Sindrome di Alport e malattia della membrane basale glomerulare sottile

la Sindrome di Alport, o nefrite ereditaria o ematuria familiare benigna, sindrome di Alport e  malattia delle membrane basali glomerulari . Include: Nefropatia COL4A3-correlate, nefropatia COL4A4-correlate, nefropatia COL4A5-Related

• Che cos’è la sindrome di Alport?
• Quali sono i sintomi?
• Quanto è grave la sindrome di Alport?
• Cause
• Modelli di eredità
• Storia
• Progressione dei sintomi nella sindrome di Alport classica (XLA)
• Come viene diagnosticata la sindrome di Alport?
• I criteri per la diagnosi clinica
• Segni e sintomi
• Manifestazioni renali
• Compromissione dell’udito
• Manifestazioni oculari
• Leiomatosi
• Diagnosi
• Trattamento Farmacologico/chirurgico
• Bibliografia
• Approfondimento

Sindrome di Alport e  malattia della  membrane basale glomerulare sottile

Immagini della Sindrome di Alport

      – trasmissione X-linked

      – nefropatia

      – cheratocono e miopia assiale

Sindrome	Modalità di trasmissione	Tipo di deficit uditivo	Anomalie associate
Alport 1% delle sordità	X –linked Gene COL4A5 (85%) A. R. geni COL4A3 e COL4A4 cromosoma 2 A. D. ?	Sordità neurosensoriale, generalmente progressiva	Nefropatia (ematuria e nefrite fino a insuff. renale) Alterazioni oculari lenticono,cataratta, miopia assiale maculopatia

Che cos’è la sindrome di Alport?

Sindrome di Alport o nefrite ereditaria è una malattia genetica [1] caratterizzata da glomerulonefrite , malattia renale allo stadio terminale, e la perdita dell’udito. [2] La sindrome di Alport può colpire anche gli occhi causando anomalie oculari tra cui la cataratta , lenticono , cheratocono , nonché della retina macchie nella macula e la metà periferia. Visibilmente sangue nelle urine e proteine ​​nelle urine sono caratteristiche comuni di questa condizione.

Quali sono i sintomi?

La sindrome di Alport colpisce sempre i reni. Molte persone con Sindrome di Alport hanno anche problemi e anomalie degli occhi ascoltando, perché le proteine ​​del collagene tipo IV sono importanti per la normale struttura e funzione dell’orecchio interno e l’occhio. Altri segni e sintomi possono includere:

    Il sangue nelle urine (ematuria), il segno più comune e la più antica della sindrome di Alport

    Proteine ​​nelle urine (proteinuria)

    L’alta pressione sanguigna

    Gonfiore alle gambe, caviglie, piedi e intorno agli occhi

Questi segni e sintomi possono essere diversi, in base a età, sesso e tipo genetico della sindrome di Alport. Ad esempio, l’udito e la visione dei problemi tendono ad essere più comune nei maschi rispetto alle femmine. La pressione alta è di solito rilevato più tardi nella vita.

Reni. L’elemento centrale della malattia è la presenza di sangue nelle urine (ematuria). I ragazzi con sindrome di

Alport legata all’X sviluppano ematuria nella prima infanzia, ed è sempre presente. La grande maggioranza di ragazze con sindrome di Alport legata all’X hanno anche ematuria, ma può andare e venire L’ematuria della sindrome di Alport è di solito microscopico, il che significa che può essere rilevata solo con un microscopio o un asta urine. A volte i bambini con sindrome di Alport hanno marrone, rosa o rosso urine (ematuria lordo) per diversi giorni, causata da un raffreddore o l’influenza. Questo ematuria macroscopica andrà via da solo e anche se può essere spaventoso, non è nocivo.

Come i ragazzi con la sindrome di Alport crescono, cominciano a mostrare altri segni di malattia renale, tra cui proteine ​​nelle urine e la pressione alta. Questi sintomi sono spesso presenti per il momento i ragazzi sono adolescenti. Le ragazze con la sindrome di Alport di solito non hanno proteine ​​nelle urine e la pressione alta fino a molto tardi nella vita, ma a volte questi sintomi compaiono nelle ragazze adolescenti-età con sindrome di Alport.

Orecchie. Una perdita progressiva dell’udito è un’altra importante caratteristica della sindrome di Alport. Circa l’80% dei ragazzi con sindrome di Alport svilupperà la perdita progressiva dell’udito ad un certo punto della loro vita, spesso dal momento in cui sono teen-agers. La perdita progressiva dell’udito colpisce entrambe le orecchie. Fortunatamente, apparecchi acustici di solito sono molto efficaci in queste persone. Le ragazze con la sindrome di Alport possono anche sviluppare la perdita progressiva dell’udito, ma meno frequentemente rispetto ai ragazzi, e di solito più tardi nella vita. Trapianto di rene non migliora la perdita di udito progressiva della sindrome di Alport.

Occhi. Circa il 15% degli uomini con sindrome di Alport hanno un’anomalia nella forma della lente chiamato lenticono anteriore. Le persone con anterior lenticonus possono avere alcuni problemi con la loro visione, e possono sviluppare la cataratta.

Quanto è grave la sindrome di Alport?

Sindrome di Alport provoca danni renali progressive. I glomeruli e altre strutture renali normali come tubuli vengono gradualmente sostituite da tessuto cicatriziale, che porta a insufficienza renale. Tutti i ragazzi con sindrome di Alport, indipendentemente dal tipo genetico, eventualmente sviluppare insufficienza renale. Questi ragazzi spesso hanno bisogno di dialisi o il trapianto durante i loro anni teen-età o giovani adulti, ma l’insufficienza renale possono verificarsi più tardi 40-50 anni di età in alcuni uomini con sindrome di Alport. La maggior parte delle ragazze con il tipo X-linked della sindrome di Alport non sviluppano insufficienza renale. Tuttavia, come la donna con la sindrome di Alport invecchia il rischio di insufficienza renale aumenta.

Tutti i ragazzi e le ragazze con il tipo autosomica recessiva della sindrome di Alport sviluppano insufficienza renale, di solito da adolescenti o giovani adulti anni. Le persone con la sindrome autosomica dominante Alport sono di solito vivono bene fino alla mezza età prima di insufficienza renale si sviluppa.

Cause

Il disturbo è stato identificato in una famiglia britannica da University of Edinburgh Medical School di laurea Cecil A. Alport nel 1927, [3] [4] se William Howship Dickinson è considerato da alcuni di aver dato un contributo alla caratterizzazione. [5]

La sindrome di Alport è causata da mutazioni in COL4A3 , COL4A4 e COL4A5 , tutti i geni coinvolti nella collagene biosintesi. Le mutazioni in nessuno di questi geni impediscono la corretta produzione o assemblaggio del collagene di tipo IV di rete, che è un importante componente strutturale delle membrane basali nel rene , interno dell’orecchio e dell’occhio . membrane basali sono strutture lastriformi sottili che separano e cellule di supporto in molti tessuti. Quando mutazioni impediscono la formazione di fibre collagene di tipo IV, le membrane basali dei reni non sono in grado di filtrare i prodotti di scarto dal sangue e creare urina normalmente, permettendo al sangue e proteine​​nell’urina.

