LA SINDROME DI CHARGE Associazione CHARGE
• Atresia delle coane, posteriore
• Coloboma, cuore, atresia delle coane e ritardo di crescita
• Anomalie di sviluppo, anomalie urinarie e genitali, orecchio
RIASSUNTO
La sindrome CHARGE è stata inizialmente definitacome una associazione non casuale di anomalie (Coloboma, Difetti cardiaci, Atresia delle coane, Ritardo di crescita e sviluppo, Ipoplasia dei genitali,Anomalie delle orecchie/Sordità). Nel 1998, un gruppo di esperti ha definito i criteri maggiori (le classiche 4C: atresia delle Coane, Coloboma, orecchie Caratteristiche e anomalie dei nervi Cranici) e minori della sindrome CHARGE.
Gli individui con tutte e quattro le caratteristiche maggiori o con tre caratteristiche maggiori e tre minori presentano molto probabilmente la sindrome CHARGE. Ad ogni modo ci sono individui geneticamente identificati come sindrome CHARGE senza l’atresia delle coane e il coloboma classici.
L’incidenza
riportata della sindrome CHARGE varia da 0,1 a 1,2/10.000 e dipende dal
riconoscimento professionale. Il coloboma colpisce soprattutto la retina. Nel
75-80% dei pazienti sono presenti difetti cardiaci congeniti maggiori e minori
(il più comune difetto cardiaco cianotico è la tetralogia di Fallot). L’atresia
delle coane può essere membranosa o ossea; monolaterale o bilaterale. Il
ritardo mentale è variabile con quoziente intellettivo che varia da normale a
gravemente ritardato. L’iposviluppo dei genitali esterni è un segno comune nei
maschi ma è meno evidente nelle femmine. Le anomalie delle orecchie includono
la caratteristica classica di orecchie di forma inusuale e perdita dell’udito
(sordità conduttiva e/o nervosa che varia da lieve a grave). Sono frequenti
disfunzioni multiple dei nervi cranici. Sta emergendo un fenotipo comportamentale
della sindrome CHARGE. In oltre il 75% dei pazienti con sindrome CHARGE sono
state identificate mutazioni nel gene CHD7 (membro di una famiglia di proteine
che codificano per il cromo-dominio di una elicasi). I bambini con sindrome
CHARGE richiedono trattamento medico intensivo così come numerosi interventi
chirurgici. Hanno inoltre bisogno di un follow up multidisciplinare. Alcune
delle caratteristiche nascoste della sindrome CHARGE vengono spesso
dimenticate, tra cui una problematica che riguarda l’adattamento alimentare di
questi bambini che necessita di un approccio aggressivo da parte di un gruppo
di nutrizionisti. Quando il bambino raggiunge la pubertà, diventano comuni
comportamenti stimolanti e richiedono l’intervento di servizi educazionali e
terapeutici, che includono terapie comportamentali e farmacologica.
- Che cosa è la sindrome di CHARGE
- Epidemiologia
- Storia
- Genetica
- Diagnosi
- Il Test Genetico
- Studi di imaging
- Descrizione clinica
- Diagnosi differenziale
- Terapia e Risultati
- Bibliografia
CHE COSA È LA SINDROME DI CHARGE
La Sindrome di CHARGE (precedentemente noto come associazione
CHARGE), è una sindrome causata da una malattia genetica . E ‘stata
descritta per la prima nel 1979.
Nel 1981, il termine “carica”
è entrato in uso come sigla per il set di caratteristiche
insolite congenite visto in un certo numero di neonati (Pagon RA et
al 1981). La sindrome di CHARGE è un mnemonico è
caratterizzata dal seguente lettere CHE stanno per C oloboma
dell’occhio, difetti H eart(cardiaci),
Atresia vie
nasali coane, crescita Retarded (ritardato sviluppo
psicomotorio, microcefalia ), anomalie dei Genitali e / o urinari,
ed anomalie Ear (dell’orecchio e sordità9. Queste caratteristiche
non vengono più usati per fare una diagnosi di sindrome di CHARGE, ma il nome
rimane. La sindrome CHARGE è la principale causa di sordocecità congenita(National
Deaf-Blind Child Count Summary ).
Sindrome
CHARGE
C. Coloboma,
microftalmia, cataraffa
H. Heart:
malformazioni cardiache
A: Atresia
coane nasali
R Ritardo
psicomotorio, microcefalia
G Genito-urinario,.
anomalie renali, ureterali, malformazioni genitali
E Ear,
malformazioni padiglione, condotto uditivo esterno, orecchio medio, coclea
(dilatazione cocleare, ipoplasia)
Un
gene, CDH7, è stato localizzato nella maggior parte di queste forme, con una
mutazione apparentemente comparsa “ex novo” in tuffi i casi documentati, Ciò
potrebbe concordare con l’osservazione clinica di una generale sporadicità
della malattia, benché ciò possa anche essere determinato dalla gravità della
forma, che riduce la probabilità che un soggetto affetto generi dei figli.
| Sindrome di CHARGE |
Modalità
di trasmissioneTipo di
deficit uditivoAnomalie
associate
Generalmente
sporadica
Raramente A.D., A.R.
Associazione con
anomalie
cromosomiche
Ipoacusia (85%)
generalmente
neurosensoriale da lieve
a profonda, con
componente trasmissiva.
Raramente
esclusivamente
Le alterazioni caratteristiche sono:
Coloboma, Anomalie cardiache,
Atresia coanale, Ritardo di crescita e di
sviluppo, Ipoplasia genitale,
Anomalie auricolari (orecchio
esterno) e/o sordità.
A queste si possono associare:
Microftalmia Palatoschisi. Ipoplasia dei
canali semicircolari.
Anomalie SNC (ritardo mentale,
anomalie strutturali encefalo e
cervelletto, microcefalia).
Anomalie muscolo-scheletriche
(generalmente di entitá non grave).
Anomalie sistema respiratorio e
gastrointestinale.
Anomalie del padiglione auricolare (displasia
di vario grado).Paralisi facciale.
La sindrome CHARGE è una malattia genetica autosomica dominante tipicamente causata
da mutazioni della proteina-7 (chromodomain elicasi DNA-binding CHD7 )
gene
(Vissers L.E.et al.,2004; Zentner G.E.et al., 2010) L’acronimo “CHARGE”
indica l’associazione non casuale di coloboma, anomalie cardiache, atresia
delle coane, ritardo di crescita e di sviluppo, e le anomalie genitali e delle
orecchie, che sono spesso presenti in varie combinazioni e in varia misura in
individui con sindrome CHARGE[Guideline] (Pagon RA,et al.1981),]; Pampal A.,.2010)]. ] No
caratteristica unica è universalmente presente o sufficiente per la diagnosi
clinica della sindrome CHARGE, e numerosi orientamenti sono stati pubblicati
per aiutare nello stabilire una diagnosi clinica probabile[Guideline] (Pagon RA
,et al.,1981)];[Guideline( Blake KD,1998)] [Guideline( Verloes A.2005).]. Blake et al ha suggerito che un tipico diagnosi clinica della
sindrome CHARGE richiede la presenza di almeno 4 importanti funzioni o 3
principali caratteristiche più almeno 3 caratteristiche minor [Guideline( Blake
KD,1998)]. Le principali caratteristiche includono coloboma oculare o
microftalmia, l’atresia delle coane o stenosi, nervo cranico anomalie, e
caratteristici uditivo e / o anomalie auricolari. Caratteristiche minori
comprendono dismorfismi facciali distintivo, clefting facciale, fistola
tracheoesofagea, cardiopatie congenite, anomalie urogenitali, ritardo dello
sviluppo, e bassa statura . Altri
risultati anormali frequentemente associati includono caratteristici
dismorfismi mano, ipotonia, sordità, e disfagia [Guideline( Blake KD,1998)];[ Jones KL. CHARGE association.1997] .
Sebbene la maggior parte dei
casi di sindrome CHARGE sono dovuti a mutazioni o la cancellazione del CHD7 gene,
alcuni individui con sindrome CHARGE ospitano diverse anomalie patologiche
citogenetica (compresi delezioni 22q11.2) o mutazioni in altri geni (tra
cui SEMA3E ) estranei a CHD7 .[Aramaki M,.et
al.,2006; Clementi M et al.,1991; North KN, et al.,1995; Lev D, et al.,2000;Lalani SR, et al.,2004].
Un difetto di sviluppo che
coinvolge le strutture della linea mediana del corpo si verifica, in
particolare colpisce le strutture cranio-facciali.
Questo difetto è attribuito ad
arrestare nella differenziazione embryologic nel secondo mese di gestazione,
quando gli organi interessati sono in fase di formazione (coane a 35-38 giorni
di gestazione, occhio a 5 settimane di gestazione, setto cardiaco in 32-38
giorni ‘ la gestazione, coclea a 36 giorni di gestazione, orecchio esterno a 6
settimane di gestazione). Il mesoderma precordale è necessario per lo
sviluppo della metà faccia ed esercita un ruolo induttiva sul successivo
sviluppo del prosencefalo, parte anteriore del cervello (Williams MS.2005; Sanlaville
D,2006) .
