IA/IG. La sindrome di Usher di tipo II ha almeno tre sottotipi descritti, designati come tipi IIA, IIB e IIC.        

Immagine di due retina

Fig. 1:Fotografia della retina di un paziente con la sindrome di Usher (a sinistra) rispetto ad una retina normale (a destra). Il nervo ottico (freccia) sembra molto chiaro, i vasi (stelle) sono molto sottili e non vi è pigmento caratteristico, chiamato spicole ossee (doppie frecce).

AccesAudio_Nov09_Figure201Illustrazione mostrando che due genitori portatori avranno un 1 possibilità su 4 di avere un bambino con la malattia, a 2 possibilità su 4 di avere un bambino che è un vettore, e un 1 possibilità su 4 di avere un bambino che non ha il disturbo né è un vettore. Fig.2a/b

Le malattie genetiche possono essere causate da un cambiamento (s) in un gene. Ogni individuo ha due copie dello stesso gene. Malattie genetiche vengono ereditate in modi diversi. La sindrome di Usher è una malattia recessiva.Fig.2a/b

Mezzi Recessiva:

    • una persona deve ereditare un cambiamento nello stesso gene da ciascun genitore per avere il disturbo
  • una persona con un gene mutato non ha il disturbo, ma può passare sia il mutato o il gene invariata al suo bambino

Un individuo con la sindrome di Usher solito:

  • ha ereditato un cambiamento nello stesso gene da ciascun genitore

Un individuo che ha una cambiata Usher gene sindrome è chiamato un vettore. Quando due portatori dello stesso gene sindrome di Usher hanno un figlio insieme, con ogni nascita c’è un:

    • 1-in-possibilità su 4 di avere un bambino con la sindrome di Usher
    • 2-in-possibilità su 4 di avere un bambino che è un vettore
  • 1-in-possibilità su 4 di avere un bambino che non ha né la sindrome di Usher non è un vettore

           Che cosa provoca la sindrome di Usher?

           Sindrome di Usher è ereditata, il che significa che si passa dai genitori ai figli attraverso i geni. Geni sono localizzati in quasi ogni cellula del corpo. I geni contengono le istruzioni che dicono le cellule cosa fare. Ogni persona eredita due copie di ogni gene, uno da ciascun genitore. A volte i geni sono alterati o mutati. Geni mutati possono indurre le cellule a agire in modo diverso rispetto al previsto.

            La sindrome di Usher è ereditata come carattere autosomico recessivo. Il termine autosomica significa che il gene mutato non è situato su uno dei cromosomi che determinano il sesso di una persona; in altre parole, maschi e femmine possono avere la malattia e può passarlo insieme ad un bambino. La parola recessiva significa  che, per avere la sindrome di Usher, una persona deve ricevere una forma mutata del gene sindrome di Usher da ciascun genitore. Se un bambino ha una mutazione in un gene (sindrome Usher), ma l’altro gene è normale,  si prevede che avrà un udito ed una  visione normale ‘. Le persone con una mutazione in un gene che può causare una malattia autosomica recessiva sono chiamati vettori, perché “portano” il gene con una mutazione, ma non mostrano sintomi del disturbo. Se entrambi i genitori sono portatori di un gene mutato per la sindrome di Usher, avranno una probabilità su quattro di avere un figlio con la sindrome di Usher con ogni nascita.

          Di solito, i genitori che hanno un udito normale e la visione non sanno se sono portatori di una mutazione del gene (sindrome di Usher). Attualmente, non è possibile determinare se una persona che non ha una storia familiare di sindrome di Usher è un vettore.

         

           Quali sono le caratteristiche dei tre tipi di sindrome di Usher?

           Tipo 1

I bambini con diabete di tipo 1, e sindrome di Usher nascono completamente sordi ( Fig. 3a)  o perdono gran parte della loro udito entro il primo anno di vita ed hanno gravi problemi di equilibrio. La perdita progressiva della vista ,causata dalla retinite pigmentosa, si manifesta durante l’infanzia. Questo tipo di sindrome di Usher comprende anche problemi dell’orecchio interno che influenzano l’equilibrio. I genitori dovrebbero consultare il proprio medico e altri professionisti della salute dell’udito il più presto possibile per determinare il miglior metodo di comunicazione per il loro bambino. L’intervento dovrebbe essere introdotto presto, durante i primi anni di vita, in modo che il bambino può approfittare della finestra unica di tempo durante il quale il cervello è più ricettivo per l’apprendimento delle lingue, sia parlato o firmato. Se un bambino viene diagnosticato con il tipo 1, sindrome di Usher presto, prima che lui o lei perde la capacità di vedere, quel bambino ha maggiori probabilità di beneficiare di tutta la gamma di strategie di intervento che possono aiutare lui o lei di partecipare più pienamente nelle attività della vita.

La funzionalità vestibolare è caratterizzata da areflessia nella sindrome di Usher Tipo I  ,a causa dei problemi di equilibrio associati alla sindrome di Usher di tipo 1, i bambini con questo disturbo di solito associato a areflessia vestibolare e ritardo nelle tappe dello sviluppo, come nel controllo del capo e nell’acquisizione della stazione seduta e della deambulazione autonoma, sono lenti a sedersi senza supporto e di solito non camminano autonomamente prima dei 18 mesi di età(Moller, Kimberling, Davenport, Priluck, & White, 1989). Questi bambini di solito iniziano a sviluppare problemi di visione nella prima infanzia, quasi sempre dal momento in cui raggiungono 10 anni. Questa forma richiede una diagnosi precoce, entro i 2-3 anni, perché un impianto cocleare può ridurre di molto le difficoltà comunicative dovute al sommarsi di difetto uditivo e visivo 

Problemi di visione più spesso iniziano con difficoltà a vedere di notte, Cecità notturna è tipicamente appare a 10 anni, quindi questi bambini possono avere paura del buio e sono spesso descritti come goffi perché urtano, o inciampare. Il deterioramento significativo del campo visivo e l’acutezza inizia tra la seconda e la terza decade di vita, con la cataratta essendo una complicanza comune (Edwards, Fishman, Anderson, Boschetto, e Derlackie, 1998; Piazza, Fishman, Sugata, Derlacki, e Anderson, 1986; A. Sadeghi, Eriksson, Kimberling, Sjostrom, e Moller, 2006) ma tendono a progredire rapidamente fino a quando la persona è completamente cieco.

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Fig. 2a. Tipici risultati audiometrici nella sindrome di tipo 1 Usher.

         

            Tipo 2

La sindrome di Usher di tipo 2 (circa il 60% dei casi), è caratterizzata da perdita dell’udito dalla nascita Fig.2b ,(la sordità è meno grave, stabile, prevalentemente sulle frequenze acute) e progressiva perdita della vista che inizia in adolescenza o in età adulta e solitamente il quadro è meno grave rispetto al  1 tipo, non associata a alterazioni vestibolari,. La perdita di udito associata a questa forma di sindrome di Usher varia da una forma lieve ad una  grave e colpisce soprattutto i toni alti. I bambini affetti hanno problemi di udito, suoni del linguaggio morbido elevate, come quelle delle lettere S e t. Il grado di perdita dell’udito varia all’interno e tra le famiglie con questa condizione. A differenza di altre forme di sindrome di Usher, le persone con diabete di tipo II non hanno problemi di equilibrio causata da problemi dell’orecchio interno.

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Figura 2b. Tipici risultati audiometrici di tipo II sindrome di Usher.

        

            Tipo 3

I bambini con sindrome di Usher tipo 3 (<3% dei casi, diffusa soprattutto nelle popolazioni Finlandesi e negli Ebrei Ashkenaziti), hanno un udito normale alla nascita, che progredisce durante l’adolescenza ,dopo lo sviluppo del linguaggio,  richiedono apparecchi acustici con l’età adulta, la sordità è progressiva, l’ipoacusia è simile a quella descritta per il tipo II ,ma compare attorno ai 3-5 anni e presenta una progressività nel corso degli anni (Kumar et al.. 1984).la perdita dell’udito e  perdita della vista sono progressivi a partire dai primi decenni di vita a differenza delle altre forme di sindrome di Usher. Sebbene la maggior parte dei bambini con il disturbo hanno un equilibrio normale o quasi normale, alcuni possono sviluppare problemi di equilibrio in seguito, la disfunzione vestibolare si ha nella metà dei casi, i pazienti presentano un quadro variabile caratterizzato da progressivo peggioramento (Fishman. 1979: Fishman et al.. 1983). Con la mezza età, gli individui più colpiti sono sordi. Anche la perdita della vista causata dalla retinite pigmentosa si sviluppa nella tarda infanzia o nell’adolescenza. Le persone con sindrome di Usher di tipo III possono anche avere difficoltà con l’equilibrio a causa di problemi dell’orecchio interno. Questi problemi variano tra gli individui affetti,  Nella s di Usher tipo III i bambini hanno un udito normale alla nascita, mentre i sintomi vestibolari e la retinite pigmentosa insorgono in età variabili

Tipo 1

Tipo 2

Tipo 3

Udito

Sordità profonda in entrambe le orecchie dalla nascita

Da moderata a grave perdita di udito dalla nascita

Normali alla nascita;progressiva perdita durante l’infanzia o adolescenza

Visione

Diminuzione della visione notturna prima dei 10 anni

Visione notturna Diminuzione inizia nella tarda infanzia o adolescenza

Varia in gravità; problemi di visione notturna spesso iniziano negli anni dell’adolescenza

Vestibolare
funzione )

Problemi di equilibrio dalla nascita

Normale

Normale al caso quasi normale, di successivi problemi

    Quali geni sono legati alla sindrome di Usher?

    Mutazioni nel CDH23, CLRN1, GPR98, MYO7A, PCDH15, USH1C, USH1G, ei geni USH2A causano la sindrome di Usher.

    I geni legati alla sindrome di Usher forniscono istruzioni per fare proteine ​​che svolgono ruoli importanti nella udito normale, equilibrio, e la visione.Funzionano nello sviluppo e nel mantenimento delle cellule ciliate, che sono cellule sensoriali dell’orecchio interno che aiutano a trasmettere segnali di movimento del suono e al cervello. Nella retina, questi geni sono coinvolti nel determinare la struttura e la funzione delle cellule sensibili alla luce bastoncelli e coni. In alcuni casi, l’esatto ruolo di questi geni in ascolto e visione è sconosciuta. La maggior parte delle mutazioni responsabili della sindrome Usher portare ad una perdita di cellule ciliate nell’orecchio interno e una graduale perdita di coni e bastoncelli della retina. La degenerazione di queste cellule sensoriali provoca perdita di udito, problemi di equilibrio, e la perdita di visione caratteristica di questa condizione.

    Usher sindrome tipo che posso derivare da mutazioni nel CDH23, MYO7A, PCDH15, USH1C, o geneUSH1G. Almeno altri due geni identificati anche causare questa forma di sindrome di Usher.

    La sindrome di Usher di tipo II è causata da mutazioni in almeno quattro geni. Solo due di questi geni,USH2A e GPR98 (chiamato anche VLGR1), sono stati identificati.

    Le mutazioni in almeno due geni sono responsabili della sindrome di Usher tipo III; tuttavia, CLRN1 è l’unico gene che è stato identificato.

    Per saperne di più sul CDH23 , CLRN1 , GPR98 , MYO7A , PCDH15 , USH1C , USH1G , e USH2Ageni.

    Nella sindrome di Usher tipo I sono stati identificati 7 sedi di linkage e 4 geni (MYO7A. USH1C. CDH23. PCDH15) a carico dei quali sono state osservate varie mutazioni, con sordità congenita profonda, areflessia vestibolare bilaterale responsabile di un ritardo della deambulazione (deambulazione dopo 18 mesi) e retinite che si sviluppa durante l’infanzia. I primi segni visivi sono dei disturbi della visione in penombra, spesso verso l’inizio del secondo decennio di vita, ma l’esame sistematico del fondo dell’occhio può consentire la diagnosi molto prima di questa età, fin dai 3-4 anni. L’esame più precoce è l’elettroretinogramma, patologico prima dei primi segni nel fondo dell’occhio. La sindrome di Usher di tipo I è un’indicazione all’impianto cocleare precoce per ottenere una comprensione del linguaggio senza lettura labiale in questi bambini che, in età adulta, avranno una rilevante compromissione visiva. Porre la diagnosi attraverso l’esame del fondo dell’occhio a 4 anni è quindi già una situazione tardiva. In linea di principio l’esame oftalmologico esteso al fondo dell’occhio deve essere sistematico e ripetuto nel bambino e nell’adulto sordi, e ogni sordità profonda congenita con ritardo della deambulazione senza eziologia evidente deve fare eseguire un elettroretinogramma, anche se il fondo dell’occhio è normale    La funzionalità vestibolare è caratterizzata da areflessia nella sindrome di Usher Tipo I  ,da normoreflessia nella sindrome di Usher Tipo II e da risposte che vanno progressivamente peggiorando nella sindrome di Usher Tipo III (Kumar et al. 1984: Möller et al.. 1989)

    Nella sindrome di Usher tipo II sono state osservate varie mutazioni a carico dii gene (USH2A); tuttavia è verosimile che vi sia una eterogeneità genetica dal momento che sono state identificate 2 ulteriori sedi di linkage, la sordità è in media grave, non progressiva, predominante sulle frequenze acute, la retinite un poco più tardiva e i segni vestibolari assenti. Nella Usher tipo III è stato recentemente individuato 1 gene (USH3) a carico del quale sono state osservate varie mutazioni (Tab. III). la sordità è progressiva, i segni vestibolari e l’età di inizio della retinite sono variabili (per una rassegna, vedi [Grøndahl J (1987). 8]).

 A tutt’oggi sono stati localizzati 12 geni diversi responsabili di queste forme Geni e le proteine che  codificano sono stati identificati per 7 dei 12 loci., cinque per la sindrome di Usher tipo I, due per il tipo II e uno per il tipo III (Tabella II/III). MYO7A e CDH23 rappresentano rispettivamente il 30 e 29% dei casi di Usher tipo I e USH2A il 40% dei tipi II(Ouyang X.) La diagnosi molecolare non è eseguita di routine e la diagnosi è essenzialmente clinica.

    I geni che causano la sindrome di Usher sono MY07A, USH1C, CDH23, PCDH15,e SANS, che causa USH1, USH2A (che causa USH2 ), e USH3A (che provoca USH3 ). Una mutazione, denominata R245X, del PCDH15 gene può rappresentare una grande percentuale di USH1 casi in Ashkenazi popolazione ebraica di oggi La maggior parte delle s. di Usher sono causate da mutazioni dei geni MYO7A, CDH23, USH2A che codificano per proteine importanti per la costituzione delle cellule cigliate e della matrice extracellulare della coclea.

http://www.carlomasci.it/patologie/retinitepigmentosa/rp.JPG

http://media.benessereblog.it/2/2ee/Sindrome-di-usher-udito.jpg

http://eyewiki.aao.org/images/1/d/d8/Retinitis_Pigmentosa_fundus.jpg

http://3.bp.blogspot.com/-NUyK9FHtN_c/UeMYcKQyp7I/AAAAAAAABGM/yTZPIv9SxAg/s1600/USHER+1.jpg

    Tab, II. Genetica della s, di Usher.

Locus


Localizzazione

Gene

Marker
di screening

Most lmportant Reference

OMIM
Entry

USH1A

14q32

Unknown

D14S250, D14S260, D14S292, D14S78

Kaplan et al., 1992

276900

USH1B

11q135

MYO7A

Di 1S906, Dl 1S911, D11S52, OMP-CA

Weil et al,1995

276903

USH1C

hp15.1

USH1C

D11S902,D11S921, D11S899,D11S861

Smith et al,, 1992
Verpyetal,2000
Bitner-Glindzicz et aL,
2000

276904

USH1D

10q

CDH23

D10S529, D10S202, D10S573

Wayne et al,, 1996
Bork et al., 2001
Bolz et al,, 2001

601067

USH1E

21q

Unknown

D21S1884,
D21S1257,
D21 2S265,
D21S1258

Chaib et al, 1997

602097

USH1F

10q2122

PCDH15

D10S199, D10S578, D10S596

Ahmed et aL, 2001
Alagramam et al.,,
2001

602083

USH1G

17q24-25

Unknown

Mustapha et al.., 2002

USH2A

1q41

USH2A

D1S229, D1S490, D1S237, D1S474

Kimberling et al,
1990
Eudy et al., 1998

276901

USH2B

3p2324..2,

Unknown

D3S1578, D3S3647, D3S3658

Hmani et al,, 1999

276905

USH2C

5q14.3-q21.3

Unknown

D5S428, D5S421

Pieke-Dahl et al., 2000

605472

USH 3

3q21-q25

USH3

D3S1299, D3S1555, D3S1280, D3S1 279

Sankila et al, 1995 Joensuu et al., 2001

276902
606397

        Geni associati con la sindrome di Usher Tab, III.

Tabella 1: geni collegati alla sindrome di Usher

Tipo 

Freq  [16]

Gene locus 

Gene

Proteina 

Funzione 

Dimensioni (AA) 

UniProt

OMIM

USH1B

39-55%

11q 13.5

MYO7A

Myosin VIIA

Proteina del motore

2215

Q13402

276.900

USH1C

6-7%

11p 15.1-p14

USH1C

Harmonin

Proteina PDZ dominio

552

Q9Y6N9

276.904

USH1D

19-35%

10q 21-q22

CDH23

Cadherin 23

Adesione cellulare

3354

Q9H251

601.067

USH1E

raro

21q 21

?

?

?

?

?

602.097

USH1F

11-19%

10q 11.2-Q21

PCDH15

Protocadherin 15

Adesione cellulare

1955

Q96QU1

602.083

USH1G

7%

17q 24-q25

USH1G

SANS

Proteina scaffold

461

Q495M9

606.943

USH2A

80%

1q 41

USH2A

Usherin

Transmembrane linkage

5202

O75445

276901

USH2C

15%

5q 14.3-q21.1

GPR98

VLGR1b

Molto grande GPCR

6307

Q8WXG9

605.472

USH2D

5%

9q 32-q34

DFNB31

Whirlin

Proteina PDZ dominio

907

Q9P202

611.383

USH3A

100%

3q 21-q25

CLRN1

Clarin-1

Shaping Synaptic

232

P58418

276.902

Come viene diagnosticata la sindrome di Usher?

Poiché la sindrome di Usher colpisce l’udito, equilibrio, e la visione, la diagnosi del disturbo di solito include la valutazione di tutti e tre i sensi. Misure comportamentali e oggettive del sistema uditivo sono tecniche  familiari per l’audiologo. Proprio come con le misure acustiche, la valutazione della funzione visiva può essere comportamentale (cioè, l’acuità e campo visivo) o oggettiva. Una videoelectronistagmografia (VNG) che misura i movimenti involontari degli occhi  potrebbe evidenziare dei problemi di equilibrio. I tests obiettivi comprende l’esame diretto della retina, dove un oculista troverà vasi sanguigni scoloriti, un pallore cereo, e grumi di cellule retiniche morte chiamati spicole ossee (Carr & Noble, 1981). Tuttavia, questi risultati fisici non sono evidenti fino a ben dopo che il paziente è sintomatico. La prova definitiva di RP è un elettroretinogramma (ERG). Come una risposta uditivi del tronco encefalico, l’ERG è una risposta evocata ma dai coni e bastoncelli della retina. Poiché il test richiede l’inserimento di una lente a contatto matrice / elettrodo, anestesia generale è necessaria per i bambini, mentre farmaci topici possono essere utilizzati con gli adulti. Anche se un bambino può avere una visione ancora relativamente buona, l’ERG sarà ridotto o assente quando sindrome RP / Usher è presente. Vi è qualche evidenza che mentre la perdita di ampiezza del  ERG è simile tra Usher tipo I e tipo II, il ritardo implicito si può distinguere tra i tipi (Seeliger, Zrenner, Apfelstedt-Sylla, e Jaissle, 2001). Un ERG presenta un vantaggio diagnostico distinto che sarà anormale molto prima dei segni fisici di morte cellulare (spicole ossee) che compaiono sulla retina. Questo spiega perché un oculista spesso non fa la diagnosi con un giovane paziente, in quanto il bambino si esibirà bene nel test dell’acuità visiva e le sue retine sotto esame diretto appariranno normali.

Valutazione degli occhi può includere un test del campo visivo per misurare la visione di una persona periferica, un elettroretinogramma (ERG) per misurare la risposta elettrica delle cellule fotosensibili dell’occhio, e un esame della retina per osservare la retina e altre strutture nella parte posteriore l’occhio.  La diagnosi precoce della sindrome di Usher è molto importante.  Prima che i genitori sanno che  il loro bambino ha la sindrome di Usher, prima  il bambino potrà  iniziare  programmi di formazione educativa speciali per gestire la perdita di udito e della vista.

     Come le persone ereditano la sindrome di Usher? APPROFONDIMENTO

      Questa condizione è ereditata come carattere autosomico recessivo, il che significa che entrambe le copie del gene in ogni cellula hanno mutazioni. I genitori di una persona con una malattia autosomica recessiva portano ciascuno una copia del gene mutato, ma in genere non mostrano segni e sintomi della malattia.

    Dove posso trovare informazioni circa la diagnosi o la gestione della sindrome di Usher?

    Tali risorse riguardano la diagnosi o il trattamento della sindrome di Usher e possono includere    fornitori di trattamento.

  

   È  disponibile un test genetico per la sindrome di Usher?

   Finora, sono stati trovati 11 loci genetici (un segmento del cromosoma in cui si trova un certo gene) per causare la sindrome Usher, e sono stati individuati nove geni che causano la malattia. Sono:

    • Tipo 1 La sindrome di Usher: MY07A, USH1C, CDH23, PCDH15, SANS
    • Tipo 2 La sindrome di Usher: USH2A, VLGR1, whrn
  • Tipo 3 sindrome di Usher: USH3A

Con così tanti possibili geni coinvolti nella sindrome di Usher,i test genetici per la malattia non possono sono effettuati  in modo capillare. La diagnosi di sindrome di Usher è di solito effettuata attraverso i tests dell’udito, dell’equilibrio, e della visione. Il test genetico per alcuni dei geni identificati è clinicamente disponibile. Per conoscere i laboratori che effettuano test clinici, visitare il sito Web www.GeneTests.org e cercare la directory laboratorio digitando il termine “sindrome di Usher”. Il test genetico per ulteriori geni sindrome di Usher potrebbe essere disponibile attraverso studi di ricerca clinica. Per informazioni sulle sperimentazioni cliniche che includono il test genetico per la sindrome di Usher, visitare il sito Web www.clinicaltrials.gov e digitare il termine di ricerca “sindrome di Usher” o “test genetici Usher”.

     Condotta da tenere

           L’esame oftalmologico esteso al fondo dell’occhio deve essere sistematico e ripetuto nel bambino e nell’adulto sordi e ogni sordità profonda congenita con ritardo della deambulazione senza eziologia evidente deve fare eseguire un elettroretinogramma, anche se il fondo dell’occhio è normale. La diagnosi precoce è molto importante al fine del programma terapeutico-riabilitativo. La prognosi infatti è caratterizzata dalla comparsa di una cecità attorno ai 3 0-40 anni di età che andrà a sommarsi al deficit uditivo. compromettendo notevolmente il grado di autonomia del soggetto

   

           Che trattamento è disponibile per la sindrome di Usher?