Le anomalie del collagene di tipo IV in membrane basali renali causare progressiva cicatrizzazione dei reni, portando infine ad insufficienza renale in molte persone con la malattia. La progressione della malattia porta ad ispessimento della membrana basale e dà un aspetto “cestino-tessuto” dalla scissione della membrana basale glomerulare , specificamente la lamina densa. Singoli studi computazionali molecole di molecole di collagene tipo IV hanno mostrato cambiamenti nella struttura e il comportamento delle molecole nano meccanico mutate. In particolare essi conducono ad una forma molecolare piegata con curvature nella proteina presso il sito delle mutazioni. ^[ 6 ]

Deve essere sistematicamente ricercata in ogni sordità postlinguale e/o evolutiva. La sordità è progressiva (1^o decennio) associata a episodi di ematuria (l’ematuria inizialmente microscopica per diversi anni) con un interessamento renale che evolve verso l’insufficienza renale. Il controllo oftalmologico riscontra un lenticono anteriore e una cataratta polare anteriore, suggestivi di questa sindrome.

Per le sindromi di Alport dominanti legate al cromosoma X, dovute a mutazioni del gene COL4A5, sono affetti uomini e donne, ma la lesione è più moderata nelle donne. La sordità può precedere la lesione renale e interessa a 40 anni 90% degli uomini e 10% delle donne. A 40 anni, 90% degli uomini e 12% delle donne è colpito da insufficienza renale(Jais J.P.). Lo stick urinario sistematico nel bambino sordo permette una diagnosi e una gestione precoci della sindrome di Alport.

Diversi geni sono identificati per questa sindrome (Tabella 4). Essi codificano collageni di tipo IV che entrano nella composizione delle membrane basali renali, cocleari e della capsula anteriore del cristallino.

Esistono anche delle sindromi di Alport a trasmissione autosomica recessiva, nelle quali le femmine presentano la stessa lesione dei maschi. Le trasmissioni autosomiche dominanti sono infine possibili ma molto rare.   

Lenticono progressivo posteriore in un paziente con Sindrome di Alport [1]		Biopsia renale microscopia elettronica 1)Normale   2) Alport
Figura 1. Retinopatia Alport. ( a ) punti perimaculari tipici e macchie, ( b ) retinopatia periferica, ( c ) riflesso opaco maculare (losanga), e ( d ) fotografia senza il rosso evidenzia  ovviamente. ( c ) di più, i puntini e macchie .
If the father is affected and the mother is unaffected: All daughters will be carriers All sons will be unaffected	If the father is unaffected and the mother is a carrier: One daughter out of two will be a carrier One son out of two will be affected		If the father is unaffected  and the mother is affected: All daughters will be carriers All sons will be affected

La sindrome di Alport rappresenta la forma più frequente tra le sindrome associate a anomalie renali, È responsabile di circa l’1% delle ipoacusie neurosensoriali congenite.

Modelli di eredità

Sindrome di Alport può avere diversi modelli di eredità che dipendono la mutazione genetica.

Nella maggior parte delle persone con sindrome di Alport (circa 85%), la condizione è ereditata X-linked modello dominante, dovuta a mutazioni nel gene COL4A5. Una condizione è considerata collegata a X se il gene coinvolto nel disordine si trova sul cromosoma X . Nei maschi, che hanno un solo cromosoma X, una copia alterata del gene COL4A5 è sufficiente a causare una grave sindrome di Alport, spiegando perché i maschi più colpiti eventualmente sviluppare insufficienza renale. Nelle femmine, che hanno due cromosomi X, una mutazione in una copia del gene COL4A5 di solito si traduce in sangue nelle urine, ma le femmine più colpiti non sviluppa insufficienza renale.

La sindrome di Alport può essere ereditata in un autosomica recessiva modello se entrambe le copie del gene COL4A3 o COL4A4, situato sul cromosoma 2 , sono stati mutati. Molto spesso, i genitori di un bambino con una malattia autosomica recessiva non sono interessati, ma sono portatori di una sola copia del gene alterato.

Descrizioni in passato di una forma autosomica dominante  ora sono di solito classificati come  altre condizioni[ Jais JP et al.,2003] ^[7] anche se alcuni usi del termine in riferimento ai loci COL4A3 e COL4A4 sono stati pubblicati[OMIM – Alport Syndrome, Autosomal Dominant” 2008; Kharrat M, et al.,2006]. ^[8][9] autosomica dominante trasmissione è conti raro e solo 5% di pazienti. The Le caratteristiche cliniche interessata dalla sindrome di Alport autosomica dominante sono simili a quelli della malattia X-linked. Tuttavia, il deterioramento della funzione renale tende a verificarsi più lentamente[Pescucci C, et al.,2004]. ^[10]

La sindrome di Alport termine comprende un gruppo di disturbi ereditari, eterogenei che coinvolgono le membrane basali del rene e spesso interessano la coclea e gli occhi pure. Le varie forme di malattia sono le seguenti:

Sindrome di Alport Autosomica recessiva (ARAS) 10-15%

Sindrome di Alport legata all’X (XLA) 85%

Sindrome di Alport Autosomica dominante (ADAS)

 

   Storia

   Nel 1927, il Dr. Alport scrisse il suo rapporto classico su una famiglia britannica con la sindrome. Egli ha richiamato l’attenzione sul fatto che i maschi affetti di questa famiglia hanno sviluppato uniformemente insufficienza renale progressiva e sordità, mentre le femmine sono meno colpiti. Questo modello di ereditarietà è chiamato “X-linked”. La copia normale del gene sull’altro cromosoma X protegge relativamente “portatori” di sesso femminile che ereditano un gene Alport anomalo su un cromosoma X.

    Alcune femmine possono sviluppare insufficienza renale, ma in generale questo avviene tardi nella vita. Al contrario, ogni maschio riceve un cromosoma Y dal padre ed un cromosoma X da sua madre; così, se gli capita di ereditare un cromosoma X che porta un gene mutante Alport, il ragazzo è protetto e sviluppa la sindrome di Alport conclamato come un giovane adulto.

   Nel 1970, studi in microscopia elettronica di biopsia del tessuto renale dimostrò che il problema principale risiede nella membrana basale del rene; in una fase iniziale, le fibre di collagene sono visibilmente sofferenti, diventate  sottili, fragili e che si rompono facilmente . Nel 1990, è stato finalmente dimostrato che classico X-linked Sindrome di Alport (XLA) è causata da mutazioni di un gene del collagene specializzata (“Col 4A5”) che si trova sul cromosoma X.

   “Portatori” femminili trasmettono il gene difettoso al 50% dei loro figli; questi ragazzi sviluppano invariabilmente la sindrome di Alport. I maschi affetti trasmettono il gene difettoso a tutte le loro figlie e mai ai loro figli (ai quali passano il cromosoma Y).

  Una rara variante della Sindrome di Alport X-linked è stata descritta in associazione con anomalie del muscolo dell’esofago (interferenza con la deglutizione). Questa condizione è dovuta a mutazioni di un altro gene del collagene (“Col 4A6”) che si trova sul cromosoma X.

    Sindrome di Alport non classica

   Circa l’85% dei casi della sindrome di Alport (AS) hanno il modello di eredità classico X-linked simile alla famiglia descritta dal Dr. Alport. Tuttavia, circa il 15% dei casi segue un modello genetico diverso. Membrane basali sono in realtà un reticolo di molti tipi di collageni ed i geni per alcuni di questi altri collageni non si trovano sul cromosoma X.