I meccanismi sono suggeriti (1)
carenza di migrazione delle cellule della cresta neurale cervicali nei derivati
dei sacchetti faringei e archi, (2) formazione di carenza di
mesoderma, e (3) l’interazione tra cellule difettoso cresta neurale e
mesoderma, causando difetti blastogenesi e quindi il fenotipo tipico (.Williams MS.2005; Guideline( Verloes A.2005).].
La funzione completa di CHD7 durante lo sviluppo
embrionale rimane poco chiaro(Sanlaville D.et al.,,2006) .
EPIDEMIOLOGIA
Frequenza
Internazionale
L’incidenza di nascita stimata di
sindrome CHARGE è di 1 a 8,500-12,000(Issekutz KA,et al.,2005).
La vera incidenza della sindrome CHARGE non è
noto se si stima di gamma 0,1-1,2 per 10.000 nati vivi. La più alta prevalenza
di sindrome CHARGE è stato trovato in Canada e stimata in 1 su 8.500 nati vivi.
[ 10 ]
Mortalità / morbilità
Mortalità e morbilità nella sindrome CHARGE include il seguente(
Kallen K.et al.,1999; Blake K.D. et al.,1999;Tellier A.L. et al.,1999);
·
La mortalità è più alta nel periodo neonatale e prima infanzia.
·
Frequente associazione di problemi di deglutizione aumenta il
rischio di aspirazione e contribuisce ad un aumento della mortalità e
morbilità.
·
I criteri per un scarsa a sopravvivenza i sono i seguenti:
o
Atresia delle coane bilaterale
o
Cardiopatia congenita complessa con cianosi
o
Anomalie del sistema nervoso centrale
Razza
La sindrome CHARGE ha una
distribuzione panethnic.
Sesso
La sindrome CHARGE mostra
trasmissione autosomica dominante, e l’espressione non è legata al
sesso. Pertanto, maschi e femmine sono colpiti con uguale frequenza.
Età
La sindrome CHARGE è spesso diagnosticata
nel periodo neonatale o prenatale per la presenza di anomalie congenite
multiple e dismorfismi.
La sindrome
CHARGE è caratterizzata da quanto seguei:
- Coloboma unilaterale o
bilaterale dell’iride, retina, coroide, e / o il disco con o senza microftalmo
(80% -90% degli individui)
|
|
|
|
|
L’immagine qui |
L’immagine qui |
L’immagine qui |
-
- Atresia delle coane
unilaterale o bilaterale o stenosi (50% -60%)
- Atresia delle coane
- Disfunzione dei nervi
cranici con conseguente iposmia o anosmia, paralisi facciale unilaterale o
bilaterale (40%), problemi di udito, e / o problemi di deglutizione (70%
-90%)
|
|
|
|
|
Paralisi
|
|
Difficoltà di
|
- Orecchie anomale
esterne, malformazioni degli ossicini, Mondini difetto della coclea e
canali semicircolari assenti o ipoplasia (> 90%)
|
|
|
|
|
|
|
|
-
- Criptorchidismo nei
maschi e ipogonadismo ipogonadotropo sia nei maschi che nelle femmine
- Criptorchidismo nei
-
- Ritardo nello sviluppo
-
- Malformazioni
cardiovascolari (75% -85%)
- Malformazioni
-
- Deficit di crescita
(70% -80%)
- Deficit di crescita
- Schisi oro-facciali
(15% -20%)
|
|
|
Labbro
|
- Fistola tracheo (15%
-20%)
I neonati con
sindrome CHARGE hanno spesso più patologie potenzialmente letali. Difficoltà
alimentari sono una delle principali cause di morbilità in tutte le età.
STORIA
Dr. BD
Sala descrisse per primo l’associazione CHARGE in un giornale di carta 1979
circa 17 bambini che erano stati tutti nati con atresia delle coane Hall BD
(1979).. Nello stesso tempo, il Dr. HM Hittner anche osservato che il
gruppo di 10 bambini in uno studio tutto aveva atresia delle coane così come
coloboma, difetto cardiaco congenito, e la perdita dell’udito Hittner HM, et al., (1979).. Utilizzando sia un
coloboma o atresia delle coane e alcune delle altre malformazioni
caratteristiche correlate, il Dott. RA Pagon primo coniato il termine CHARGE Pagon RA, et al., (1981).. Nella scelta questo
acronimo, il dottor Pagon destinato a sottolineare che questo gruppo di
malformazioni associate verificato insieme. E ‘presto venuto per essere
riconosciuto come una sindrome nella ombrello dell’associazione CHARGE. Mentre
l’associazione è un insieme di segni apparentemente casuali che si verificano
insieme, i segni visto in CHARGE sono causate da un’anomalia genetica e così il
suo nome è stato ufficialmente corretto per ‘sindrome CHARGE’.
GENETICA
La sindrome CHARGE era precedentemente
indicato come associazione CHARGE, che indica un modello non casuale di
anomalie congenite che si verifica insieme più frequentemente di quanto ci si
potrebbe aspettare sulla base della probabilità. Pochissime persone con CHARGE
avranno il 100% delle sue caratteristiche note. Nel 2004, le mutazioni
sul CHD7 gene (che si trova sul cromosoma 8 ),
sono stati trovati in 10 dei 17 pazienti in uno studio condotto nei Paesi
Bassi, rendendo CHARGE una sindrome ufficiale Vissers
L. E., et al. (2004). Un ulteriore studio negli Stati Uniti di 110
persone con sindrome di CHARGE ha mostrato che il 60% di quelli testati ha
avuto una mutazione del gene CHD7 Lalani
SR, et al. (2006)..
CHD7 è un membro del chromodomain elicasi
DNA-binding (CHD), famiglia di proteine che svolge un ruolo nella
regolazione della trascrizione di rimodellamento della cromatina Janssen,
N.et al (2012) .
Più di recente, una revisione di 379 casi
pubblicati di casi clinicamente diagnosticati di sindrome CHARGE in cui CHD7 è
stata intrapresa test di mutazione ha trovato che il 67% dei casi era dovuto ad
un CHD7 mutazione Zentner
GE,et al.,(2010).
Diagnosi /
testing. La diagnosi di
sindrome di CHARGE è basata sui risultati clinici e di imaging dell’osso
temporale. CHD7, che codifica per la cromodomain elicasi DNA legame con le proteine, è
l’unico gene attualmente
noto per essere associato con la sindrome di CHARGE. Le analisi della
sequenza del CHD7regione codificante rileva
mutazioni in maggior parte degli individui con sindrome CHARGE tipica (cioè
avente le quattro caratteristiche principali o tre grandi e tre le
caratteristiche minori). Nel complesso, l’analisi CHD7 in
individui con la sindrome di CHARGE tipico o un lieve fenotipo (cioè meno
caratteristiche principali) rileva mutazioni in circa il 65% -70% dei casi.
Gestione Trattamento di manifestazioni: I neonati necessitano di una valutazione immediata delle vie
aeree, l’alimentazione, il cuore e l’udito. Gestione prevede:
tracheostomia e la correzione chirurgica di atresia delle coane, se
necessario; un approccio multidisciplinare alla terapia di alimentazione
compresi gli specialisti nella patologia del linguaggio, terapia occupazionale,
e la nutrizione e la gastrostomia, se necessario; cure di routine per i
difetti cardiaci; e apparecchi acustici e sentire abilitazione appena
perdita dell’udito è documentato. Valutazioni psicologiche / scuola devono
essere eseguite da un team che comprende specialisti in sordo / cecità quando
la perdita sensoriale dual è presente.
Prevenzione
delle complicanze secondarie: particolare
attenzione ai potenziali problemi alle vie aeree connessi con l’anestesia.
Sorveglianza: regolari valutazioni oftalmologici e audiologici; test
per ipogonadismo ipogonadotropo se la pubertà non si è verificato per età 13-14
anni.
La consulenza
genetica. Sindrome CHARGE,
causata dalla mutazione di CHD7, è
ereditata in unautosomica dominante maniera. La
maggior parte degli individui con diagnosi di sindrome CHARGE rappresentano
casi simplex (cioè, una singola occorrenza in una famiglia). Se un
genitore del probando ha la sindrome CHARGE
o ha una mutazione CHD7, il rischio per i fratelli e sorelle
di ereditare la mutazione è del 50%. Se nessuno dei genitori è interessato , il rischio empirica
di fratelli e sorelle di un probando è di circa l’1% -2%, molto probabilmente
attribuibile a mosaicismo germinale . La
diagnosi prenatale per gravidanze a rischio è possibile se il CHD7 mutazione
responsabile della malattia è stata identificata in un membro della famiglia
colpita.
