Sindrome di MERRF (Myoclonic Epilepsy and Ragged Red Fibers)

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Sindrome di MERRF Myoclonic Epilepsy with Ragged-Red Fibers (MERRF) — Sindrome Fukuhara–epilessia mioclonica con fibre rosse sfilacciate—mioencefalopatia/
malattia delle fibre rosse sfilacciate

Che cosa è la
Sindrome di MERRF?

Per Sindrome di MERRF in campo medico si intende un quadro clinico complesso da
difetto mitocondriale.

L’Epilessia mioclonica con fibre
rosse sfilacciate (MERRF) è un disturbo che colpisce molte parti del corpo, in
particolare i muscoli e il sistema nervoso. Nella maggior parte dei casi,
i segni ed i sintomi di questa malattia compaiono durante l’infanzia o
l’adolescenza. Le caratteristiche della MERRF variano ampiamente tra gli
individui affetti, anche tra i membri della stessa famiglia.

MERRF è caratterizzato da contrazioni muscolari (mioclono),
debolezza (miopatia), e la rigidità progressiva (spasticità). Quando le
cellule muscolari delle persone colpite sono macchiati e visualizzati al
microscopio, queste cellule di solito appaiono anomale. Queste cellule
muscolari anomali sono chiamate fibre rosse sfilacciate. Altre
caratteristiche di MERRF includono crisi ricorrenti (epilessia), difficoltà di
coordinazione dei movimenti (atassia), una perdita di sensibilità alle
estremità (neuropatia periferica), e lento deterioramento della funzione
intellettuale (demenza). Le persone con questa condizione possono anche
sviluppare la perdita dell’udito o ottica atrofia, che è la degenerazione
(atrofia) di cellule nervose che trasportano informazioni visive dagli occhi al
cervello. Gli individui affetti hanno talvolta bassa statura e una forma di
malattia cardiaca nota come cardiomiopatia. Meno comunemente, le persone
con MERRF sviluppano tumori grassi, chiamati lipomi, appena sotto la superficie
della pelle.

Quanto è diffusa la MERRF?

MERRF è una condizione rara; la sua prevalenza non è
nota. MERRF è parte di un gruppo di condizioni note come i disordini mitocondriali,
che colpiscono circa 1 a 5.000 persone in tutto il mondo.

Quali sono i cambiamenti genetici relativi alla MERRF?

Le mutazioni nel gene MT-TK sono la causa più
comune di MERRF, che si verificano in più di 80 per cento di tutti i
casi. Meno frequentemente, le mutazioni nei geni MT-TL1, MT-TH, e MT-TS1 sono
stati segnalati per causare i segni e sintomi di MERRF. Le persone con
mutazioni nel MT-TL1, MT-TH, o gene MT-TS1 genere
hanno segni e sintomi di altri disturbi mitocondriali così come quelli di MERRF.

La MT-TK, MT-TL1, MT-TH, e MT-TS1 geni
sono contenuti nel DNA mitocondriale (mtDNA). I mitocondri sono strutture
all’interno delle cellule che utilizzano ossigeno per convertire l’energia dal
cibo in una forma cellule possono utilizzare attraverso un processo chiamato
fosforilazione ossidativa.Sebbene la maggior parte del DNA è confezionato in
cromosomi all’interno del nucleo, mitocondri hanno anche una piccola quantità
di DNA proprio. I geni associati alla MERRF forniscono istruzioni per fare
molecole chiamate trasferimento RNA, che sono cugini chimiche del
DNA. Queste molecole aiutano assemblare blocchi di proteine
chiamate aminoacidi in full-length, proteine
funzionanti all’interno dei mitocondri. Queste proteine
eseguono le fasi di fosforilazione ossidativa.

Mutazioni che causano MERRF
compromettere la capacità dei mitocondri per produrre proteine, utilizzare
l’ossigeno, e produrre energia. Queste mutazioni particolarmente
colpiscono organi e tessuti con requisiti di alta energia, come il cervello e
muscoli. I ricercatori non hanno determinato come i cambiamenti nel mtDNA
portano a segni e sintomi di MERRF specifici.

Una piccola percentuale di casi
MERRF sono causate da mutazioni in altri geni mitocondriali, e in alcuni casi
la causa della condizione è sconosciuta.

Per saperne di più sulla MT-TH , MT-TK , MT-TL1 ,
e MT-TS1 geni
e del
DNA mitocondriale .

Consulta l’elenco dei geni associati alla MERRF.

Come si fa la diagnosi della
sindrome MERRF?

La diagnosi della sindrome MERRF
basa sulla dimostrazione di accumulo anomalo di lattato nel sangue o, più
spesso, nel liquido cerebrospinale, e sulla biopsia muscolare, che rivela la
presenza di fibre muscolari negative citocromo c ossidasi e fibre rosse
sfilacciate. Le analisi biochimiche del muscolo mostra spesso citocromo c
ossidasi carenza o combinato difetti della catena
respiratoria. Eteroplasmia (cioè la convivenza della
forma mutante con una popolazione residua di tipo selvatico DNA mitocondriale)
dovrebbe essere presa in considerazione durante l’identificazione della
causale. La proporzione della mutazione può variare notevolmente tra i
tessuti. Tuttavia, nella sindrome MERRF, questa percentuale è spesso molto
elevata (superiore al 90%) in tutti i tessuti e la mutazione può quindi essere
studiata nel sangue. L’eteroplasmia rende la consulenza genetica molto
arduo nella sindrome MERRF

Come fanno le persone ad ereditare la MERRF?