   I pazienti con sindrome di Alport autosomica recessiva (ARAS) hanno ereditato una coppia di geni del collagene anormali, uno da ciascun genitore. In alcune famiglie, la sindrome è causata da due copie mutanti di un gene del collagene definito “Col 4A3”; in altre famiglie, i geni “Col 4A4” sono difettosi. Ora sappiamo che entrambi questi geni del collagene si trovano sul cromosoma # 2, piuttosto che sul cromosoma X. Di conseguenza, sia maschi che femmine sono completamente colpiti. Entrambi questi geni sono importanti per l’integrità della membrana basale; se uno dei due viene eliminato, vi è un progressivo deterioramento della funzione renale, sordità e cambiamenti negli occhi, proprio come nella sindrome di Alport legata all’X.

   ARAS non può essere distinto dal classico X-linked sindrome di Alport (XLA) per motivi clinici o valutazioni standard di tessuto biopsia renale. Uno o più figli in una famiglia possono essere colpite, ma insufficienza renale di solito non si verificano nelle generazioni successive a meno che non sia il matrimonio tra i membri della famiglia o il matrimonio in un’altra famiglia colpita.

    I genitori di un bambino con ARAS sono “portatori”. Ciascuno ha uno normale, così come una copia anomala del gene. Analogamente, la metà dei fratelli del paziente può essere vettori che sono relativamente protette dalla copia normale del gene. Anche se i loro membrane basali possono essere sottili e delle urine possono mostrare piccole quantità di sangue o proteine ​​nelle urine, i vettori Aras generalmente non sviluppano disfunzione renale progressiva.

    In alcune famiglie, una copia del gene collagene anomalo sul cromosoma # 2 viene trasmessa al 50% di ogni successiva generazione. Ogni vettore può avere sangue nelle urine ma nessuno in famiglia sviluppa insufficienza renale. In passato, tali famiglie sono state detto di avere “benigna familiare ematuria”, ma la causa non è stato pienamente compreso. Biopsie renali spesso hanno mostrato membrane basali sottili, spingendo i medici a coniare il termine “Thin basale glomerulare malattia delle membrane” per descrivere la situazione.

 In rari casi, (<1%) i sintomi tipici della sindrome di Alport seguono un modello autosomico dominante (ADAS). In altre parole, insufficienza renale e sordità possono essere visti in generazioni successive, che colpisce maschi e femmine allo stesso modo. In una tale famiglia, Dr. Antignac (Parigi) ha scoperto un insolito mutazione del gene Col 4A3. Anche se i danni al gene Col 4A3 solito provoca ARAS, Dr. Antignac ha suggerito che questa particolare mutazione in realtà produce una forma dirompente di 4A3 collagene.

  Individui affetti da questa famiglia non sembrano essere protetti da loro una copia normale del gene. Invece, l’anormale, collagene dirompente è in qualche modo in grado di interferire con struttura membrana basale anche in presenza di qualche normale collagene 4A3. Un’altra insolita forma di Alport sindrome è stata descritta in associazione con piastrine giganti nel sangue, ma la base genetica per questa variante è sconosciuta.

      Progressione dei sintomi nella sindrome di Alport classica (XLA)

     Le prime manifestazioni sottili della Sindrome di Alport classica (XLA) di solito appaiono presto nella vita. Sangue nelle urine (ematuria) può essere rilevabile da un anno di età in circa il 15% dei casi, e da sei anni in circa il 70% dei casi. Occasionalmente, ci possono essere brevi episodi durano giorni durante il quale il sangue è visibile ad occhio; dolore o altri sintomi non accompagnano questi episodi. Perdita di proteine ​​nelle urine di solito non è evidente nella prima infanzia, ma aumenta durante i primi due decenni.

      Se una biopsia renale viene eseguita nei primi anni di vita, segmenti delle membrane basali renali possono essere un po ‘sottile, ma il caratteristico aspetto disfatto del seminterrato membrana di collagene possono non essere evidenti fino a diversi anni dopo. Col passare del tempo, le membrane basali diventano progressivamente ispessite o fibrose in parallelo al diminuire della funzionalità globale del rene.

    La perdita progressiva della funzione renale nella sindrome di Alport è variabile. In alcune famiglie, maschi affetti    possono richiedere la dialisi fin da 20 anni e sempre da 31 anni di età; in altri, dialisi non è richiesta fino a circa 40 anni. La sordità è bilaterale, ma può essere sottile nell’infanzia. Gli studi audiometrici formali rilevare un certo livello di udito anomalia in circa l’85% dei ragazzi colpiti da 15 anni e molti richiedono apparecchi acustici dall’età di 25. Circa il 25-30% dei pazienti presenta una anomalia caratteristica della forma della lente, così come cambiamenti nella retina nella parte posteriore dell’occhio. Anche se utile nella diagnosi, questi problemi non sono di solito associati a grave perdita della vista.

La sindrome di Alport è causata da una eterogeneità di mutazione che si esprimono soprattutto a carico dei geni COL4A3. COL1A1 o COL4A5 che codificano per il collagene di tipo IV La forma più frequente. caratterizzata da mutazione nel gene COL1A5 localizzato nella regione Xq22. è caratterizzata da una modalità di trasmissione X-linked dominante /Flinter et al.. 1990). Il gene COL4A5 coinvolto codifica per la catena 5 del collagene tipo IV ed è stato localizzato nella coclea a livello della membrana basilare. del ligamento spirale e della stria vascularis (Atkin et aL.1988 Circa l’85% dei casi di sindrome di Alport presenta pattern di trasmissione X-linked. mentre circa il 150/o presenta altra modalità trasmissive. Le forme più rare sono legate a mutazione dei geni COL1A3 e COL4A1. con locus 2q36-q37 e presentano modalità trasmissiva autosomica recessiva (Gubler et al.. 1995. Lemmink, 1994).

Nel 1927 Alport descrisse per la prima volta una famiglia i cui membri presentavano sordità associata a disfunzione renale, in cui i maschi morivano per uricemia. per questo motivo il suo nome fu utilizzato per descrivere una nefropatia familiare progressiva che si manifesta con una ematuria associata ad ipoacusia. particolarmente grave nei maschi.

La sintomatologia a carico del sistema renale è simile nelle varie nelle varie forme. La forma X-linked può essere caratterizzata da insorgenza precoce che rende necessaria la dialisi entro i 20 anni e conduce alla morte entro il 31° anno di vita oppure da insorgenza tardiva con necessità di dialisi dopo i 40 anni. Questa variabilità è probabilmente legata al tipo di mutazione genetica. L’ematuria è il segno clinico principale ed è presente nei maschi con frequenza doppia rispetto alle femmine. Proteinuria e albuminuria sono segni meno frequenti nell’infanzia che tendono a peggiorare negli anni (Grunfeld, 1985).

Circa il 55% dei maschi affetti e il 40% delle femmine presentano un’ipoacusia neurosensoriale accentuata sulle frequenze acute di tipo progressivo. Solitamente l’ipoacusia si istaura durante la seconda decade e nelle femmine insorge più tardivamente (Gleeson, 1984). A carico dell’occhio circa il 35-70% dei soggetti con forma X-linked ad insorgenza giovanile presenta cheratocono e sviluppa una miopia assiale (Rhys et al. 1997).

  

   Come viene diagnosticata la sindrome di Alport?

   Attualmente, la diagnosi di sindrome di Alport si basa su un’attenta valutazione dei segni e sytptoms del paziente, insieme con la loro storia familiare. Dell’udito e della vista dovrebbe essere testato. La valutazione può anche includere un esame del sangue, delle urine e una biopsia renale per determinare la sindrome di Alport. Un test genetico può aiutare a confermare la diagnosi e determinare il tipo genetico della sindrome di Alport.