DIAGNOSI
La diagnosi di sindrome CHARGE è spesso difficile,
a causa della sua rarità. Questa sindrome si estende su molte discipline,
e, come tale, può essere diagnosticata dal pediatra, chirurgo
maxillo-facciale , otorinolaringoiatra,
oculista, audiologo, endocrinologo, cardiologo, urologo, specialista dello
sviluppo, radiologo, genetista, fisioterapista, terapista occupazionale,
logopedista, o uno specialista ortopedico.
DIAGNOSI
CLINICA
I criteri
diagnostici per la sindrome CHARGE, una sindrome malformativa multipla, si
basano su una combinazione di maggiori e minori caratteristiche
diagnostiche. (CHARGE sta per C oloboma, H difetti
eart, A tresia coane, R etarded crescita e lo
sviluppo, G enitali anomali, anomalie e AR.)
Come descritto
da Blake et al [1998] , e
modificato da Amiel et al [2001], e Verloes [2005] , le
principali caratteristiche diagnostiche della sindrome CHARGE sono i seguenti:
- /
Possibile sindrome CHARGE probabile. Individui
con uno o due caratteristiche principali e diverse caratteristiche minori
Le principali
caratteristiche sono quelle che sono comuni
nella sindrome di CHARGE e relativamente raro in altre sindromi (cfr. tabella 1 ).
Tabella 1.
Principali caratteristiche diagnostiche della sindrome CHARGE
|
Caratteristiche |
Manifestazioni |
Frequenza |
|
Coloboma oculare |
Coloboma dell’iride, retina, coroide, |
80% -90% |
|
Atresia delle coane o stenosi1, 2 |
Unilaterale / bilaterale: osseo o |
50% -60% |
|
Disfunzione dei nervi cranici o anomalia |
I: iposmia o anosmia |
Frequente |
|
VII: paralisi facciale (unilaterale o |
> 40% |
|
|
VIII: ipoplasia del nervo uditivo |
Frequente |
|
|
IX / X: problemi di deglutizione con |
70% -90% |
|
|
Caratteristica sindrome CHARGE orecchio |
Orecchio esterno: corta, larga orecchio con |
80% -100% |
|
Orecchio medio: malformazioni degli |
||
|
Difetto della coclea DI Mondini Bauer PW, et al.,2002 |
||
|
Anomalie delle ossa temporali; canali |
Figura
1. Orecchie
1a. 1a. Clipped-off helix, prominent antihelix that extends to
the outer helical rim, antihelix discontinuous with the antitragus; Elice ridotto, antelice prominente che si estende fino al
bordo elicoidale esterno, antelice discontinuo con l’antitrago; absent lobe lobo assente
1b. 1b. Antihelix discontinuous with the antitragus; Antelice discontinua con l antitrago; very small lobe. lobo molto
piccolo. Preauricular tag occurs
occasionally. Di tanto in tanto si verifica un bottone
preauricolare.
1c. 1c. Elice ridotto Clipped
off helix, prominent antihelix that extends to helical margin and does not
connect with antitragus, triangular concha and absent lobe, antelice prominente che si estende a margine elicoidale e
non si connette con l’antitrago, conca triangolare e lobo assente
1d. 1d. Thin, unfolded helix, prominent inferior antihelix with
notch between it and antitragus, rudimentary lobe Elice sottile, piegato, antelice inferiore prominente con
tacca tra questo el’ antitrago, lobi rudimentale
1. Palatoschisi può
sostituire questa caratteristica in alcuni individui.
2. La diagnosi è confermata
dalla TAC non-enhanced nelle sezioni assiali.
4. La combinazione di
malformazioni e difetti degli ossicini dell’orecchio interno può provocare una
perdita uditiva (conduttiva e neurosensoriale) mescolato con un audiogramma
cuneiforme.
5. Più comunemente determinato dal CT delle
ossa temporali
Caratteristiche secondarie sono
comuni nella sindrome CHARGE ma sono o meno specifici per CARICA sindrome (ad
esempio, difetti cardiaci), più difficile valutare costantemente (ad esempio,
caratteristica sindrome CHARGE faccia), o non evidenti nella prima infanzia
(vedi Tabella 2 ).
Tabella 2. Minor caratteristiche diagnostiche
della sindrome CHARGE
|
Caratteristiche |
Manifestazioni |
Frequenza |
|
Ipoplasia |
Maschi: |
50% |
|
Maschi |
Frequente |
|
|
Ritardo |
Pietre |
≤ |
|
Malformazione |
Compreso |
75% |
|
Deficit |
Bassa |
70% |
|
Schisi |
Labbro |
Il |
|
Fistola |
TE |
Il |
|
Caratteristiche |
Faccia |
70% |
Figura
2. Viso
2a. 2a. 2 1/2-year-old
female; 2 1/2-year-old donna; square face, round eye, straight nose with broad nasal
root, unilateral facial palsy faccia quadrata,
occhio tondo, naso dritto con ampia radice del naso, paralisi facciale
unilaterale
2b. 2b. Five-year-old female;
Cinque anni di sesso femminile; mild
expression of CHARGE facies; espressione mite
facies CHARGE; relatively square face,
prominent columella of the nose. faccia
relativamente piazza, columella prominente del naso. Note sloping shoulders.
Nota spalle spioventi.
2c. 2c. Seven-year-old male;
Sette anni di sesso maschile; square face,
somewhat broad nasal root. faccia quadrata,
piuttosto ampia radice del naso. Note
prominent ear with unfolded helix and wide neck.
Nota orecchio prominente con elica spiegato e collo largo.
2d. 2d. Nine-year-old female;
Nove anni di sesso femminile; square face,
round eyes, wide neck, sloping shoulders. faccia
quadrata, occhi rotondi, collo largo, in pendenza spalle. Note lack of facial expression as a result of bilateral
facial palsy. Nota mancanza di espressione
facciale a seguito di paralisi facciale bilaterale.
2e. 2e. Fifteen-year-old male.
Quindici anni di sesso maschile. Note
longer but still somewhat square face, wide neck with sloping shoulders. Nota più ma ancora un po ‘la faccia quadrata, collo largo
con le spalle spioventi.
2f. 2f. Eighteen-year-old female;
Diciotto anni di sesso femminile; square,
asymmetric face, prominent ears, head tilted back, wide neck, and sloping
shoulders piazza, faccia asimmetrica, orecchie
prominenti, la testa piegata all’indietro, collo largo, e le spalle spioventi
1. Può essere soprattutto il risultato di una
malattia, menomazione sensoriale doppia, e disfunzione vestibolare
Rinvenimenti occasionali sono i
seguenti:
-
- Sequenza di DiGeorge
-
- Ernia ombelicale o
onfalocele
- Ernia ombelicale o
-
- Scoliosi Bony o
emivertebre
- Scoliosi Bony o
-
- Anomalie renali, tra
cui disgenesi, a ferro di cavallo / rene ectopico
- Anomalie renali, tra
-
- Anomalie mano compresi
polidattilia, modificati pieghe flessione palmare (vedi figura 3 ),
atipiche divisione mano / split deformità del piede
- Anomalie mano compresi
- Funzionalità
aggiuntive, tra breve pterigio del collo, le spalle spioventi, e anomalie
capezzolo
Figura 3 Esempio di CHARGE mano: mano quadrato, dita corte, pollice
finger-like, hockey-stick piega palmare
Segni
Anche se i test genetici identifica
positivamente quasi due terzi dei bambini con sindrome CHARGE, la diagnosi è
ancora in gran parte clinica. [1] . L’ acronimo CARICA stato
coniato nel 1981 per descrivere un gruppo di caratteristiche individuate in un
numero di bambini. I seguenti sono i segni che originariamente sono stati
identificati nei bambini con questa sindrome, ma solo queste funzioni non sono
più utilizzati nella diagnosi ufficiale.
·
C – Coloboma del dell’occhio , del sistema nervoso
centrale anomalie
·
H – Difetti cardiaci
·
A – atresia delle coane
·
R –
Ritardo di crescita e / o sviluppo
·
G –
difetti genitali e / o urinarie ( ipogonadismo )
·
E le
anomalie dell’apparato uditivo e / o – sordità
La condizione genitale più comuni
associati con la sindrome di CHARGE nei ragazzi è testicoli ritenuti o criptorchidismo . Un’altra
condizione genitale comunemente associati nei ragazzi è ipospadia .
La sordità è comunemente visto nella
sindrome CHARGE. A parte sordità, l’orecchio più comune anomalia
riscontrato nella sindrome CHARGE è l’aspetto anomalo di orecchie e concava a
forma di coppa, dette “lop orecchie”.