           Attualmente non esiste un trattamento medico per prevenire, rallentare la progressione della, o inibire la trasmissione di sindrome di Usher. Impianto cocleare è una valida opzione provata per le persone con sindrome di Usher. Gli individui con tipo I sono candidati dalla nascita, mentre quelli con tipo II o III può diventare candidati nel corso del tempo. Qualità significativo di miglioramento della vita sono state dimostrate per i bambini con sordità congenita che ricevono impianti cocleari (Schorr, Roth, e Fox, 2009), e l’impianto è stato dimostrato come benefico per i bambini sordi con una varietà di disabilità associate (Berrettini et al., 2008). Perché la perdita dell’udito nella sindrome di Usher è cocleare in natura, l’impianto cocleare è una raccomandazione ragionevole e ha, di fatto, dimostrato di beneficiare funzionamento uditiva e sociale dei bambini con sindrome di Usher tipo I (Damon, Pennings, Snik, e Mylanus 2006 ; Liu et al, 2008)..

            Ad oggi non esiste alcun trattamento per la RP. Molti individui mantengono un piccolo campo visivo utilizzabile anche in quinta o sesta decade di vita. Vi sono prove preliminari che i fattori ambientali e dietetici possono aumentare la longevità di visione utilizzabile. Questi includono proteggere la retina dalla luce ultravioletta indossando 100% UVA / UVB occhiali da sole e mantenere la salute globale ottimale. L’esercizio fisico e la dieta, come ad esempio a base di pesce ricco di omega-3, sono stati anche suggeriti (Berson, 2000). Gli studi sulla vitamina A e acido docosaesaenoico (DHA) trattamenti hanno creato qualche polemica (Massof & Finkelstein, 1993) e fino ad oggi sono stati solo condotti su persone con RP non sindromica e alcuni Usher di tipo II pazienti (Berson et al sentite., 1993, 2004a , 2004b). I pazienti devono essere avvertiti concernente una supplementazione di vitamina perché consumano troppo può causare ipervitaminosi conseguente cecità, mancanza di crescita, e anche la morte. Le donne e le donne incinte che possono diventare incinte non dovrebbero utilizzare integratori come la vitamina A, perché possono causare difetti alla nascita nel feto.

           Implicazioni psicosociali della sindrome di Usher

            La perdita sensoriale duale, in particolare la perdita progressiva della vista, presenta molteplici sfide per le persone con sindrome di Usher e le loro famiglie. In genere la perdita dell’udito è stata affrontata e le decisioni sono state fatte sulla metodologia di comunicazione. Una cultura identità Deaf può essere stata stabilita prima conoscenza della perdita della vista imminente. I genitori sono spesso sopraffatti dalla seconda diagnosi e credono che dovrebbero proteggere i loro figli da questa informazione fino a tardi. Nel frattempo, il bambino può sospettare qualcosa ed avere ancora più paura perché lui o lei non capisce. Condivisione di informazioni adeguate all’età con i bambini è il miglior approcio. Non hanno bisogno di sentirsi dire che stanno “diventando  ciechi”, ma hanno bisogno di sapere che vedono in modo diverso e che ci sono strategie che li aiuteranno a navigare nel loro mondo. Può essere giustificata l’aiuto di UNA consulenza professionale. Vivere con la sindrome di Usher richiede adattamenti per tutta la vita a cambiare lo stato di visione (Miner, 1995) e, in alcuni casi, cambiare le capacità uditive. Come audiologi, non possiamo supporre ci sono professionisti che hanno familiarità con l’impatto della perdita sensoriale duale. La maggior parte degli specialisti della vista non conoscono la perdita dell’udito e di fatto dipendono  dall’audito per aiutare i loro pazienti  non vedenti. Gli individui con sindrome di Usher sono sempre sordi o con problemi di udito prima che siano ipovedenti o non vedenti. 

          Il ruolo dell’ audiologo

          La diagnosi di una significativa perdita di udito in un bambino può così dominare la nostra attenzione come audiologi che possiamo trascurare le altre condizioni invalidanti. I genitori si affidano a audiologi per informazioni e supporto nel lavoro con i loro bambini che hanno la perdita dell’udito. Infatti, Steinberg e colleghi (2007) hanno identificato le interazioni dei genitori con l’audiologo come tema importante nel loro esame dei racconti dei genitori in materia di test genetici per la perdita dell’udito. Gli autori hanno indicato che le aspettative dei genitori con gli audiologi includono le informazioni riguardanti le risorse, sostegno e orientamento con i rinvii e test, e permettendo ai genitori di adattarsi alle loro nuovi ruoli. In sintesi, “audiologi sono spesso tenuti a consigliare, guidare e aiutare i genitori attraverso le loro decisioni e le scelte” (Steinberg et al., 2007, p. 64). Inoltre, l’American Speech-Language-Hearing Association (ASHA) Linee guida per la valutazione Audiologic dei bambini dalla nascita ai 5 anni di età consiglia di audiologi dovrebbero “, come opportuno, discutere valutazioni speciali aggiuntivi (ad esempio, la genetica, oculistica, sviluppo infantile) con i genitori / tutori ei neonati primario fornitore di cure “(ASHA, 2004, p. 19). Ciò richiede che l’audiologo avere familiarità con l’epidemiologia genetica della sordità e delle risorse di rinvio e di informazione.

          

            Altre forme di ipoacusia  associate a perdita della vista

           Secondo la Gallaudet Research Institute (2008), il 40% di tutti i bambini con perdita dell’udito neurosensoriale sono noti per avere una o più condizioni invalidanti supplementari. In questo gruppo, il 10% ha problemi di vista non correggibile. Differenziazione tra i bambini ipovedenti e coloro che sono sordo-ciechi è irto di difficoltà dovute alla variabilità dell’udito residuo e della funzione  visiva. Perdita della vista, come la perdita dell’udito, varia notevolmente in gravità e può essere misurata come acuità visiva da vicino e lontano, campo visivo periferico, sensibilità al contrasto, visione dei colori, sensibilità all’abbagliamento, e / o la visione notturna. Così come non si può veramente prevedere la competenza comunicativa di un paziente da un audiogramma per i toni- puri, un singolo parametro visivo non predice il funzionamento visivo.

           Mentre Usher è la sindrome più frequentemente associato con RP, ci sono altre condizioni che il clinico deve conoscere. La Sindrome di Alport si manifesta con perdita dell’ udito, nefrite progressiva, e chiazze maculari che possono essere fraintesi come RP, mentre la malattia di Refsum si presenta con anosmia, sordità, e vero RP (Hamel, 2006). Altre condizioni come la sindrome di CHARGE, citomegalovirus, toxoplasmosi, e la meningite può causare contemporaneamente perdita dell’udito e della vista. 2008 Conte Child Nazionale dei bambini e dei giovani che sono sordo-ciechi riporta 10.766 bambini di età compresa nascita attraverso 21 anni sono stati identificati come (Consorzio Nazionale sulla sordocecità, 2008) sordo-ciechi. Indipendentemente dalla eziologia, un audiologo deve essere sensibile alla visione e le strategie suggerite qui per lavorare con i pazienti con sindrome di Usher è applicabile a molti altri pazienti con compromesse delle capacità visive.

           Casi individuali da wikipendia

          Casi individuali [ modifica ]

           Una  donna di 31 anni, con la sindrome di Usher, Rebecca Alexander, è stato profilato in Marie Claire nel novembre 2007. [21] Dopo la laurea presso la University of Michigan con ottimi voti, Alexander ha continuato alla Columbia University , dove ha conseguito due gradi di master nella sanità pubblica e clinico sociale. Rebecca è un membro attivo della sua comunità, collaborando con diverse associazioni di beneficenza a New York. La dedizione di Rebecca come membro attivo della sua comunità è stata in particolare riconosciuta quando è stata selezionata come una “Comunità Hero” per correre con la torcia olimpica per i Giochi di Atlanta olimpici del 1996 in onore del suo lavoro di volontariato per il progetto Open Hand, un’organizzazione no-profit consegna pasti per le persone che vivono con l’HIV / AIDS nella zona di San Francisco Bay. Rebecca ha ricevuto la sua formazione psicoterapia psicodinamica attraverso l’American Institute di Psicoanalisi. Attualmente lavora in uno studio privato specializzato nel trattamento dei disturbi dell’umore e d’ansia, disturbi alimentari, dipendenze, disabilità, e traumi. Mentre attualmente facilita seminari di gruppo per la Foundation Fighting Blindness durante le conferenze nazionali, Rebecca è anche in procinto di lanciare l’iniziativa Usher III, un’organizzazione no profit dedicata alla scienza e alla ricerca che cerca di trovare una cura per Usher III. Rebecca insegna ciclismo / spin nelle classi interne con un forte seguito in alcune palestre di New York City. È stata descritta sulla Today Show della NBC il 20 marzo 2009, che è stato nominato per un premio Emmy nel settembre 2010. Lei è la sorella di NBC News Nazionale Corrispondente Peter Alexander.

           Christine “Coco” Roschaert [22] è una persona conosciuta con la sindrome di Usher. Ha pubblicato un video blog su YouTube, [23] e recentemente è stato l’altoparlante kick-off per la Settimana della prevenzione della sordità presso l’ Università del Vermont . [24]Nel 2006, si è laureata con una laurea in Scienze della Comunicazione alla Gallaudet University ; lì, lei ha fatto lo sciopero  della fame come segno di protesta 2006 organizzata dalla Gallaudet Stati Ora Movimento . [25] Roschaert è ora in Nigeria per la fondazione del programma prima sordociechi  .

           Una web-community, UsherLife , delle persone con sindrome di Usher è stata fondata il 1 ° febbraio 2005 da Nick Sturley. Anche se centrata sulla Gran Bretagna , che offre risorse per tutte le persone con sindrome di Usher. L’organizzazione sta ospitando regolarmente ritrovi in Inghilterra, come il Usher Hood Pub a Nottingham [26] e un viaggio a Brighton Pier. [27] Altre persone con sindrome di Usher hanno inviato video sulla loro vita e le condizioni su YouTube , in particolare . Ginny Paja-Nyholm[28] Nell’ottobre 2007, Candice, una mamma che vive in Texas, ha iniziato a bloggare sulle sue due figlie, Jasmine e Rebecca;Rebecca che hanno la sindrome di Usher I. [29]

           Catherine Fischer ha scritto un’autobiografia ben accolta di “crescere con la sindrome di Usher in Louisiana”, intitolato Orchidea del Bayou. [30] Allo stesso modo, Vendon Wright ha scritto due libri che descrivono la sua vita con la sindrome di Usher, ero cieco, ma ora vedo [31] e attraverso i miei occhi. [32] Louise Boardman ha anche scritto un breve libro intitolato Mio figlio ha la sindrome di Usher. [33]

           Christian Markovic, un artista che vive con la sindrome di Usher, gestisce una società, Fuzzy disegni wuzzy. [34]

           Spencer Tracy figlio s ‘Giovanni era una persona ben conosciuta con la sindrome di Usher, che ha vissuto una vita piena. [35] IlJohn Tracy Clinic è stata fondata nel 1942 da sua madre Louise per offrire assistenza gratuita ai genitori dei bambini udenti e bambini in età prescolare . [1]

           Jacob Desormeaux, figlio del fantino di ippica Kent Desormeaux , ha la sindrome di Usher. Jacob è nato sordo e sta progressivamente diventando cieco. Kent ha dedicato la sua corsa nelle Belmont Stakes , che lui e il suo cavallo darebbero  Big Brown la Triple Crown, a suo figlio Giacobbe. La famiglia ha avviato un’organizzazione per raccogliere fondi e la consapevolezza della malattia. La sindrome di Usher è sproporzionatamente comune tra i cajun della Louisiana a sud, come Desormeaux e Fischer, a causa di una mutazione genetica tra i primi francesi Acadian coloni in Nova Scotia .

           Elica del DNA co-scopritore e premio Nobel James D. Watson ha pubblicato[36] USH1B mutazioni omozigoti, secondo il suo genoma. Non è chiaro il motivo per cui egli non ha sviluppato la sindrome. Questa mancanza di penetranza genetica sostiene che l’espressione del fenotipo della sindrome di Usher può essere più complessa di quanto inizialmente ipotizzato.

           Il “Nalaga’at” israeliano (fare touch) sordo-ciechi Acting Ensemble è composto da 11 attori sordo-cieco, molti dei quali sono diagnosticati con sindrome di Usher. Il gruppo teatrale ha messo su diverse produzioni ed è apparso sia localmente che in Israele e all’estero a Londra e Broadway. [37]

      

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    Understanding Usher Syndrome: Information for School Counselors [PDF, 2 MB]

La sindrome Jervell e Lange-Nielsen(JLNS), sindrome autosomica recessiva del QT lungo (LQTS), sindrome della morte improvvisa, La sindrome cardiouditiva, La sindrome cardiouditiva di Jervell e Lange-Nielsen, sordità congenita e malattie cardiache funzionali.

    Che cosa è la sindrome Jervell e Lange-Nielsen? pag.1

    Cenni storici pag.2

    Quanto comune è la sindrome Jervell e Lange-Nielsen? Epidemiologia pag.2

    Quali geni sono legati alla sindrome Jervell e Lange-Nielsen? pag.3

    Come fanno le persone ereditano sindrome Jervell e Lange-Nielsen?

VARIANTI CLINICHE: Sindrome di Romano-Ward (RWS) (senza deficit uditivo) pag.5

La sindrome di Brugada – La Sindrome del QT lungo acquisita – pag.5

Sindrome di Jervell-Lange-Nielsen (associata a sordità congenita) pag.5

Sintomi pag.6

Diagnosi pag.7

Trattamento pag.7

      APPROFONDIMENTI pag.11/33

    SINDROME DEL QT LUNGO pag.33/64

    Che cosa è la sindrome Jervell e Lange-Nielsen?

Sindrome di Jerwell e Lange-Nielsen(JLNS)

– trasmissione autosomica recessiva

– sordità neurosensoriale congenita

– difetti ritmo cardiaco, prolungato Q-T

– elevato rischio di morte improvvisa

Sindrome di Jervell-LangeNielsen

Modalità di trasmissione

Tipo di deficit uditivo

Anomalie associate

1% delle sordità

A. R.

gene KCNQ1,

KCNE1

Sordità neurosensoriale,

prelinguale

grave-profonda

Anomalie cardiache (Q-T lungo>460-480 msec.)

Torsione di punta, sincope e talora morte improvvisa

La sindrome di Jervell e Lange-Nielsen (JLNS) è una variante autosomica recessiva della sindrome familiare del QT lungo (LQTS, vedi sotto), caratterizzata da sordità neurosensoriale bilaterale profonda congenita, è il terzo tipo più comune di perdita di udito autosomica sindromica, intervallo QT lungo all’elettrocardiogramma e tachiaritmie ventricolari. In questa forma sono stati identificati due geni KCNQ1 e KCNE1 che normalmente codificano per proteine-canale specifiche per il potassio, a livello della stria vascolare. Benché questa sindrome abbia una bassa prevalenza (1 /100.000), la sua diagnosi è importante, perché gli episodi di morte improvvisa per arresto cardiaco possono essere prevenuti Essa può essere facilmente individuata quando ad una sordità congenita si associa un’anomalia elettrocardiografica. Anomalie ECG possono anche individuare portatori eterozigoti normoudenti. Va prestata molta attenzione ai farmaci che causano un allungamento del Q-T, dato il difetto congenito del ritmo cardiaco.

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Cenni storici

Fu riscontrata per la prima volta nel 1957 da Jervell e Lange-Nielsen, che descrissero la variante della sindrome associata a sordità.[ Jervell A, Lange-Nielsen F., 1957] Hanno fornito la prima descrizione completa del problema di conduzione elettrica nel cuore chiamato sindrome del QT lungo (LQTS). LQTS si riferisce alla QT misurata sul elettrocardiogramma che indica che il muscolo cardiaco richiede più tempo del solito per ricaricare tra i battiti. Esso predispone le persone colpite da tachiaritmie chiamati torsione di punta (TdP), che porta alla sincope e può causare morte cardiaca improvvisa  I due autori notarono che gli episodi di morte improvvisa avevano carattere familiare (si trasmetteva nei discendenti un aumentato rischio). Successivamente, nel 1958, Levine e Woodworth osservarono una morte improvvisa di un tredicenne con i sintomi tipici della malattia.[ Levine SA, Woodworth CR., 1958] Negli anni ’60 due studi indipendenti, l’uno condotto da Romano nel 1963 e l’altro da Ward nel 1964, contribuirono alla definizione di una sindrome, successivamente denominata sindrome di Romano-Ward, caratterizzata da attacchi sincopali ed anomalie dell’ECG, senza deficit uditivo.

Quanto è comune la sindrome Jervell e Lange-Nielsen? Epidemiologia

La sindrome Jervell e Lange-Nielsen è raro; essa colpisce circa 1,6-6 per 1 milione di persone in tutto il mondo. Questa condizione ha una prevalenza più elevata in Danimarca, Norvegia e la Svezia  dove colpisce almeno 1 su 200.000 persone. La sindrome colpisce prevalentemente le giovani donne sembrano avere un minor numero di eventi potenzialmente letali. JLNS è generalmente presente nella prima infanzia con una probabilità del 90% dei problemi sintomatici dall’età di 18. La prevalenza della malattia è di 1 a 6 persone per 1.000.000 nati vivi. Fra i soggetti affetti, l’incidenza di torsione di punta, sincope e morte cardiaca improvvisa è più elevata in caso di sordità congenita, precedente tachiaritmia o sincope; la stessa aumenta inoltre proporzionalmente all’allungamento dell’intervallo QT. Si calcola che il rischio relativo di aritmie maligne aumenti di 1,1 – 1,2 volte per ciascun prolungamento di 10 msec del QTc oltre i valori normali.[ Hurst, 2005.] È rara (1/100.000), ma è molto più comune nei paesi a elevata frequenza di matrimoni consanguinei. Circa il 50% dei pazienti diventa sintomatico prima dei tre anni. ma di diagnosi facile tramite un elettrocardiogramma (ECG) sistematico in caso di sordità grave o profonda congenita(Splawski I.). L’ECG mostra un allungamento dell’intervallo QT JLNS, che  è di solito molto allungato (>500 ms) e si associa a tachiaritmie (compresa la tachicardia ventricolare, episodi di tachicardia ventricolare a torsioni di punta [TdP] e fibrillazione ventricolare) che possono causare sincope o morte improvvisa. La JLNS è una variante molto grave della LQTS. I pazienti diventano sintomatici molto prima, rispetto a quelli affetti dalle altre forme della LQTS. Circa il 90% dei pazienti presenta accidenti cardiaci scatenati da emozioni intense e improvvise, competizioni sportive, paura o tuffi nell’acqua fredda che traduce un disturbo della conduzione cardiaca, fonte di malessere o di morte improvvisa che possono manifestarsi senza circostanze scatenanti o in seguito a uno stress.

Quali geni sono legati alla sindrome Jervell e Lange-Nielsen?

Le mutazioni nei geni KCNQ1 KCNE1 e causano la sindrome Jervell e Lange-Nielsen.

I geni KCNE1 e KCNQ1 forniscono istruzioni per fare proteine che lavorano insieme per formare un canale attraverso le membrane cellulari. Questi trasporti canali caricata positivamente atomi di potassio (ioni) di cellule. Il movimento di ioni potassio attraverso questi canali è fondamentale per mantenere le normali funzioni di strutture dell’orecchio interno e muscolo cardiaco.

La JLNS è dovuta alle mutazioni eterozigoti composte o omozigoti del gene KCNQ1 (locus LQT1; 11p15.5) e/o del gene KCNE1 (locus LQT5; 21q22.1-q22.2) ed è trasmessa come carattere autosomico recessivo.. La prevenzione è possibile mediante un trattamento medico. Due geni sono stati identificati, KCNQ1 e KCNE1, (Splawski I., Neyroud N., Wang Z., Chen Q.) che codificano per alcuni canali del potassio localizzati nella stria vascolare (Tabella 4). Circa il 90% dei casi di sindrome Jervell e Lange-Nielsen sono causate da mutazioni nel gene KCNQ1; le mutazioni KCNE1 sono responsabili per il restante 10% dei casi. Questi due geni producono (codifica) proteine essenziali per la funzione dei canali ionici del cuore e il tubo lumaca definente parte dell’orecchio interno (coclea). Canali ionici regolano il movimento delle particelle elettricamente cariche (ioni esempio, potassio e sodio) in alcune strutture dell’orecchio e del cuore. Questi ioni trasportano gli impulsi elettrici necessari per l’udito e la normale funzione del cuore. Le mutazioni di questi geni provocano funzione anormale dei canali ionici e, a sua volta, influenzano l’udito e il corretto funzionamento del sistema elettrico del cuore JLNS viene ereditata come una malattia genetica autosomica recessiva, causata da mutazioni in entrambe le copie di un gene, quello ricevuto dal padre e uno dalla madre.

Figure: Autosomal recessive inheritance

Gli investigatori hanno determinato che il gene KCNQ1 si trova sul braccio corto (p) del cromosoma 11 (11p15.5). I cromosomi, che sono presenti nel nucleo delle cellule umane, portano l’informazione genetica per ogni individuo. Coppie di cromosomi umani sono numerate da 1 a 22, e una coppia aggiuntiva di 23 cromosomi sessuali che comprendono un X e un cromosoma Y nei maschi e due cromosomi X nelle femmine. Ogni cromosoma ha un braccio corto designato “p” e un lungo braccio designato “q”. I cromosomi sono ulteriormente suddivisi in molti gruppi che sono numerati. Per esempio, “cromosoma 11p15.5” si riferisce alla fascia 15 sul braccio corto del cromosoma 11. Le bande numerati indicano la posizione delle migliaia di geni che sono presenti su ciascun cromosoma.

The KCNQ1 gene is located on the short (p) arm of chromosome 11 at position 15.5.

The KCNQ1 gene is located on the short (p) arm of chromosome 11 at position 15.5.

The KCNE1 gene is located on the long (q) arm of chromosome 21 at position 22.12.

Il gene KCNE1 si trova sul braccio lungo (q) del cromosoma 21 (21q22.1-q22.2).

Malattie genetiche recessive si verificano quando un individuo eredita lo stesso gene anomalo per lo stesso tratto da ciascun genitore. Se una persona riceve un gene normale e un gene per la malattia, la persona sarà eterozigote ed un veicolo per la malattia, ma di solito non mostra sintomi. Alcuni portatori di una o KCNQ1 KCNE1 mutazione del gene hanno perturbazione del normale ritmo cardiaco, ma il loro udito è di solito normale. Il rischio per due genitori portatori sia per trasmettere il gene difettoso e, quindi, hanno un figlio affetto è del 25% ad ogni gravidanza. Il rischio di avere un figlio che è un vettore come i genitori è del 50% ad ogni gravidanza. La possibilità per un bambino di ricevere i geni normali da entrambi i genitori e di essere geneticamente normale per quel particolare tratto è del 25%. Tra fratelli e sorelle affetti in un sibship con un disturbo recessivo, il rischio di essere portatore è di 2/3, o il 67%.