Mitochondrial Inheritance MERRF è
ereditata in un modello mitocondriale, che è anche conosciuto come eredità
materna.Questo modello di ereditarietà si applica a geni contenuti nel
mtDNA. Poiché le cellule uovo, ma non le cellule spermatiche,
contribuiscono mitocondri nello sviluppo embrionale, solo le femmine passano
condizioni mitocondriali ai loro figli. Malattie mitocondriali possono
apparire in ogni generazione di una famiglia e può colpire sia i maschi che le
femmine, ma i padri non passare tratti mitocondriali ai loro figli.

Nella maggior parte dei casi, le
persone con MERRF ereditano un gene mitocondriale alterato dalla madre, che può
o non può mostrare sintomi della malattia. Meno frequentemente, i
risultati di disturbo una nuova mutazione in un gene mitocondriale e si
verifica nelle persone con una storia familiare di MERRF.

Dove posso trovare le informazioni circa la diagnosi o la gestione
di MERRF?

Queste risorse
riguardano la diagnosi o la gestione di MERRF e possono includere fornitori di
trattamento.

Si potrebbe
anche trovare informazioni sulla diagnosi o la gestione di MERRF in risorse
educative e di supporto
del paziente .

Informazioni
generali sul diagnosi e la gestione delle malattie genetiche è disponibile nel Manuale.Per
saperne di più test
genetici , in particolare la differenza
tra test
clinici e test di ricerca .

Dove posso trovare informazioni generali sulle malattie genetiche?

Il manuale
fornisce le informazioni di base sulla genetica in un linguaggio chiaro.

References]

1. Jump up^ Gene Reviews: MERRF

2. Jump up^ Online ‘Mendelian Inheritance in Man’ (OMIM) MYOCLONIC EPILEPSY ASSOCIATED WITH
RAGGED-RED FIBERS; MERRF -545000

3. Jump up^ Zeviani M, Muntoni F, Savarese N, et al. (1993). "A MERRF/MELAS overlap syndrome associated with a
new point mutation in the mitochondrial DNA tRNA(Lys) gene". Eur. J. Hum. Genet. 1 (1):
80–7. PMID 8069654.

4. Jump up^ Melone MA, Tessa A, Petrini S, et al. (February 2004). "Revelation of a new mitochondrial DNA
mutation (G12147A) in a MELAS/MERFF phenotype". Arch. Neurol. 61 (2): 269–72. doi:10.1001/archneur.61.2.269. PMID 14967777.

5. Jump up^ Nakamura M, Nakano S, Goto Y, et al. (September
1995). "A novel point mutation in the
mitochondrial tRNA(Ser(UCN)) gene detected in a family with MERRF/MELAS overlap
syndrome". Biochem. Biophys. Res. Commun. 214 (1):
86–93. doi:10.1006/bbrc.1995.2260.PMID 7669057.

6. Jump up^ Mancuso M, Filosto M, Mootha VK, et al. (June
2004). "A novel mitochondrial tRNAPhe
mutation causes MERRF syndrome". Neurology62 (11): 2119–21. doi:10.1212/01.wnl.0000127608.48406.f1. PMID 15184630.

7. Jump up^ Gene reviews: MERRF: Management of patients

External links

·
MERRF Syndrome at the US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)

·
-214630359 at GPnotebook

·
merrf at NIH/UW GeneTests

MERRF(APPROFONDIMENTO)

Sinonimo: epilessia mioclonica Associata con fibre Ragged Red

Salvatore DiMauro, MD e Michio Hirano, MD.

Autore Informazioni

Pubblicazione iniziale: 3 giugno 2003; Ultimo
aggiornamento: 18 agosto, 2009.

Riassunto

Caratteristiche della malattia. MERRF
(epilessia mioclonica con fibre rosse sfilacciate) è una malattia
multisistemica caratterizzata da mioclono, che è spesso il primo sintomo,
seguita da epilessia generalizzata, atassia, debolezza, e la
demenza. L’esordio è di solito durante l’infanzia, che si verifica dopo il
normale sviluppo iniziale. Risultati più comuni sono la perdita
dell’udito, bassa statura, atrofia ottica e cardiomiopatia con
Wolff-Parkinson-White (WPW). Retinopatia pigmentosa e lipomatosi
Occasionalmente si osservano.

Diagnosi / testing La
diagnosi clinica di MERRF si basa sulle quattro caratteristiche
"canonici" seguenti: Mioclono, epilessia generalizzata,
atassia, e fibre rosse sfilacciate (RRF) nella biopsia muscolare. Il
mitocondriale DNA (mtDNA) gene codifica MT-TK tRNA ^Lys è
il gene più comunemente associati con MERRF. Il più comune mutazione , presente in oltre
l’80% dei colpiti individui con reperti
tipici, è una transizione A-G al nucleotide 8344 (m.8344A>
G). Le mutazioni sono di solito presenti in tutti i tessuti e sono
convenientemente rilevati nel mtDNA da leucociti di sangue. Tuttavia il
verificarsi di " dell’eteroplasmia "in
disturbi del mtDNA può determinare una variazione distribuzione tissutale di
mtDNA mutato. Quindi, in individui con pochi sintomi compatibili con MERRF
o in asintomatici parenti materni di un individuo affetto, la mutazione
patogena può essere rilevabile nel mtDNA da leucociti e può essere rilevata
solo in altri tessuti, come i fibroblasti cutanei, sedimento urinario, mucosa
orale , follicoli piliferi, o, più affidabile, muscolo scheletrico.