Diagnosi / testing. La
diagnosi di sindrome di CHARGE è basata sui risultati clinici e di imaging
dell’osso temporale. CHD7, che codifica per la chromodomain
elicasi DNA legame
con le proteine, è l’unico gene
attualmente noto per essere associato con la sindrome di CHARGE. Le
analisi della sequenza del CHD7regione
codificante rileva mutazioni in maggior parte degli
individui con sindrome CHARGE tipica (cioè avente le quattro caratteristiche
principali o tre grandi e tre le caratteristiche minori). Nel complesso,
l’analisi CHD7 in individui con la sindrome di CHARGE tipico o
un lieve fenotipo (cioè
meno caratteristiche principali) rileva mutazioni in circa il 65% -70% dei
casi.
Il Test Genetico
Il
test genetico per la sindrome di CHARGE coinvolge test genetico specifico per
il gene CHD7. Come accennato in precedenza, in uno studio di 110 persone
negli Stati Uniti, solo il 60% di quelli diagnosticati clinicamente con
sindrome CHARGE aveva un test genetico positivo.
Test
Analisi citogenetica La maggior parte degli individui con sindrome di CHARGE
hanno un normalecariotipo ; in rare
occasioni, le anomalie cromosomiche variabili sono visti. Le
seguenti cromosoma anomalie che
inficiano CHD7 ( locus 8q12) sono stati segnalati:
-
- Balanced
cromosomica traslocazione t (6, 8) (6p8p;
6q8q) [ Hurst et al 1991 ]
- Balanced
-
- De novo cromosomica
bilanciata riarrangiamento t
(8; 13) (q11.2; q22) [ Johnson et altri 2006 ]
- De novo cromosomica
- Interstiziale delezione di 8q11.2-q13
[ Arrington et al 2005 ]
Molecular Genetic Testing
Gene. CHD7, che codifica per la chromodomain
elicasi DNA di legame alle proteine, è
l’unico gene in cui le mutazioni sono
noti per causare la sindrome CHARGE [ Vissers et al 2004 ].
CHD7 analisi mutazione è
diagnostico in 58-71% dei soggetti di cui alla sindrome CHARGE presuntiva.
Alcuni studi suggeriscono che questo può essere fino al 90% in quelle che
soddisfano rigorosi criteri clinici per la sindrome CHARGE
definitiva.Genotipo-fenotipo comprensione è in aumento. [1, 8, 19]
Ad alta risoluzione cariotipo
(analisi cromosomica).
Ibridazione in situ fluorescente
(FISH) o un array ibridazione genomica comparativa (aCGH) può essere utilizzato
per rilevare le variazioni del numero di copie submicroscopica coinvolgono CHD7
e in altri loci in individui nei quali CHD7sequenziamento è uninformative. [1]
BUN, creatinina, elettroliti:
valutare e monitorare la funzionalità renale ed escludere ipocalcemia (sindrome
di DiGeorge).
Luteinizzante-releasing hormone
(LHRH) e gonadotropina corionica umana (HCG): eseguire questi test per valutare
l’asse gonadico ipofisi in caso di ipogenitalismo.
I livelli di ormone della
crescita: Ottenere i livelli di ormone della crescita per escludere deficit di
ormone della crescita contribuendo a ritardo di crescita.
CBC conteggio e immunologia
studi: Immunodeficienza è stato segnalato ed è principalmente T-cella in base,
ma può anche essere umorale, anche apparire come la sindrome di Omenn . [26,
27]
STUDI DI IMAGING
La radiografia del torace:
Eseguire la radiografia del torace per escludere la patologia cardiopolmonare e
di documentare normale volume polmonare e la forma cardiaca e dimensione in
persone con insufficienza respiratoria, soprattutto nel periodo neonatale.
Ecografia cranica: eseguire
questo studio nel periodo neonatale immediato per escludere malformazioni del
cervello.
Scansione testa TC e / o RMN,
comprese le ossa temporali: Eseguire la scansione TC e / o RMN per escludere
malformazione cerebrale e atrofia cerebrale e di escludere la formazione
difettosa degli ossicini dell’orecchio medio. MRI del cervello può rivelare
l’atrofia cerebrale, della linea mediana difetti cerebrali (per esempio,
agenesia del corpo calloso), e anomalie del cervello anteriore, particolarmente
arrhinencephaly. TAC dell’osso temporale rivela parziale o completa canale
semicircolare ipoplasia. Idealmente, valutare l’orecchio interno durante
l’infanzia o nella prima infanzia in seguito, quando l’orecchio è più
completamente formato.
Bario rondine: eseguire questo
studio per diagnosticare rondine disfunzioni e / o disturbi della motilità
esofagea ed aspirazione tracheale.
Ecografia addominale: Eseguire
ecografia addominale per escludere anomalie renali.
Indagine scheletrica: Indagine lo
scheletro di escludere anomalie scheletriche.
Ecocardiografia: Eseguire
ecocardiografia per identificare o escludere difetti cardiaci congeniti.
Altri
test
Elettroencefalogramma: Eseguire EEG per
diagnosticare convulsioni.
Valutazione del sistema immunitario: Valutare
il sistema immunitario di escludere immunodeficienza cellulare o funzione
difetti linfopenia e linfociti (sindrome di DiGeorge sovrapposizione).
ECG: Eseguire di identificare e / o escludere
difetti cardiaci congeniti.
Audiometria seriale e del tronco encefalico risposte
evocati uditive
Documentare il tipo e la gravità di ipoacusia
trasmissiva e neurosensoriale.
È stato riferito Una caratteristica risposta
cuneiforme.
Risposta evocata Visiva e elettroretinogramma
Identificare e documentare la gravità della
perdita visiva.
Risposta visiva evocata (VER) e
elettroretinogramma (ERG) sono anormali, ma non sono correlati con l’entità o
la localizzazione del coloboma.
A causa di difetti cognitivi, la
somministrazione di test di acuità visiva è difficile; quindi, i test più
sofisticati (ad esempio, VER, ERG), che non dipendono da risposte
comportamentali dei pazienti sono appropriati.
Sperimentazione
clinica
Tabella 3. Sintesi di Molecular Genetic Testing Utilizzato nella
Sindrome di CHARGE
|
Gene |
Metodo |
Mutazioni |
L’identificazione |
|
CHD7 |
L’analisi |
Varianti |
> |
|
Cancellazione |
Grandi |
Rare |
1. La capacità del metodo di prova utilizzato
per rilevare una mutazione che è presente nel
indicata gene
. 2 mutazioni identificate da analisi di sequenza possono
includere piccole delezioni intrageniche / inserimenti e missense, nonsense, e
sito di splice mutazioni; in genere, exonic o intero gene delezioni / duplicazioni
non vengono rilevati.
3 test che identifica delezioni /
duplicazioni non facilmente rilevabili da. analisi della sequenza di
codifica e regioni fiancheggianti intronic di genomica DNA ; una varietà di
metodi compresi PCR quantitativa , PCR a
lungo raggio, legatura-dipendente multipla della sonda amplificazione (MLPA),
o mirata cromosomica microarray analisi
( gene /-specifico segmento) può
essere utilizzato. Una completa analisi di microarray cromosomica che
rileva delezioni / duplicazioni tutto il genoma può includere anche questo
gene / segmento.
5. Jongmans et al [2006] , Aramaki et al [2006] , Zentner e altri [2010]
6. Aramaki et al [2006] , Vuorela et al [2007] . In 54 individui in cui non CHD7 mutazione è stata identificata
daanalisi di sequenza , Bergman et al [2008] hanno
trovato CHD7 esone delezioni a 1,9% (1/54).
Caratteristiche del test Informazioni sulla prova di sensibilità , specificità , e le altre
caratteristiche di prova possono essere trovate all’indirizzo www.eurogentest.org [ Blake et al 2011 ; vedi testo completo ].
Interpretazione
dei risultati del test. Per le questioni da
considerare nell’interpretazione di analisi di sequenza dei
risultati, fare clic qui .
Informazioni su
specifiche varianti alleliche può essere disponibile in Genetica Molecolare (vedi Tabella A. I geni e di database e / o varianti alleliche patologiche).
Strategia di sperimentazione
Per
confermare / stabilire la diagnosi di un probando
·
La diagnosi è principalmente costituita da dati clinici.
·
Test molecolare per CHD7 conferma la diagnosi
nella maggior parte dei casi.
o
L’analisi di sequenza è il primo test di scelta.
o
Se nessuna mutazione è identificato
da analisi di sequenza , analisi di delezione / duplicazione da una varietà di metodi (vedi tabella 3 , nota 3) può essere
eseguita per identificare grandi contigue- gene delezioni e exonic o
delezioni dell’intero gene.
·
Array CGH studio può essere considerato escludere delezione 22q11.2 e altre
anomalie citogenetiche, con associata fenotipo sovrapposizione con la
sindrome di CHARGE.
La
diagnosi prenatale e la diagnosi genetica preimpianto (PGD) per le gravidanze a rischio richiedono previa
identificazione della mutazione responsabile della malattia in famiglia.
Disturbi Geneticamente correlati (alleliche)
Gao et al [2007] ha
riportato polimorfismi in CHD7, associati alla suscettibilità
alla scoliosi idiopatica.