   I criteri per la diagnosi clinica 

     I 10 criteri seguenti, di cui 4 devono essere soddisfatti per la diagnosi della sindrome di Alport, sono state date da Gregory et al.nel 1996: ^[11]

1.   Storia familiare di nefrite di ematuria inspiegabile in un parente di primo grado del caso indice o in un parente maschio collegato attraverso qualsiasi numero di femmine.

2.   Persistente ematuria senza evidenza di un altro nefropatia forse ereditata come malattia delle sottile membrane basale glomerulare  , malattia del rene policistico o nefropatia IgA .

3.   Ipoacusia neurosensoriale bilaterale  per le frequenze l 2000-8000 Hz. La perdita dell’udito si sviluppa gradualmente, non è  presente nella prima infanzia e comunemente si presenta prima dell’età di 30 anni.

4.   Una mutazione in COL4An (dove n = 3, 4 o 5).

5.   Immunoistochimica prova della mancanza totale o parziale di Alport epitopo in glomerulare, o delle membrane  basale dell’epidermide, o entrambi.

6.   Diffuse anomalie ultrastrutturali della membrana basale glomerulare , in particolare ispessimento, diradamento e  divisione.

7.   Lesioni oculari, tra cui lenticono  anteriore , cheratocono ,  cataratta subcapsulare posteriore, distrofia polimorfa posteriore  e macchie retiniche.

8.   Progressione graduale di fine malattia renale stadio nel caso dell’indice di almeno due membri della famiglia.

9.   Macrotrombocitopenia o inclusioni granulociti, simile alla anomalia May-Hegglin .

10.               Diffuse leiomiomatosi dell’ esofago o genitali femminili , o di entrambi.

     È stato proposto l’uso di esami oculistici per lo screening. ^[12]

    Una revisione di mutazioni patogene rilevate nei pazienti con sindrome di Alport X-linked nel 2011, ha raccomandato l’analisi COL4A5 in qualsiasi riunione paziente almeno due criteri diagnostici clinici e che COL4A3 e COL4A4 analisi devono essere considerati se una mutazione COL4A5 non viene rilevato e soprattutto se l’ereditarietà autosomica è sospettato. ^[13]

    Scheda gene utilità clinica per:. Sindrome di Alport ^[14]

Segni e sintomi

Manifestazioni renali

·         Ematuria – Più comune e prima manifestazione della sindrome di Alport

·         Proteinuria – sviluppa nei maschi con XLA e nei maschi e nelle femmine con ARAS e ADAS

·         Ipertensione – Generalmente presente nei maschi con XLA e nei maschi e nelle femmine con ARAS e ADAS

L’ipertensione è di solito rilevabile entro la seconda decade di vita. Edema e la sindrome nefrosica sono presenti nel 30-40% dei giovani adulti con sindrome di Alport; essi non sono comuni nella prima infanzia, ma la loro incidenza aumenta progressivamente con l’età. Con insorgenza di insufficienza renale, sintomi di anemia cronica e osteodistrofia possono diventare evidenti.

Compromissione dell’udito

Sordità neurosensoriale è una caratteristica osservata di frequente, ma non universalmente, nei pazienti con sindrome di Alport. Alcune famiglie con sindrome di Alport hanno nefropatia grave, ma un udito normale. La perdita dell’udito non è mai presente alla nascita. Bilaterale, ad alta frequenza di perdita dell’udito neurosensoriale di solito inizia da tarda infanzia o nella prima adolescenza, in genere prima della comparsa di insufficienza renale. Nei primi stadi della malattia, la perdita dell’udito è rilevabile solo mediante esame audiometrico.

Come la perdita dell’udito progredisce, si estende alle basse frequenze, comprese quelle della conversazione umana, ed i pazienti richiedono apparecchi acustici. Compromissione dell’udito è sempre associata con coinvolgimento renale.

Circa il 50% dei pazienti maschi con X-linked Sindrome di Alport mostra sordità neurosensoriale per età 25 anni, e circa il 90% sono sordi dall’età 40 anni.

Nelle fasi iniziali, ipoacusia è rilevabile solo con audiometria, con perdita di udito bilaterale dei toni alti nelle frequenze che vanno dal 2000-8000 hertz (Hz).

Nei maschi con XLA e nei maschi e nelle femmine con ARAS, il deficit uditivo è progressiva e, infine, coinvolge frequenze più basse, comprese quelle del discorso colloquiale.

Nelle femmine con XLA, perdita dell’udito si verifica meno frequentemente e più tardi nella vita di quanto non faccia nei maschi. Il rischio di sviluppare perdita dell’udito per età 40 anni è di circa il 90% nei maschi e del 10% nelle femmine con XLA. Circa il 60% dei pazienti con ARAS solito sviluppano la perdita dell’udito quando sono più giovani di 20 anni. Nei pazienti con sindrome di Alport, studi di risposte uditive evocati del tronco cerebrale indicano la coclea come il sito della lesione coinvolti con danni all’udito.

Gli studi sugli animali rivelano marcato ispessimento delle membrane basali dei vasi striali della coclea; tuttavia, solo informazioni limitate sono disponibili dati riguardanti l’istologia orecchio interno in esseri umani con la sindrome di Alport. Sono descritti impressionanti alterazioni del vascularis stria della coclea.

Manifestazioni oculari

·         Lenticono anteriore – si verifica in circa il 25% dei pazienti con XLA; è la caratteristica patognomonica della sindrome di Alport

·         Retinopatia Dot-and-Fleck – manifestazione oculare più comune di pazienti con sindrome di Alport, che si verificano in circa il 85% dei maschi con XLA Non è associata a difetti visivi ed è caratterizzata da numerosi e bilaterali punti e macchie (dot-and-fleck) bianche e gialli perimaculari a partenza dalla fovea e verso la periferia

·         Lenticono posteriore, distrofia polimorfa corneale – Rare nella sindrome di Alport

·         Assottigliamento maculare temporale – L1649R mutazione nel COL4A5 gene causa talvolta gravi assottigliamento maculare temporale, un segno importante associata a XLA

Leiomiomatosi

Leiomiomatosi Diffuse dell’albero dell’esofago e tracheobronchiale è stato segnalato in alcune famiglie con sindrome di Alport.

Sindrome di Alport autosomica dominante

la sordità e le manifestazioni renali di questa rara forma di sindrome di Alport di solito sono identici a quelli che si verificano in pazienti con XLA, ma l’insufficienza renale può verificarsi in età più avanzata.

Vedere Presentazione clinica per ulteriori dettagli.

Diagnosi

Esami di laboratorio – l’analisi delle urine rivela ematuria e proteinuria; studi ematologici dimostrano quale sia il grado di insufficienza renale.

Biopsia – I tessuti dei reni e della pelle devono essere esaminati per anomalie ultrastrutturali; la biopsia renale molto spesso fornisce la diagnosi, se non è già stata determinata  dalla biopsia cutanea.

Test genetici – Se la diagnosi di sindrome di Alport rimane dubbia dopo la biopsia cutanea o renale, l’analisi genetica può essere usata per fare una diagnosi certa e determinare le modalità di condizione della trasmissione .

Immunoistochimica

Immunoistochimica (IHC) la prova del modulo di sindrome di Alport legata all’X possono essere ottenute da biopsie della pelle o del glomerulo renale. In questi processi, gli anticorpi sono utilizzati per rilevare la presenza o l’assenza delle alpha3, alfa4, alfa5 e catene di collagene di tipo 4.