Gestione Trattamento delle
manifestazioni: convenzionali farmaci antiepilettici (AED) per le
convulsioni;terapia fisica per migliorare qualsiasi funzione
motoria; esercizio aerobico; terapia farmacologica standard per
sintomi cardiaci. Levetiracetam, clonazepam, zonisamide, e acido valproico
(VPA) sono stati utilizzati per il trattamento dell’epilessia
mioclonica; tuttavia, VPA può provocare carenza di carnitina secondaria e
deve essere evitato o utilizzata con supplementazione di L-carnitina.

Altro: coenzima Q ₁₀ (100
mg 3x/giorno) e L-carnitina (1000 mg 3x/giorno) sono spesso utilizzati nella
speranza di migliorare la funzione mitocondriale.

La consulenza genetica. MERRF è
causata da mutazioni nel mtDNA e si trasmette per eredità materna. Il
padre di un probando non è a rischio per
avere il mtDNA-malattia che causa la mutazione . La madre di un
probando ha di solito la mutazione mitocondriale e può o non può avere
sintomi. Un maschio con una mutazione mtDNA non può trasmettere la
mutazione su qualsiasi sua progenie. Una femmina con la mutazione
(sia influenzata o inalterato ) trasmette la
mutazione di tutta la sua prole. La diagnosi prenatale per MERRF è
possibile se una mutazione del mtDNA è stato rilevato nella
madre. Tuttavia, poiché il carico mutazionale nei tessuti della madre e nei
tessuti fetali nel campione (cioè, amniociti e villi coriali) potrebbe non
corrispondere a quello di altri tessuti fetali e beuse il carico mutazionale
nei tessuti campione prenatale potrebbe spostarsi in utero o dopo la nascita
secondaria di casuale mitotico segregazione , la previsione
del fenotipo da studi prenatali non
è possibile.

Diagnosi

Diagnosi clinica

La diagnosi clinica di MERRF (m yoclonic e pilepsy
con r agged r Ed F IBERS) si
basa su quattro caratteristiche "canoniche" seguenti:

Miocloni
Epilessia
generalizzata
Atassia
Fibre
rosse sfilacciate (RRF) nella biopsia muscolare

Ulteriori manifestazioni frequenti sono i seguenti:

Ipoacusia
neurosensoriale
Miopatia
Neuropatia
periferica
Demenza
Bassa
statura
Intolleranza
all’esercizio
Atrofia
ottica

Segni clinici meno comuni (osservati in <50% dei colpiti individui) sono i
seguenti:

Cardiomiopatia
Retinopatia
pigmentosa
Segni
piramidali
Oftalmoparesi
Lipomi
multipli

Test

L’acidosi lattica sia nel sangue e nel liquor. Nei soggetti con MERRF, le concentrazioni di lattato e
piruvato sono comunemente elevati a riposo e aumentare eccessivamente dopo
l’attività moderata.

Nota: Altre situazioni (non correlati alla diagnosi di MERRF o di
altre malattie mitocondriali), in cui lattato e piruvato può essere elevato
sono eventi neurologici acuti quali il sequestro o ictus.

Concentrazione proteica CSF elevata. La concentrazione di proteina CSF può essere aumentata, ma
raramente supera 100 mg / dL.

Elettroencefalogramma (EEG) mostra di
solito generalizzate spike e onda scarichi con sfondo rallentando, ma gli
scarichi epilettiformi focali può anche essere visto.

Elettrocardiogramma mostra
spesso pre-eccitazione; blocco cardiaco non è stato descritto.

Elettromiografia (EMG) e la velocità di conduzione nervosa (NCV) studi sono coerenti con una miopatia, ma neuropatia possono
coesistere.

MRI del cervello mostra
spesso atrofia del cervello e gangli basali calcificazione. Bilaterale
necrosi putaminal e atrofia del tronco cerebrale e del cervelletto sono stati
riportati [ Orcesi et al 2006 , Ito et al 2008].

La biopsia muscolare mostra
tipicamente fibre rosse sfilacciate (RRF) con la colorazione tricromica di
Gomori modificato e fibre iperattivi con la succinato deidrogenasi (SDH)
macchia. Sia RRF e alcuni non-RRF non riescono a macchiare con la reazione
istochimica per la citocromo c ossidasi (COX). Di tanto
in tanto, RRF non può essere osservato [ Mancuso et al 2007 ].

Gli studi catena respiratoria. Analisi
biochimica degli enzimi della catena respiratoria in estratti muscolari di
solito spettacoli ridotta attività dei complessi della catena respiratoria
contenenti subunità codificate dal mtDNA, carenza particolarmente
COX. Tuttavia, studi biochimici possono anche essere normale.

Test Genetico Molecolare

Gene

Il
mitocondriale DNA (mtDNA) gene MT-TK codifica
tRNA lisina (tRNA ^Lys) è il gene più comunemente
associati con MERRF.
Un
individuo con la MERRF fenotipo aveva la mutazione m.611G> A in MT-TF, che
codifica la fenilalanina tRNA (tRNA ^Phe) [ Mancuso et al 2004 ].
Un
paziente ha presentato con MERRF e retinopatia pigmentosa causata
dal m.15967G> Una mutazione in MT-TP [ Blakely et al 2009 ].