La disponibilità di questo test genetico
non è molto diffusa. Il test è disponibile presso Emory University e
la University of Chicago. Il
test è costoso, attualmente $ 2400 presso l’Università di Chicago (più spese
supplementari addebitate dalla struttura o l’ufficio del medico che è in realtà
disegnando sangue). Le compagnie di assicurazione a volte non pagano per
tali test genetici, anche se questo sta cambiando rapidamente come i test
genetici sta diventando standard su tutti gli aspetti della medicina. Per
alcuni medici, l’attuale standard di cura è quello di diagnosticare casi di
sindrome di CHARGE sulla base di caratteristiche cliniche solo.
Completamento Diagnosi
Una volta che la diagnosi di sindrome
CHARGE è fatta sulla base di alcuni dei segni clinici, è importante indagare
gli altri sistemi del corpo che possono essere coinvolte.
Ad esempio, se la diagnosi di sindrome
di CHARGE è effettuata in base alla aspetto anomalo delle orecchie e ritardo
dello sviluppo, è importante controllare l’udito del bambino, la visione, il
cuore, il naso, e il sistema urologico (verificare la presenza di ipospadia,
testicoli ritenuti o altre anomalie urinarie). Così, ogni bambino con
nuova diagnosi di sindrome CHARGE dovrebbe avere una valutazione completa da
parte di un otorinolaringoiatra, audiologo (per verificare l’udito, a meno che
ciò viene controllato anche dallo specialista ORL), oculista, cardiologo
pediatrico, terapeuta dello sviluppo e urologo pediatrico.
DESCRIZIONE
CLINICA
Storia Naturale
Morbilità e mortalità neonati con sindrome CHARGE hanno spesso più patologie
potenzialmente letali.Blake et al [1990] ha
riferito scarsa sopravvivenza se uno o più dei seguenti Erano presenti: lesioni
cardiache cianotiche, posteriore bilaterale atresia delle coane e fistola tracheo. In
un altro studio, scarsa aspettativa di vita correlata con il sesso maschile, il
sistema nervoso centrale (SNC) malformazione, atresia delle coane bilaterale, e
fistola tracheo [ Tellier et al 1998 ]. Issekutz et al [2005] hanno
riportato un’elevata mortalità nei neonati con difetti del setto
atrioventricolare e nei neonati con una combinazione di ventricolomegalia e
tronco cerebrale / anomalie cerebellari (13%). Difficoltà di alimentazione
sono stati trovati anche ad essere una delle principali cause di morbilità a
tutte le età.
Atresia / stenosi delle coane (30-60%): atresia delle coane è membranosa
o ossea e bilaterale in oltre il 50% dei casi, di solito presenta nel periodo
neonatale con distress respiratorio. Atresia delle coane è una minaccia
per la vita, perché i bambini non possono stabilire la respirazione
bocca. Di solito è presente in gravidanza una storia di polidramnios . Di tutte le caratteristiche della sindrome
CHARGE, l’atresia delle coane (quando bilaterale) è la più facilmente
verificabile. La sua presenza indica prognosi sfavorevole per la
sopravvivenza e richiede molteplici e complessi interventi chirurgici per la
correzione. Quando associata ad altre anomalie (ad esempio, malattie di
cuore cianotica, fistola tracheo e / o atresia), la maggior parte dei bambini
con atresia bilaterale non sopravvivono oltre il primo anno di vita. Le
atresie unilaterali possono non essere non diagnosticate fino a quando il
bambino presenta persistente rinorrea unilaterale. Alla nascita, atresia delle
coane bilaterale provoca difficoltà respiratorie che richiedono rianimazione
immediata.
Difetti
cardiaci sono presenti
nel 75% -85% degli individui con sindrome CHARGE e sono spesso complesse. Molti
tipi di difetti cardiaci verificarsi; anomalie troncoconali (tetralogia
di Fallot, stenosi
valvolare aortica , coartazione
aortica, arco aortico interrotto, difetto perimembranoso del setto ventricolare, doppia uscita
ventricolo destro, e dotto
arterioso pervio ), difetti canale AV, e anomalie
dell’arco aortico (anello vascolare, aberrante dell’arteria succlavia) sono
descritti frequentemente. Altri difetti strutturali comuni includono ASD,
VSD e PDA.
Atresia Esofagea
o Fistola Tracheale si verifica in circa il 15% -20% dei bambini con sindrome CHARGE e
può aggravare ulteriormente le difficoltà di alimentazione e distress
respiratorio nei primi giorni di vita., il rischio maggiore per il bambino è
aspirazione. La diagnosi precoce con un’appropriata gestione clinica
migliora notevolmente la sopravvivenza.
Problemi di
deglutizione. Alimentazione può essere associata a tosse, soffocamento,
rigurgito nasale, l’aspirazione, e / o reflusso gastroesofageo [ Dobbelsteyn et al 2005 ]. Aspirazione e disfunzione deglutizione sono comuni
nei bambini con sindrome CHARGE e sono principalmente il risultato di nervo
cranico IX / X anomalie spesso complicate da atresia delle coane o
palatoschisi.
La valutazione
flessibile endoscopica della deglutizione (TASSE) e / o studio video di rondine
(VSS) mostrano spesso pooling, la fuoriuscita precoce, scarsa ipofaringea
motilità, o la penetrazione laringea [Bianco et al 2005 ]. Un
gran numero di bambini richiede alimentazione nasogastrico o gastrico (G-tube),
spesso per diversi anni. L’ingestione può eventualmente migliorare
spontaneamente; tuttavia, alcuni adulti continuano a evitare gli alimenti
che sono difficili da digerire.
Il reflusso
gastroesofageo è comune.
Problemi delle
vie respiratorie sono soprattutto il risultato di un difetto strutturale come
atresia delle coane, ma può anche essere secondaria ad aspirazione del
contenuto gastrico causati da ingestione incoordinazione e reflusso
gastroesofageo. Senza interventi come Nissen e gastrostomia e
tracheostomia, polmoniti ricorrenti e danni ai polmoni a lungo termine può
provocare.
Paralisi
facciale. Paralisi
facciale unilaterale o bilaterale è presente in quasi il 50% degli individui
con sindrome CHARGE. Bilaterali facciali risultati paralisi in mancanza di
espressione facciale, che possono ostacolare la comunicazione interpersonale.
Coloboma si trova in uno o entrambi gli
occhi nel 80% -90% degli individui con sindrome di CHARGE.. Asimmetria delle
dimensioni e la portata del coinvolgimento degli occhi è
frequente. Colobomi Iris non interferiscono con la visione, ma possono
predisporre a sensibilità alla luce . Un
coloboma uveo-retinica comunemente si estende posteriormente al nervo ottico,
che può essere gravemente displasiche e ridurre la visione. La macula può
essere coinvolta, più comunemente negli occhi che sono moderatamente a
gravemente microftalmico, compromettendo ulteriormente la
visione. Qualsiasi coloboma uveo-retinico aumenta il rischio di distacco
di retina a causa dell’adesione marginale sottile al bordo dell’epitelio
pigmentato retinico.
Malformazioni
dell’orecchio (90-100%): malformazioni dell’orecchio
esterno è stato osservato nel 90-100% dei pazienti. Orecchie possono 
essere piccole,
semplici, bassa, e / o forma di coppa; sporgenti elica può essere
svelato.Malformazioni dell’orecchio esterno sono più anormale sul lato della
paralisi facciale e possono essere riportate denervazione all’inizio del
processo di sviluppo dell’orecchio. Vedere l’immagine qui
La perdita
dell’udito (60-90%): di solito bilaterale e di tipo misto è una delle caratteristiche
più comuni della sindrome CHARGE. La perdita dell’udito può variare da
lieve a profonda (vedi ereditaria, udito e sordità panoramica ). Anomalie dell’orecchio interno comprendono Mondini
malformazione o parziale o completa canale semicircolare ipoplasia / aplasia. Difetti
vestibolare o cocleare porta a sordità neurosensoriale. Problemi dell’orecchio
medio provocano ipoacusia trasmissiva e sono comunemente a causa di
malformazioni degli ossicini, stapedio tendine anomalia, o effusione sierosa.
TAC dell’osso temporale dimostra parziale o completa canale semicircolare
ipoplasia. La perdita dell’udito può essere difficile da quantificare, e
richiedono potenziali evocati uditivi del tronco cerebrale (BAER) prove ripetute
nell’arco di diversi mesi. Thelin et al [1986] hanno riportato un modello audiometrico caratteristico a
forma di cuneo di perdita uditiva mista e verificato che in alcuni individui la
perdita dell’udito è progressiva [ Thelin & Fussner 2005 ]. La presenza di paralisi facciale è stato trovato per
prevedere in modo affidabile la presenza di sordità neurosensoriale [ Edwards et al 2002 ].
La
componente neurosensoriale della perdita dell’udito è spesso
associato con una malformazione Mondini della coclea. E’ stata descritta Ipoplasia
del nervo uditivo.