Tutte e tre queste catene alfa sono presenti nella membrana basale glomerulare di individui normali. In individui che esprimono la forma X-linked della sindrome di Alport, tuttavia, la presenza della catena alpha5 disfunzionale provoca l’assemblaggio dell’intero complesso collagene 4 a fallire, e nessuno di questi tre catene sarà rilevabile sia nel glomerulare o tubulare renale membrana basale.

[ 15 ]

Di queste tre catene alfa, solo alpha5 è normalmente espresso nella pelle, [ citazione necessaria ] così il segno distintivo di Alport sindrome X-linked su una biopsia cutanea è l’assenza di colorazione alpha5. [15 ]

Audiometria – Tutti i bambini con una suggestiva storia di sindrome di Alport dovrebbero essere sottoposti a audiometria ad alta frequenza per confermare la diagnosi, nonché un monitoraggio periodico

Esame oftalmologico – Questo è importante per la diagnosi precoce e il monitoraggio delle lenticono anteriore, così come le macchie perimaculari e le altre lesioni oculari

Ecografia renale – Nelle prime fasi della sindrome di Alport, l’ultrasonografia renale mostra reni sani ; con l’avanzare dell’insufficienza renale, tuttavia, i reni si restringono simmetricamente e progressivamente e diventano ecogenici

Trattamento Farmacologico

Poiché non esiste una cura nota per la condizione, i trattamenti sono sintomatici. I pazienti sono invitati su come gestire le complicanze di insufficienza renale e proteinuria che si sviluppa è spesso trattata con ACE-inibitori . [ 16 ]Enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) inibitori o bloccanti del recettore dell’angiotensina (ARB) devono essere somministrato a pazienti con sindrome di Alport che hanno proteinuria, con o senza ipertensione. Entrambe le classi di farmaci apparentemente aiutano a ridurre la proteinuria diminuendo la pressione intra glomerulare. Inoltre, inibendo l’angiotensina II, un fattore di crescita che è implicata nella sclerosi glomerulare, questi farmaci hanno un ruolo potenziale nel rallentare la progressione sclerotica.

La terapia genica come opzione di trattamento possibile è stato discusso.

Chirurgico

Una volta che si èsviluppata una  insufficienza renale , i pazienti praticano i dialisi o possono beneficiare allo stadio terminale (ESRD)il trapianto di rene , anche se questo può causare problemi. Il corpo può rifiutare il nuovo rene in quanto contiene collagene normale di tipo IV che possono essere riconosciuti come estranei dal sistema immunitario. [ 17 ]Di solito offerto ai pazienti con sindrome di Alport che sviluppano la malattia renale. Malattia ricorrente non si verifica nel rene trapiantato, e il tasso di sopravvivenza allogenico in questi pazienti è simile a quello di pazienti con altre malattie renali. Tuttavia, in una piccola percentuale di pazienti trapiantati con sindrome di Alport si sviluppa una nefrite da anticorpi della membrana basale glomerulare (anti-GBM) .

Vedere trattamento e farmaci per maggiori dettagli.

Libreria immagini

Microscopio elettronico di una biopsia renale da un pati

Microscopio elettronico di una biopsia renale da un paziente con la sindrome di Alport. Notare la scissione e lamellation della membrana basale glomerulare (vedi frecce).

La diagnosi si basa sulla presenza di 4 dei seguenti 10 criteri:

Anamnesi familiare: la presenza di un parente maschio con storia di ematuria (perdite di sangue dalle urine) inspiegata può farci sospettare questa condizione;

Microematuria (cioè presenza di ridotte quantità di emazie riscontrabili durante l’analisi microscopia del sedimento urinario) presente in modo costante nei pazienti, sin dall’età pediatrica, accompagnata di tanto in tanto da episodi di macroematuria. Queste perdite di sangue dalle vie urinarie devono essere non spiegate, ovviamente, da altre patologie che interessano il rene;

Perdita dell’udito bilaterale di tipo neurosensoriale (legata cioè ad un danno alla coclea o al nervo acustico) fra i 2000 e gli 8000 Hz (ovvero suoni “alti”) che si presenta gradualmente e di solito non prima dei 30 anni;

Mutazione dei geni interessati e noti (COL4A3, COL4A4, COL4A5)

Evidenza immunoistochimica di completa o parziale carenza dell’epitopo di Alport (un marker antigenico) nelle membrane basali glomerulare e della pelle.

Estese anormalità dell’ultrastruttura della membrana basale glomerulare, in particolare ispessimento, assottigliamento e slaminamento.

Lesioni oculari, come lenticono anteriore, cataratta subcapsulare posteriore, distrofia polimorfa posteriore e chiazzette retiniche.

Progressione graduale all’insufficienza renale terminale nel caso indice di almeno due membri della famiglia.

Macrotrombocitopenia o inclusioni granulocitiche.

Diffusa leiomiomatosi dell’esofago o dei genitali femminili, o entrambi.

Al fine della diagnosi è necessaria la presenza di almeno tre dei seguenti criteri;

1) familiarità positiva per ematuria +/- insufficienza renale:

2) biopsia renale con aspetti tipici alla microscopia elettronica:

3) segni oftalmologici caratteristici:

4) ipoacusia neurosensoriale per le frequenze acute progressiva durante l’infanzia.

La prognosi è variabile: per alcuni soggetti i disturbi possono essere di grado lieve. mentre per altri può essere necessaria la dialisi e il successivo trapianto renale già in età precoce Jais et al.. 2000).

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Sindrome di Alport e Nefropatia , malattia della  membrane basale glomerulare sottile 

Sinonimi: Sindrome di Alport e benigna familiare ematuria, sindrome di Alport e Basement sottile malattia delle membrane. Include: Nefropatia COL4A3-correlate, nefropatia COL4A4-correlate, nefropatia COL4A5-Related

Clifford E Kashtan, MD

Pubblicazione iniziale: 28 agosto 2001; Ultimo aggiornamento: 28 febbraio 2013.

Riassunto

Caratteristiche della malattia. La Sindrome di Alport (AS) è caratterizzata da coinvolgimento renale, cocleare el oculare. La malattia renale progredisce da una ematuria microscopica a proteinuria, insufficienza renale progressiva fino alla malattia renale allo stadio terminale (ESRD) in tutti i maschi con X-linked (XL) AS, e in tutti i maschi e le femmine con autosomica recessiva (AR) AS. Progressiva perdita neurosensoriale dell’udito (SNHL) che di solito è presente nella tarda infanzia o nella prima adolescenza. Risultati oculari comprendono il lenticono anteriore (che è praticamente patognomonico), maculopatia (macchie o granulazioni biancastre o giallastre nella regione perimaculare), vescicole endoteliali corneali (distrofia polimorfa posteriore), e ricorrente erosione corneale.

Malattia della  membrane basale glomerulare sottile  (TBMN Thin basement membrane disease) è caratterizzata da persistente ematuria microscopica spesso osservata la prima volta durante l’infanzia; coinvolgimento renale progressiva e anomalie extrarenali sono rari.

Diagnosi / testing La diagnosi di sindrome di Alport e sottile membrana basale nefropatia poggia su.:

• Anamnesi ed esame fisico, che può includere audiologica, renale, e la valutazione oftalmica;
• Dettagliata storia di famiglia ed eventualmente analisi delle urine in parenti di primo e secondo grado;
• L’analisi immunoistochimica della cantina tipo a membrana espressione IV collagene, con pelle e / o biopsie renali; e
• L’esame di campioni bioptici renali mediante microscopia elettronica.