Sperimentazione clinica

Analisi di mutazione mirata Quattro mutazioni MT-TK. (m.8344A>
G, m.8356T> C, m.8363G> A e m.8361G> A, vedi Tabella 1 e Tabella 3 ) rappresentano circa
il 90% delle mutazioni in individui con MERRF.

Il
più comune mutazione in MERRF,
presente in oltre l’80% dei colpiti individui con
reperti tipici, è m.8344A> G.
Tre
ulteriori mutazioni, m.8356T> C, m.8363G> A, e m.8361G> A, sono
presenti nel 10% deicolpiti individui.

Nota: Le mutazioni sono di solito presenti in tutti i tessuti e
possono essere rilevati in mtDNA da leucociti del sangue in soggetti con tipica
MERRF; Tuttavia il verificarsi di " dell’eteroplasmia "in
disturbi del mtDNA può determinare una variazione distribuzione tissutale di
mtDNA mutato. Quindi, in individui con pochi sintomi compatibili con MERRF
o nei parenti materni asintomatici, il patogeno mutazione può essere rilevabile
in mtDNA dai leucociti e può essere rilevata solo in altri tessuti, come ad
esempio colture di fibroblasti cutanei, sedimento urinario, mucosa orale (da
collutorio) , follicoli piliferi, o, più affidabile, muscolo scheletrico.

Scansione mutazione / analisi di sequenza . Il restante 10% dei colpiti individui
probabilmente hanno altre mutazioni nel mtDNA, compreso il m.611G> Una mutazione in MT-TF e
la m.15967G> Una mutazione inMT-TP (vedi Diagnosi differenziale ).

Nota: la scansione Mutation / analisi di sequenza è
utilizzato per rilevare mutazioni tutta mtDNA e non è specifico per MERRF.

Tabella 1. Summary of Molecular
Genetic Testing Usato in MERRF

Gene
Symbol

Metodo
di prova

Mutazioni
identificate

L’identificazione
della mutazione frequenza con il metodo di prova ¹

MT-TK

Analisi di mutazione mirata

m.8344A>
G

>
80%

m.8356T>
C

~
10%

m.8363G>
A

m.8361G>
A

MT-TF

Scansione
mutazione /analisi di sequenza

m.611G>
A

<5% ²

MT-TP

m.15967G>
A

mtDNA

Scansione
mutazione /analisi di sequenza

Varianti
Sequenza ³

90%
-95% ⁴

4. Scansione Mutation / analisi di sequenza è
utilizzato per rilevare mutazioni tutta mtDNA e non è specifico per
MERRF. Il generale mutazione tasso di rilevamento
per MERRF mediante analisi di scansione / sequenza di mtDNA è del 90% -95%.

1. La capacità del metodo di prova utilizzato
per rilevare una mutazione che è presente nel
indicata gene

2. La proporzione di MERRF causata da queste
due mutazioni

. 3 Esempi di mutazioni identificate da analisi di sequenza possono includere
piccole delezioni intrageniche / inserimenti e missense, nonsense, e sito di
splice mutazioni; di solito, parziale, intere-o multigeniche delezioni /
duplicazioni non vengono rilevati.

Interpretazione dei risultati delle prove

Per
le questioni da considerare nell’interpretazione di analisi di sequenza dei
risultati, fare clic qui .
Gli
individui pensato di avere MERRF ma senza un identificabile MT-TK mutazione possono ospitare
il MT-TF mutazione m.611G> A ,
la MT-TP mutazione m.15967G> A transizione,
o un’altra mutazione del mtDNA (vedi Diagnosi differenziale ).

Strategia di sperimentazione

Stabilire la diagnosi di un probando

Tipicamente,
leucociti nel sangue il DNA è inizialmente
proiettato per la m.8344A> G mutazioneseguita dalla proiezione del m.8356T> C , m.8363G> A ,
e m.8361G> A mutazioni. In
alternativa, il DNA dalla mucosa buccale, muscolo, o sedimento urinario
possono essere sottoposti a screening per le mutazioni del mtDNA.
Se
si escludono le mutazioni MT-TK, mtDNA sequenziamento può
essere eseguita in probandi con storie familiari compatibili con
ereditarietà materna. In casi simplex (cioè, una singola occorrenza
in una famiglia) con mioclono, epilessia e atassia, biopsia muscolare è
spesso utile nel rilevare segni di disfunzione mitocondriale come fibre
rosse sfilacciate, fibre ossidasi-deficient citocromo c, o
difetti biochimici di mitocondriale enzimi della catena respiratoria.

La diagnosi prenatale per
gravidanze a rischio richiede la preventiva identificazione della mutazione responsabile della malattia in famiglia.

Geneticamente correlati (alleliche) Disturbi

MT-TK

m.8344A> G può
anche essere associata a isolati miopatia,
simile distrofia muscolare dei cingoli ,
o con più lipomi, di solito si trova nel collo e la zona delle spalle
(sindrome Ekbom). Altre presentazioni cliniche della m.8344A>
G mutazione includono la
degenerazione spinocerebellare esindrome di Leigh o isolato
sindrome di Leigh.
m.8356T> C . In
due famiglie con la m.8356T> C mutazione , alcuni colpiti individui avuto
tipica MERRF ma altri anche avuto episodi di simil-ictus ed emicrania
(MERRF / MELAS si
sovrappongono).
m.8363G> A è
stato associato con la tipica MERRF, ma anche con cardiomiopatia o la
sindrome di Leigh [ Shtilbans et al 2000 ].