La componente trasmissiva
della perdita dell’udito può derivare da ossicini malformati o assenti,
fissazione della catena degli ossicini alla parete della cavità timpanica,
assenza del muscolo stapedio, assenza della finestra ovale, e obliterazione della
finestra rotonda [ Dhooge et al 1998 , Morimoto et al 2006 ]. Il componente conduttivo può oscillare con la
malattia dell’orecchio medio.
Cronica otite
media ricorrente è comune.
Alterazioni
vestibolari. Con l’imaging del caso, anomalie dei canali semicircolari si
trovano in ben il 95% degli individui colpiti [ Lemmerling et al 1998 , Tellier et al 1998 , Wiener-Vacher et al 1999 , Abadie et al 2000 ,Bauer et al 2002 , Morimoto et al 2006 ].
L’assenza o
ipoplasia dei canali semicircolari compromette l’equilibrio, soprattutto se
combinato con perdita visiva. che contribuisce a ritardi nello sviluppo
motorio.
Anomalie
urogenitali. Circa il 50% -60% dei
maschi hanno ipoplasia genitale si manifesta come micropene o criptorchidismo o avere una completa assenza di testicoli Le femmine hanno
ipoplasia labiale che è difficile da individuare nel periodo
neonatale.Ipogonadismo ipogonadotropo secondaria a pituitari o ipotalamici
cause è suggerito come la causa, come evidenziato da una scarsa risposta alla
ormone luteinizzante-releasing hormone (LHRH) e gonadotropina corionica umana
(HCG) test di stimolazione.. Wheeler et al [2000] suggerisce che l’ipogonadismo centrale è responsabile non
solo per l’ipoplasia genitale nei maschi, ma anche per la mancanza di sviluppo
sessuale secondario sia nei maschi che nelle femmine. Ipogonadismo
ipogonadotropo, evidenziato dalla mancanza di sviluppo puberale e / o
concentrazioni sieriche anormalmente basse di LH e FSH, è stato segnalato in
tutte le nove persone in questo studio.
Anomalie renali,
tra cui rene solitario, idronefrosi, e ipoplasia renale, si verificano in circa
il 25% -40% dei bambini con sindrome CHARGE [ Blake et al 1998 , Ragan et al 1999 ].
Ritardo di
crescita. Ritardo di crescita (crescita
insufficiente – 80%): ritardo di crescita intrauterina e deficit di crescita si
osservano in circa il 75% dei pazienti. La mancata crescita è notevole nei
primi 6 mesi di vita. E ‘dovuta a cause endocrine (ad esempio, deficit
di ormone della crescita , carenza di
gonadotropina).Alimentazione difficoltà con scarso apporto calorico può
contribuire al fallimento della crescita. N correlazione tra la gravità
del difetto di crescita e la gravità delle anomalie componente viene
osservata.. Altri bambini con sindrome CHARGE di solito hanno peso e lunghezza normale
alla nascita. Nel tardo infanzia, la crescita lineare di solito declina
dalla curva normale.
In uno studio su
25 bambini con età normale stato nutrizionale cinque anni e più, Pinto et al [2005] ha
segnalato l’ormone della crescita normale (GH) in 22 e deficit di GH in
tre. I tre con deficit di GH avevano un’altezza di oltre 3 DS al di sotto
della media, tasso di crescita inferiore a 4 cm / anno, risposta insufficiente
a due test di stimolazione GH ei livelli di IGF-I maggiori di 2 SD al di sotto
della media per età e stadio puberale.
Immunodeficienza. DiGeorge sequenza può essere a
volte visto nella sindrome CHARGE, con conseguente lieve deficit delle cellule
T grave [ Writzl et al 2007 ].
Anomalie degli
arti / ossee. Anomalie degli arti si
osservano in più di un terzo delle persone con sindrome CHARGE [ Brock et al 2003 ]. Anche
se nessun modello coerente sia rispettato, le anomalie più comunemente
riportati includono ipoplasia ungueale, clinodactyly (quinto dito, secondo
dito), polidattilia, contratture, brachidattilia, cifre mancanti, piede torto,
anomalie tibiali e iperflessibilità comune. Sono stati descritti Lussazione,
costole mancanti, e vertebre anormalI.
La scoliosi è comune [ Doyle & Blake 2005 ]. Durante
l’infanzia, è spesso in origine neuromuscolare.
Anomalie dentarie includono
sporgente mandibola, overbite, ipodonzia di dentizione permanente, e la scarsa
mineralizzazione dello smalto [ Stromland et al 2005 ].
La sinusite può essere un problema importante
nell’infanzia e nei bambini più grandi è spesso causato da “silenzioso”
reflusso gastroesofageo. La sinusite è una causa frequente di dolore
severo, spesso si manifesta con improvvisi cambiamenti nel comportamento, tra
cui i comportamenti apparentemente aggressivi.
Anomalie
cerebrali. Segnalate
anomalie del sistema nervoso centrale includono arrhinencephaly, agenesia del
corpo calloso e fossa posteriore anomalie [ Tellier et al 1998 ]. Anomalie
delle vie olfattive e visive sono stati riportati in numerosi studi, che
variano da ipoplasia moderata ad aplasia completa che causa carenze olfattive
[ Chalouhi et al 2005 , Pinto et al 2005 ].
Il corso del
nervo facciale è spesso anomala [ Morimoto et al 2006 ].
Il ritardo
dello sviluppo. Bambini con sindrome CHARGE mostra solitamente marcate ritardi
nello sviluppo motore. Ospedalizzazione prolungata, ipotonia del tronco
con lassità legamentosa, diminuzione dell’acuità visiva, all’udito, e disturbo
vestibolare contribuiscono a questo ritardo. Molti neonati mostrano scarso
controllo del capo e si muovono spesso con un combattimento crawl, spingendo
con i piedi in posizione supina o utilizzando un crawl cinque punti (usando la
testa per una ulteriore sostegno). Quando viene avviato a piedi, andatura
è spesso instabile.
In un rapporto,
l’età media per la testa era in possesso di cinque mesi, seduto autonomamente
14,8 mesi, e camminando senza aiuto 33 mesi [ Tellier et al 1998 ].
Ritardo mentale non è universale, ma è frequente.Bisogna
stare attenti a non diagnosticare ritardo mentale fino alla piena portata dei
deficit sensoriali sono noti e sono state attuate misure correttive.
DIAGNOSI
DIFFERENZIALE
Diagnosi differenziale
• Sindrome di
DiGeorge
• Sindrome di Smith-Lemli-Opitz
• Siindrome Velocardiofaciale
La sindrome di
DiGeorge (DGS) è un di un
gruppo di malattie, tra cui la sindrome velocardiofaciale (VCFS, o sindrome
di Shprintzen) e anomalia conotruncale della faccia (CTAF) sono sindromi
fenotipicamente simili che condividono un microdelezioni comune, conosciuta
come la regione critica DGS, sul cromosoma 22 a banda 22q11.2. La
designazione generale per queste condizioni di sovrapposizione è sindrome da
delezione 22q11.2 (22q11.2DS) .
Anche se la prognosi per 22q11.2DS molto variabile, in funzione
soprattutto della natura e il grado di coinvolgimento di organi diversi, molti
adulti vivono una vita lunga e produttiva.
Madre e figli
con sindrome di delezione 22q11.2.
La sindrome da delezione 22q11.2 (del 22q11.2) è caratterizzata da
cardiopatia congenita, in particolare malformazioni troncoconali (tetralogia di
Fallot, interrotto tipo dell’arco aortico IB, perimembranoso difetto del setto
ventricolare, doppia uscita ventricolo destro, e tronco arterioso); anomalie
palatali, soprattutto incompetenza velopharyngeal (VPI), sottomucosa
palatoschisi, e palatoschisi; caratteristiche facciali
caratteristici; e difficoltà di apprendimento. Ulteriori risultati
includono immunodeficienza, ipocalcemia, notevoli problemi di alimentazione,
anomalie renali, perdita dell’udito (sia conduttiva e neurosensoriale),
anomalie laryngotracheoesophageal, deficit di ormone della crescita, malattie
autoimmuni, convulsioni (senza ipocalcemia), e anomalie scheletriche. La sindrome
da delezione 22q11.2 viene diagnosticata in soggetti con una delezione del
cromosoma 22 submicroscopic rilevato da ibridazione in situ fluorescente (FISH)
con sonde di DNA della regione cromosomica DiGeorge (DGCR).