Con questi strumenti, la diagnosi può essere confermata nella maggioranza dei casi. AS e TBMN sono causati da mutazioni dei geni del collagene tipo IV COL4A3, COL4A4, COL4A5 e.

Gestione Trattamento delle manifestazioni: sindrome di Alport: inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina e / o bloccanti del recettore dell’angiotensina in individui proteinurici; potenziali donatori viventi legati devono essere valutati attentamente per evitare nefrectomia in un affetto individuale. Trattamento di routine dell’ipertensione; trapianto renale per ESRD. trattamento di routine dei SNHL e cataratta; intervento chirurgico per miomi sintomatici.

Prevenzione delle complicanze secondarie: Proteggere cornee di quelli con erosioni corneali ricorrenti da traumi minori.

Sorveglianza: Follow-up di tutte le persone con sindrome di Alport e sottile membrana basale nefropatia con un nefrologo; monitoraggio delle femmine con XLA con misurazione della pressione arteriosa e la funzione renale; la valutazione audiologica dei bambini con sindrome di Alport ogni 1-2 anni a partire all’età di sei anni a sette anni; monitoraggio dei pazienti trapiantati per lo sviluppo di anticorpi anti-membrana basale glomerulare glomerulonefrite mediata da anticorpi.

Valutazione dei parenti a rischio: Valutare i membri a rischio familiari o da analisi delle urine o, se la mutazione responsabile della malattia (s) in famiglia sono noti, da test di genetica molecolare .

Consulenza genetica Tre modalità di ereditarietà sono riconosciuti per la sindrome di Alport: X-linked, autosomica recessiva e autosomica dominante . Attualmente, TBMN è noto per essere ereditata solo come carattere autosomico dominante.

• Nelle famiglie con ereditarietà X-linked, le madri carrier hanno una probabilità del 50% di trasmettere la mutazione responsabile della malattia in ogni gravidanza; i figli che ereditano la mutazione saranno colpiti con la sindrome di Alport e potranno eventualmente sviluppare ESRD e, nella maggior parte dei casi, sordità; figlie che ereditano la mutazione saranno portatori e in genere hanno una ematuria asintomatica, ma possono avere una malattia renale più grave. Maschi affetti passeranno la mutazione responsabile della malattia a tutte le loro figlie ed a  nessuno dei loro figli maschi.
• Nelle famiglie con ereditarietà autosomica recessiva, i genitori di un affetto dei bambini sono eterozigoti obbligati e portano un mutante allele ; al concepimento, ogni sib di un individuo affetto ha una probabilità del 25% di essere colpiti, una probabilità del 50% di essere un vettore che possono o non possono essere sintomatici, e una probabilità del 25% di essere influenzato e non un vettore.
• Nelle famiglie con ereditarietà autosomica dominante, ogni bambino di un individuo affetto ha una probabilità del 50% di ereditare la mutazione e avere un disturbo del collagene IV (autosomica dominante AS o TBMN).

Test di Carrier per i familiari a rischio e test prenatale per gravidanze a rischio aumentato sono possibili se la mutazione responsabile della malattia (s) in famiglia sono noti.

Diagnosi

Diagnosi clinica

Le mutazioni in COL4A3, COL4A4, COL4A5 o risultato in uno spettro di fenotipi da sindrome di Alport al piano seminterrato sottile membrana nefropatia (TBMN) [ Longo et al 2002 ], inclusa la sindrome di Alport legata all’X (XLA), autosomica recessiva sindrome di Alport (ARAS), o autosomiche dominanti disturbi del collagene IV (autosomica dominante Alport sindrome [ADAS] e TBMN).

Clinica e pedigree funzionalità che supportano una diagnosi di sindrome di Alport [ Kashtan 2004 ]

• Renale
  • Ematuria. In XLA, il 100% dei colpiti maschi e oltre il 90% delle donne colpite hanno microematuria. Il cento per cento di maschi e femmine con ARAS ha ematuria. Ematuria macroscopica episodica non è insolito.
  • Proteinuria, ipertensione e insufficienza renale si sviluppano con l’avanzare dell’età in tutti i maschi con XLA, e in tutti i maschi e femmine con ARAS.
• Cochlear
  • Bilaterale ad alta frequenza ipoacusia neurosensoriale (SNHL) tipicamente diventa evidente da audiometria nella tarda infanzia o la prima adolescenza nei maschi con XLA e nei maschi e nelle femmine con ARAS.
  • In XLA, SNHL casualmente sviluppa nel 80% -90% dei colpiti maschi e in alcune femmine colpite; l’incidenza di SNHL nei maschi e nelle femmine con ARAS è probabilmente simile alla incidenza nei maschi con XLA.
  • In alcune famiglie con XLA e in ADAS, SNHL può non essere rilevabile fino a quando anche nell’età adulta.
• Oculare
  • Il lenticono anteriore è patognomonico della sindrome di Alport. Essa si verifica nel 15% -20% di quelli con XLA o ARAS e tipicamente diventa evidente nella tarda adolescenza o all’inizio dell’età adulta.
  • Macchie Perimacular si verificano in circa il 30% delle persone con sindrome di Alport.
• Cronaca di famiglia
  • Spesso positiva per ematuria, sordità e / o malattia renale allo stadio terminale
  • Storia familiare di ematuria o insufficienza renale può essere negativo perché il 10% -15% dei maschi con XLA avere la malattia come il risultato di una de novo mutazione e circa il 15% dei colpiti gli individui hanno ARAS.

Clinica e pedigree funzionalità che supportano una diagnosi di TBMN

• Ematuria persistente senza proteinuria
• Storia familiare:
  • Negativo per insufficienza renale
  • Positiva per ematuria (Criterio potrebbe non essere attendibile perché gli individui alla fine con diagnosi di TBMN sono spesso ignari che hanno parenti con ematuria.)

Nota: Un individuo sospettato di avere la sindrome di Alport o TBMN dovrebbero essere valutati sia da un nefrologo pediatrico o adulto (a seconda dell’età).

Test

Analisi delle urine

• I maschi con XLA; maschi e femmine con ARAS. Analisi delle urine mostra tipicamente ematuria (decine a centinaia di eritrociti per campo ottico ad alta potenza). Sovrapposizione con i risultati normali è minima.
• Femmine eterozigoti per XLA. Circa il 95% dei vettori presentano microematuria persistente o intermittente (sangue nelle urine rilevabile solo al microscopio).
• Sia i maschi che le femmine con XLA può avere ematuria macroscopica intermittente o costante.
• Eterozigoti per ARAS. Circa il 50% dei portatori di ARAS mostra microematuria persistente o intermittente.
• Gli individui con TBMD. Analisi delle urine mostra ematuria microscopica.

L’analisi immunoistochimica della membrana basale collagene di tipo IV Expression

La biopsia cutanea

• I maschi con XLA. Nel 80% dei maschi, incubazione di un campione di biopsia della pelle con un anticorpo monoclonale diretto contro l’α5 collagene (IV) catena mostra completa assenza di colorazione delle membrane basale dell’epidermide. Circa il 20% dei maschi mostrano colorazione normale.
• Le femmine eterozigoti per XLA. Circa il 60% -70% delle femmine eterozigoti esporre colorazione discontinua del α5 collagene (IV) catena [ van der Loop et al 1999 ]. Ciò è attribuito alla lyonization , da cui ci si aspetterebbe che una metà dei cheratinociti basilari esprimerebbe un normale α5 collagene (IV) catena.
• Gli individui con ARAS. Tutti gli individui hanno la reattività normale skin per il α5 collagene (IV) catena.
• Gli individui con TBMD. Tutti gli individui hanno la reattività normale skin per il α5 collagene (IV) catena.