 I genitori portatori eterozigoti della mutazione possono presentare dei malesseri (donde l’importanza dell’anamnesi familiare) e un’ipoacusia. Alcuni casi di JLNS hanno avuto genitori che erano legati dal sangue (consanguinei). Tutti gli individui portano 4-5 geni anormali. I genitori che sono parenti stretti hanno una probabilità maggiore di genitori non imparentati sia per portare lo stesso gene anomalo, che aumenta il rischio di avere bambini con una malattia genetica recessiva. Benché questa sindrome abbia una bassa prevalenza (1 /1 00.000), La diagnosi si basa sulla sordità neurosensoriale congenita, associata a intervallo QT lungo e mutazioni nei geni-malattia (KCNQ1, KCNE1). I test molecolari sono di supporto alla clinica. Nelle famiglie nelle quali è nota la mutazione patogenetica possono essere consigliati i test prenatali e la diagnosi genetica preimpianto. La diagnosi differenziale della sordità si pone con altre forme, congenite e acquisite, sindromiche e non sindromiche, di sordità neurosensoriale.

VARIANTI CLINICHE

Sintomi delle seguenti disturbi possono essere simili a quelli di JLNS. I confronti possono essere utili per una diagnosi differenziale Si distinguono  diverse sindromi caratterizzate da allungamento dell’intervallo QT e rischio di morte improvvisa per aritmie ventricolari:

Sindrome di Romano-Ward (RWS) (senza deficit uditivo) La sindrome di Romano-Ward è una rara malattia cardiaca genetica caratterizzata da anomalie che colpiscono il sistema elettrico del cuore che provocano la sindrome del QT lungo. La gravità della RWS varia notevolmente da caso a caso. Alcuni individui possono non avere sintomi apparenti (asintomatici); altri possono sviluppare in modo anomalo aumento battito cardiaco (tachiaritmie) con conseguente episodi di perdita di coscienza (sincope), arresto cardiaco e morte improvvisa potenzialmente. RWS è ereditata come carattere autosomico dominante. (Per maggiori informazioni su questo disturbo, scegliere “Romano-Ward” come termine di ricerca nel database Malattie Rare.)

La sindrome di Brugada è una rara malattia cardiaca ereditaria caratterizzata da anomalie del sistema elettrico del cuore. I sintomi variano molto da caso a caso. Alcuni individui affetti sperimenteranno sintomi apparenti; altri possono sviluppare sintomi simili a JLNS e RWS con battiti cardiaci irregolari che portano a episodi di perdita di coscienza (sincope), arresto cardiaco, e, potenzialmente, la morte improvvisa spesso durante il sonno. La sindrome di Brugada è ereditata come carattere autosomico dominante. (Per maggiori informazioni su questo disturbo, scegliere “Brugada” come termine di ricerca nel database Malattie Rare.)

La Sindrome del QT lungo acquisita è una malattia cardiaca rara caratterizzata da anomalie del ritmo cardiaco potenzialmente con conseguente perdita di coscienza, arresto cardiaco e morte improvvisa. Il disturbo si verifica più spesso secondaria alla somministrazione di alcuni farmaci. Alcuni ricercatori ritengono che gli individui affetti possono essere geneticamente suscettibilità allo sviluppo della sindrome del QT lungo acquisita. Disturbi neurologici, ictus, e gli squilibri elettrolitici sono stati indicati come possibili cause della sindrome del QT lungo acquisita

Sindrome di Jervell-Lange-Nielsen (associata a sordità congenita)

La diagnosi differenziale della cardiopatia si pone con la sindrome di Romano-Ward e con le altre forme di LQTS (si vedano questi termini), con le anomalie degli elettroliti (ipokaliemia, ipomagnesemia e ipocalcemia), con l’ipotensione ortostatica, la sincope vasovagale e la LQTS indotta dai farmaci. La sordità della JLNS può essere trattata con impianti cocleari. Il principale obiettivo della presa in carico nella JLNS è la prevenzione della sincope, dell’arresto cardiaco e della morte improvvisa. Il trattamento è complicato dall’età precoce dei pazienti nel momento in cui la maggior parte di essi diventa sintomatico. Dato che l’efficacia dei soli farmaci beta-bloccanti è parziale, deve essere preso seriamente in considerazione l’uso del defibrillatore cardioverter impiantabile (ICD). Con l’impiego di terapie complementari (pacemaker, ICD e denervazione simpatetica sinistra), oltre il 50% dei pazienti presenta altri sintomi e rischia di andare incontro a morte improvvisa. I familiari devono essere formati sulla procedura di rianimazione cardiopolmonare, in quanto più del 95% dei pazienti affetti da JLNS soffre di un evento cardiaco prima dell’infanzia. Oltre la metà dei bambini non trattati muore prima dei 15 anni.la sua diagnosi è importante, perché gli episodi di morte improvvisa per arresto cardiaco possono essere prevenuti Essa può essere facilmente individuata quando ad una sordità congenita si associa un’anomalia elettrocardiografica. Anomalie ECG possono anche individuare portatori eterozigoti normoudenti. Va prestata molta attenzione ai farmaci che causano un allungamento del Q-T, dato il difetto congenito del ritmo cardiaco.

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  Sintomi

    I sintomi della sindrome di JLNS (sindrome di Jervell e Lange-Nielsen) sono di solito evidenti durante la prima infanzia. La perdita dell’udito è rilevata alla nascita o nella prima infanzia. La perdita dell’udito associati a JLNS è causata dall’incapacità dei nervi uditivi per trasmettere informazioni sensoriali al cervello (ipoacusia neurosensoriale) e colpisce entrambe le orecchie (bilaterali). In perdita dell’udito JLNS di solito è profonda, ma tende a colpire l’audizione delle alte frequenze più di basse frequenze. Bassi livelli di ferro e di aumento dei livelli di gastrina sono spesso presenti nei pazienti con JLNS, che possano portare ad anemia ferro carente.

    Il sintomo cardiaco più comune associato alla JLNS è la perdita parziale o totale della coscienza (sincope o svenimento), accompagnata da ritmi cardiaci anormalmente veloci noto come torsione di punta (TDP). TDPS possono progredire ad una condizione più grave conosciuta come fibrillazione ventricolare, in cui la normale attività elettrica del cuore diventa disordinato con conseguente battito cardiaco non coordinati e malfunzionamento dei principali camere di pompaggio del cuore (ventricoli). Di conseguenza, poca o nessuna sangue viene pompato dal cuore. La fibrillazione ventricolare potenzialmente traduce in arresto cardiaco o morte improvvisa.

   I sintomi della JLNS come la sincope tendono a verificarsi senza preavviso ed a ripresentarsi in modo imprevisto. Sforzi eccessivi, eccitazione o stress possono scatenare questi sintomi ricorrenti, anche se spesso iniziano senza una causa particolare, è troppo. In alcuni casi, gli episodi possono essere innescati da “spavento” eventi come una sveglia andare fuori o il telefono che squilla nel cuore della notte. La gravità e la frequenza degli attacchi vari. Alcune persone possono avere dolore toracico lieve senza perdita di coscienza; altri possono perdere coscienza in tutto o avere crisi di grande male seguiti da un periodo di disorientamento. In alcuni casi disturbi possono essere il primo sintomo cardiaco presentazione di JLNS. La gravità e la frequenza degli episodi, spesso diminuiscono durante la mezza età. I sequestri sono spesso mal diagnosticato come epilessia e trattati di conseguenza per diversi anni prima della diagnosi corretta è fatto.

   Terapie standard

   Diagnosi

   Una diagnosi di JLNS viene effettuata sulla base di una valutazione clinica approfondita, una storia dettagliata del paziente e un test specializzato chiamato un elettrocardiogramma (ECG o EKG). I bambini con congenito sordità neurosensoriale, in particolare quelli con una storia inspiegabile di svenimento, sincope o arresto cardiaco improvviso, dovrebbero essere valutati per JLNS. Un elettrocardiogramma registra gli impulsi elettrici del cuore, può rivelare modelli elettrici anomali come ad esempio un prolungato intervallo QT caratteristiche delle persone con JLNS. La diagnosi può essere confermata attraverso test genetici molecolari che individuano le mutazioni malattia-specifici nel gene KCNQ1 o il gene KCNE1. Gene sequenziamento del gene KCNQ1 è di solito eseguita come primo passo poiché la maggior parte individui affetti hanno mutazioni in questo gene.

   Trattamento

   Il trattamento delle persone con JLNS mira a trattare la perdita di udito e prevenire sintomi caratteristici come la perdita di coscienza o arresto cardiaco. Farmaci specifici, evitare di innescare eventi e determinati dispositivi medici possono tutti essere usati per trattare le persone con JLNS.

    La perdita dell’udito in persone con JLNS può essere trattato con un piccolo dispositivo noto come un impianto cocleare. A differenza di aiuti, che aumentano e chiariscono il suono udito, un impianto cocleare migliora l’udito, stimolando le fibre nervose all’interno dell’orecchio interno.

    Il trattamento di scelta per le anomalie cardiache nella maggior parte dei soggetti con JLNS è la terapia farmacologica con farmaci beta-adrenergici (beta-bloccanti). I beta-bloccanti, che comprendono propranololo, atenololo, e nadololo, ridurre il carico di lavoro del cuore diminuendo la stimolazione elettrica del cuore.

   Individui per i quali i beta-bloccanti hanno successo possono essere trattati con una procedura chirurgica in cui certi nervi che vanno al cuore vengono rimossi (a sinistra denervazione simpatica cardiaca o simpaticectomia). Tuttavia, di recente il trattamento con un sistema automatico defibrillatore cardioverter impiantabile (ICD) ha sostituito simpaticectomia come il trattamento di scelta in questi individui. Questo dispositivo rileva il battito cardiaco anormale automaticamente e selettivamente fornisce un impulso elettrico al cuore. ICD sono utilizzati in combinazione con la terapia farmacologica antiarrythmic. Alcuni individui con JLNS sono incoraggiati ad evitare possibili eventi scatenanti come il salto in acqua fredda, giri del parco di divertimenti o sport competitivi.

    La consulenza genetica è raccomandata per le persone colpite e delle loro famiglie. Altro trattamento è sintomatico e di supporto.

  

    Terapie sperimentali

    Un dispositivo impiantabile, il pacemaker cibernetico QT-sensibili, è attualmente testato per le persone con JLNS alto rischio. Questa unità può essere in grado di monitorare il ritmo cardiaco e rilevare lo sviluppo di gravi irregolarità del battito cardiaco. Efficacia e gli effetti collaterali di questi dispositivi impiantati non sono stati pienamente documentati e più vasta ricerca viene perseguito prima che il loro valore terapeutico per JLNS può essere valutato. Literature Cited

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Tabella 4 – Sordità sindromiche più frequenti e/o che richiedono una gestione specifica. Tutte queste sindromi possono presentarsi come sordità isolate: i segni di sindrome possono essere presenti in altri membri della famiglia nelle forme autosomiche dominanti (AD) a espressività variabile o possono presentarsi nel corso dell’infanzia (Usher, Pendred, Jerwell e Lange-Nielsen, Alport)

Nome della sindrome

Modalità di trasmissione

Geni in causa

Principali segni da ricercare nei soggetti sordi e/o nella famiglia

Esami necessari

Waardernburg tipo I

Autosomica dominante (espressività variabile)

PAX3 

Ciocche bianche o canizie precoce. Occhi depigmentati o molto azzurri. Depigmentazione retinica al FO
± Distopia cantale (tipo I, III)
± Malformazioni delle estremità (tipo III)
± Malattia di Hirschsprung (tipo IV)

Anamnesi ++
Esame clinico ++
Esame oftalmologico con FO sistematico

Waardernburg tipo II

Autosomica dominante (espressività variabile)

MITF
SLUG 

Waardernburg tipo III

Autosomica dominante (espressività variabile)

PAX3 

Waardernburg tipo IV

Autosomica recessiva

EDNRB
EDN3
SOX10 

Branchio-oto-renale 

Autosomica dominante (espressività variabile) 

EYA1
Altro gene localizzato in 1q31 

Alterazioni associate dell’orecchio esterno e/o medio.
Fistole o cisti branchiali
Malformazioni renali

Anamnesi
Esame clinico
Ecografia renale in base al solo orientamento clinico

Stickler 

Autosomica dominante (espressività variabile) 

COL2A1 (STL1)
COL11A1 (STL2)
COL11A2 (STL3) 

Palatoschisi, associazione di Robin. Aspetto marfanoide
Anomalie scheletriche e cartilaginee
STL1 e 3: miopia molto forte

Esame clinico
Esame oftalmologico sistematico

Usher 

Autosomica recessiva 

MYO VIIA
CDH23
PCDH15
USH1C
SANS
USH 2A
USH3 

Retinite pigmentosa progressiva che porta a cecità. Problemi iniziali: visione notturna
Spesso: disturbi vestibolari con ritardo della deambulazione

Esame oftalmologico sistematico con FO
Elettroretinogramma sistematico nel lattante sordo profondo se ritardo alla deambulazione

Pendred 

Autosomica recessiva 

PDS  

Evoluzione fluttuante della sordità. Gozzo ipo- o eutiroideo che compare nel corso dell’infanzia
Malformazione dell’orecchio interno

Esame clinico
TC delle rocche
Scintigrafia tiroidea con test al perclorato in base al solo orientamento clinico

Jerwell e Lange-Nielsen 

Autosomica recessiva 

KvLQT1
KCNE1(IsK)

Malesseri. Morte improvvisa 

ECG sistematico nelle sordità congenite apparentemente isolate 

Alport 

Dominante legata all’X
Autosomica recessiva
Autosomica recessiva

COL4A3
COL4A4
COL4A5 

Ematuria quindi proteinuria = > insufficienza renale 

Stick urinario sistematico 

Didascalia :
ECG: elettrocardiogramma; FO: fondo dell’occhio.

Tabella 5 – Altre sordità neurosensoriali sindromiche non eccezionali il cui gene è clonato

Sindrome

OMIM

Localizzazione del deficit

Gene

Modalità di trasmissione

Altri segni

MELAS 

540000 

C, RC 

MTTL1  

TM 

Lesione neuromuscolare, RC tardiva, acidosi lattica, diabete 

MTND6  

MTTQ  

MTTH  

MTTK  

MTTS1  

Kearns-Sayre 

530000 

Delezioni mitocondriali 

TM 

Oftalmoplegia, retinite pigmentosa, lesione neuromuscolare, cardiomiopatia, RC, iperproteinorrachia 

Sordità-diabete (Ballinger-Wallace) 

520000 

MTTL1  

TM 

Diabete 

MTTK  

MERRF 

545000 

RC 

MTTL1  

TM 

Lesione neuromuscolare, RM, acidosi lattica e piruvica 

MTTH  

MTTK  

MTTS1  

Cheratodermia palmoplantare-sordità 

148210 

MTTS1  

TM 

Keratodermia 

Wolfram/DIDMOAD 

222300 

C, RC 

WFS1  

AR 

Diabete, diabète insipido, atrofia ottica 

KID 

148210 

GJB2  

AD 

Keratodermia, ittiosi 

Vohwinkel 

604117 

GJB2  

AD 

Keratopachidermia, costrizione delle estremità 

LOR  

Norrie 

310600 

NDP  

RX 

Microftalmia , RPM 

Neurofibromatosi tipo 2 

607379 

RC 

NF2  

AD 

Schwannomi, neurofibromi, cataratta 

Tabella 1 – Sordità autosomiche dominanti DFNA

Locus

Gene

Localizzazione cromosomica

Età di comparsa

Modalità evolutiva

DFNA1 

DIAPH1  

5q31 

1 o decennio 

Progressiva
Frequenze gravi

DFNA2 

GJB3
KCNQ4 

1p35.1
1p34

1o/2o decennio 

Progressiva
Frequenze acute

DFNA3 

GJB2/GJB6

13q11-q12/13q12 

prelinguale 

Stabile
Frequenze acute

DFNA4 

MYH14  

19q13 

1o /2o decennio 

Progressiva 

DFNA5 

DFNA5  

7p15 

1o /2o /3o decennio 

Progressiva
Frequenze acute

DFNA6/14/38 

WFS1  

4p16.1 

Prelinguale 

Progressiva
Frequenze gravi

DFNA7 

1q21-q23 

Postlinguale 

Progressiva
Frequenze acute

DFNA8/12 

TECTA  

11q22-q24 

Prelinguale
1o decennio

Stabile o progressiva
Frequenze acute o centrata su 2 kHz

DFNA9 

COCH  

14q12-q13 

2o decennio 

Progressiva
Tutte le frequenze

DFNA10 

EYA4  

6q23 

Postlinguale
2o /5o decennio

Progressiva
Tutte le frequenze, inizialmente medie

DFNA11 

MYO7A  

11q13.5 

Prelinguale
1o decennio

Progressiva
Tutte le frequenze o frequenze acute

DFNA13 

COL11A2  

6p21.3 

Postlinguale
2o/4o decennio

Progressiva
Curva piatta o a U

DFNA15 

POU4F3  

5q31 

Postlinguale
3o decennio

Progressiva
Frequenze acute

DFNA16 

2q24 

1o decennio 

Progressiva fluttuante
Frequenze acute

DFNA17 

MYH9  

22q11.2 

Postlinguale
2o decennio

Progressiva
Frequenze acute

DFNA18 

3q22 

1o decennio 

Progressiva
Frequenze acute poi tutte le frequenze

DFNA20/26 

17q25 

2o -3o decennio 

Progressiva
Frequenze acute

DFNA21 

6p21 

Possibilmente prelinguale
2o -4o decennio

Progressiva
Curva a U

DFNA22 

MYO6  

6q13 

Postlinguale
1o decennio

Progressiva
Tutte le frequenze

DFNA23 

14q21-q22 

Prelinguale
1o decennio

Stabile
Frequenze acute

DFNA24 

4q 

Prelinguale
1o decennio

Stabile
Frequenze acute

DFNA25 

12q21-24 

Postlinguale
Età di inizio varia

Progressiva
Frequenze acute

DFNA27 

4q12 

Postlinguale
2o -3o decennio

Progressiva 

DFNA28 

TFCP2L3  

8q22 

Postlinguale
1o decennio

Progressiva
Frequenze acute

DNFA30 

15q25-26 

2o -4o decennio 

Progressiva
Frequenze acute

DFNA31 

6p21.3 

1o decennio 

Progressiva
Frequenze acute

DFNA34 

1q44 

3o -4o decennio 

Progressiva
Frequenze acute

DFNA36 

TMC1  

9q13-q21 

Postlinguale
1o decennio

Rapidamente progressiva
Frequenze acute poi tutte le frequenze

DFNA41 

12q24-qter 

Postlinguale
1o decennio

Progressiva 

DFNA43 

2p12 

Postlinguale
2o -3o decennio

Progressiva
Frequenze acute

DFNA44 

3q28-29 

Postlinguale 

DFNA47 

9p21-22 

Postlinguale
2o -3o decennio

Progressiva
Frequenze acute

DFNA48 

MYO1A  

12q13-q14 

Postlinguale
1o decennio

Progressiva
Frequenze acute o tutte le frequenze

DFNA49 

1q21-q23 

Postlinguale
1o decennio

Progressiva
Curva a U

DFNA50 

7q32 

Postlinguale
2o decennio

Progressiva
Tutte le frequenze

Senza nome del locus 

CRYM  


Trasmissione “X-Iinked”

TRASMISSIONE “X LINKED”

Sordità Legate Al Cromosoma XTrasmissione ereditaria recessiva legata al sesso “X-Linked”

Indice

Sordità Legate Al Cromosoma X

Cos’è l’ereditarietà recessiva legata all’X?

Ereditarietà dominante legata all’X

Analisi del portatore e analisi in gravidanza

Elenco di ipoacusie a Trasmissione “X-Iinked”

Ipoacusia Autosomica recessiva (AR)

Ipoacusia Autosomica dominante (AD)

Ipoacusia a Trasmissione mitocondriale

Tecniche di test genetici

Bibliografia


LE IPOACUSIE CONGENITE

Mentre fino a qualche anno fasi riteneva che le cause genetiche rappresentassero un terzo dei casi di ipoacusia nel bambino, attualmente grazie allo sviluppo delle diagnosi molecolari è stato possibile ricollegare a una causa genetica la maggioranza dei casi sporadici di ipoacusia, in precedenza classificati come “causa ignota”12.
Oggi pertanto si stima che circa il 75% delle ipoacusie congenite sia riferibile a cause genetiche (sindromiche nel 30%) e che la restante parte sia da ricondurre a cause ambientali, soprattutto infettive.


Le Ipoacusie genetiche

Le ipoacusie genetiche sono, nella maggior parte dei casi, malattie monogeniche ossia dovute alla lesione di un singolo gene che causa generalmente una lesione Cocleare.
La lesione è rappresentata da mutazioni della sequenza di base del DNA con modalità di alterazione differenti (sostituzione/inserzione/delezione).


Le modalità di trasmissione di una ipoacusia genetica sono:

Sordità Legate Al Cromosoma X Trasmissione ereditaria recessiva legata al sesso “X-Linked” Legata al cromosoma X (1%)

Rappresentano il 2-3% delle forme non sindromiche. Data la localizzazione della mutazione sul cromosoma X, la malattia colpisce generalmente solo i maschi i quali, possedendo  un solo cromosoma X, sono definiti emizigoti per la mutazione.  Le loro madri, avendo un cromosoma X normale ed uno con la mutazione, sono definite portatrici sane della malattia. Le donne portatrici sane trasmettono la malattia al 50% dei figli maschi.

Una malattia monogenica si dice a trasmissione ereditaria recessiva legata al sesso quando il gene coinvolto è localizzato su un cromosoma sessuale (X o Y); se il gene si trova sul cromosoma X si parla di trasmissione ereditaria legata all’X (X-linked) e il carattere patologico si manifesta di solito solo in individui di sesso maschile in quanto portano il solo cromosoma X con l’allele mutato (emizigoti); esempi di malattie recessive legate all’X sono la distrofia muscolare di Duchenne, sindrome dell’X-fragile, emofilia A e B. Un individuo di sesso femminile avendo una sola copia alterata di un gene (eterozigote) generalmente non manifesta la malattia ed è indicato come “portatore sano”. Nella Fig.1 è rappresentata la situazione più frequente, cioè l’incontro di una femmina “portatrice sana” e un maschio normale; per un dato gene del cromosoma X l’allele normale è indicato con X, quello mutato con x. Una madre eterozigote (Xx) per una mutazione produce ovuli che presentano l’allele nomale X o l’allele mutato x. Il padre da origine a spermatozoi con l’allele X o con il cromosoma Y. Dall’incontro di una femmina “portatrice sana” (eterozigote) e un maschio normale, a seconda del tipo di gameti che si fondono al momento della fecondazione si verifica che:

·         in media il 50% dei figli maschi risulterà affetto (xY) e potrà trasmettere l’allele mutato x a tutte le sue eventuali figlie

·         in media il 50% delle figlie di madri eterozigoti, sarà eterozigote e avrà una probabilità del 50% di trasmettere il cromosoma X con l’allele mutato (x) ai figli.

Trasmissione ereditaria di una malattia genetica legata al cromosoma X

Fig.1- Trasmissione ereditaria di una malattia genetica legata al cromosoma X (X-linked)

Le malattie X-linked raramente possono colpire anche le donne. Una patologia può manifestarsi:

·         in figlie (omozigoti xx) di madre eterozigote per la mutazione (Xx) e padre affetto (xY), in quanto ereditano l’allele mutato x da entrambi i genitori;

·         in femmine eterozigoti (Xx) in cui si è inattivato preferenzialmente il cromosoma X con l’allele normale;

·         in femmine con monosomia del cromosoma X (sindrome di Turner) in cui è presente solo il cromosoma X con la mutazione.