Descrizione clinica

Storia Naturale

MERRF è una malattia multisistemica caratterizzata da mioclono,
che è spesso il primo sintomo, seguita da epilessia generalizzata, atassia,
debolezza, e la demenza. L’esordio è di solito durante l’infanzia, dopo un
normale sviluppo iniziale. Tabella 2 elenca i sintomi ei
segni osservati in 62 affetti individui [ Hirano & DiMauro 1996 ]. Circa
l’80% (34/42) aveva una storia familiare compatibile
con ereditarietà materna, ma non tutti i parenti materni sono stati colpiti e
non tutti coloro che sono colpiti avuto il quadro completo MERRF.Ad esempio,
sette parenti oligosintomatici avevano "dei cingoli miopatia" come
l’unica manifestazione. La depressione può essere una caratteristica
sotto-riconosciuta di MERRF [ Molnar et al 2009 ].

Di tanto in tanto gli individui che soddisfano i criteri clinici per
MERRF hanno anche colpi (MERRF / MELASsovrappongono) [ Crimi et al 2003 , Melone et al 2004 , Naini et al 2005 ] o
oftalmoplegia esterna progressiva e retinopatia, che ricorda la sindrome di Kearns-Sayre [ Nishigaki et al 2003 ].

Maternamente ereditato degenerazione spinocerebellare e la
sindrome di Leigh, atipica malattia di Charcot-Marie-Tooth (vedi Charcot-Marie-Tooth panoramica ),
e la sindrome di Leigh è stato segnalato come manifestazioni insolite nelle
famiglie con individui con diagnosi di MERRF.

Manifestazioni insoliti in individui con la m.8344A> G mutazione includono:

Sudden
Infant Death Syndrome (SIDS) in una ragazza bambino che aveva una
cardiomiopatia insospettato con le caratteristiche istologiche di
cardiomiopatia istiocitoide [ Vallance et al 2004 ]
Disfonia
spasmodica in una donna di 46 anni con altrimenti abbastanza tipico
personale e la storia familiare di MERRF
[ Peng et al 2003 ]
Riposo
dolore muscolare come il sintomo iniziale nei bambini [ van de Glind et al 2007 ]
Mioclono,
epilessia e atassia senza fibre rosse sfilacciate [ Mancuso et al 2007 ]
Parkinsonismo,
neuropatia e miopatia [ Horvath et al 2007 ]
Infantile-insorgenza
atassia, mioclono, e bilaterale necrosi putaminal sul cervello MRI [ Orcesi et al 2006 ]
Insufficienza
respiratoria improvvisa in età adulta [ Wiedemann et al 2008 ]
Malattie
demielinizzanti del sistema nervoso centrale e periferico acuta [ Erol et al 2009 ].

A sei-anno-vecchio ragazzo con il m.8631G> A mutazione sequestri sviluppati e
mioclono, seguita da atassia, deficit cognitivo e la perdita dell’udito
neurosensoriale. Parenti materni erano oligosintomatico [ Rossmanith et al 2003 ].

Un individuo con la MT-TF m.611G> Una mutazione aveva tronco mite e
prossimale debolezza degli arti, atassia cerebellare, bilaterale segno di
Babinski, e frequenti scosse miocloniche [ Mancuso et al 2004 ].

Tabella 2. Segni e sintomi, osservati in 62
individui con MERRF

Segno
/ Sintomo

Presente
/ Evaluated

Percentuale

Miocloni

62/62

100%

Epilessia

62/62

100%

Normale
sviluppo iniziale

17/17

100%

RRF
(fibre rosse sfilacciate)

47/51

92%

La
perdita dell’udito

41/45

91%

L’acidosi
lattica

24/29

83%

Cronaca
di famiglia

34/42

81%

Intolleranza
all’esercizio

8/10

80%

Demenza

39/52

75%

Neuropatia

17/27

63%

Bassa
statura

4/7

57%

Sensazione
deteriorate

9/18

50%

Atrofia
ottica

14/36

39%

Cardiomiopatia

2/6

33%

Sindrome di Wolff-Parkinson-White

2/9

22%

Retinopatia
pigmentosa

4/26

15%

Segni
piramidali

Gli
8/60

13%

Oftalmoparesi

3/28

11%

Lipomatosi

2/60

Hirano & DiMauro [1996]

Genotipo-fenotipo Correlazioni

Nessuna chiara correlazione è stata individuata tra genotipo e clinica fenotipo per colpiti gli individui, né è
chiaro il motivo tipico MERRF è associata a mutazioni in MT-TK.

Per tutte le mutazioni del mtDNA, espressione clinica dipende da
tre fattori:

Eteroplasmia. L’abbondanza
relativa di mtDNA mutante
Distribuzione
tissutale di mtDNA mutante
Effetto
soglia. La vulnerabilità di ogni tessuto
per il metabolismo ossidativo alterato

La soglia di vulnerabilità dei tessuti, probabilmente non varia
sostanzialmente tra gli individui, ma carico mutazionale variabile e
distribuzione tissutale può spiegare la diversità clinica delle persone con
MERRF.