La biopsia renale

• I maschi con XLA mostrano tipicamente completa assenza di immunoistochimica per la α3 del collagene (IV) catena, α4 (IV) catena e α5 (IV) catena sulla biopsia renale. Circa il 20% dei maschi con XLA mostra normale colorazione di membrane basali renali per il collagene α3 (IV) catena, α4 (IV) catena e α5 (IV) catena.
• Le femmine eterozigoti per XLA tipicamente esporre la perdita irregolare di colorazione per la α3 collagene, α4, e α5 (IV) catene di GBM e membrane basali tubulari [ Kashtan et al 1996 ]. Alcune femmine eterozigoti mostrano colorazione normale per la α3 collagene, α4, e α5 (IV) catene nelle loro membrane basali renali.
• Gli individui con Aras mostrano anomalie di tipo renale espressione IV collagene che differiscono da quelle delle persone con la malattia X-linked. Gli individui con ARAS mostrano tipicamente completa assenza di colorazione per il collagene α3 (IV) catena e α4 (IV) catena. Tuttavia, mentre i loro GBMs non mostrano colorazione per il α5 collagene (IV) catena, la colorazione delle capsule di Bowman e membrane basali tubulari per la α5 collagene (IV) catena è positivo [ Gubler et al 1995 ]. Alcuni individui con ARAS mostre normale membrana colorazione cantina renale per il collagene α3 (IV) catena, α4 (IV) catena e α5 (IV) catena.
• Gli individui con TBMN presentano normale colorazione GBM per il collagene α3 (IV) catena, α4 (IV) catena e α5 (IV) catena.

La microscopia elettronica (EM)

• Normale. La parete normale glomerulare capillare ha un aspetto trilaminar costituito da uno strato elettrone-denso omogenea (lamina densa) tra due strati di elettroni-Lucent (il zionali lamine rara e externa).

L’aspetto esterno (subepiteliale) della parete capillare glomerulare, dove confina processi piede delle cellule epiteliali viscerali glomerulari, è liscia e regolare.

Una varietà di tecniche sono state usate per misurare la larghezza GBM. Il valore di cut-off negli adulti varia da 250 nm a 330 nm, a seconda della tecnica. Il valore di cut-off nei bambini varia da 200 nm a 250 nm, a seconda della tecnica (250 nm si trova a 2 SD della media all’età di 11 anni).

• Sindrome di Alport Quando diffusamente presenti, le seguenti tre alterazioni sono patognomonico della sindrome di Alport.:

o    La densa lamina sembra essere suddiviso in più filoni di interlacciamento di materiale elettron-denso, simile cesteria.

o    Il lacune tra questi filoni sono spesso occupato da corpi rotondi, elettrone-denso (eventualmente intrappolate citoplasma).

o    La parete capillare glomerulare è diffusamente ispessito e il suo aspetto epiteliale è smerlato.

Tuttavia, il primo cambiamento nella sindrome di Alport è diffuso assottigliamento della parete capillare glomerulare; quindi, solo la microscopia elettronica può non essere sempre sufficiente per differenziare la sindrome di Alport da sottili seminterrato malattia delle membrane. (Variabilità Contrassegnato in larghezza GBM all’interno di un glomerulo in un individuo con microematuria persistente dovrebbe sollevare il sospetto di sindrome di Alport.)

• TBMN. (Thin Basement Membrane Disease ) La maggior parte delle persone con TBMN presentano diffuso assottigliamento della lamina densa e del GBM nel suo complesso. La variabilità intraglomerulare in larghezza GBM è piccolo in individui con TBMN [ Tiebosch et al 1989 ] e il GBM delle persone fisiche con TBMN resta attenuato nel corso del tempo, piuttosto che subire il progressivo ispessimento e multilamellatione che è patognomonico della sindrome di Alport.

La luce e la microscopia di immunofluorescenza sono irrilevanti in individui con tipico TBMN.

Molecular Genetic Testing

Gene. COL4A3, COL4A4, COL4A5 e sono i geni in cui mutazioni sono noti per causare la sindrome di Alport e sottile membrana basale nefropatia (TBMN). In un individuo colpito con ARAS entrambi gli alleli sono mutati in uno dei geni associati. In XLA e ADAS, un allele è mutato in uno dei geni associati.

Prove per un ulteriore locus eterogeneità . Trasmissione alle COL4A3 e COL4A4 è stata esclusa in alcune famiglie con TBMD, indicando che TBMD è una condizione geneticamente eterogenea [ Piccini et al 1999 ].

Sperimentazione clinica

Tabella 1. Summary of Molecular Genetic Testing Utilizzato nella sindrome di Alport

Gene 1	Percentuale di sindrome di Alport Attribuito a mutazioni in questo gene	Modalità di ereditarietà	Metodo di prova	Mutazioni identificate 2
COL4A5	80%	X-linked	Mirata analisi di mutazione 3	c.4692G> A , c.4946T> G , c.5030G> A 3
			Le analisi della sequenza 4	Varianti di sequenza 5, 6, 7
			Cancellazione / duplicazione analisi 8	Delezioni o duplicazioni Multiexonic 9
COL4A3 o COL4A4	15%	Autosomica recessiva	Le analisi della sequenza 4	Varianti di sequenza 10
			Cancellazione / duplicazione analisi 8	COL4A4: delezioni exonic COL4A3: unknown; nessuno ha riportato 11
COL4A3 o COL4A4	5%	Autosomica dominante	Le analisi della sequenza 4	Varianti di sequenza
			Cancellazione / duplicazione analisi 8	COL4A4: delezioni exonic COL4A3: unknown; nessuno ha riportato 11

1. Vedi Tabella A. I geni e di database per il cromosoma locus e il nome della proteina.

2. Vedere Genetica Molecolare per informazioni sulle varianti alleliche.

3 Sperimentazione per una specifica. mutazione o pannello di mutazioni; mutazioni nel pannello possono variare da laboratorio. Questi tre mutazioni sono particolarmente comuni negli Stati Uniti.

. 4 Esempi di mutazioni identificate da analisi di sequenza possono includere piccole delezioni intrageniche / inserimenti e missense, nonsense, e sito di splice mutazioni; in genere, exonic o intero gene delezioni / duplicazioni non vengono rilevati. Per le questioni da considerare nell’interpretazione dei risultati delle analisi di sequenza, fare clic qui .

5. Comprende le tre mutazioni identificate nel mirata mutazione analisi offerta da un laboratorio

6. Maschi con XLA [ Martin et al 1998 , Flora et al 1999 ]

7. Analisi della sequenza genomica del DNA non può rilevare exonic o multiexonic la cancellazione o duplicazione di COL4A5 in carrier femmine.

8 test che identifica exonic o intero. gene delezioni / duplicazioni non facilmente rilevabili mediante analisi della sequenza di codifica e regioni fiancheggianti intronic di genomica DNA ; incluso nella varietà di metodi che possono essere utilizzati sono: PCR quantitativa , a lungo raggio PCR, legatura-dipendente multipla della sonda amplificazione (MLPA), e cromosomica microarray (CMA) che include questo gene / cromosoma segmento.