Con questa modalità il gene responsabile della sordità è situato sul cromosoma X, anziché su uno dei cromosomi autosomici.La sordità si manifesta nei maschi, che sono dotati di un solo cromosoma X (fig. 35c).Si ritiene che ‘1-2% delle sordità genetiche siano trasmesse con questa modalità,   X-linked  o legata al sesso, sono disturbi ereditati attraverso i geni sul cromosoma X. Il gene in causa è situato sul cromosoma X. I maschi che posseggono solo un cromosoma X sono più sensibili ai sintomi clinici ipoacusia di una malattia X-linked, questi trasmetteranno l’X portatore della mutazione genetica alle loro figlie che però saranno udenti. Nelle donne, infatti, l’X portatore della mutazione genetica è “compensato” dal secondo X normale (ipoacusia recessiva legata all’X).

Raramente, come nella sindrome di Alport, l’ipoacusia è dominante legata al cro- mosoma X e le femmine sono allora anche colpite, ma in modo meno grave dei maschi. Figura 2 mostra un esempio in cui la madre è un vettore inalterata e il padre ha una copia normale del gene. Il figlio colpito ha ereditato il cromosoma X anomalo dalla madre. Nei disturbi X-linked, i padri affetti di solito passano il gene anomalo per le loro figlie, ma non per i loro figli. Più del 80% dei pazienti con sindrome di Alport ha una malattia legata al cromosoma X associata a perdita dell’udito neurosensoriale, malattie renali e anomalie oculari (Kruegel, Rubel, e Gross, 2013; Rheault, 2012).

Accesso Audiologia - Nov2013 - Figura 3

http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/c/c7/X-linked_recessive.svg/2000px-X-linked_recessive.svg.png

http://www.bravecommunity.com/images/conditions/fabry-x-linked-recessive-inheritance-father.jpg

http://disorders.eyes.arizona.edu/sites/disorders.eyes.arizona.edu/files/XLinked_R_M.png

Fig. 2. ereditarietà X-linked


Legata al cromosoma Y (<1%)
Il gene in causa è situato sul cromosoma Y e pertanto interessa esclusivamente il sesso maschile. Non sono state riscontrate altre anomalie associate. Gli unici casi riscontrati appartengono ad una famiglia cinese con alterazione del gene POU3F4’. 

Cos’è l’ereditarietà recessiva legata all’X?

Il cromosoma X ha molti geni che sono importanti per la crescita e lo sviluppo. Il cromosoma Y è più piccolo e ha meno geni. Le femmine hanno 2 cromosomi X (XX) e quindi se uno dei geni su un cromosoma X ha una mutazione, il gene normale sull’altro cromosoma X può compensare la copia mutata. Se questo accade la femmina è portatrice sana della malattia legata all’X. Essere portatori significa che non si ha la malattia ma si porta una copia del gene mutato. In alcuni casi le femmine mostrano segni leggeri della malattia. I maschi hanno un cromosoma X e un Y (XY) e quindi se uno dei geni su un cromosoma X del maschio ha una mutazione, non c’è un’altra copia di quel gene per compensare la copia mutata. Questo significa che sarà affetto dalla malattia, che quando viene ereditata in questo modo viene chiamata malattia recessiva legate all’X. Alcuni esempi di malattie legate all’X includono la Sindrome di Norrie , la Sindrome di Alport,sindrome oto-palato-digitale (OPD)  l’emofilia e la distrofia muscolare Duchenne.

http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/a/a3/XlinkRecessive.jpg

Schema di trasmissione genetica con gene X recessivo da madre portatrice sana

Fig.3: Come vengono trasmesse le malattie legate all’X dalle femmine portatrici

Nel caso si tratti di anomalie recessive , la malattia colpisce praticamente solo i maschi nati da madri portatrici (clinicamente sane).


biologia appunti

Ereditarietà dominante legata all’X

Sebbene la maggior parte di malattie legate al cromosoma X segua una trasmissione recessiva, vi sono rare forme di malattie genetiche legate al cromosoma X che seguono una trasmissione dominante. Questo vuol dire che anche se una femmina eredita un cromosoma X normale ed un cromosoma X con una mutazione, il gene mutato ha il sopravvento sul gene normale e quindi si manifesta la malatia. Se un maschio eredita il cromosoma X con la mutazione sarà affetto perchè i maschi hanno un solo cromosoma X. Una femmina ha quindi 1 probabilità su 2 (50%) di trasmettere la malattia sia ai figli maschi che alle femmine. Un maschio affetto avrà tutte le figlie femmine affette ma tutti i maschi normali (perchè a questi trasmetterà solo il cromosoma Y).

Le malattie X-linked dominanti sono rare. In questo caso una madre affetta ha un 50% di probabilità d trasmettere la malattia ai propri figli (maschi o femmine che siano), mentre un padre affetto trasmette la malattia solo alle figlie.

biologia appunti

Punti da ricordare

· Le femmine portatrici hanno il 50% di possibilità di passare il gene mutato. Se un figlio eredita un gene mutato da sua madre, allora sarà affetto dalla malattia. Se una figlia eredita un gene mutato sarà portatrice come sua madre.

· Un maschio che ha la malattia legata all’X passerà sempre il gene mutato a sua figlia che sarà quindi una portatrice. Un maschio non passerà mai un gene mutato a suo figlio.

· Un gene mutato è presente per tutta la vita e raramente può essere corretto.

· Un gene mutato non è qualcosa che può essere preso da altre persone. Quindi si può anche essere donatore di sangue, per esempio (ad eccezione di soggetti con malattie genetiche del sangue).

· Le persone spesso si sentono colpevoli a causa di una malattia genetica che si trova in famiglia. È importante ricordare che non è colpa di nessuno e nessuno ha fatto nulla per causarne la comparsa.

Se una femmina portatrice ha una figlia, passerà o il cromosoma X con il gene normale, o il cromosoma X con il gene mutato. Ogni figlia quindi 1 probabilità su 2 (il 50%) di ereditare il gene mutato. Se questo accade la figlia sarà portatrice come la madre. C’è anche 1 probabilità su 2 (il 50%) che la figlia erediti il gene normale. Se questo accade sarà totalmente sana rispetto la malattia. Questo rischio rimane lo stesso per ogni figlia.

Se un maschio che ha la malattia legata all’X ha una figlia le trasmetterà sempre il gene mutato. Questo perché i maschi hanno solamente un cromosoma X e passano sempre questo alle loro figlie. Tutte le sue figlie saranno portatrici. Le figlie di solito non avranno la malattia ma sono a rischio di avere figli affetti.

Se un maschio che ha una malattia legata all’X ha un figlio, suo figlio non erediterà mai il gene mutato sul cromosoma X. Questo perché i maschi sempre passano il loro cromosoma Y ai loro figli ( se passano il loro cromosoma X avranno una figlia).

Cosa accade se un bambino é la prima persona nella famiglia ad avere la malattia?

Qualche volta un bambino nato con una malattia genetica legata all’X può essere la prima persona ad essere affetta nella famiglia. Questo può accadere perché una nuova mutazione genetica é avvenuta per la prima volta o nell’uovo o nello spermatozoo che originarono il bambino. Quando questo accade, nessuno dei genitori del bambino é portatore. Comunque il bambino affetto che ora ha il gene mutato, può passarlo ai suoi bambini.

Analisi del portatore e analisi in gravidanza

Diverse opzioni possono essere disponibili per le persone che hanno una storia familiare di malattia genetica legata all’X. L’analisi del portatore può essere disponibile per le femmine per vedere se sono portatrici del gene mutato. Questa informazione può essere utile quando si pianificano gravidanze. Per alcune malattie legate 8 all’X é possibile fare l’analisi in gravidanza per vedere se il bambino ha ereditato la malattia (ulteriori informazioni circa queste analisi sono disponibili negli opuscoli CV e amniocentesi). In questi casi si consiglia di discuterne con lo specialista in Genetica Medica (consulenza genetica).

Situazioni riguardanti altri membri familiari Se qualcuno in famiglia ha una malattia legata all’X o é portatore, potrebbe essere utile discutere con altri membri della famiglia. In questo modo si offre ad altre femmine membri della famiglia l’opportunità di fare un’analisi del sangue per vedere se sono portatrici, se lo desiderano. Queste informazioni possono essere utili ad aiutare altri membri della famiglia a fare una diagnosi. Questo potrebbe essere particolarmente importante per i membri della famiglia che hanno già figli o che vorrebbero avere figli in futuro. Alcune persone trovano difficile di parlare della malattia genetica ad altri membri della famiglia. Essi possono preoccuparsi di causare ansia nella famiglia. In alcune famiglie le persone hanno perso il contatto con i parenti e può essere difficile contattarli. Lo specialista in genetica ha molta esperienza con le famiglie in queste situazioni ed è in grado di offrire un aiuto per discutere la situazione con altri membri della famiglia

Elenco di ipoacusie a Trasmissione “X-Iinked” Legata al cromosoma X

La sindrome di Alport è una condizione genetica caratterizzata dalla progressiva perdita di funzione renale e uditiva. La sindrome di Alport può inoltre interessare gli occhi. La presenza di sangue nelle urine (ematuria) è quasi sempre riscontrabile nella patologia.Nella maggior parte (80-85%) dei pazienti affetti da Sindrome di Alport, la patologia è trasmessa con un’ereditabilità legata all’X, dovuta a mutazioni nel gene COL4A5. Una condizione si considera legata all’X se il gene coinvolto nella malattia è localizzato sul cromosoma X. Nei soggetti di sesso maschile, che possiedono un solo cromosoma X, una copia alterata del gene COL4A5 è sufficiente per causare la Sindrome di Alport in forma severa, fino ad arrivare all’insufficienza renale. Nelle femmine, che possiedono due cromosomi X, la mutazione di una copia di COL4A5 solitamente provoca ematuria, ma nella maggior parte dei casi non arrivano mai all’insufficienza renale. Una interessante caratteristica delle malattia a trasmissione legata all’X è che il padre non le trasmette mai ai figli maschi.


La sindrome di Norrie (o malattia di Norrie, o displasia oculo-acustico-cerebrale), è una malattia genetica molto rara, legata al generecessivo NDP presente sul cromosoma X, che causa cecitàsordità e ritardo mentale. Colpisce solo i maschi, mentre le femmine sono portatrici sane.

La sindrome oto-palato-digitale (OPD) è una malattia genetica rara, che associa displasia scheletrica, ipoacusia, palatoschisi e viso caratteristico (con ipertelorismo, radice nasale allargata, bozze frontali prominenti, naso piccolo piatto e rime palpebrali rivolte in basso e verso l’esterno). La patologia riconosce un’eziologia genetica ed una modalità di trasmissione di tipo X-linked dominante (tipo I) o recessiva (tipo II). Il gene della forma tipo II responsabile è stato mappato al locus Xq28.

La sindrome di Wildervanck, nota anche come sindrome cervicooculoacoustica, è una malattia genetica rara che colpisce soprattutto le donne. La malattia è caratterizzata da sordità congenita percettiva, una condizione scheletrica nota come sindrome di Klippel-Feil (KFS); anomalie di alcuni movimenti dell’occhio con Retractio bulbi  (ad esempio, la sindrome di Duane); Nella maggior parte dei casi, la sindrome Wildervanck sembra verificarsi in modo casuale per ragioni sconosciute (sporadicamente). Poiché la malattia colpisce soprattutto le donne, alcuni ricercatori suggeriscono che la sindrome Wildervanck può essere trasmessa come carattere dominante X-linked.

altre ipoacusie X-Linked sono ad esampio:DFNX1 (DFN2),DFNX2 (DFN3), DFNX4 (DFN6)


DFNX (per Deafness X Linked) (per Deafness Autosomal Dominant), DFNB (per Deafness Autosomal Recessive), Si attribuisce poi un numero per ordine di scoperta (Tabelle I—IV).

Tabella I – Lista dei loci e dei geni delle ipoacusie X-Linked (da Van Camp e Smith 2010)

Locus

Posizione

Gene

Referenze 

DFNXI

Xq22

PRPSI

Liuetal.. 2010 

DFNX2

Xg21.1

POU3F4

DeKoketal., 1995 

DFNX3

Xp21.2

sconosciuto

Lalwani et al., 1994

DFNX4

Xp22

sconosciuto

del Castillo et aI.. 1996 

DFNX5

Xq23-q27.3

sconosciuto

Wang et al , 2006

Locus (OMIM)

Gene (OMIM)

Riferimento

DFNX1 (DFN2)

PRPS1

Liu et al., 2010

DFNX2 (DFN3)    

POU3F4

De Kok et al., 1995

DFNX4 (DFN6)

SMPX

Schraders et al, 2011. ; Huebner et al, 2011.

COL4A6

Rost et al., 2013

Ipoacusia Autosomica recessiva (AR) (76%)


E’ la modalità più frequente. infatti si stima che circa tre quarti delle ipoacusie non sindromiche si trasmettano in modalità AR.Quando una malattia si trasmette in ipoacusia a trasmissione autosomica recessiva della moda, due copie del gene anomalo  causano la malattia. Gli individui che ereditano un solo gene anomalo e un gene normale sono indicati come vettori e non  sono  colpiti dalla malattia. I genitori portatori di un solo allele anomalo del gene in causa (portatori eterozigoti) Sono normoudenti e  spesso sono inconsapevoli del loro stato di portatore fino a quando non hanno un figlio affetto. Gli individui affetti da una malattia autosomica recessiva di solito sono il risultato di accoppiamenti tra due vettori. La Fig.1 illustra il potenziale risultati di tale accoppiamento, in cui il 25% della prole sono affetti da disturbo in questione, il 50% sono portatori sani, e il 25% sono liberi della malattia e con il gene anormale. La Consanguineità , o la presenza di un comune antenato tra la coppia, aumenta il rischio di una malattia autosomica recessiva. La Sindrome di Usher mostra un modello di ipoacusia autosomica recessiva. La prevalenza della sindrome di Usher è di 3 a 4 soggetti affetti si 100.000 nati (Ahmed, Riazuddin, Riazuddin, & Wilcox, 2003), con tassi di prevalenza più elevati in alcune popolazioni, tra cui la popolazione Acadian in Louisiana (Ouyang et al., 2003) e la popolazione ebrea  Ashkenazi (Guha et al., 2012). Il tipo più grave di sindrome di Usher è caratterizzata da una sordità profonda neurosensoriale congenita e da progressiva perdita della vista (Liu et al., 2013). Garantire una diagnosi precoce della sindrome di Usher può aiutare i pazienti a prepararsi per il loro futuro. La sindrome di Usher può rappresentare la metà di tutti i casi di concomitante sordità / cecità (Yan e Liu, 2010).

Accesso Audiologia - Nov2013 - Figura 2

Fig.1 ereditarietà autosomica recessiva

Sample pedigree of autosomal recessive inheritance

Ipoacusia Autosomica dominante (AD) (22%)


In un modello di ereditarietà autosomica dominante , un bambino eredita una copia normale di un gene da un genitore e un gene anomalo dall’altro genitore. Nelle famiglie affette da sordità autosomica dominante, uno dei genitori è sordo e porta su un singolo allele del gene la mutazione patogena, che trasmetterà a metà dei suoi figli, che quindi saranno sordi. Il gene anomalo domina il gene normale, così una copia di un gene anormale è sufficiente a causare una malattia autosomica dominante (Fig. 2).La mutazione dell’allele interessato può. per esempio. produrre una proteina anormale, che impedisce la funzione della proteina normale prodotta dall’allele sano. La Sindrome di Waardenburg è la causa più comune di perdita di udito sindromica autosomica dominante, che colpisce 1 su 42.000 persone (Read & Newton, 1997). Quando un genitore ha la sindrome di Waardenburg, ogni bambino di quel genitore ha una probabilità del 50% di essere affetti da sindrome di Waardenburg, assumendo l’altro genitore non ha la sindrome. Il restante 50% della prole in questo accoppiamento sarà inalterato. Caratteristiche tipiche della sindrome di Waardenburg includono perdita dell’udito neurosensoriale, un ciuffo bianco, occhi celesti o di colore diverso, e gli occhi distanziati. Una grande quantità di espressività variabile esiste in Waardenburg sindrome, in modo che i pazienti possono avere una qualsiasi combinazione di caratteristiche, tra cui un udito normale (de Sousa Andrade et al., 2012). Waardenburg sindrome rappresenta circa il 2% dei casi di sordità profonda congenita (de Sousa Andrade et al., 2012).Va notato che, in rari casi, alcuni disturbi autosomica dominante verificarsi a causa di una nuova mutazione nel bambino e nessuno dei genitori ha il disturbo. L’espressività è però variabile in questa modalità di trasmissione: la gravità della ipoacusia può essere variabile tra i vari soggetti colpiti.

Quando l’ipoacusia è sindromica i segni associati alla sindrome possono essere assenti o lievi in alcuni sordi della famiglia e alcuni membri portatori dell’ alterazione genetica possono essere udenti.

Accesso Audiologia - Nov2013 - Figura 1

Sample pedigree of autosomal dominant inheritance

Fig.2 ereditarietà autosomica dominante

Ipoacusia a Trasmissione mitocondriale (1%)

Il genoma mitocondriale è un frammento di DNA situato nel mitocondrio. La trasmissione dell’anomalia mitocondriale è esclusivamente matrilineare. Quando un gene dell’ipoacusia è situato sul DNA mitocondriale. uomini e donne possono essere sordi, ma solamente le donne potranno trasmettere l’ipoacusia ai loro figli che saranno in teoria tutti sordi.

Sebbene mutazioni mitocondriali geni rappresentano una piccola percentuale di casi di perdita di udito non sindromica, sono importante notare per la loro modalità di trasmissione e la loro associazione con una insolitamente alta suscettibilità alla ototossicità da aminoglicosidici (Chen, egli, Fu, e Dong, 2011). I mitocondri sono organelli cellulari responsabili della produzione di energia. Si trovano al di fuori del nucleo e hanno il loro DNA e geni, separati dai geni nucleari. I mitocondri sono presenti in cellule uovo, ma non in cellule spermatiche, quindi sono ereditate esclusivamente attraverso la linea materna. Una donna con una mutazione mitocondriale passerà la mutazione a tutti i suoi figli, mentre un uomo con una mutazione mitocondriale non dia mai a nessuno dei suoi figli. Eredità mitocondriale è dimostrato in Figura 4. Le mutazioni nel mitocondriale MT-RNR1 gene causa un aumento della suscettibilità alle ototossicità aminoglicoside indotta, a volte causando sordità profonda dopo una sola dose di antibiotici aminoglicosidici (Van Camp & Smith, 2000). Lo screening neonatale per le mutazioni mitocondriali che portano a ototossicità aminoglicoside indotta non è ancora disponibile. Il test genetico dovrebbe essere richiesto, se un modello di ereditarietà materna è osservato (Figura 4) e il bambino è influenzata dalla somministrazione di antibiotici aminoglicosidici. I test genetici di una mutazione mitocondriale può identificare altri membri della famiglia o future gravidanze a rischio di insorgenza precoce perdita sostanziale dell’udito, quindi consentire l’adozione di misure preventive. In questi casi, i genitori si consiglia di evitare la somministrazione di antibiotici aminoglicosidi e cercare trattamenti antibiotici alternativi.

Accesso Audiologia - Nov2013 - Figura 4

Figura 4. ereditarietà mitocondriale

L’ipoacusia è spesso severa e si manifesta dopo esposizione a antibiotici aminoglicosidici. Alcune fonne sono sindromiche e coinvolgono in particolare il sistema nervoso:
MELAS: Mitochondrial Encephalopathy Lactic Acidosis Stroke-like episodes

KSS: Kearns — Sayre Syndrome

MERRF: Myoclonic Epilepsy and Ragged Red Fibers

MDD: Maternal Inherited Diabetes and Deafness.

Più di 60 geni implicati nella perdita di udito non sindromica sono stati identificati (Van Camp & Smith, 2013). Circa l’80% dei casi di perdita di udito non sindromica genetiche sono ereditate in modo autosomico recessivo, mentre quasi il 20% dimostra una modalità autosomica dominante di eredità (Hilgert, Smith, e Van Camp, 2009). X-linked e geni mitocondriali rappresentano una piccola percentuale di casi (Hilgert et al., 2009). Il gene più comune che causa la perdita di udito non sindromica è il GJB2gene, noto anche come Connexin 26 o DFNB1 (Angeli, Lin, e Liu, 2012). I conti gene connessina 26 per circa la metà di tutte le cause autosomica recessiva di sordità sindromica (Kenneson, Van Naarden Braun, e Boyle, 2002). La maggior parte di questi pazienti sono nati da genitori normali, udito, che sono entrambi portatori di mutazioni nello stesso gene (Angeli et al., 2012).

 

Loci e geni coinvolti nelle ipoacusie non sindromiche


L’analisi molecolare in famiglie con casi di ipoacusia genetica ha permesso di definire il locus ossia le regioni del genoma contenenti il gene interessato. Il gene spesso è stato identificato in un secondo tempo e in qualche caso un locus ha dimostrato di contenere i due geni dell’ipoacusia. È stata fissata una codifica internazionale pci denominare ogni locus delle ipoacusie non sindromiche. Il codice inizia con DFNA

Tabella II a – Lista dei loci e dei geni delle ipoacusie non sindromiche dominanti

(daVan Camp e Smith 2010

Locus

Posizione

Gene Referenze

DFNAI

5q31

DIAPHI Léon et al, 1992

Lynchetal., 1997

DFNA2A

lp34

KCNQ4 Coucke et al., 1994
Kubisch et al.. 1999

DFNA2B

lp35 I

GJB3(in Xiaetal., 1999 passato CX3I)

DFNA3A

13q1 1-q12

GJB2(in Chaib et al., 1994
passato CX26)Denoyelle et al., 1998 KeIsell et al.. 1997

DFNA3B

13q12

GJB6(in Grifaetal,. 1999 passato CX3O)

DFNA4

19q13

MYH14 Chen et al., 1995, Donaudy et al, 2004

DFNA5

7p15

DFNA5 Van Camp et al, 1995
Van Laeret al.. 1998

DFNA6

4pl6.3

WFSI Lesperance et al., 1995: Van Camp et al., 1999;
Bespalova et al.. 2001: Young et al.. 200!

DFNA7

1q21-q23

sconosciuto Fagerheim et al.. 1996

DFNA8

vedi DFNAI2

DFNA9

14ql2-q13

COCH Manolis et al.. 1996
Robertson et al., 1998

DFNÀIO

6q22-q23

EYA4 ONeili et aI. 1996

Wayne et al.. 2001

DFNAI I

1 lql2 3-q2l

MYO7A Tamagawa et al.. 1996
Liu et al.. 1997

DFNA12

I Iq2224

TECTA Verhoeven et aI.. 1997

Verhoeven et al,. 1998

DFNAI3

6p2l

COLI 1A2 Brown et al. 1997

McGuirt et al.. 1999

DFNAI4

vedi DFNA6

DFNAI5

5g3I

POIJ4F3 Vahava et al.. 1998

DFNAI6

2q24

sconosciuto Fukushima et al., 1999

DFNAI7

22q

MYH9 Lalwaniet al. 1999
Lalwani et aI.. 2000

DFNAI8

3q22

Sconosciuto Bonsch et al.. 200!