La vulnerabilità selettiva del nucleo dentato del cervelletto e il
nucleo olivary del midollo è inspiegabile. Anche inspiegabile è la
patogenesi delle molteplici lipomi tipicamente associati a mutazioni in MT-TK.

Penetranza

Vedere genotipo-fenotipo Correlazioni .

Anticipazione

Nessuna prova di anticipazione è stata
trovata, ma la conoscenza del difetto molecolare può favorire la diagnosi
precoce nelle generazioni successive.

Nomenclatura

Ramsay Hunt [1921] ha descritto sei
individui con un disturbo caratterizzato da atassia, mioclono ed epilessia, che
chiamò "dissinergia cerebellaris myoclonica." Gli individui con
diagnosi di sindrome di Ramsay Hunt dovrebbero essere indagati per MERRF.

Prevalenza

Tre studi epidemiologici di malattie mtDNA-correlati in Nord
Europa hanno concordemente basse stime per la prevalenza del m.8344A>
G mutazione :

0-1.5:100,000
nella popolazione adulta del nord della Finlandia [ Remes et al 2005 ]
0.25:100,000
nella popolazione adulta del nord dell’Inghilterra [ Chinnery et al 2000 ]
0-0.25:100,000
in una popolazione pediatrica di Svezia occidentale [ Darin et al 2001 ]

Vedere malattie mitocondriali Panoramica per informazioni generali prevalenza.

Diagnosi differenziale

. Segni neurologici La
diagnosi differenziale include:

Altri
disturbi mitocondriali (vedi mitocondriale Disturbi Panoramica )
Disturbi POLG legati . Un
individuo con mioclono, epilessia, atassia, neuropatia periferica, ma non
ci sono fibre rosse sfilacciate aveva autosomiche recessive mutazioni
in POLG, che codifica per la subunità catalitica della
mitocondriale DNA polimerasi gamma
[ Van Goethem et al 2003 ].
MERRF
/ MELAS sovrapposte
sindrome causata da mutazioni in MT-ND5, che possono
inizialmente assomigliare MERRF ( Tabella 3 )
[ Crimi et al 2003 , DiMauro & Davidzon 2005 ,Naini et al 2005 ].
A
MERRF / sindrome di Kearns-Sayre (KSS),
la sindrome di sovrapposizione causata da una MT-TL1 mutazione ; riportato
in un individuo [ Nishigaki et al 2003 ]
Sindromi
caratterizzate da atassia (ad esempio, DRPLA ) (vedi
anche atassia ereditaria Panoramica)
e epilessia mioclonica, tra cui la malattia Unverricht-Lundborg , malattia di Lafora , neuronale Ceroidolipofuscinosi ,
e sialidosi [ Zupanc e Legros 2004 ].

Il coinvolgimento multisistemico, acidosi lattica, la prova di
eredità materna, e la biopsia muscolare con RRF (fibre rosse sfilacciate) MERRF
distinguono da altre condizioni.

Lipomi. Altre sindromi che causano
lipomi multipli (ad esempio, aerei lipomatosi simmetrica) devono essere
considerati.

Gestione

Valutazioni dopo la diagnosi iniziale

Per stabilire l’estensione della malattia in un individuo con diagnosi
di MERRF (m yoclonic e pilepsy associato
a r agged r Ed F IBERS), si
raccomandano le seguenti valutazioni:

Misura
di altezza e peso per valutare la crescita
La
valutazione audiologica
La
valutazione oftalmologica
Valutazione
delle abilità cognitive
Valutazione
Fisioterapia
Valutazione
neurologica, compreso MRI, MRS, e EEG se si sospetta crisi epilettiche
Valutazione
cardiaca

Trattamento delle manifestazioni

Il disturbo sequestro può essere trattata con la terapia
anticonvulsivante convenzionale. Studi No controllati hanno confrontato
l’efficacia di diversi farmaci anticonvulsivanti.

I mioclono migliorato sostanzialmente in tre dei quattro soggetti
trattati con levetiracetam [ Crest et al 2004 ,Mancuso et al 2007 ].

La terapia fisica è utile per tutte le abilità motorie
deteriorati.

L’esercizio aerobico è utile in MERRF e altre malattie
mitocondriali [ Taivassalo & Haller 2004 ].

La terapia farmacologica standard è usato per trattare i sintomi
cardiaci.

Sorveglianza

Rivalutazione ogni sei a 12 mesi per progressione di malattia che
possono giustificare una terapia sintomatica (ad esempio, la modifica della
terapia anticonvulsivante) è appropriato.

Valutazione dei parenti a rischio

Vedere la consulenza genetica per le
questioni relative alle prove di a rischio parenti per consulenza geneticascopi.

Terapie sotto inchiesta

Cerca ClinicalTrials.gov per
l’accesso alle informazioni sugli studi clinici per una vasta gamma di malattie
e condizioni. Nota: Non ci può essere studi clinici per questo disturbo.

La consulenza genetica

La consulenza genetica è il processo di fornire individui e
famiglie, con informazioni sulla natura, eredità, e le implicazioni di malattie
genetiche per aiutarli a prendere decisioni personali e mediche informate. La sezione seguente si occupa di valutazione del rischio
genetico e l’uso della storia della famiglia e il test genetico per chiarire lo
status genetico per i familiari. Questa sezione non è destinata ad
affrontare tutte le questioni personali, culturali o etici che gli individui
possono affrontare o per sostituire la consultazione con una genetica
professionali. -ED.