Diverse
caratteristiche cliniche della sindrome da delezione 22q11.2 sovrapposizione
con la sindrome CHARGE;Tuttavia, le caratteristiche facciali visto in questi
disturbi sono distinti. Anomalie dei canali semicircolari che sono comuni
nella sindrome CHARGE sono raramente visto in sindrome da delezione
22q11.2. Difficoltà di alimentazione di solito durano più a lungo nei
bambini con sindrome CHARGE di sindrome da delezione 22q11.2.
la Sindrome di
Smith-Lemli-Opitz (SLOS) è una anomalie congenite multipla (MCA) /ritardo mentale (MR) ,la sindrome è causata da un difetto nella sintesi del
colesterolo. La Sindrome di Smith-Lemli-Opitz è una condizione genetica
autosomica recessiva causata dal deficit dell’enzima 3 beta-hydroxysterol-delta
7-reduttasi (7-deidrocolesterolo-delta 7-reduttasi [DHCR7] EC 1.3.1.21 ), l’enzima finale
della via sintetica che converte 7-deidrocolesterolo (7DHC) al colesterolo.
Gli individui
affetti di solito hanno bassi livelli di colesterolo plasmatico e
invariabilmente hanno livelli elevati dei precursori del colesterolo, compreso.
Individui gravemente colpito 7DHC (quelli con la condizione precedentemente
denominato sindrome di Smith-Lemli-Opitz di tipo II) hanno molteplici
malformazioni congenite e spesso nascono o morti o muoiono nelle prime
settimane di vita. Dismorfismi facciali, microcefalia, seconda punta e
sindattilia del terzo dito del piede, altre malformazioni, e MR sono
tipici. I pazienti affette lievemente possono avere solo sottili
dismorfismi e apprendimento e disabilità comportamentali
Sindrome di Kallmann . Sebbene mutazioni in CHD7 sono
stati riportati in soggetti con sindrome di Kallmann (ipogonadismo ipogonadismo
e anosmia o iposmia), questi individui hanno caratteristiche caratteristica
aggiuntiva della sindrome CHARGE e, quindi, la sindrome CHARGE è la diagnosi
più appropriata per tali individui [ Jongmans et al 2008 ].
VACTERL è una combinazione
di anomalie vertebrali, una atresia anale, cardiaca
anomalie tracheo esofageee
fistola o atresia esofagea, renali e al radio (osso)
Preaxial limb – Articolazione preassiale (di fronte o presso l’asse
centrale dell’articolazione). VACTERL generalmente si discosta dalla
sindrome CHARGE dall’assenza di colobomi, atresia delle coane, caratteristico
deformità orecchio, e anomalie dei nervi cranici. L’osso temporale
anomalie frequentemente riscontrato nella sindrome CHARGE è raramente segnalato
in VACTERL. VACTERL solito si verifica sporadicamente. La causa è
sconosciuta.
Kabuki sindrome . Ming et al [2003] ha riferito che fenotipiche sovrapposizione tra la sindrome
CHARGE e la sindrome di Kabuki (palatoschisi, malformazioni cardiache, coloboma
occasionale, ritardo della crescita) a volte può portare alla considerazione
della sindrome CHARGE in individui con sindrome di Kabuki. Tuttavia, le
caratteristiche facciali tipiche nella sindrome di Kabuki (lunghe rime
palpebrali con eversione del terzo laterale delle palpebre inferiori,
sopracciglia rade, e grandi orecchie prominenti (tutti che diventano più
prominente con età) e pastiglie polpastrello importanti sono distinti da quelli
della sindrome CHARGE . Una mutazione in MLL2è identificato in
circa il 56% -76% degli individui con una diagnosi clinica di sindrome di
Kabuki [ Annibale et al 2011 , Li et al 2011 , Micale et al 2011 , Paulussen et al 2011 ].
La sindrome renale coloboma (sindrome papillorenale), causata
da mutazioni in PAX2 , è caratterizzata da colobomi retina /
nervo ottico, anomalie renali e perdita dell’udito occasionali. Gli
individui con un PAX2mutazione non hanno le anomalie congenite
multiple visto nella sindrome CHARGE. Nessun individuo con una diagnosi
clinica di sindrome CHARGE è stato trovato ad avere una mutazione in PAX2 [ Tellier et al 2000 ].
Sindrome di
occhio di gatto, caratterizzato dalla combinazione di coloboma dell’iride e atresia
anale con fistola, appendici preauricolari e / o pozzi, e frequente presenza di
cuore e di malformazioni renali, è causata da inv dup (22) (q11) (presenza di
soprannumerario cromosoma bisatellited 22 che ha spesso due
centromeri). Gli individui con sindrome di occhio di gatto non soddisfano
i criteri diagnostici clinici per la sindrome CHARGE.
Sindrome di Joubert con bilaterale coloboma
corioretinica è caratterizzata da fibrosi interstiziale del rene che porta a
insufficienza renale, la fibrosi epatica, tachipnea neonatale, verme
cerebellare aplasia / ipoplasia, e polidattilia. ‘Dente molare’ segno sul
neuroimaging è diagnostico della sindrome di Joubert. Le caratteristiche
radiologiche caratteristici e l’assenza di altre importanti caratteristiche
diagnostiche della sindrome CHARGE distinguono questa condizione dalla sindrome
CHARGE. Le mutazioni in almeno dieci geni sono noti per causare la
sindrome di Joubert; ereditarietà è autosomica recessiva.
sindrome Branchiootorenale (BOR) , causata da EYA1 mutazione,
è una sindrome della sordità, deformità orecchio esterno, laterale
semicircolare canale ipoplasia, e malformazione renale. L’assenza di
fistole e cisti branchiale e altri importanti criteri della sindrome CHARGE
distinguere la sindrome di BOR da sindrome CHARGE.
Atresia delle
coane può essere un difetto di nascita
isolata o manifestarsi come parte di una sindrome. Altre condizioni
in cui si verifica atresia delle coane:
Atresia delle
coane può essere un difetto di nascita
isolata o manifestarsi come parte di una sindrome. Altre condizioni in cui
si verifica atresia delle coane:
·
Anomalie cromosomiche
·
Sindromi craniosinostosi (vedi FGFR -related craniosinostosi )
·
Sindrome di Treacher Collins
·
L’esposizione prenatale a metimazolo
Embriopatia
retinoico secondaria a prenatale Accutane TM esposizione. L’esposizione a Accutane TM in
qualsiasi momento entro il primo trimestre produce malformazioni associate con
la migrazione anormale delle cellule della cresta neurale. Malformazioni
includono microtia / anotia, micrognazia, palatoschisi, difetti cardiaci
troncoconali e anomalie aortica arco, difetti del timo, anomalie dei nervi
della retina o ottico, e malformazioni del sistema nervoso centrale [ Lammer et al 1985 ]. Anche se alcune sovrapposizioni, soprattutto le malformazioni
cardiache troncoconali, è visto con la sindrome CHARGE, neonati con embriopatia
retinoico non soddisfano i criteri diagnostici per la sindrome CHARGE.
Nota per i
medici: Per un paziente-specifico ‘simultaneo
consultare’ relative a questo disturbo, andare 
, uno strumento
diagnostico interattivo di supporto decisionale software che fornisce diagnosi
differenziali sulla base dei risultati del paziente (registrazione o accesso
istituzionale richiesto).
TERAPIA E RISULTATI
I bambini con sindrome
CHARGE possono avere molti problemi potenzialmente letali; con i progressi
nelle cure mediche questi bambini possono sopravvivere e diventare individui
sani e felici. Terapie appropriate e intervento educativo per le persone
con sindrome CHARGE devono prendere in considerazione problemi di udito,
problemi di visione, e tutte le altre condizioni mediche che sono
presenti. L’intervento precoce, come la terapia occupazionale e fisica, è
molto importante in quanto l’intelligenza dei bambini con diversi problemi di
salute come sordo-cecità combinato è spesso sottovalutata. A causa del
ritardo dello sviluppo, l’intervento precoce può svolgere un ruolo importante
nella promozione della mobilità, migliorando posture statiche, la transizione
verso la deambulazione, e insegnare le abilità di cura di sé. Entrambi i
medici e genitori devono essere consapevoli che questi bambini possono
prosperare con il supporto di un team di medici professionisti. La
gestione dovrebbe essere da un team multidisciplinare e coordinato da una sola
persona, se possibile.
-
- Perdita dell’udito. La
perdita dell’udito dovrebbe essere assunta fino a prova contraria. Gli
apparecchi acustici e udito abilitazione (che può comprendere il
linguaggio dei segni, oltre alla formazione uditivo e del linguaggio) deve
essere iniziato al più presto la perdita dell’udito è
documentata. Molti bambini beneficiano di aiuti di conduzione ossea o
(soprattutto a scuola) un sistema FM. Fasce per la testa possono
essere usati per aiutare a mantenere gli apparecchi acustici a posto se la
cartilagine dell’orecchio è floppy o se il nastro che fissa gli aiuti per
il cuoio capelluto è inefficace. posizionamento del tubo in PE per
otite sierosa cronica è comune e spesso deve continuare fino
all’adolescenza. Gli impianti cocleari sono riusciti a fornire la
consapevolezza del suono e anche il riconoscimento vocale in presenza di
anomalie cocleari. Bauer et al [2002] hanno
riportato completamento di impianto cocleare e beneficio misurabile in
cinque individui con sindrome CHARGE. Da segnalare, variazioni di
anatomia dell’osso temporale può portare a sfide tecniche e rischi al
nervo facciale durante l’impianto. In alcuni individui, un corso
aberrante del nervo facciale può essere una controindicazione per impianto
cocleare [ Bauer et al 2002 ].