DFNAI9

10 (pericentr.)

sconosciuto The Molecular Biology of Hearing and Deafness, Bethesda, October 8l I. 1998 (Green et al., abstract 107)

DFNA2O

17q25

ACTG1 Moreli et al .2000. Yang et al,. 2000, Zhu et aL. 2003. van
Wijk et al.. 2003

DFNA2I

6p21

sconosciuto Kunst et al.. 2000

DFNA22

6gl3

MYO6 Melchionda et al.. 2001

DFNA23

I4q2l-q22

sconosciuto Salam et al.. 2000

DFNÀ24

4q

sconosciuto Hafner et al.. 2000

DFNA25

12g21-24

sconosciuto Greene et aI.. 1999

DFNA26

vedi DFNA2O

DFNA27

4q12

sconosciuto Frideil et aI.. 999

DFNA2S

8q22

TFCP2L3 Anderson et al.. 1999 Peters et aI.. 2002

DFNA29

DFNA3()

I 5q5-26

sconosciuto Mangino et al 200!

DFNA3I

6p2i.3

Sconosciuto

Snoeckx et ai. 2004

DFNA32

i1p15

sconosciuto

Li et ai.. 2000

DFNA33

13g34-gter

sconosciuto

Bonsch et ai.. 2009

DFA34

1g44

Kurinìa et ai., 2000

DFNA35

DFNA36

9g13-g2i

TMCI

Kurimaetai.,2002

DFNA37

1p21

Taiebizadeh Ct ai.. 2000

DFA38

vedi DFNA6

Xiaoetai.. 2001

DFNA39

4g21.3

DSPP

DFA40

i6pi2

DFNA4I

12g24-gter

sconosciuto

Bianton_et_ai.,_2002

DFNA42

5g3 1.1 -g32

sconosciuto

Xia et ai., 2002

DFNA43

2pi2

Fiex et ai,, 2003

DFA44

3q2829

CCDC5O

Modarnio-Hoybjor et ai., 2003; Modamio-Hoybjor et ai. 2007

DFNA45

DFNA46

DFNA47

9p2i-22

sconosciuto

D’Adamo et ai., 2003

DFNA$8

i2gi3-gi4

MYOiA

D’Adamo et ai.. 2003. Donaudy et ai.. 2003

DFNA49

ig2i-g23

sconosciuto

Moreno-Peiayo et ai.. 2003

DFNA50

7g32.2

MIRN96

Modamio-Hoybjor et ai.. 2004: Mencia et ai.. 2009

DFA5I

9g2i

TJP2

Waishetai.. 2010

DFNA52

4g28

DFN53

I 4g Il .2-g 12

sconosciuto

Yan CI ai.. 2005

DFA54

5g3 I

sconosciuto

Gurtier et ai., 2004

DF>A55

DFA56

DFNA57

I9pI3.2

sconosciuto

Bonsch et aI., 2008

DFNA5

2pi2-p2I

sconosciuto

Lezirovitz et ai.. 2009

DFNA59

i ipI4.2gi2.3

sconosciuto

Chatterjee cI ai.. 2009

DFNA6(I

2g2i.3-g24.i

Liu XZet ai. ARO meeting. Denver. February 2007.

Tabella III – Lista dei loci e dei geni delle ipoacusie non sindromiche recessive (da Van Camp e Smith 2010)

Locus

Posizione Gene

Referenze

DFNB1A

13q1 1-12 GJB2(in passato CX26)

Guilford et al, 1994

Keiscll et al., 1997

DFNBIB

13g12 GJB6(in passato CX3O)

Del Castillo et aI., 2002

DFNB2

11q13.5 MYO7A


Guilford ci al, 1994
Liu et al., 1997
Weil et al., 1997

DFNB3

17pl 1.2 MYOI5A

Fricdman et al., 1995 Wang et al., 1998

DFNB4

7q31 SLC26A4
(in passato PDS)

Baldwin et al. 1995 Li Ct al., 1998

DFNB5

l4q12 sconosciuto

Fukushima et al., 1995

(Vedi Nota 1)

DFNB6

3p14—p21 TMIE

Fukushima et al, 1995 Naz et al, 2002

DFNB7/1 I

9g13-g21 TMCI

Jain ci al.. 1995, Scoti ci al., l996,Kurima ci al.. 2002

DFNB8/DFNBIO

21q22 TMPRSS3

Veskeetal., 1996,
Bonne-Tamir et al., 1996, Scoit ct al.. 2001

DFNB9

2p22-p23 OTOF

Chaib ci al. 1996

(Vedi Nota 2)

Yasunaga et al.. 1999

DFNBIO

vedi
DFNB8

DFNBI I

vedi DFNB7

DFNBI2

10q21-q22 CDH23

Chaib ci al. 1996 Borketal.. 2001

DFNB 13

7g34-36sconosciuto

Mustapha et al.. 1998

DFNBI4

7g31 sconosciuto

Mustapha ci al.. 1998

DFNBI5

3q2l-q25 sconosciuto l9p13

Chen ci al, 1997

DFNB16

15g21-q22 STRC

Campbcll ci al. 1997. Verpv ct al., 2001

DFNB17

7g31 Sconosciuto

Greinwald ci al.. 1998

DFNB18

1 lpl4-l5.l USHIC

Jain ci al, 1998. Ouyang ci aI., 2002; Ahmed ci al.. 2002

DFNB19

iSpi 1 sconosciuto

The Molecular Biology of Hearing and Dcafness meeting Bcthcsda. October 8-11. 1998 (Green et al., abstract 108)

DFNB2O

1 lg25-gicr sconosciuto

Moynihan ci al., 1999

DFNB2I

I lg TECTA

Mustapha ci al.. 1999

DFNB22

l6pl2.2 OTOA

Zwaencpoel ci al.. 2002

DFNB23

lOpI l.2-q21 PCDI-115

Ahmed ci al. 2003

DFNB24

I lg23 RDX

Khan et al.. 2007

DFNB25

4pl3 GRXCRI

Schraders ci al.. 2010

DFNB26

4q3l sconosciuto

Riazuddin Ct al,. 2000

(Nota 3)

DFNB27

2g23-g3 I sconosciuto

Pulleyn ci al.. 2000

DFNB28

22q13 TRIOBP

Walsh ci al . 2000
Shahin ci al. 2006
Riazuddin ci al. 2006

DFNB29

21g22 CLDNI4

Wilcox ci al.. 2001

DFNB3O

lOpI 1.1 MYO3A

Walsh ci aI.. 2002

DFNB3 I

9q32-q34 Wl-IRN

Mustapha ci al . 2002

Mburu et al., 2003

DFNB32

lpl3.3-22.l GPSM2

Masmoudi et al., 2003; Walsh et al., 2010

DFNB33

9g34.3 sconosciuto

Medlej-Hashim et aI., 2002

DFNB34

DFNB35

14q24.1- ESRRB
24,3

Ansaret al., 2003: Collin et al,, 2008

DFNB36

I p36.3 ESPN

Naz et al.. 2004

DFNB37

6g13 MYO6

Ahmedetal., 2003

DFNB38

6g26-g27 Sconosciuto

Ansaret aL, 2003

DFNB39

7g21.l HGF

Schultz etal., 2009

DFNB4O

22g Sconosciuto

Delmaghani et aI.. 2003

DFNB41

DFNB42

3q13.31- sconosciuto
g22.3

Aslam et aL, 2005

DFNB43

DFNB44

7pl4, 1- Sconosciuto
gll.22

Ansar et al., 2004

DFNB45

1g43-Q44 sconosciuto

Bhatti et al., 2008

DFNB46

l8pll.32- sconosciuto plI.31

Miretal., 2005

DFNB47

2p2S,l- sconosciuto
p24.3

Hassan et al., 2005

DFNB48

15q23-g25.l sconosciuto

Ahmad et al.. 2005

DFNB49

5q12 3- MARVELD2
g14.l.

Rainzan et al ,2004: Riazuddin et al ,2006

DFNB5O

12g23 sconosciuto

DF\B5I

I 1p13-p12 sconosciuto

Shaikh et al., 2005

DFNB52

DFNB53

6p2l.3 COLI 1A2

Chen et al., 2005

DFNB54

DFNB55

4g12-g13.2 sconosciuto

Irshad et al., 2005

DFNB56

DFNB57

10q23.1- sconosciuto
g26.ll

DFNB5S

2q14 I- sconosciuto

R Smith, inedito

g21.2

DFNB59

2q3l 1- PJVK

Delmaghani et al .2006

g31.3

DFNB6O

5g22-g3 I Sconosciuto

R. Smith. inedito

DFNB6I

7g22.I SLC26A5

Liu et al.. 2003

DFNB62

12pl3 2- sconosciuto

Ali et al,, 2006

p1123

DFNB63

I Iq13.2- LRTOMT! COMT2

Du et al.. 2008: Ahmed et al., 2008

g13.4

DFNB6.i

DFNB65

20q13 2- sconosciuto

Tariq et al . 2006

g13.32

DFNB66 67

6p2l.2-22.3 LHFPL5

TIiIi Ct aI. 2005. Shabbiret al.. 2006: Kalay et al., 2006

DFB6

Vedi

DFNB66

DFNB6S

l9pl3.2 sconosciuto

Santos et al.. 2006

DFNB69

Nota 1. DFNB5 è stata segnalata originariamente come DFNB4.
Nota 2. DFNB9 è stato segnalato in origine come DFNB6.
Nota 3. DFNB26 è soppresso da modificatore dominante DFNM1. 


Tecniche di test genetici

Esistono molti tipi di test genetici disponibili che colpiscono diverse porzioni del genoma. I disordini genetici possono essere causati da anomalie nelle varie regioni; il metodo per identificare il difetto genetico dipende dal tipo di sindrome genetica o anormalità sospettata e, quindi, la loro nota difetto genomico. Da larga scala per piccoli cromosoma o DNA modifiche, disturbi genetici possono derivare da una variazione del numero di cromosomi, delezione o l’aggiunta di una porzione di una regione cromosomica o una mutazione del DNA all’interno di un singolo gene.

Citogenetica (cariotipo o cromosoma) test viene utilizzato per rilevare anomalie cromosomiche. Le variazioni del numero di cromosomi in ogni cellula sono spesso incompatibili con la vita, perché ogni cromosoma contiene migliaia di geni. Perdita o guadagno di un numero così elevato di geni è molto dannoso per lo sviluppo. La forma più comune di sopravvivere cromosoma numero aberrante è la sindrome di Down, che colpisce 1 su 700 nascite (Ramia, Musharrafieh, Khaddage, e Sabri, 2013). La sindrome di Down, detta anche Trisomia 21 , i risultati di una copia in più del cromosoma 21. Gli individui con sindrome di Down, quindi, hanno un numero di cromosomi di 47 invece del solito 46. sindrome di Down è una delle principali cause di disabilità intellettiva e deficit dell’udito sono riportati nel 34% al 78% dei casi pediatrici (Raut et al, 2011;. Shott, Joseph, e Heithaus, 2001). La perdita dell’udito può essere conduttiva, neurosensoriale, o misto (Austeng et al., 2013), e l’otite media è molto comune (Ramia et al., 2013). La maggior parte dei casi di sindrome di Down sono sporadici, ma un piccolo numero di casi sono ereditate (Verma, Lall, e Dua Puri, 2012). L’età avanzata materna è un importante fattore di rischio (Smith & Visootsak, 2013). La diagnosi viene effettuata mediante analisi cromosomica di sangue o, nel periodo prenatale, per l’analisi cromosomica delle amniotico prelievo dei villi coriali o liquido. I campioni sono esaminati al microscopio per analizzare il numero totale di cromosomi presenti e per determinare quali cromosomi sono duplicati o mancanti. Le cellule vengono esposte e cromosomi sono disposti in un cariotipo (vedi Figura 5). Test citogenetica è estremamente utile nella diagnosi di trisomie e altre anomalie cromosomiche. Tuttavia, riarrangiamenti genetici più piccole potrebbero non essere visibili a causa della sua limitata risoluzione.

Accesso Audiologia - Nov2013 - Figura 5

Figura 5. cariotipo maschile normale

I cromosomi con delezioni o duplicazioni troppo piccoli per essere visualizzati con i test citogenetici di routine può essere ulteriormente analizzate da FISH (a fluorescenza in situ ibridizzazione). test FISH comporta l’applicazione di un breve segmento di DNA (sonda) che codifica per il disturbo sospetto marcato con un tag fluorescenti . La sonda a fluorescenza si collega alla sua sequenza complementare sul campione del paziente. Le cellule sono poi analizzati per la presenza o l’assenza del segnale di sonda fluorescente al microscopio. Il vantaggio di FISH è che è molto specifico per la diagnosi di microdeletions e microduplicazioni. Tuttavia, un disturbo particolare deve essere sospettata in modo che venga utilizzato la sonda FISH corretta. Un elenco di sindromi microdelezione si possono trovare sul sito web Springer Protocols (Schwartz & Graf, 2002). Un esempio di un saggio FISH è mostrata in Figura 6.

Accesso Audiologia - Nov2013 - Figura 6

Figura 6. La diagnosi di sindrome di DiGeorge utilizzando la fluorescenza in situ ibridazione (FISH).
Segnale verde: normale controllo. Segnale Rosso: sindrome di DiGeorge regione del gene. Del (22): la cancellazione positiva del gene sul cromosoma 22 DiGeorge.

Negli ultimi anni, la tecnologia microarray è stata sviluppata per test genetici. Microarray ibridazione genomica comparativa (CGH) confronta il DNA dal paziente con DNA da un controllo normale. I campioni di DNA del paziente e di controllo sono etichettati con sonde fluorescenti di colore diverso e lasciati a competere per il legame alle migliaia di segmenti di DNA su un vetro “chip”. Questo viene poi analizzato da un laser e le differenze tra il DNA paziente e normale DNA di controllo vengono analizzati da un software specializzato. Gli utili e le perdite di DNA possono essere visualizzati da questa tecnologia, che offre un ampio panorama dell’intero genoma; è, quindi, non è necessario conoscere l’anomalia genetica esatto in cui si richiede questo test. Microarrays possono essere personalizzati per la ricerca di un particolare gruppo di disturbi. Ad esempio, un chip con segmenti di molti geni differenti associati con perdita di udito può essere creato per testare più geni sordità contemporaneamente. Una limitazione di microarray è risultato insolito che possono essere difficili da interpretare e le differenze tra una variante genetica normale e una vera patologia genetica (Evangelidou et al., 2013).

Accesso Audiologia - Nov2013 - Figura 7

Figura 7. microarray Comparative Genomic Hybridization (CGH)

Alcuni tipi di perdita dell’udito sono causate da mutazioni o cambiamenti nel DNA che sono troppo piccole per essere rilevate dai metodi precedentemente menzionati. La mutazione analisi può essere effettuata da PCR (polymerase chain reaction ). PCR è una tecnica di amplificazione di un piccolo segmento di DNA per produrre milioni di copie. Questa tecnica genera un ampio campione di DNA che può essere analizzato visualizzando il campione attraverso elettroforesi su gel. Il cambiamento genetico più piccolo comporta la sostituzione di una coppia di basi di DNA con un altro, definita una mutazione puntiforme .Trovare una mutazione puntiforme può anche richiedere sequenziamento del DNA del gene in questione dopo PCR. La tecnica di sequenziamento del DNA prevede l’analisi di ogni base DNA della regione del gene, consentendo il rilevamento di sostituzioni, delezioni o inserzioni, comportano una singola base. Gene sequenziamento è il metodo preferito di prove per Connexin 26 mutazioni (Figura 8; Angeli et al, 2012.).

Accesso Audiologia - Nov2013 - Figura 8

Figura 8. La diagnosi di connessina 26 mutazioni dal sequenziamento del DNA.
Risultati positivi per la sordità causata da connessina 26. Poiché questo tipo di sordità segue un modello di eredità autosomica recessiva, un paziente affetto dimostra una delezione di una guanina (G) di base in entrambi Connexin 26 (GJB2) geni. Notare le cinque basi (5) G al posto della normale sei (6), scatola rossa.

Oltre alla diagnosi del paziente, tecniche genetiche sono cruciali per l’udienza di ricerca perdite. I geni umani possono essere inseriti in altri organismi di studiare come funzionano. I topi sono gli organismi di scelta nello studio dei geni sordità per le seguenti ragioni: (1) il genoma e orecchio interno del topo sono molto simile a quello umano, (2) topi hanno un breve tempo di gestazione, e (3) sono relativamente facili da accoppiarsi selettivamente. (2012 Angeli et al., Ni et al, 2013). Numerosi modelli di topo che rappresentano modelli in perdita compresa udito umano per la sindrome di Usher e Waardenburg syndrome- sono stati sviluppati.

Sommario

Molti diversi tipi di cambiamenti genetici possono essere associati con la perdita dell’udito. Il tipo di test diagnostico selezionato dipenderà dal tipo di cambiamenti genetici sospetti. Gli indizi possono essere dedotte dal modello storia di famiglia e di successione, ma i medici devono ricordare che una storia familiare negativa non implica che l’eziologia non è genetica. I test genetici può permettere per la diagnosi precoce di altri potenziali problemi di salute, valutare i rischi di ricorrenza, e avvisare gli altri membri della famiglia che possono essere interessati. I test genetici non dovrebbe essere intrapreso fino a cause ambientali, come le infezioni e traumi, sono escluse. Audiologi dovrebbero individuare i genetisti nella loro area e mantenere uno stretto rapporto con loro per la cura ottimale dei pazienti con forme genetiche di perdita dell’udito. Informazioni su sindromi genetiche, le prove, e genetisti nella vostra zona si possono trovare i National Institutes of Health Test genetici Registry e GeneTests siti web.

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Trasmissione autosomica dominante

TRASMISSIONE IPOACUSIA AUTOSOMICA DOMINANTE (AD) (22%)


In un modello di ereditarietà autosomica dominante , un bambino eredita una copia normale di un gene da un genitore e un gene anomalo dall’altro genitore. Nelle famiglie affette da sordità autosomica dominante, uno dei genitori è sordo e porta su un singolo allele del gene la mutazione patogena, che trasmetterà a metà dei suoi figli, che quindi saranno sordi. Il gene anomalo domina il gene normale, così una copia di un gene anormale è sufficiente a causare una malattia autosomica dominante (Fig. 1).La mutazione dell’allele interessato può. per esempio. produrre una proteina anormale, che impedisce la funzione della proteina normale prodotta dall’allele sano. La Sindrome di Waardenburg è la causa più comune di perdita di udito sindromica autosomica dominante, che colpisce 1 su 42.000 persone (Read & Newton, 1997). Quando un genitore ha la sindrome di Waardenburg, ogni bambino di quel genitore ha una probabilità del 50% di essere affetti da sindrome di Waardenburg, assumendo l’altro genitore non ha la sindrome. Il restante 50% della prole in questo accoppiamento sarà inalterato. Caratteristiche tipiche della sindrome di Waardenburg includono perdita dell’udito neurosensoriale, un ciuffo bianco, occhi celesti o di colore diverso, e gli occhi distanziati. Una grande quantità di espressività variabile esiste in Waardenburg sindrome, in modo che i pazienti possono avere una qualsiasi combinazione di caratteristiche, tra cui un udito normale (de Sousa Andrade et al., 2012). Waardenburg sindrome rappresenta circa il 2% dei casi di sordità profonda congenita (de Sousa Andrade et al., 2012).Va notato che, in rari casi, alcuni disturbi autosomica dominante verificarsi a causa di una nuova mutazione nel bambino e nessuno dei genitori ha il disturbo. L’espressività è però variabile in questa modalità di trasmissione: la gravità della ipoacusia può essere variabile tra i vari soggetti colpiti.

Quando l’ipoacusia è sindromica i segni associati alla sindrome possono essere assenti o lievi in alcuni sordi della famiglia e alcuni membri portatori dell’ alterazione genetica possono essere udenti.

Accesso Audiologia - Nov2013 - Figura 1

Sample pedigree of autosomal dominant inheritance

Fig.1 ereditarietà autosomica dominante

Sordità sindromiche emc

Le sordità sindromiche rappresentano solo una piccola percentuale di sordità del bambino (10 – 15% circa) e una porzione poco conosciuta, probabilmente inferiore, di sordità dell’adulto. Sono state descritte diverse centinaia di sindromi con sordità (vedi [Gorlin et al.,1995 8]), e a tutt’oggi è stato identificato più di un centinaio di geni. È comunque importante conoscere e ricercare le principali sindromi, poiché la gestione e la valutazione eziologica saranno differenti da una sordità non sindromica. In ragione del grande numero di sindromi rare con sordità qualsiasi patologia malformativa nel bambino deve far effettuare un esame uditivo sistematico. Per le sordità sindromiche inoltre che comprendono una lesione malformativa craniofaciale, la sordità è molto spesso aggravata da un’otite cronica e s’impone un monitoraggio otologico regolare.

Abbiamo elencato nella Tabella 4 le sette sordità sindromiche che ci sembrano più importanti e che devono essere conosciute dai diversi specialisti che assumono in carico le sordità, a motivo della loro frequenza e/o della loro gravità potenziale. La Tabella 5 elenca in modo più completo le sindromi no eccezionali i cui geni sono stati identificati (per una rassegna esauriente dei geni clonati della sordità sindromica, vedi [Marlin S. 2004 9]). Descriveremo qui le sette sindromi della Tabella 1.

Tre sindromi autosomiche dominanti

Devono essere conosciute dagli otorinolaringoiatri (ORL) poiché sono frequenti e probabilmente sottodiagnosticate: la sindrome di Waardernburg, la sindrome branchio-oto-renale (BOR) e la sindrome di Stickler.