Modalità di ereditarietà

MERRF è causata da mutazioni nel mtDNA e si trasmette per eredità
materna.

Rischio per i membri della famiglia

I genitori di un probando

Il
padre di un probando non è a rischio
di avere la mtDNA-malattia che causa la mutazione .
La
madre di un probando (di solito) ha il
mtDNA mutazione e può o non può
avere sintomi.
In
alternativa, il probando può avere un
mitocondriale de novo (somatica) mutazione .

Fratelli e sorelle di un probando

Il
rischio per i fratelli dipende dallo stato genetico della madre.
Se
la madre ha il mtDNA mutazione , tutti i
fratelli e sorelle di un probando erediteranno il
mtDNA mutazione responsabile della malattia e possono o non possono avere
sintomi.

Figli di un probando

Tutti
prole di femmine con un mtDNA mutazione erediterà la
mutazione.
Figli
di maschi con un mtDNA mutazione non sono a
rischio di ereditare la mutazione.

Altri membri della famiglia di un probando

Il
rischio per gli altri membri della famiglia dipende dallo stato genetico
dei probando madre s ‘.
Se
la madre ha un mtDNA mutazione , i suoi fratelli
e la madre sono a rischio.

Genetica correlati Counseling Problemi

Variabilità fenotipica. Il fenotipo di un individuo con
una mtDNA mutazione risultato di una
combinazione di fattori quali la gravità della mutazione, la percentuale di
mitocondri mutanti (carico mutazionale), e gli organi e tessuti in cui si
trovano (distribuzione tissutale). Diversi membri della famiglia spesso
ereditare diverse percentuali di mtDNA mutante e quindi possono avere una vasta
gamma di sintomi clinici.

Interpretazione dei risultati dei test di membri asintomatici a
rischio familiari è estremamente
difficile.Pronostico fenotipo sulla base dei
risultati del test non è possibile. Inoltre, l’assenza del mtDNA mutazione in un tessuto (ad
esempio, sangue) non garantisce che la mutazione è assente in altri tessuti.

Pianificazione familiare

Il
momento ottimale per la determinazione del rischio genetico e discussione
della disponibilità di test prenatale è prima della gravidanza. Allo
stesso modo, le decisioni circa il test per determinare lo stato genetico
dei membri a rischio familiari asintomatici sono fatti meglio prima della
gravidanza.
È
opportuno offrire consulenza genetica (compresa
la discussione generale dei rischi potenziali per la prole e le opzioni
riproduttive) ai giovani adulti che sono affetti oa
rischio; tuttavia, non è possibile prevedere specifici sul potenziale
gravità della malattia nella prole.

Bancario DNA è la
conservazione di DNA (tipicamente estratto da cellule bianche del sangue) per
un possibile uso futuro. Poiché è probabile che la metodologia di analisi
e la nostra comprensione dei geni, mutazioni e malattie miglioreranno in
futuro, si dovrebbe considerare il DNA bancario di affetti individui.

Test prenatale

Sebbene i risultati di diagnosi prenatale per MERRF
non possono fornire ulteriori informazioni, è possibile mediante analisi
del DNA estratto da cellule fetali
ottenute da amniocentesi (generalmente realizzate in ~ 15-18 settimane di
gestazione) o prelievo dei villi coriali (generalmente realizzate in ~ 10-12
settimane di gestazione). Il mtDNA specifica mutazione nella madre deve
essere identificato prima della diagnosi prenatale può essere eseguita.

Nota: l’età gestazionale è espresso in settimane mestruali
calcolati sia dal primo giorno dell’ultimo periodo mestruale normale o da
misure ad ultrasuoni.

Interpretazione dei risultati diagnostici prenatali è complessa
per i seguenti motivi:

Il
carico mutazionale nei tessuti della madre e nei tessuti fetali campione
(cioè, amniociti e villi coriali) potrebbe non corrispondere a quello di
altri tessuti fetali.
Pronostico fenotipo , età di
insorgenza, la gravità, o la velocità di progressione non è possibile.

Risorse

Personale GeneReviews ha selezionato le seguenti organizzazioni e
/ o sostegno umbrella specifici di malattia e / o registri per il beneficio di
individui con questo disturbo e le loro famiglie. GeneReviews non è responsabile per le informazioni
fornite da altre organizzazioni. Per informazioni sui criteri di
selezione, clicca qui .

United
mitocondriale Disease Foundation (UMDF)

8085 Salisburgo Strada

Suite 201

Pittsburg PA 15239

Telefono: 888-317-8633 (numero
verde); 412-793-8077

Fax: 412-793-6477

Email: info@umdf.org

www.umdf.org

Distrofia
Muscolare – USA (MDA)

3300 East Sunrise Unità

Tucson AZ 85718

Telefono: 800-572-1717

Email: mda@mdausa.org

www.mda.org

Registro
Nazionale Malattie oftalmica genotipizzazione Network – eyeGENE ®

Telefono: 301-435-3032

Email: eyeGENEinfo@nei.nih.gov

eyeGene

RDCRN
Patient Registry Contatto: North American Consorzio malattia mitocondriale

Patient Registry Contatto

Genetica molecolare

Informazioni nelle tabelle Genetica Molecolare e OMIM può
differire da quella nel resto del GeneReview: tavoli possono contenere
informazioni più recenti. – ED.