- Perdita dell’udito. La
- Comunicazione. Stabilire
un adeguato sistema di comunicazione è più difficile in presenza sia di
perdita dell’udito e perdita della vista che in presenza di perdita
dell’udito sola. A seconda dei gradi di udito e perdita della vista,
la comunicazione può iniziare con spunti di tocco, seguita da spunti di oggetti
e di procedere al linguaggio uditivo / orale e / o
firmare. Formazione per la comunicazione avviata da tre anni di età è
fondamentale per l’eventuale sviluppo della comunicazione simbolica
[ Thelin & Fussner 2005 ].
·
Rinvio servizio sordo-ciechi. I bambini con sindrome CHARGE che
hanno combinato la visione e la perdita dell’udito può essere considerato
“sordociechi”, una denominazione importante usato per la qualificazione
per le risorse educative in molti stati. Da segnalare,
“sordociechi” non implica la perdita totale dell’udito o la perdita
totale di visione: la maggior parte dei bambini con sindrome CHARGE avere
qualche residuo visivo e / o dell’udito, ma sono ancora classificate come
“sordociechi.” Competenza servizi educativi sordociechi (ad
esempio, il progetto sordociechi all’interno dello Stato di residenza) dovrebbe
essere fatto il più presto possibile dopo la nascita in modo che i genitori e
il personale del progetto possono iniziare a progettare insieme. Un
crescente corpo di evidenze indicano che lo sviluppo del linguaggio normale può
verificarsi se l’udito abilitazione viene avviato prima di sei mesi di età per
i bambini audiolesi, indipendentemente dal fatto che siano non
vedenti. Assistenza del team sordociechi di fornire consulenza al team
educazione della prima infanzia è altamente raccomandato dal momento che molti
educatori e logopedisti hanno poca o nessuna esperienza con perdita sensoriale
doppio.
·
Valutazioni psicologiche / scuola devono essere eseguite da un team
che comprende specialisti in sordocecità quando la perdita sensoriale doppio è
presente. Se uno specialista sordociechi non è disponibile quando uno
psicologo fa una valutazione, un educatore visione può mostrare il tester dove
collocare i materiali e se l’illuminazione e il contrasto dei materiali
stampati è adeguata. Un educatore dell’udito può aiutare a posto il
bambino per l’udito ottimale e / o fanno firmare l’interpretazione della lingua.
·
Procedure Dentali , se necessario, possono essere
eseguite in anestesia generale.
·
Tono muscolare basso e scarso equilibrio predispongono i bambini a rapido
esaurimento. Molti bambini hanno bisogno di aggiustamenti al contesto
scolastico o terapia per permettere un migliore supporto del
tronco. Possono essere necessarie pause frequenti. Molti bambini
possono lavorare per periodi più lunghi, se il permesso di farlo in una
posizione supina [ Williams & Hartshorne 2005 ]. dati pubblicati suggeriscono che l’ippoterapia
(equitazione) può essere un complemento utile per la terapia fisica per
prevenire la scoliosi in quanto richiede spostamenti frequenti in tronco controllo
muscolare – come fanno karate e altri programmi che promuovono un buon
equilibrio. Rilascio Myofacial può migliorare la postura e la
flessibilità.
·
Cicli di sonno sono spesso disturbati anche in
quelli senza significativi problemi di vista. Di tanto in tanto, gli studi
dimostrano apnea ostruttiva del sonno. Se la causa è sconosciuta, la
melatonina è stata utile per alcuni bambini, mentre altri con grave disabilità
visiva possono avere bisogno di altri farmaci per regolare il sonno.
·
Stipsi cronica di solito non risponde a semplici
misure quali la maggiore assunzione di liquidi.Consultazione GI è spesso
indicata.
·
Disturbo ossessivo-compulsivo. La terapia comportamentale
combinata con la riduzione dello stress a volte è utile solo, ma il trattamento
con i farmaci può essere un utile complemento.
·
Disturbo pervasivo dello sviluppo. Mentre i comportamenti possono
imitare l’autismo, ci sono differenze [Hartshorne et al 2005a ]. Problemi
di elaborazione sensoriali sono probabilmente implicati. È indicato per la
terapia comportamentale di gestione, riduzione dello stress, e talvolta il
farmaco.
·
Disturbo da deficit di attenzione e
iperattività. In molti casi, un metodo adeguato di comunicazione e di fornire un
adeguato stimolo per l’esplorazione in un ambiente sicuro è più utile di
farmaci.
·
Aumento della soglia del dolore può predisporre i bambini a
comportamenti che sono erroneamente interpretate da altri come aggressivo. Capire
questo è fondamentale per elaborare appropriate strategie di intervento.
Terapia Medica
Alla nascita, assicurare una via respiratoria sicura,
stabilizzare il paziente, escludere principali anomalie congenite
potenzialmente letali, e trasferire l’individuo con la sindrome CHARGE ad un
centro specializzato con otorinolaringoiatra pediatrico e altri servizi di
sotto specialità.
Se l’accertamento di una via respiratoria delle vie aeree non
corregge la cianosi in un neonato, la causa più probabile è una cardiopatia
congenita.
L’alimentazione nasogastrica è indicato nei soggetti con
difficoltà di deglutizione.
In presenza di paralisi facciale, evitare cicatrici corneali
utilizzando lacrime artificiali.
Nei maschi con sindrome CHARGE, è stato provato terapia
androgenica per la crescita del pene.
Terapia chirurgica
Garantire coordinamento delle varie procedure
in modo che le operazioni e ricerche che richiedono sedazione o anestesia
generale possono essere eseguite contemporaneamente e possono essere evitati
somministrazioni di anestetici multipli.
Tracheostomia
Tubi
per miringotomia e timpanotomia (per otite media)
Gastrostomia
e duplicatio fundo (può essere necessario per alimentazioni difficili)
Nei pazienti con sindrome CHARGE che hanno
ipoacusia neurosensoriale, un’attenta pianificazione del trattamento può
portare un vantaggio uditivo. In un recente studio di 10 pazienti con
sindrome CHARGE e 3 pazienti con sindrome CHARGE-simile, 9 pazienti hanno
dimostrato una migliore capacità di risposta con l’impianto cocleare (Arndt
S,et al.,2009). Pertanto, l’impianto cocleare può essere
indicato dopo una valutazione critica.
Consulti
Consulenza genetica è utilizzata per la
diagnosi, la consulenza, la gestione e il coordinamento dei servizi.
Otorinolaringoiatria
Cardiologia
Oftalmologia
Gastroenterologia
Audiologia
Neurologia
Logoterapia
Fisioterapia
Terapia
occupazionale
Servizi
sociali
Ulteriori cure ambulatoriali
·
E’ necessario un coordinamento, a lungo termine delle cure, nei
pazienti con sindrome CHARGE.
·
Garantire cure di follow-up e il riconoscimento e la prevenzione
delle complicanze.
Trasferimento
·
Un ospedale terziario con opportuni sub specialisti pediatrici
dovrebbe coordinare e intraprendere la cura.
Complicazioni
·
Occhi
– ulcere corneali, distacco della retina
Educazione del paziente
Formazione
I genitori di bambini con sindrome CHARGE
dovrebbero essere incoraggiati a essere “in carica” e
avvocati per i loro figli molto attiva, al fine di garantire lo sviluppo di un
programma educativo che permetterà a ogni bambino di raggiungere il suo pieno
potenziale. I bambini con sindrome CHARGE variano notevolmente nella loro
capacità in classe: alcuni possono avere bisogno molto poco supporto, mentre
alcuni possono richiedere un sostegno a tempo pieno e programmi
individualizzati.
In un contesto educativo, tutte le persone
coinvolte devono essere consapevoli dei vari sistemi del corpo che possono
essere colpite con la sindrome CHARGE. Prendendo ciascuno di questi in
considerazione è di vitale importanza per il successo del bambino nel contesto
educativo.
Un pacchetto professionale per educatori e
altri professionisti che lavorano con i bambini che hanno la sindrome CHARGE è
disponibile per il download presso CHARGE Sindrome professionale Packet . Questo pacchetto copre una vasta gamma
di problemi educatori e terapeuti in varie impostazioni possono incontrare se
si sta lavorando con uno studente che ha la sindrome CHARGE.
Transizione In Età Adulta
Genitori,
insegnanti ed operatori sanitari devono capire che tutti i comportamenti, buoni
o cattivi, sono una forma di comunicazione. Un passo importante nel trattare
con il comportamento è capire perché si sta verificando in primo luogo e
aiutare il bambino ad imparare i metodi più adeguati di comunicazione.
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