Sindrome di Waardernburg

Associa una sordità ad anomalie della pigmentazione dovute a un’assenza di melanociti in diversi organi. Ciò può riguardare i capelli (ciocche bianche) e le sopracciglia, gli occhi (occhi molto azzurri, depigmentati, depigmentazione sul fondo dell’occhio), la cute (macchie cutanee). In alcune forme (Waardernburg di tipo 1 e 3), è presente un’anomala distanza tra gli occhi, con i canti interni spostati verso l’esterno con riduzione di lunghezza della fessura palpebrale (distopia cantale). La sordità è molto variabile, mono- o bilaterale, da leggera a profonda (profonda nel 35% dei casi), [Hildesheimer et al.,1989 24] con o senza malformazione dell’orecchio interno. La trappola per la diagnosi è che le particolarità fisiche che possono essere presenti nella famiglia dei sordi ed essere molto suggestive non sono spontaneamente descritte all’anamnesi, non essendo considerate patologie. Le ciocche bianche sono inoltre il più delle volte tinte. La domanda circa la presenza di occhi depigmentati o di ciocche bianche nella famiglia deve quindi essere posta sistematicamente. Sono stati descritti quattro tipi clinici di sindrome di Waardernburg in funzione dei segni associati:

• il tipo I è associato a una distopia cantale;

• il tipo II, il più frequente, è privo di distopia cantale;

• il tipo III (o Klein-Waardenburg) è un tipo I associato a malformazioni delle estremità;

• il tipo IV è un tipo II con malattia di Hirschsprung. Attualmente, sono stati identificati sei geni, onnicomprensivi nella Tabella 4. Essi non rendono conto di tutte le sindromi di Waardernburg (per esempio, PAX3 è chiamato in causa in tre quarti dei tipi I e MITF nel 15% dei tipi II soltanto). [Tassabehjiet al.,1995 25]

Sindrome branchio-oto-renale

La sindrome branchio-oto-renale (BOR) associa sordità, fistole branchiali multiple e una malformazione renale. La sua prevalenza è stimata a 1/ 40.000. [Fraser et al.,1980 26] Le malformazioni renali possono essere notevoli (agenesie oppure ipoplasie maggiori) e portano a volte a un’interruzione della gravidanza. Le malformazioni meno importanti saranno diagnosticate con un’ecografia renale che deve essere richiesta di fronte a una sordità suggestiva di BOR: la sordità si accompagna a malformazioni dell’orecchio esterno (malformazioni del padiglione, aplasia dell’orecchio, encondromi, stenosi dei condotti uditivi), dell’orecchio medio (esiste una componente di trasmissione all’audiogramma) e dell’orecchio interno (varie malformazioni cocleovestibolari). Si ritrovano in generale delle fistole preauricolari bilaterali e possibilità di apertura di fistole della seconda fessura branchiale con residui cartilaginei associati suggestivi). In pratica, in presenza di una sordità di percezione o mista associata a una fistola branchiale oppure a malformazioni dell’orecchio esterno, è consigliabile eseguire un’ecografia renale. Tre geni sono stati localizzati e due identificati, EYA1 e SIX1. [Abdelhak et al.,1997;, Ruf et al.,2004 28] Il gene EYA1 può anche essere responsabile di una sindrome branchio-otologica, molto simile alla BOR ma senza interessamento renale. [Vincent et al., 1997 29]

Sindrome di Stickler

Questa sindrome è dovuta a una alterazione delle catene http://www.em-consulte.com/templates/common/images/entites/alpha.gif di alcuni collageni. Si può rivelare alla nascita tramite una schisi velopalatina, completa o sottomucosa, integrantesi talvolta in una sequenza di Pierre Robin: triade schisi palatina/microretrognazia/glossoptosi e, soprattutto, incompetenza dell’incrocio faringolaringeo, fonte di disturbi della deglutizione e di ostruzione respiratoria che possono richiedere una tracheotomia transitoria (la sindrome di Stickler è una causa ormai ben nota della sequenza di Pierre Robin). Il dismorfismo faciale è costante (ipoplasia del piano medio del volto), ma spesso difficile da valutare nel lattante. Sono anche presenti delle anomalie scheletriche e cartilaginee, che possono portare a una piccola statura o, al contrario, a una grande statura. Le anomalie articolari possono portare a dolori di tipo artrosico.

La sordità di percezione, trasmissione o mista è incostante, e spesso mascherata o aggravata dai problemi di otite cronica che sono associati all’incompetenza faringea. Essa è spesso evolutiva. Sono descritti tre tipi di sindrome di Stickler: nei tipi 1 e 3, agli altri elementi della sindrome è associata una miopia molto forte con rischio di degenerazione vitro-retinica. L’esame oftalmologico di ogni bambino sordo e di ogni lattante con incompetenza faringolaringea deve permettere d’individuare questa sindrome e correggere precocemente la miopia.

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APPROFONDIMENTO

Waardenburg sindrome (anche sindrome di Shah Waardenburg, sindrome di Waardenburg-Klein, sindrome di Mende II, Van der sindrome Hoeve-Halbertsma-Waardenburg, sindrome di ptosi-epicanto, Van der sindrome Hoeve-Halbertsma-Gualdi, tipo Waardenburg Pierpont, [5] Van der Hoeve sindrome Waardenburg-Klein, sindrome di Waardenburg II e sindrome di Vogt) è una rara malattia genetica più spesso caratterizzato da diversi gradi di sordità , difetti minori nelle strutture derivanti dalla cresta neurale , e anomalie della pigmentazione. Disagi Nella miogenesi , in particolare mutazioni in Pax3, possono causare la sindrome di Waardenburg I e III.E ‘stata descritta per la prima nel 1951.

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picture bambinoChe cosa è la sindrome di Waardenburg?,

Le cause della sindrome di Waardenburg,

Fisiopatologia,

Epidemiologia,

Chi è a rischio?,

Trattamento dei sintomi,

Diagnosi e valutazione audiologica,

Caratteristiche fisiche,

È WS, o qualcosa d’altro?,

Tipi di WS I II II IV,

 Malattia di Hirshsprung,

Diagnosi difFerenziale,

 Che cosa è la sindrome di Waardenburg?

Waardenburg sindrome è una malattia rara caratterizzata da sordità in associazione con anomalie della pigmentazione e difetti dei tessuti cresta di derivazione neurale.

Sindrome è una parola che descrive un gruppo di caratteristiche fisiche che si verificano insieme. Le persone che hanno WS di solito hanno un aspetto unico. Questa unicità è causato da cambiamenti nel loro corredo genetico.

Sindrome di Waardenburg è una condizione genetica che causa una persona di essere nato con le caratteristiche facciali inusuali e perdita dell’udito. Questi problemi fisici possono comparire nel corso della vita della persona. Non tutti con WS avrà tutte le caratteristiche della sindrome, e non tutti avranno una perdita uditiva, ma vi è una maggiore probabilità che lo faranno.

Hammerschlag, nel 1907, e Urbantschitsch, nel 1910, entrambi citano eterocromia dell’iride, albinismo parziale con complicanze di sordomutismo Nel 1916, van der Hoeve descrive una distopia angoli palpebrali mediale lateroversa in una coppia di gemelle monozigoti con Sordomutismo  La Sindrome di Waardenburg è stato identificato nel 1951 da Petrus Johannes  Waardenburg(1886-1979), un oculista olandese che ha notato che molti dei suoi pazienti avevano caratteristiche facciali uniche, occhi di colore diverso avevano pure, spesso, la perdita dell’udito.  In effetti, una caratteristica primaria di Waardenburg è perdita di udito – insieme con gli occhi blu/ marroni o due brillanti occhi azzurri.  Un’altra caratteristica facilmente riconoscibile è capelli bianchi sulla testa.  Da allora, sono stati descritti quattro tipi specifici di WS. La condizione ha descritto è ora classificato come WS1.

ha definito la sindrome con le seguenti 6 principali caratteristiche

·         Spostamento laterale della angoli palpebrali mediali combinata con distopia del    punto lacrimale e blefarofimosi

·         Aspetto di Eyes Wide-set a causa di una prominente, larga radice del naso(distopia dei canti ),associata in particolare con il tipo I),nota anche come telecanto ;

·         Ipertricosi della parte mediale delle sopracciglia che toccano nel mezzo

·         Un ciuffo di capelli bianchi ( poliosi ), o ingrigimento precoce dei capelli;

·         Occhi molto chiari o azzurri brillanti, occhi di due colori diversi (eterocromia completa ), o gli occhi con un’iride con due colori diversi (eterocromia settoriale);

·         Sordità da moderata a profonda (frequenza più alta associata al tipo II);

L’oculista svizzero David Klein, nel 1947, ha anche fatto contributi per la comprensione della sindrome,Klein ha riportato il caso di una ragazza di 10 anni con deafmutism, albinismo parziale della pelle e dei capelli, iridis ipocromia, blefarofimosi con ipertelorismo e l’assenza dell’angolo nasofrontal, ipertricosi delle sopracciglia, e molteplici anomalie associate (mio -osteo-Articulare displasia).

WS2 è stato identificato nel 1971, per descrivere i casi di ” distopia dei canti “non era presente. [4] WS2 è ora diviso in sottotipi, basato sul gene responsabile.

Sono stati identificati altri tipi, ma sono meno comuni.

Mutazioni nel EDN3, EDNRB, MITF, PAX3, SNAI2, e SOX10 sono i geni che sono affetti dalla sindrome di Waardenburg. Alcuni di questi geni sono coinvolti nella realizzazione dei melanociti, che rende il pigmento melanina. La melanina è un pigmento importante nello sviluppo di capelli, il colore degli occhi, della pelle, e le funzioni dell’orecchio interno. Così la mutazione di questi geni può portare a pigmentazione anomala e la perdita dell’udito. [5] PAX3 e MTIF mutazione del gene avviene in tipo I e II (WS1 e WS2). Tipo III (WS3) mostra mutazioni del gene PAX3 anche. Mutazioni del gene SOX10, EDN3, o EDNRB si verificano in tipo IV.Tipo IV (WS4) può anche interessare porzioni di sviluppo delle cellule nervose che potenzialmente possono portare a problemi intestinali.

Le cause della sindrome di Waardenburg

Questa condizione è solitamente ereditata come autosomica dominante modello, il che significa una copia del gene alterato è sufficiente a causare il disturbo. Nella maggior parte dei casi, una persona affetta ha un genitore con la condizione. Una piccola percentuale di casi derivano da nuove mutazioni nel gene; questi casi si verificano in persone senza storia di malattia nella loro famiglia.

Alcuni casi di tipo II e sindrome tipo IV Waardenburg sembrano avere un autosomica recessiva modello di ereditarietà, il che significa due copie del gene devono essere modificati per una persona di essere colpiti dalla malattia. Molto spesso, i genitori di un bambino con una malattia autosomica recessiva non sono interessati, ma sono portatori di una sola copia del gene alterato.

·         http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/4/4e/Autosomal_dominant_-_en.svg/69px-Autosomal_dominant_-_en.svg.png

Waardenburg sindrome è solitamente ereditata come modello autosomico dominante .

·         http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/3/3e/Autorecessive.svg/102px-Autorecessive.svg.png

Tipi II e sindrome IV Waardenburg possono talvolta avere un modello di ereditarietà autosomico recessivo .

I geni sono responsabili per dirigere la crescita e lo sviluppo degli esseri umani. Quando i geni sono mutati, o diverso dal normale, possono causare cambiamenti nella normale crescita e sviluppo. In WS, i geni mutati sono responsabili di distribuzione del pigmento nel corpo di sviluppo embrionale e fetale. Questi geni possono causare pigmento da distribuire in modo anomalo. Quando questo accade, alcune zone del corpo possono avere troppo o troppo poco pigmento, o nessun pigmento affatto. Alterazioni della pigmentazione possono produrre occhio inusuale, la pelle, o il colore dei capelli così come la sordità. Gli scienziati non hanno ancora capito esattamente che cosa causa le mutazioni genetiche che producono WS, anche se sono stati identificati i geni stessi.

Fisiopatologia

La sindrome Waardenburg è una malattia rara con una modalità autosomica dominante. Diverse ipotesi sono state avanzate per spiegare tutte le caratteristiche cliniche della sindrome.

    • La teoria della cresta neurale carente, suggerisce una anomalia dello sviluppo della cresta neurale come causa di malattia: L’associazione della sindrome di Waardenburg e megacolon congenito aganglionico supporta questa ipotesi.
    • La sindrome di Waardenburg come una parte della sindrome del primo arco
    • Un rapporto della sindrome di Waardenburg con lo status dysraphicus
  • La teoria della necrosi intrauterina

Nessuna di queste possibilità spiega tutte le caratteristiche della sindrome di Waardenburg. Cause ereditarie rappresentano circa il 50% degli individui osservati per l’infanzia (prelinguale) perdita di udito, di cui il 70% sono dovuti a mutazioni in numerosi geni singoli che compromettono la funzione uditiva solo (non sindromica). Il resto sono associate ad altre anomalie dello sviluppo chiamati sordità sindromica.

I Geni responsabili di forme sindromiche di perdita dell’udito nella sindrome di Waardenburg includono PAX3 sulla banda 2q37, osservata nei tipi I e III, e MITFmappato su 3p12-p 14,1 per il tipo II(Tachibana M.,1997; Zhang H et al., 2012; Wildhardt G et al 2013 .  La sindrome di Waardenburg è autosomica dominante per la maggior parte delle persone con tipo I, II, e III. La sindrome di Waardenburg di tipo IV è autosomica recessiva con penetranza variabile ed è causa di mutazioni del gene SOX10 o del recettore dell’endotelina-B ( EDNRB ), che sembrano correlare con l’intestinale e / o sintomi neurologici manifesta nei pazienti(Morell R, et al.1998;DeStefano AL, et al.,1998;Bondurand N, et al.,2000; Dundar M, et al.,2001;Chan KK, et al.,2003; Sznajer et al.,2008; Oshimo T, et al.,2012;Jung HJ, et al.,2013;hanno descritto un sito di splice mutazione SOX10  (c.698-2A> C), che ha provocato una sindrome di Waardenburg grave di tipo 4 senza malattia di Hirschsprung . Il bambino presentava  vivaci occhi blu, ritardo mentale, sinofria, sordità, canali completi bilaterali semicircolari, e neuropatia periferica.

Epidemiologia

Quanto rara è la sindrome di Waardenburg?

La frequenza della sindrome Waardenburg è stimato a 1 caso ogni 212.000 persone nella popolazione generale dei Paesi Bassi, ma a causa di una bassa penetranza di circa il 20%, la frequenza dell’intero sindrome (con o senza sordità) è probabilmente di circa 1 caso per ogni 42.000 persone. In Kenya, Secondo il National Institutes of Health,  un individuo su 10.000 a 20.000  avrà la sindrome di Waardenburg.  Inoltre, dal momento che i primi due tipi (tipo I e II) sono più comuni e sono associati con la perdita dell’udito, si può presumere che la maggior parte degli individui con Waardenburg avrà la perdita dell’udito.

La sindrome è stata osservata in 0,9-2,8% delle persone con sordomutismo.

Mortalità / morbilità

I bambini con sindrome di Waardenburg hanno una aspettativa di vita normale. La morbilità è legato alla sordità e difetti dei tessuti cresta di derivazione neurale, tra cui ritardo mentale, convulsioni, disturbi psichiatrici, anomalie scheletriche, e disturbi oculari (cataratta comprese).

Razze

Waardenburg sindrome colpisce persone di tutte le razze di tutto il mondo.

Sesso

La malattia colpisce ugualmente entrambi i sessi. Non sono stati trovati differenze sessuali tra persone con sordomutismo  congenito.

Età

Come una malattia ereditaria, la sindrome di Waardenburg può essere riconosciuto immediatamente o subito dopo la nascita. Alcune caratteristiche dermatologiche (ad esempio, poliosi) cambiano con l’età.

Chi è a rischio?

Si stima che circa 1 su 4000 individui nascono con WS. WS si verifica in tutte le razze, e si verifica in modo uguale in maschi e femmine. Nella maggior parte dei tipi di WS, c’è una probabilità del 50% che un bambino nato da una madre con un gene normale e un genitore con il gene WS avrà WS. Chiunque può nascere con WS come risultato di una nuova mutazione genetica.

Trattamento dei sintomi

Il trattamento dipende dal fenotipo dell’individuo con Sindrome di Waardenburg. È possibile ottenere un trattamento per uno dei seguenti segni fenotipiche:

1) Sordità da moderata a profonda (frequenza più alta associata al tipo II);

2) La malattia di Hirschsprung (HD)

3) problemi estetici

4) palatoschisi

5) Mano e contratture delle dita

Il trattamento per queste caratteristiche comporta la consulenza genetica e / o rinvio di appropriarsi medici professionisti come un audiologo, logopedista, fisioterapista e chirurgo plastico.

Perdita dell’udito

Diagnosis and Audiological Evaluation Diagnosi e valutazione audiologica

Treatment Trattamento

Educational Opportunities Opportunità educative

Americans with Disabilities Act (ADA) Americans with Disabilities Act (ADA)

Literature and Multimedia Letteratura e Multimedia

Diagnosis Diagnosi

Before your hearing loss can be treated, your hearing must be tested by an audiologist. La perdita dell’udito può essere trattata, l’udito deve essere controllato da un audiologo. He or she will determine the degree and type of hearing loss you have. Lui o lei determinerà il grado e il tipo di perdita uditiva. Here is a list of some of the tests an audiologist may administer. Ecco un elenco di alcuni dei test che un audiologo può somministrare. Not everyone needs all these tests. Non tutti hanno bisogno di tutti questi test. Your physician or the audiologist may recommend the ones you need, based on your family history and the symptoms of your hearing loss. Il medico o l’audiologo può raccomandare quelli necessari, in base alla storia familiare ei sintomi della perdita dell’udito.

Audiological Evaluation Valutazione audiologica

1. Otoscopy 1. Otoscopia

Questo otoscope ha una telecamera all'interno e visualizza l'immagine su uno schermo.Otoscopy is a physical examination of your outer ear, ear canal, and ear drum. L’Otoscopia è un esame fisico del vostro orecchio esterno, condotto uditivo, e timpano. An audiologist will use an otoscope to look for things such as holes in your ear drum, redness of the ear drum, ear wax build-up, or any signs of infection. Un audiologo userà un otoscopio per cercare eventuali perforazioni del timpano, arrossamento del timpano, cerume o segni di infezione.

2. Tympanometry

2. Timpanometria

Questa è una cosa un test timpanometria può sembrare.Tympanometry is a measure of the stiffness of the eardrum and tells us how the bones in your middle ear are functioning. La timpanometria è una misura della rigidità del timpano e ci dice come gli  ossicini  dell’orecchio medio  funzionano. This test helps detect fluid in the middle ear, broken or dislocated middle ear bones, a hole in your eardrum , and a middle ear disease called otosclerosis. Questo test consente di rilevare liquido nell’orecchio medio, rottura o eventuali  lussazioni degli  ossicini ,che si trovano nell’orecchio medio, un perforazione  nel timpano, e una malattia dell’orecchio medio chiamato otosclerosi. The audiologist will put a soft probe into your ear canal and a machine releases a small amount of pressure. L’audiologo metterà una sonda morbida nel canale uditivo e una macchina rilascia una piccola quantità di pressione. The instrument measures movement of your eardrum in responses to the pressure changes and records the outcome on a graph. Il movimento strumento misura le risposte del timpano alle variazioni di pressione e registra il risultato su un grafico.

3. Pure Tone Testing

3. Audiometria Tonale ai Toni Puri

Si tratta di un esaminatore all'interno della cabina di audiologia eseguire un test tono puro.Pure tone testing is the most common type of hearing evaluation. Il test ai toni puri è il tipo più comune di valutazione dell’udito. The audiologist may use headphones or insert earphones, which are like ear plugs, for the air conduction portion. L’audiologo può utilizzare cuffie o inserire gli auricolari, che sono come tappi per le orecchie, per la valutazione della conduzione per via aerea. During the testing, you will hear tones at different pitches and volumes, and raise your hand when you hear the sound. Durante il test, si sentono toni a diverse frequenza ed intensità, e l’esaminato deve alzare la mano quando  sente il suono. The audiologist records the thresholds for each pitch on a graph called an audiogram. L’audiologo registra le soglie per ogni frequenza  su un grafico chiamato audiogramma. A threshold is the lowest level of loudness that you can hear the tone. La soglia è il livello più basso di intensità a cui si possono  sentire i toni puri. Pure tone testing also includes bone conduction testing. Il test ai toni puri comprende anche il test di conduzione per via ossea. During this type of testing, you will wear a headband on your head while the tones are presented. Durante questo tipo di test, si indossa una fascia sulla testa con vibratore appoggiato sulla mastoide , mentre sono presentati i toni. You can hear the sounds as they are conducted through your skull. È possibile ascoltare i suoni che vengono condotti all’orecchio interno attraverso il cranio. An audiologist will then compare your pure tone results of the air conduction to the bone conduction and determine which part of the hearing mechanism is responsible for any hearing loss. Un audiologo poi confrontare i risultati dei toni puri  condotti per via aerea ,con quelli  trasmessi per via  ossea e determinare quale parte dell’orecchio  è responsabile di qualsiasi perdita  uditiva.

4. Otoacoustic Emission (OAE) Testing 4. Emissioni Otoacoustiche (OAE) 

The cochlea is the part of your ear that receives information from incoming sounds and sends the sounds to your brain. La coclea è la parte dell’orecchio che riceve informazioni dai suoni in entrata e invia i suoni al cervello. The cochlea contains many nerve endings called “hair cells”. La coclea contiene molte terminazioni nervose chiamate “cellule ciliate”. When these nerve ending work properly, sounds are accurately sent to your brain, and your brain interprets these sounds as music, speech, or noise. Quando questi terminazioni nervose lavorano correttamente, i suoni vengono inviati al cervello in maniera  accurata ed il cervello interpreta questi suoni come la musica, la parola, o il rumore. Normal cochleas have special hair cells that produce sound. Le coclee normali hanno le cellule ciliate esterne  che producono rumore. IlOAE testing records the sounds that your ear produces and helps the audiologist determine if your inner ear is transmitting sound to your brain. test’s OAE registra i suoni che l’orecchio produce e aiuta l’audiologo a determinare se il vostro orecchio interno trasmette il suono al cervello.

5. Auditory Brainstem Response (ABR)

5. Auditory Brainstem Response (ABR)

IlABR testing is a noninvasive diagnostic tool that measures your brain waves in response to an auditory stimulus. test ABR è uno strumento diagnostico non invasivo che misura le onde cerebrali in risposta ad uno stimolo uditivo. It measures the activity of the auditory pathway that is located in your brainstem. For further information on ABR testing, go to these websites: Esso misura l’attività della via uditiva che si trova nel vostro tronco encefaloo Per ulteriori informazioni sui test ABR, andare a questi siti.:

www.biopac.com www.biopac.com

www.med.umich.edu www.med.umich.edu

www.hearingcenter.com www.hearingcenter.com

The tests described above are just a few of the possible ways that audiologists determine if your hearing is normal. Le prove di cui sopra sono solo alcuni dei possibili modi in cui gli audiologi determinano se l’udito è normale. To learn more about the diagnosis of hearing loss, go to the following web sites: Per saperne di più sulla diagnosi della perdita dell’udito, visitare i seguenti siti web:

American Speech and Hearing Association American Speech and Hearing Association

Children’s Hopsital Boston Bambini Hopsital Boston

Otoneurology Otoneurology

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Treatment Trattamento

The options for treating WS vary depending on your particular WS characteristics. Le opzioni per il trattamento WS variano a seconda delle particolari caratteristiche WS. Part of hearing loss treatment is referral to a genetic counselor. Parte di udito trattamento di perdita è l’intervento di un consulente genetico. Treatment may include one or a combination of the following options. Il trattamento può includere uno o una combinazione delle seguenti opzioni. Remember that the treatment(s) chosen by one person with WS, may not be appropriate for you or your child. Ricordate che il trattamento (s) scelto da una persona con WS, non può essere adatto per voi o il vostro bambino.

1. Genetic Testing & Counseling 1. Genetic Testing & Counseling

2. Options for treating hearing loss include: 2. Opzioni per il trattamento di perdita di udito includono:

    • Hearing Aids or Amplification Apparecchi acustici o Amplification
    • Cochlear Implants Impianti cocleari
    • Sign Language Sign Language
  • Speech Therapy Logoterapia

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Educational Opportunities Opportunità educative

You or your child can choose from a variety of schools for hearing impaired individuals. Voi o il vostro bambino può scegliere tra una varietà di scuole per sentire gli individui con problemi. Consider your child’s specific needs and degree of hearing loss when you choose a school. Considerate le esigenze specifiche del vostro bambino e il grado di perdita di udito quando si sceglie una scuola. Many schools specialize in education for individuals with hearing impairments. Molte scuole specializzate in formazione per le persone con problemi di udito. Some schools rely completely on American Sign Language, some include a combination of oral speech and sign language, and others use only oral speech. Alcune scuole si affidano completamente sulla lingua dei segni americana, alcuni includono una combinazione del linguaggio parlato e segni orale, e altri usano il discorso solo orale. In addition to the specialized schools, you may choose to send your child to a public school within your community. Oltre alle scuole di specializzazione, si può scegliere di inviare il vostro bambino a una scuola pubblica all’interno della vostra comunità. The United States’ Individuals with Disabilities Education Act (IDEA) states that “every child has the right to a free and appropriate education in the least restrictive environment.” In other words, your child should be provided with the appropriate resources within a school near you. ‘Gli Stati Uniti individui con disabilità Education Act (IDEA) afferma che “ogni bambino ha diritto a una istruzione gratuita e adeguata nel contesto meno restrittivo.” In altre parole, il bambino deve essere dotato delle risorse adeguate in una scuola vicino te.