Tabella A. MERRF: Geni e database

Gene
Symbol

Cromosomica
Locus

Proteine
Nome

MT-TK

I mitocondri

Non
applicabile

MT-TF

I mitocondri

Non
applicabile

MT-TP

I mitocondri

Non
applicabile

I dati sono compilati dai seguenti
riferimenti standard: Simbolo gene da HGNC ; cromosomico luogo,
nome luogo, regione critica, complementazione gruppo da OMIM ; Nome proteine UniProt . Per
una descrizione di basi di dati (Locus Specific, HGMD) per cui sono previsti
collegamenti, fare clic qui .

Tabella B. OMIM Inserzioni per MERRF ( Visualizza tutto in OMIM )

545000

Epilessia
mioclonica ASSOCIATA fibre rosse sfilacciate; MERRF

590060

TRASFERIMENTO
RNA mitocondriale, LYSINE; MTTK

590.070

TRASFERIMENTO
RNA mitocondriale, FENILALANINA; MTTF

590.075

TRASFERIMENTO
RNA mitocondriale, PROLINE; MTTP

Patogenesi Genetica Molecolare

L’origine delle mutazioni del mtDNA è incerto. E ‘anche
chiaro come le mutazioni puntiformi del mtDNA causano MERRF. Utilizzando
rho ⁰ linee cellulari (linee permanenti cellulari umane
svuotate del loro mtDNA dall’esposizione al bromuro di etidio) ripopolati con i
mitocondri che ospitano il m.8344A> G mutazione ,Chomyn et al [1991] ha trovato
che i carichi mutazionali elevati correlati con diminuzione della sintesi
proteica, è diminuito consumo di ossigeno, e citocromo c ossidasi
carenza. I polipeptidi contenenti numeri elevati di residui di lisina sono
stati più gravemente colpiti dalla mutazione,
suggerendo che la mutazione MT-TK inibisce direttamente la
sintesi proteica. Analogamente, miotubi in coltura contenenti più dell’85%
mtDNA mutante mostrato diminuito traduzione , in particolare di
proteine contenenti un gran numero di residui di
lisina. Cellule che ospitano la mutazione m.8344A> G contenuta
diminuzione dei livelli di tRNA ^Lys e aminoacylated tRNA^Lys. Inoltre,
la mutazione m.8344A> G bloccato una modifica del tRNA ^Lys, con
conseguente ridotta sintesi proteica [ Yasukawa et al 2001 ]. La
mutazione sembra essere funzionalmente recessiva perché solo circa il
15% di tipo selvatico mtDNA ripristina traduzione e citocromo c ossidasi
attività a livelli quasi normali.

Masucci et al [1995] hanno
confermato che la sintesi proteica e il consumo di ossigeno sono diminuiti in
rho ⁰cellule ripopolata con mtDNA ospitare sia il m.8344A> G
o m.8356T> C mutazione , e ha individuato
aberrante della proteina mitocondriale in entrambe le linee cellulari, che essi
attribuiti a ribosomiale frame-shifting. Studi di ingegnerizzati in vitro
trascritti mutanti tRNA ^Lys ha dimostrato che le mutazioni
associate a MERRF avuto alcun effetto sull’efficienza lysylation considerando
che le due mutazioni associate con encefalomiopatie senza caratteristiche
tipiche MERRF (m.8313G> A e m.8328G> A in MT-TK) lysylation
gravemente compromessa [ Sissler et al 2004 ].

Varianti alleliche normali. Polimorfismi
benigni sono particolarmente frequenti in mtDNA e sono elencati inwww.mitomap.org . MT-TK è
l’unica mtDNA gene che codifica tRNA ^Lys.

Varianti alleliche patologiche. Vedi Tabella 3 .

Tabella 3. Patologica allelica varianti in
mitocondriale DNA associati con MERRF

Mitocondriale DNA
Nucleotide Change
(Alias ¹⁾

Gene
Symbol

Proteina
Amino
Acid Change

Reference
Sequence

m.8344A>
G
(A8344G)

MT-TK

Nessuna
proteina tradotta

AC_000021 .2

m.8356T>
C
(T8356C)

m.8363G>
A
(G8363A)

m.8361G>
A
(G8361A)

m.611G>
A
(G611A)

MT-TF

m.15967G>
A
(G15967A)

MT-TP

Vedere Riferimento rapido per una
spiegazione di nomenclatura. Le varianti denominate secondo le linee guida
attuale nomenclatura ( www . Hgvs.org / )

1. Designazione Variant che non è conforme
alle convenzioni di denominazione corrente

Per ulteriori informazioni, vedere Tabella A .

Normale prodotto genico . Il prodotto gene normale della MT-TK e MT-TF (tRNA ^Lys e
tRNA ^Phe) sono indispensabili per l’integrazione di questi
aminoacidi nelle proteine mitocondriali nascenti.

Abnormal prodotto genico . Consulta Molecular Genetic Patogenesi .

Riferimenti

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Capitolo Notes

Cronologia delle revisioni

18
August 2009 (me) Comprehensive update posted live
27
September 2005 (me) Comprehensive update posted to live Web site
3
June 2003 (ca) Review posted to live Web site
8 May 2003 (sdm)
Original submission

Per ulteriori informazioni, consultare il Copyright GeneReviews e Disclaimer d’uso .

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Bookshelf
ID: NBK1520 PMID: 20301693

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