Caratteristiche fisiche

Caratteristiche fisiche dei WS sono classificati come maggiore o minore. Per essere diagnosticati con WS una persona deve dimostrare due caratteristiche principali, o una maggiore e due minori caratteristiche della sindrome. Non tutti coloro che hanno WS avrà tutte queste caratteristiche, e non tutte le caratteristiche della sindrome sarà presente alla nascita. Alcune caratteristiche si sviluppano più tardi nella vita, e alcuni diventano più pronunciati con l’età.

Le principali caratteristiche sono elencate di seguito. Le descrizioni di ciascuna si trovano qui .

• Eterocromia Iridis
• luminosi occhi azzurri
• Distopia  dei canti (spostamento laterale angoli interni palpebrali )
• Broad, radice del naso prominente
• Piccolo mid-face
• capelli prematuramente grigi
• sordità neurosensoriale congenita
• WS Tipo 4 & Malattia di Hirschsprung

Eterocromia Iridis

“Heterochromia iridis” means that someone, or some animal, has eyes of two different colors, as does the cat in the photo to the right.Occhi molto chiari o brillanti azzurri, occhi di due colori diversi (eterocromia completa), o gli occhi con un’ iride con due colori diversi (eterocromia settoriale);”Eterocromia Iridis” significa che qualcuno, o un animale, ha gli occhi di due colori diversi, come fa il gatto nella foto a destra. It may also mean Può anche significare two colors in the same eye, as in the photo on the left. due colori nella stessa dell’occhio, come nella foto a sinistra. This person was born with blue eyes, and developed patches of brown during adolescence. Questa persona è nata con gli occhi azzurri, e sviluppato macchie di marrone durante l’adolescenza.

Heterochromia makes eyes look unusual, but does not affect the person’s vision. Eterocromia rende occhi sguardo insolito, ma non influenza la visione della persona. WS does not usually cause vision problems. WS solito non causare problemi di visione.

Interestingly, animals, including horses, dogs, mice, and cats may have WS. È interessante notare che gli animali, tra cui cavalli, cani, topi e gatti possono avere WS. Deaf animals make good pets, but are often destroyed in the mistaken belief that they cannot be trained. Animali sordi fanno i buoni animali domestici, ma sono spesso distrutti nella convinzione che essi non possono essere addestrati. Deaf animals can make good pets if they are kept in a sheltered environment. Animali sordi possono fare buoni animali domestici, se sono tenuti in un ambiente protetto.

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Bright Blue Eyes Occhi Azzurri Luminosi 

http://img.readitlater.com/i/mixedamericanlife.files.wordpress.com/2011/11/lars_erik_hauklien-black_girl_blue_eyes/RS/w680.jpg

bambino nero con gli occhi azzurri neri persone con gli occhi azzurri 

People with WS often have beautiful, bright blue eyes in combination with one or more of the other characteristics of WS. Le persone con WS hanno spesso occhi blu brillanti belli, in combinazione con una o più delle altre caratteristiche di WS. Blue eyes and prematurely Occhi azzurri e prematuramente gray hair often occur in combination, as they do in the photo to the left. capelli grigi si verificano spesso in combinazione, come fanno nella foto a sinistra. Any person with blue eyes may experience photophobia, difficulty seeing in bright daylight, because people with blue eyes do not have the overlying layer of darker pigment that people with brown, hazel, or green eyes do. Qualsiasi persona con gli occhi azzurri può avvertire fotofobia, difficoltà di vedere alla luce del sole, perché le persone con gli occhi azzurri non hanno lo strato sovrastante di pigmento scuro che le persone con marrone, nocciola, o gli occhi verdi fanno. This additional pigment protects the eyes from strong light. Questo pigmento aggiuntivo protegge gli occhi dalla luce forte. People with blue eyes also often have poor night vision. Le persone con gli occhi azzurri anche spesso hanno scarsa visione notturna. Blue eyes alone are not diagnostic of WS; Gli occhi azzurri da soli non sono diagnostici di WS; however, blue eyes in combination with prematurely gray hair, areas of depigmented skin, or hearing loss are suggestive of WS. tuttavia, gli occhi azzurri in combinazione con i capelli precocemente grigi, aree di pelle depigmentazione, perdita dell’udito suggeriscono WS.

Back to Top Dystopia Canthorum Distopia dei canti

questa è una foto di qualcuno con WS e visualizza la caratteristica di distopia

Normale Asian Viso

La“Dystopia canthorum” describes the appearance of the person’s eyes and nasal bridge. “Distopia dei canti” descrive l’aspetto degli occhi della persona e ponte nasale. People with dystopia canthorum have broad, flat nasal bridges, with folds of skin covering the inner corners of their eyes. Le persone con distopia dei canti hanno ampie, ponti nasali piatte, con pieghe di pelle che copre angoli interni degli occhi. These folds of skin give an Asian appearance to the eyes of Queste pieghe della pelle danno un aspetto asiatico agli occhi di people with WS. persone con WS. Asian people, such as the one in the photo to the right, have folds of skin Persone asiatici come quello nella foto a destra, hanno pieghe cutanee covering the inner corners of their eyes called epicanthal folds. copre gli angoli interni degli occhi chiamato epicanto. These folds are a normal facial feature caused by the flatter nasal bridges typical of Asian people. Queste pieghe sono una caratteristica del viso normale causata dai ponti nasali pianeggianti tipici di persone asiatiche. Dystopia canthorum, as shown in the photo to the left, is not a normal condition for persons of any race. Dystopia dei canti, come mostrato nella foto a fianco, non è una condizione normale per persone di ogni razza. Physicians use a formula called the “W Index” for calculating distance between eyes to determine if someone has dystopia canthorum. I medici utilizzano una formula denominata “W Index” per calcolare la distanza tra gli occhi per stabilire se qualcuno ha distopia dei canti.

Broad nasale Root

http://www.units.miamioh.edu/waardenburgsyndrome/nasalroot2.JPGBroad, prominent nasal roots are often found in people with WS. Broad, importanti radici nasali si trovano spesso nelle persone con WS. The nasal root is the area between the eyes where the bridge of eyeglasses rests. La radice nasale è l’area tra gli occhi del ponte della occhiali poggia. People with prominent nasal roots appear to have flat, wide faces, and their eyes may appear to be set widely apart. Le persone con importanti radici nasali sembrano avere piani, facce larghe, ei loro occhi possono apparire da impostare ampiamente a parte. The person in the photo also has the bright blue eyes, flared eyebrows, small nasal alae, and nevi characteristic of WS. La persona nella foto ha anche le brillanti occhi azzurri, volumi bruciati sopracciglia, piccolo alae nasale, e caratteristici nevi di WS.

Piccola Mid-Face

questo è un uomo con WS che ha un piccolo mid-facePeople with WS may have facial bones that are smaller than normal. Le persone con WS possono avere ossa facciali che sono più piccoli del normale. These bones include the nasal bones, cheek Queste ossa sono le ossa nasali, guancia bones, and some of the bones that form the eye sockets. ossa, e alcune ossa che formano le occhiaie. When mid-face bones are smaller than expected, the person’s face may appear flat in profile. Quando ossa metà viso sono più piccolo del previsto, il viso della persona può apparire piatta nel profilo. Flattened nasal bones can cause the person’s eyes to appear widely set and “oriental-looking,” even if the person is not Asian. Ossa nasali appiattite possono causare gli occhi della persona a comparire ampiamente impostare e “orientale-looking”, anche se la persona non è asiatico.

This man has small mid-face bones, heterochromia iridis, and prematurely gray hair – all characteristics of WS. Quest’uomo ha piccole ossa della faccia media, eterocromia dell’iridis e capelli precocemente grigi – tutte le caratteristiche di WS.

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Prematurely Gray Hair Capelli Grigi Prematuramente

Prematurely gray hair, or patches of gray hair in darker colored hair are also signs of WS. Capelli prematuramente grigi, o macchie di capelli grigi nei capelli di colore più scuro sono anche segni di WS. Many people with WS have a white streak of hair in the center of their forehead. Molte persone con WS hanno una striscia bianca di capelli al centro della loro fronte. Others may have hair that turned entirely gray when they were teenagers. Altri possono avere i capelli che si è interamente grigio quando erano adolescenti. Some people with WS have white eyelashes and eyebrows. Alcune persone con WS hanno ciglia e sopracciglia bianche. Gray hair often occurs in combination with bright blue eyes and hearing loss. I capelli grigi si verifica spesso in combinazione con gli occhi blu e la perdita dell’udito. People whose hair has turned gray prematurely may choose to dye their hair, so this feature is not always visible in someone with WS. Persone i cui capelli sono diventati grigi prematuramente possono scegliere di tingersi i capelli, quindi questa funzione non è sempre visibile in qualcuno con WS. The man in the photograph (above right) has hair that turned gray when he was in his teens. L’uomo nella foto (in alto a destra) ha i capelli che sono diventati grigi quando era adolescente.

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Sensorineural Hearing LossSordità neurosensoriale

ragazzo con un impianto cocleareSensorineural hearing loss may be present at birth (congenital), or it may appear later in life.  Ipoacusia neurosensoriale può essere presente alla nascita (congenita), o può apparire più tardi nella vita. In severe cases individuals with WS are born deaf. Nei casi più gravi soggetti con WS sono nati sordi. Some individuals have hearing loss in only one ear, and some individuals have very mild hearing losses that do not interfere with speech or language development. Alcuni individui hanno la perdita dell’udito in un solo orecchio, e alcuni individui hanno perdite uditive molto lievi, che non interferiscono con la parola o lo sviluppo del linguaggio. Because hearing loss is not a visible characteristic, people who have some of the other features of WS should always receive a hearing evaluation. Poiché la perdita dell’udito non è una caratteristica visibile, le persone che hanno alcune delle altre caratteristiche di WS devono sempre ricevere una valutazione dell’udito. A boy with a cochlear implant is pictured below. Un ragazzo con un impianto cocleare è raffigurato qui sotto.

Caratteristiche minori di WS

Caratteristiche di minore importanza sono i seguenti, con le descrizioni disponibili qui :

• leucoderma congenita
• Diverse nevi (moli)
• anomalie sopracciglio
• ipoplasico nasale alae
• Sindattilia
• mento sfuggente
• labio-palatoschisi
• Spina bifida
• Disturbi della comunicazione
• Camptodattilia
• caratteristiche rare

Leucodermite Congenita

Persona con leucoderma

People with WS sometimes have “congenital leucoderma,” or absence of pigment in their skin. Le persone con WS volte hanno “leucoderma congenita”, o l’assenza di pigmento nella loro pelle. Because these white or light patches of skin have no pigment, they sunburn easily and are at risk for developing skin cancer. Perché queste macchie bianche o chiare di pelle non hanno il pigmento, si scottature facilmente e sono a rischio di sviluppare il cancro della pelle. Leucoderma is easily noticeable on people with dark skin, and can cause cosmetic or social problems for such people. Leucoderma è facilmente visibile sullepersone con la pelle scura, e può causare problemi estetici o sociali per queste persone. Ecco una foto di leucoderma su una mano.

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Multiple Nevi

Persona con molti nevi (moli) sul loro volto

Nei Multipli

A “nevus” is a mole.I nei  sono raccolte di cellule  pigmentate. Moles are often scattered across the skin of people with WS, usually in the head and neck areas, as in the woman in this photograph. I nei   sono spesso dispersi attraverso la pelle di persone con WS, solitamente nelle zone della testa e del collo, come nella donna in questa fotografia. I nei Nevi should be watched to be certain they do not become malignant, and should be surgically removed if necessary. dovreb-

bero essere controllati, per essere certi che non diventino maligni, e se necessario dovrebbe essere rimosso chirurgicamente.

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Immagine del ragazzo con synophrysEyebrow Anomalies

Eyebrow Anomalie

Eyebrow anomalies are common in people with WS. Anomalie del sopracciglio sono comuni nelle persone con WS. Eyebrows may be depigmented and may grow across the bridge of the nose and meet at midline. Le sopracciglia possono essere depigmentate e possono crescere attraverso il ponte del naso e riunite sulla linea mediana. This condition is called “synophrys,” or unibrow. Questa condizione si chiama “synophrys,” o unibrow. Bushy or flared eyebrows can create an unusual facial appearance. Sopracciglia folte o svasate possono creare un viso con aspetto  insolito. Flared eyebrows are shown on the boy in the photo to the left. Nella foto a sinistra,vengono visualizzati sul ragazzo Sopracciglia svasatE

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Hypoplasia Ipoplasia

Donna con hypoplasitic alae nasale“Hypoplasia” means underdeveloped. “Ipoplasia” indica sottosviluppati. People with WS may have hypoplastic muscles of the shoulder and neck, as well as underdeveloped midface bones. Le persone con WS possono avere ipoplasia dei muscoli della spalla e del collo, così come sottosviluppo delle ossa della faccia media. Hypoplastic nasal alae (the sides of the tip of the nose) are also common in people with WS. Sono comuni anche ali nasali ipoplasiche (ai lati della punta del naso) nelle persone con WS.

This woman has hypoplastic nasal alae and hypoplastic shoulder muscles, as does her son. Questa donna ha ali nasali ipoplasiche ed ipoplasia dei muscoli della spalla, così come suo figlio. She also has heterochromia iridis and multiple nevi, both visible in this photograph. Ha anche eterocromia iridis e nevi multipla,  visibile in questa fotografia.

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Sindattilia Syndactyly

Persona con sindattilia, o le dita dei piedi fusiPeople with fused fingers and toes have a condition called “syndactyly.” Le persone con le dita  dei piedi fusi hanno una condizione chiamata “sindattilia.” Syndactyly, and polydactyly (too many fingers or toes) are sometimes found in people with WS. Sindattilia e polidattilia (troppe dita delle mani o dei piedi) si trovano talvolta nelle persone con WS. Fused toes are pictured to the left. Dita fuse sono raffigurati a sinistra.

Donna con un mento sfuggenteBack to Top

Receding Chin

Stempiato Chin

“Retrognathic mandible” is another name for a small lower jaw, or receding chin. “Mandibola retrognatica” è un altro nome per una piccola mascella inferiore, o mento sfuggente. People with WS may have retrognathia as well as ears that are tilted and slant toward the back of the head. Le persone con WS possono avere retrognazia nonché orecchie inclinate con inclinazione verso la parte posteriore della testa. This woman’s jaw is retrognathic (pictured right). La mascella di questa donna è retrognatica (foto a destra). You can also see nevi near her nose and on her neck. È anche possibile vedere  nevi vicino al naso e sul  collo.

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Cleft Lip and Cleft Palate Labbro leporino e palatoschisi

Donna adulta con una palatoschisi riparatoCleft palate” happens when the roof of the mouth does not form properly in utero. A palate that does not fuse is called a cleft palate. A lip that does not fuse is called a cleft lip. Cleft lip and/or cleft palate are sometimes present in newborns who also have WS. These conditions must be surgically corrected so the person can learn to eat and speak normally. La palatoschisi “accade quando il tetto della bocca non forma correttamente in utero. Un palato che non si è fuso è chiamato palatoschisi. Un labbro che non si è fuso è chiamato  labbro leporino. Labio e / o palatoschisi sono talvolta presente nei neonati che hanno anche WS. Queste condizioni devono essere corrette chirurgicamente in modo che la persona possa imparare a mangiare e parlare normalmente.

This woman was born with cleft lip and cleft palate and now has a normal looking face and excellent speaking skills. Questa donna è nata con il labbro leporino e palatoschisi e ora ha un volto normale ricerca e ottime capacità di linguaggio.

For more information, see the American Cleft Palate – Craniofacial Association (ACPCA) website. Per ulteriori informazioni, consultare il americana palatoschisi – cranio Association (ACPCA) sito web.

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Spina Bifida Spina Bifida

“Spina bifida,” or open spine, sometimes occurs in infants who have WS. “Spina bifida,” o della colonna vertebrale aperto, a volte si verifica nei bambini che hanno WS. Spina bifida occurs when the bones of the spine do not fuse during fetal development. Spina bifida si verifica quando le ossa della colonna vertebrale non si fondono durante lo sviluppo fetale. The cerebrospinal fluid (CSF) and contents of the spinal cord may be pushed through the opening to the outside of the body. Il fluido cerebrospinale (CSF)che è contenuto del midollo spinale può essere spinti attraverso l’apertura verso l’esterno del corpo. This can occur anywhere along the length of the spinal column, from the base of the neck, to the base of the spine. Ciò può verificarsi in qualsiasi punto lungo la lunghezza della colonna vertebrale, dalla base del collo, alla base della colonna vertebrale. Spina bifida must be corrected shortly after birth to prevent infection of the spinal cord and nervous system. La spina bifida deve essere corretto subito dopo la nascita per prevenire l’infezione del midollo spinale e del sistema nervoso.

Schema di Spina Bifida

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Communication Disorders Disturbi della comunicazione

People who have WS and hearing loss, cleft palate, or cleft lip may have difficulty learning to speak or use language properly. Persone che hanno WS e perdita di udito, palatoschisi o labbro leporino possono avere difficoltà ad imparare a parlare o usare un linguaggio appropriato. Early intervention offers the best chance for such children to learn to communicate effectively. Intervento precoce offre la migliore possibilità per questi bambini di imparare a comunicare in modo efficace. People who have WS are usually not cognitively impaired or mentally retarded. Persone che hanno WS di solito non sono cognitivamente compromesse o ritardati mentali. Their speech and language problems, if any, result from being unable to hear normal speech and language, and rarely, from unrepaired cleft lips and palates. I loro problemi del linguaggio e, se del caso, il risultato di essere in grado di sentire il discorso normale e il linguaggio, e raramente, dalle labbra e palati schisi non riparati. Some persons who have WS and are deaf, prefer to be part of the Deaf community and learn to communicate through sign language. Alcune persone che hanno WS e sorde, preferiscono far parte della comunità dei sordi e imparare a comunicare attraverso il linguaggio dei segni. Altre persone non udenti scelgono di usare apparecchi acustici o impianti cocleari per consentire loro di imparare la lingua e la parola orale.

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Camptodactyly Camptodattilia Una donna con camptodattilia

“Camptodactyly” means fingers or toes that are curved upward and permanently flexed, as are the fingers of this individual who has WS (right). “Camptodattilia” significa diti che sono curvati verso l’alto e permanentemente flesse, come le dita di questo individuo che ha WS (a destra). Camptodactyly is sometimes treated with physical therapy and corrective surgery. La camptodattilia a volte è trattata con la terapia fisica e chirurgia correttiva.

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Rare Characteristics Caratteristiche Rare

Very rarely, individuals with WS may be born without eyes, a condition called “anophthalmia.” Molto raramente, gli individui con WS possono  nascere senza occhi, una condizione chiamata “anoftalmia.” This is more likely to happen if the parents of the child were close blood relatives (consanguineous mating). Questo è più probabile che accada se i genitori del bambino erano stretti consanguinei (accoppiamento tra consanguinei). Some children born to consanguineous matings have also been born with WS and limb defects. Alcuni bambini nati da accoppiamenti tra consanguinei sono  nati con WS e difetti degli arti. This is a very rare combination of physical features. Questo è molto rara combinazione di caratteristiche fisiche. Mental retardation has been observed in such children, but it is uncertain if the cognitive problems result from WS or from some other cause. Il ritardo mentale è stata osservata in questi bambini, ma è incerto se i problemi cognitivi derivano da WS o da qualche altra causa.

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È WS, o qualcosa d’altro?

Molte condizioni hanno sintomi simili, e WS non fa eccezione. L’unico modo assolutamente preciso per sapere se qualcuno ha WS è di test genetici. Tuttavia, i test genetici non è ancora disponibile per tutti i tipi di WS. Se pensate che voi o qualcuno che conosci ha WS, assicuratevi di cercare un modello di anomalie, non solo una o due cose.

Alcune altre condizioni hanno caratteristiche che si trovano anche in WS. Queste condizioni di solito causano problemi di pigmento nei capelli, pelle e / o degli occhi. “L’albinismo” si intende la mancanza di pigmento nella pelle, capelli o gli occhi. Un certo numero di problemi fisici causano l’albinismo, alcuni sono ereditarie (genetiche), e alcuni non lo sono. Le descrizioni delle condizioni elencate di seguito sono qui .

·         Piebaldism

·         Oculocutaneous Albinismo / Oculare

·         Vitiligine

·         Sindrome di Horner

·         Trauma Eye

Altre condizioni

Piebaldism Piebaldism

Oculocutaneous Albinism Oculocutaneous albinismo

Vitiligo Vitiligine

Horner’s Syndrome Sindrome di Horner

Eye Trauma Trauma Eye

Piebaldism Piebaldismo

“Piebaldism” is an autosomal dominant condition that has been traced to a specific gene mutation. “Piebaldismo” è una condizione autosomica dominante che è stata fatta risalire a una mutazione del gene specifico. People who have piebaldism look very similar to persons who have WS. Le persone che hanno piebaldismo sono molto simili a chi ha l’WS. They may have patches of depigmented skin on their head and trunk, as well as on their eyebrows, eyelids, eyelashes, and hair. Essi possono avere zone di pelle depigmentazione sulla loro testa e del tronco, nonché sulla loro sopracciglia, palpebre, ciglia e capelli. They may also have eyes of two different colors (heterochromia iridis). Essi possono anche avere occhi di due colori diversi (Eterocromia Iridis). Deafness is not characteristic of piebaldism, nor is broad nasal root or dystopia canthorum. La sordità non è caratteristica di piebaldismo, né ampia radice del naso o distopia dei canti. Piebaldism is often found in patients of African ancestry. Piebaldismo si trova spesso nei pazienti di origine africana. It is impossible to tell the difference between piebaldism and WS just by looking at someone’s physical appearance. E ‘impossibile capire la differenza tra piebaldismo e WS solo guardando l’aspetto fisico di qualcuno. Knowing the history of family hearing loss may be helpful in making the distinction, but genetic analysis is the only certain way of distinguishing between the two conditions. Conoscere la storia della perdita di udito famiglia può essere utile nel fare la distinzione, ma l’analisi genetica è l’unico modo di distinguere tra le due condizioni.

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Oculocutaneous Albinism/Ocular Albinism Albinismo Oculocutaneo / Oculare

People with “oculocutaneous albinism” may have total absence of pigment in their skin, hair, and eyes. Le persone con “albinismo oculocutaneo” possono avere totale assenza di pigmento nella loro pelle, capelli e occhi. Sometimes pigment is missing only from their eyes. A volte il pigmento manca solo dai loro occhi. In this case the person has a condition called “ocular albinism.” In questo caso la persona ha una condizione chiamata “albinismo oculare.” The patient may have photophobia, strabismus and low vision. Il paziente può avere fotofobia, strabismo e riduzione del visus. Some patients also have nystagmus (involuntary oscillation of the eyeballs). Alcuni pazienti hanno anche nistagmo congenito (oscillazione involontaria dei bulbi oculari). Most people with ocular albinism have an X-linked genetic condition called Nettleship-Falls ocular albinism. La maggior parte delle persone affette da albinismo oculare hanno una condizione genetica legata al cromosoma X denominata Nettleship-Falls albinismo oculare. This means that the gene that causes ocular albinism is located on the X chromosome and is passed from mother to son. Ciò significa che il gene che causa albinismo oculare che si trova sul cromosoma X e viene trasmesso  dalla madre al figlio. A less common, autosomal recessive form of ocular albinism results from a specific genetic mutation, and affects males and females equally.  La forma autosomica recessiva meno comune dell’albinismo oculare è una specifica mutazione genetica e colpisce maschi e femmine in ugual misura.

People with oculocutaneous albinism Type 2 look similar to people with oculocutaneous albinism, except that their skin and hair have a generalized decreased in pigment. Le persone con albinismo oculocutaneo tipo 2 sono simili a persone con albinismo oculocutaneo, salvo che la loro pelle e capelli hanno una diminuzione generalizzata di pigmento. People with this problem have pale skin and yellowish colored hair. Le persone con questo problema hanno la pelle pallida e capelli colorati giallastro. Oculocutaneous albinism may be present in WS2, but genetic testing is needed for accurate differential diagnosis, because oculocutaneous albinism occurs in several other syndromes. L’Albinismo oculocutaneo può essere presente in WS2, ma sono necessario i test genetici per una diagnosi differenziale accurata, perché l’albinismo oculocutaneo avviene in molte altre sindromi.

The National Organization of Albinism and Hypopigmentation (NOAH) provides information and support to individuals who have pigmentary conditions. L’Organizzazione Nazionale di albinismo e Ipopigmentazione (NOAH) fornisce informazioni e sostegno alle persone che hanno condizioni di pigmentazione. They can be contacted at http://www.albinism.org , or at PO Box 959 East Hampstead, NH 03826-0959. Possono essere contattati al http://www.albinism.org , o PO Box 959 East Hampstead, NH 03.826-0.959.

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Vitiligo Vitiligine

La“Vitiligo” is an autoimmune disorder caused by genetic mutations on chromosomes 1, 7, 8 and 4. People with vitiligo have depigmented patches of skin on the face, hands, feet, elbows, knees and chest. “Vitiligine” è una malattia autoimmune causata da mutazioni genetiche sui cromosomi 1, 7, 8 e 4 persone con vitiligine hanno chiazze di depigmentazione sulla pelle, sul viso, mani, piedi, gomiti, ginocchia e torace. Their hair may lose pigment, and the depigmented areas of skin may increase in size. I loro capelli possono perdere il pigmento, e le aree depigmentate della pelle possono  aumentare di dimensioni. Hearing loss and craniofacial anomalies are not associated with vitiligo. La perdita dell’udito e anomalie cranio-facciali non sono associati con vitiligine. Some cases of vitiligo appear to be hereditary, while others are associated with trauma, hyperthyroidism, diabetes, and adrenal problems. Alcuni casi di vitiligine sembrano essere ereditarie, mentre altri sono associati a trauma, ipertiroidismo, diabete e problemi surrenali. The main problems associated with vitiligo are cosmetic, especially when the condition occurs in individuals with very dark skin. I principali problemi connessi con vitiligine sono cosmetici, specialmente quando questa condizione si verifica in individui con pelle molto scura. Sometimes this condition goes away without treatment. A volte questa condizione va via senza trattamento. For information about support services and information about vitiligo see the following resource: Per informazioni sui servizi di assistenza e informazioni sulla vitiligine vedere la risorsa seguente:

Storia

Caratteristiche morfologiche tipiche della sindrome di Waardenburg possono essere riconosciuti immediatamente o subito dopo la nascita. Caratteristiche includono tipicamente ciuffo bianco, ampio radice del naso, e iridi ipopigmentate.

I genitori notano che il bambino non reagisce ai suoni.

Esame Fisico

Non tutti i casi esprime tutte le manifestazioni cliniche della sindrome Waardenburg completa e le condizioni di forme fruste sono comunemente osservati. Sulla base di criteri clinici e genetici, sono riconosciute 4 tipi di sindrome di Waardenburg. Tutte le forme mostrano una marcata variabilità, anche all’interno delle famiglie.

Contrassegnato asimmetria facciale, lagoftalmo, una cadente

Contrassegnata asimmetria facciale, lagoftalmo, un angolo cadenti destra della foce. Immagine per gentile concessione di Dourmishev LA et al, Cutis 1999

Visage nel profilo dimostra mancanza di nasofron

Il viso nel profilo dimostra mancanza dell’ angolo nasofrontale, ipertricosi delle sopracciglia, punta del naso all’insù, e labbro superiore accorciato  con l’arco di Cupido pronunciato. Immagine per gentile concessione di Dourmishev LA

Fratello e sorella con sindrome di Waardenburg.  Imag

Fratello e sorella con sindrome di Waardenburg. Immagine per gentile concessione di Dourmishev LA et al, Cutis 1999; 63:139-40

Tipo I Waardenburg

http://1.bp.blogspot.com/-LFjzvucLNzM/TfqAXY5TDiI/AAAAAAAAAjA/D5nCmFJEdQk/s400/Waardenburg-Syndrome.jpgIlType I Waardenburg is a more common type and is caused by a mutation in the PAX3 gene. Tipo I Waardenburg è il tipo più comune ed è causata da una mutazione nel gene PAX3. The PAX3 gene is part of a gene family that is important in the development of tissues and organs. Il gene PAX3 è parte di una famiglia di geni che è importante per lo sviluppo di tessuti e organi. This gene makes a protein that controls other genes responsible for the development of specific cells and parts of the body, such as facial bones and melanocytes (cells that make the pigment melanin). Questo gene produce una proteina che controlla altri geni responsabili dello sviluppo di cellule specifiche e parti del corpo, quali ossa facciali e melanociti (cellule che compongono il pigmento melanina) manifestazioni cliniche (ad esempio, ciuffo bianco, macchie della pelle) sono più frequenti nel I tipo.

Melanin is responsible for the color of our eyes , hair and skin. La melanina è responsabile per il colore del nostro occhi , capelli e pelle. Melanocytes are also needed in the inner ear for hearing. Sono necessari anche melanociti nel nell’orecchio interno per l’udito. Therefore, a mutation in the PAX3 gene means that melanin pigment cells cannot develop properly, leading to various problems. Pertanto, una mutazione nel gene PAX3 significa che le cellule pigmento melanina non possono svilupparsi adeguatamente, portando a vari problemi. These problems include patches of white hair, and patches or areas of skin that lack pigmentation. Questi problemi comprendono chiazze di capelli bianchi, e le patch o aree di pelle che mancano pigmentazione. The eyes can also have patchy pigmentation. Gli occhi possono anche avere pigmentazione irregolare. Lack of melanin also contributes to the sensorineural deafness associated with the syndrome. Mancanza di melanina contribuisce anche alla neurosensoriale sordità associata alla sindrome. The amount of hearing loss can be anywhere from moderate to profound. L’importo della perdita dell’udito può essere ovunque da moderata a profonda.

IlType I Waardenburg is generally autosomal dominant – it’s inherited from just one parent. Tipo I Waardenburg è generalmente autosomica dominante – è ereditato da un solo genitore.

Type II Waardenburg

Tipo II Waardenburg

Type II Waardenburg, also a more common type, may also have hearing loss in addition to the color changes in the hair, skin and eyes. Waardenburg tipo II, anche un tipo più comune, perdita dell’udito neurosensoriale (77%) e eterocromia iride (47%) sono i due più importanti indicatori diagnostici di questo tipo.  si possono anche avere  cambiamenti di colore nei capelli, pelle . The main difference between Type I and Type II is that in Type II, the eyes are not widely spaced. La differenza principale tra tipo I e tipo II è che nel tipo II, gli occhi non sono distanziati . While this type is suspected to be caused by mutations in the PAX3 gene, it is also believed to be caused by mutations in the MITF (microphthalmia-associated transcription factor) and SNAI2 genes. Mentre si sospetta che questo tipo sia  causato da mutazioni nel gene PAX3, si è anche creduto sia  causata da mutazioni nel MITF (fattore di trascrizione associato a microftalmia-) ed ai geni SNAI2. Type II can be inherited in both the autosomal dominant manner (one parent) and in an autosomal recessive manner, meaning that two parents have to have the gene to be able to produce a child with Type II Waardenburg. Tipo II può essere ereditata sia nella modalità autosomica dominante (un genitore) che con modalità autosomica recessiva, il che significa che due genitori devono avere il gene per essere in grado di produrre un bambino con Waardenburg di tipo II.

Nei tipi autosomici dominanti, un bambino deve ricevere solo il gene WS da un genitore per avere WS. Nei tipi autosomici recessivi, un bambino deve ricevere il gene WS da entrambi i genitori per avere WS.

In addition, there are five subtypes of Type II Waardenburg. In aggiunta, ci sono cinque sottotipi di tipo II Waardenburg. These subtypes are Type IIA, which is caused by a mutation in the MITF gene on chromosome 3; Questi sottotipi sono Tipo IIA, che è causata da una mutazione nel gene MITF sul cromosoma 3; Type IIB, which is associated with chromosome 1; Tipo IIB, che è associato con cromosoma 1; Type IIC and IID, which involve chromosome 8; Tipo IIC e IID, che coinvolgono il cromosoma 8; and Type IIE, a mutation on chromosome 22. e Digitare IIE, una mutazione sul cromosoma 22.

http://bjo.bmj.com/content/vol85/issue11/images/large/00970.f2.jpeg

Sindrome di Waardenburg tipo 2 in una famiglia turca: implicazioni per l’importanza del modello di fondo pigmentazione

Type III Waardenburg Tipo III Waardenburg

Then there is Type III, a very rare type. Poi c’è il Tipo III, un tipo molto raro. è più rara rispetto alle WS1 e WS2, ma è la

forma più grave. Può essere considerata come un sottotipo della WS1 dal momento che anch’essa è dovuta a mutazioni nel gene PAX3 (delezione eterozigote); di solito è sporadica e solo occasionalmente sono stati segnalati casi familiari ( What distinguishes Type III (also caused by a mutation in the PAX3 gene) from the others is that in Type III, there are upper limb abnormalities, such as malformations in the arms and the hands. Ciò che distingue il tipo III (anche causata da una mutazione nel gene PAX3) dagli altri è che nel Tipo III, esistono anomalie degli arti superiori, quali malformazioni delle braccia e delle mani, ma è anche caratterizzato da anomalie muscoloscheletriche (cioè, aplasia delle prime due costole, scapola alata, rigidità delle articolazioni, contratture articolari in flessione delle dita delle mani e dei piedi la mancanza di differenziazione delle piccole ossa carpali, la formazione cistica del sacro, anomalie del armi [ad esempio, amiloplasia e rigidità delle articolazioni). For example, fingers can be fused together. Ad esempio, le dita possono essere fuse insieme sindattilia cutanea bilaterale. This type of Waardenburg is also known as Klein-Waardenburg syndrome. Questo tipo di Waardenburg è anche conosciuta come sindrome di Klein-Waardenburg. Type III can arise spontaneously (no genetic link; a mutation just happens) or can be inherited from one parent. Il Tipo III può sorgere spontaneamente (nessun legame genetico, si ha solo una mutazione ) oppure può essere ereditata da un genitore. o      Altre manifestazioni cliniche della sindrome tipo III comprendono la piena sintomatologia della malattia, più ritardo mentale, microcefalia, e gravi anomalie scheletriche.

Figura 1: (a) Sindattilia delle dita medio e anulare delle mani e le dita dei piedi 2 ° e 3 ° di metri lungo con un forte emarginati, macule depigmentate sulla tibia destra.  (B) Sindattilia delle dita dei piedi 2 ° e 3 ° del piede sinistro.  (C) Sindattilia delle dita dei piedi 2 ° e 3 ° dei piedi giusti.  (D) Close-up che mostra 2 ° e 3 ° fuso dita dei piedi giusti

Figura 1: (a) Sindattilia delle dita medio e anulare delle mani e le dita dei piedi 2 ° e 3 ° di metri lungo con un forte emarginati, macule depigmentate sulla tibia destra. (B) Sindattilia delle dita dei piedi 2 ° e 3 ° del piede sinistro. (C) Sindattilia delle dita dei piedi 2 ° e 3 ° dei piedi giusti. (D) Close-up che mostra 2 ° e 3 ° fuso dita dei piedi

La WS3 è più spesso associata a perdita progressiva dell’udito neurosensoriale.

In one unusual case, specialists in India diagnosed Waardenburg Type III in a 7-year-old boy who had fused middle and ring fingers on both hands, plus two fused toes. In un caso insolito, specialisti in India hanno diagnosticato una  Waardenburg di tipo III in un bambino di 7 anni in cui  si erano fusi il dito medio ed anulare su entrambe le mani, più due dita fuse. One leg had a white skin patch. Una gamba aveva un cerotto bianco. His eyes were different colors. I suoi occhi erano di colori diversi. He had a broad nasal root (the area between the eyes) and some white hair. Aveva una grande radice del naso (la zona tra gli occhi) e qualche capello bianco. The child’s father was normal and had no symptoms. Il padre del bambino era normale e non aveva sintomi. But the mother did have symptoms, including deafness. Ma la madre ha avuto sintomi, tra cui la sordità. She was later diagnosed with Type I, not Type III. In seguito è stata diagnosticata come tipo II.

Non è possibile capire la differenza tra WS di Tipo 1 e WS di Tipo 3 basandosi solo sull’aspetto fisico. I test genetici sono l’unico metodo accurato per distinguere tra i due tipi.

Type IV Waardenburg

Tipo IV Waardenburg

The final type of Waardenburg syndrome, also rare, is Type IV. L’ultimo tipo di sindrome di Waardenburg, anche rare, è di tipo IV. il tipo IV è un tipo II con malattia di Hirschsprung. Attualmente, sono stati identificati sei geni, onnicomprensivi nella Tabella 1. This type is also known as Waardenburg-Shah syndrome. Questo tipo è anche conosciuta come sindrome di Waardenburg-Shah Besides the typical features of Waardenburg, this form also includes Hirschsprung disease, a digestive problem that causes constipation or intestinal blockage. (associazione di sindrome di Waardenburg con la malattia di Hirschsprung).Il tipo 4 è raro, con solo 48 casi segnalati fino al 20026  Egbalian F (2008).

Oltre alle caratteristiche tipiche di Waardenburg, questo modulo comprende anche la malattia di Hirschsprung, un problema digestivo che causa stitichezza o blocco intestinale. Type IV is usually passed down from one parent, but it can also be inherited from both parents. Il tipo IV viene solitamente tramandato da un genitore, ma può anche essere ereditata da entrambi i genitori.

Le persone con WS4 possono anche avere una condizione chiamata malattia di Hirschsprung (HD).  HD di solito viene scoperto poco dopo la nascita, e può essere in pericolo di vita.  È una condizione che comporta problemi del colon e l’incapacità di espellere feci dall’intestino.  Qualcuno con HD non trattati sviluppa un colon allargata, stipsi cronica, e ritardo di crescita.  HD è trattata con la chirurgia correttiva o modificazione della dieta.

Il Type IV also has subtypes, each one caused by a different gene mutation. tipo IV dispone anche di sottotipi, ognuno causata da una mutazione del gene diverso.

La sindrome di Waardenburg-Shah (WSS) è una neurocristopatia caratterizzata dall’associazione tra la sindrome di Waardenburg (sordità neurosensoriale e anomalie della pigmentazione; si veda questo termine) e la malattia di Hirschsprung (si veda questo termine). La prevalenza è sconosciuta ma sono stati riportati oltre 50 casi. I pazienti, nel periodo neonatale, presentano anomalie della pigmentazione (frezza sulla fronte, sopracciglia e ciglia bianche, eterocromia dell’iride, macchie cutanee bianche) in associazione a ostruzione intestinale. La sordità neurosensoriale è comune, precoce e può essere unilaterale. Lo sviluppo psicomotorio è normale. La WSS è causata da anomalie della migrazione/differenziazione delle cellule della cresta neurale durante lo sviluppo embrionale. Fino ad ora sono stati identificati tre geni-malattia: il gene EDNRB (13q22.3), che codifica il recettore dell’endotelina-B, il gene EDN3 (20q13.32), che codifica il ligando del recettore dell’endotelina e il gene SOX10 (22q13.1), che codifica il fattore di trascrizione SOX10. Le mutazioni dei geni EDNRB e EDN3 si trasmettono con modalità autosomica recessiva; i soggetti omozigoti per le mutazioni in questi geni presentano la WSS, mentre quelli eterozigoti presentano la malattia di Hirschsprung isolata o, spesso, sono asintomatici. Le mutazioni del gene SOX10 vengono ereditate con modalità autosomica dominante e alcune specifiche mutazioni (in particolare quelle che interessano i due ultimi esoni codificanti) si associano a una forma più grave della WSS, con quadri neurologici caratterizzati da neuropatia periferica demielinizzante, leucodistrofia centrale dismielinizzante, sindrome di Waardenburg e malattia di Hirschsprung (PCWH; si veda questo termine). Viceversa, alcuni soggetti con la sindrome di Waardenburg tipo 2 (si veda questo termine) sono portatori delle mutazioni eterozigoti del gene SOX10. Non sono state riscontrate mutazioni nei tre geni-malattia nel 20-40% dei soggetti affetti da WSS/PCWH. La diagnosi si basa sul riconoscimento del quadro clinico e viene confermata dal riscontro di mutazioni in uno dei geni-malattia. La diagnosi differenziale si pone con altre forme della sindrome di Waardenburg (1, 2 e 3; si vedano questi termini) e anche con altre malattie rare, come il piebaldismo e le sindromi ABCD o BADS (sempre associate a mutazioni del gene EDNRB; si vedano questi termini). Alle famiglie nelle quali viene riscontrata la mutazione patogenetica deve essere offerta la diagnosi prenatale molecolare. La consulenza genetica deve adattarsi alla modalità di trasmissione della mutazione identificata. Il trattamento è solo sintomatico; il trattamento della malattia di Hirschsprung deve comprendere anche la chirurgia e la sordità deve essere trattata. La prognosi è spesso buona, ma la sindrome può associarsi a elevata morbilità e mortalità, secondarie alle complicazioni della malattia di Hirschsprung (legate alle dimensioni del segmento di intestino aganglionico).

Diagnosi
I bambini nati con la sindrome di Waardenburg possono avere i cambiamenti caratteristici dei capelli e della pelle e perdita dell’udito. Tuttavia, se i sintomi sono lievi, la sindrome Waardenburg può  non essere diagnosticata fino a quando non viene diagnosticata un membro della famiglia ed allora tutti i membri della famiglia sono esaminati. Test dell’udito formali possono essere utilizzati per rilevare la perdita dell’udito.

Trattamento
Diversi i sintomi della sindrome di Waardenburg appaiono in persone diverse, anche all’interno della stessa famiglia. Alcuni individui non richiedono alcun trattamento, mentre altri possono avere bisogno di un intervento chirurgico o degli occhi o altre anomalie. Non sono necessari dieta o attività particolari restrizioni, e la sindrome di Waardenburg di solito non influenzano la mente.

La consulenza genetica


A causa del modo con cui la sindrome di Waardenburg (autosomica dominante) di tipo 1 e 2 è ereditata, un individuo affetto ha una probabilità del 50%, ad ogni gravidanza, di avere un figlio affetto. Dal momento che i sintomi possono variare, non c’è modo di prevedere se un bambino affetto avrà sintomi più lievi o più gravi rispetto la sua / il suo genitore. Ereditarietà dei tipi 3 e 4 è più complessa, ma la consulenza genetica può aiutare a valutare il rischio di trasmettere la sindrome di Waardenburg a un bambino.

Diagnosi differenziale

·         Albinismo

·         Piebaldismo

·         Vitiligine

·         Sindrome di Vogt-Koyanagi-Harada

Studi di laboratorio

Tipi di sindrome di Waardenburg 1 e 3 sono più comunemente associati con mutazioni puntiformi in PAX3, e di tipo 2 è associato con MITF mutazioni puntiformi. Il piebaldismo (OMIM 17200) è una rara patologia autosomico dominante caratterizzata dalla presenza di macchie ipopigmentate

a livello della parte mediana della fronte e diffuse a livello di torace, addome ed arti. È causato da mutazioni

inattivanti o delezioni del gene KIT o del gene SLUG.Legatura-dipendente multipla della sonda amplificazione può essere utilizzato per rilevare cambiamenti nei geni bersaglio Milunsky JM,et al.,2007.

Altri test

Partington ha usato le 3 distanze interoculari per determinare la presenza di distopia cantorum. (Il valore referente tra distanza angoli palpebrali mediale delle palpebre e la lunghezza tra gli alunni era di 0,6 mm.)

·         Tra gli angoli cantali interni

·         La vicina distanza papillare

·         Tra gli altri angoli cantali

Arias e Mota ha sviluppato l’indice W per la diagnosi di spostamento laterale della angoli palpebrali interiore. (Indice AW superiore a 2,07 mostra dystopy, mentre un indice inferiore a 1,87 è normale.)

·         W index = X + Y + alb

·         Dove X = [a – {0.21119c + 3,909}] / c e Y = [2a – {0.2497b + 3,909}] / b in mm

·         Distanza a è tra angoli palpebrali interni; distanza b, tra gli alunni; e la distanza c, tra angoli palpebrali esterno.

I risultati istologici

Gli studi istochimici nella pelle acromica delle persone con sindrome di Waardenburg mostrano che i melanociti sono assenti, o che solo poche cellule diidrossifenilalanina-positive sono presenti.

Osservazioni ultrastrutturali non rivelano melanociti, cellule dendritiche indeterminati, o melanosomi nei cheratinociti della pelle depigmentazione; tuttavia, il numero di cellule di Langerhans nell’epidermide è normale. Il numero di melanociti sul bordo delle leucodermatiti è ridotta, e numerose anomalie nucleari citoplasmatici sono noti. Alcuni melanosomi circondate da un alone chiaro si trovano all’interno dei vacuoli.  Il numero dei melanociti nelle zone ipopigmentate della sindrome di Waardenburg è drasticamente ridotto. Queste cellule dendritiche contengono melanosomi mal melanizzate.

Esame istopatologico delle orecchie interne delle persone con sindrome di Waardenburg mostra organi assenti Corti, atrofia del ganglio spinale, e una riduzione del numero di fibre nervose.

Tipi di WS 1 e 3

Tipi di WS 1 e 3 hanno caratteristiche fisiche molto simili. Tipi 1 e 3 hanno un modello di ereditarietà autosomica dominante. Questo significa che se un genitore ha il gene per WS e l’altro genitore non lo fa, i loro figli hanno una probabilità del 50% di avere WS.

WS1 è associato con congeniti, variabili neurosensoriali (permanenti) perdite uditive.

WS3 è più spesso associata a perdita progressiva dell’udito neurosensoriale.

Entrambi i tipi hanno le caratteristiche fisiche descritte altrove su questo sito. Queste funzionalità includono eterocromia, luminosi occhi azzurri, distopia dei canti, e le anomalie del pigmento.

WS3 ha le caratteristiche aggiuntive di anomalie degli arti superiori e minori contratture articolari delle dita delle mani e dei piedi.

Non è possibile capire la differenza tra WS Tipo 1 e Tipo 3 WS basata sull’aspetto fisico. Test genetici è l’unico modo accurato per distinguere tra i due tipi.