9. Tipicamente soppressioni multiexonic si verificano in circa il 10% delle donne la cui storia familiare è coerente con ereditarietà X-linked [ Jais et al 2003 , King et al 2006 ]. Duplicazioni Multiexonic sono stati segnalati anche [ Arrondel et al 2004 ].

10. Rileva il 100% degli individui con ARAS con i reperti tipici clinici e genitori consanguinei [ Nagel et al 2005 ].

11. Nessun delezioni o duplicazioni che coinvolgono COL4A3 sono stati segnalati per causare la sindrome di Alport.

Tabella 2. Summary of Molecular Genetic Testing Utilizzato in Basement sottile membrana Nefropatia (TBMN)

Gene 1	Percentuale di TBMN Attribuito a mutazioni in questo gene	Modalità di ereditarietà	Metodo di prova	Mutazioni identificate 2
COL4A3	Sconosciuto 3	Autosomica recessiva o autosomica dominante	Le analisi della sequenza 4	Varianti di sequenza
			Cancellazione / duplicazione analisi 5	Sconosciuto; nessuno ha riportato 6
COL4A4			Le analisi della sequenza 4	Varianti di sequenza
			Cancellazione / duplicazione analisi 5	Delezioni exonic

1. Vedi Tabella A. I geni e di database per il cromosoma locus e il nome della proteina.

2. Vedere Genetica Molecolare per informazioni sulle varianti alleliche.

3. Molti individui con autosomica dominante TBMN (preciso% sconosciuta) hanno mutazioni eterozigoti in COL4A3 e COL4A4 [ Lemmink et al 1996 , Boye et al 1998 , Heidet et al 2001 , Badenas et al 2002 , Buzza et al 2003 ].

. 4 Esempi di mutazioni identificate da analisi di sequenza possono includere piccole delezioni intrageniche / inserimenti e missense, nonsense, e sito di splice mutazioni; in genere, exonic o intero gene delezioni / duplicazioni non vengono rilevati. Per le questioni da considerare nell’interpretazione dei risultati delle analisi di sequenza, fare clic qui .

5 test che identifica exonic o intero. gene delezioni / duplicazioni non facilmente rilevabili mediante analisi della sequenza di codifica e regioni fiancheggianti intronic di genomica DNA ; incluso nella varietà di metodi che possono essere utilizzati sono: PCR quantitativa , a lungo raggio PCR, legatura-dipendente multipla della sonda amplificazione (MLPA), e cromosomica microarray (CMA) che include questo gene / cromosoma segmento.

6. Nessun delezioni o duplicazioni che coinvolgono COL4A3 sono stati segnalati per causare seminterrato sottile membrana nefropatia.

Caratteristiche del test. Informazioni sulla prova di sensibilità , specificità , e le altre caratteristiche di test per la sindrome di Alport può essere trovato alla www.eurogentest.org [ Hertz et al 2012 ( testo integrale )].

Strategia di sperimentazione

Per confermare / stabilire la diagnosi di un probando . La valutazione clinica deve includere l’analisi delle urine, studi di funzione renale, la storia familiare , la sperimentazione di parenti per ematuria e, se del caso, audiometria ed esperto di valutazione oftalmica.

Gli studi di cui sopra, in particolare quando combinati con gli studi di tessuto (biopsia della pelle o biopsia renale con collagene di tipo IV immunostaning), di solito può confermare una diagnosi di sospetta sindrome di Alport o sottile membrana basale nefropatia e stabilire la modalità di trasmissione .

Test genetico molecolare può sostituire gli studi di tessuti in determinate circostanze. La scelta di quale dei tre geni per testare primo si basa sulla storia familiare , risultati clinici, istopatologia, e frequenze di sindrome di Alport e sottile membrana basale nefropatia.

• Sindrome di Alport
  • Quando disponibile, test di genetica molecolare mediante sequenziamento diretto identifica un COL4A5 mutazione nella maggior parte dei soggetti con XLA. COL4A5 analisi cancellazione / duplicazione può essere opportuno quando l’indice di sospetto per XLA è alto in un maschio, ma sequenziamento del COL4A5 è riuscito a identificare una mutazione. COL4A5 analisi di delezione / duplicazione può essere indicato anche in una femmina nel quale COL4A5 non mostra anomalie mediante sequenziamento e chi non ha colpiti parenti maschi.
  • Una storia familiare di entrambi autosomica dominante o recessiva autosomica ereditarietà può richiedere il sequenziamento di COL4A3 e COL4A4, come primo passo. In coloro che non hanno una storia familiare di un altrettanto colpiti relativo e nel quale nessun mutazione responsabile della malattia sequenziamento è stato trovato COL4A5, COL4A3 e COL4A4 di può essere perseguito prossimo.
  • Se il sospetto clinico è elevato e nessuna malattia che causa la mutazione (s) sono stati trovati in uno COL4A3 e COL4A4, analisi delezione / duplicazione di entrambi i geni può essere considerato.
• Seminterrato sottile membrana nefropatia
  • Sequenziamento di COL4A3 e COL4A4 deve essere eseguito prima.
  • Se il sospetto clinico è elevato e nessuna malattia che causa la mutazione (s) sono stati trovati in uno COL4A3 e COL4A4, analisi delezione / duplicazione di entrambi i geni può essere considerato.

Test di vettore per a rischio parenti

• Per la sindrome di Alport legata all’X, test vettore per le donne a rischio che non hanno microematuria richiede la preventiva identificazione della mutazione responsabile della malattia in famiglia.
  Nota: (1) I vettori sono eterozigoti per questa malattia X-linked e possono sviluppare segni clinici legati alla malattia. (2) Identificazione delle femmine portatrici occorre (a) prima identificazione della mutazione responsabile della malattia in famiglia o, (b) se l’ interessato maschile non è disponibile per i test, test di genetica molecolare , prima di analisi di sequenza , e poi, se nessuna mutazione è identificato, con metodi per rilevare anomalie strutturali lordi.
• Per autosomica recessiva sindrome di Alport e cantina sottile membrana nefropatia, test vettore richiede la preventiva identificazione delle mutazioni che causano la malattia in famiglia.
  Nota: I vettori sono eterozigoti per questa malattia autosomica recessiva e non sono a rischio di sviluppare la malattia.

Test predittivi per i membri a rischio familiari asintomatici richiede la preventiva identificazione della mutazione responsabile della malattia (s) in famiglia.

La diagnosi prenatale e la diagnosi genetica preimpianto (PGD) per le gravidanze a rischio richiedono previa identificazione della mutazione responsabile della malattia (s) in famiglia.

Geneticamente correlati (alleliche) Disturbi

Sindrome di Alport con i risultati leiomiomatosi diffuse dai grandi delezioni che coprono l’adiacente 5 ‘termina di COL4A5 e COL4A6 [ Zhou et al 1993 ] (vedere genotipo-fenotipo Correlazioni ). L’associazione della sindrome di Alport con leiomiomatosi diffusa dell’albero dell’esofago e tracheobronchiale è stato segnalato in diverse decine di famiglie [ Antignac & Heidet 1996 , mothes et al 2002 ]. I sintomi di solito compaiono nella tarda infanzia e comprendono disfagia, vomito postprandiale, dolore retrosternale o epigastrico, bronchiti ricorrenti, dispnea, tosse, e stridore. Femmine colpite in questi kindreds tipicamente presentano leiomiomi genitali pure, provocando ipertrofia clitoridea con il coinvolgimento variabile delle grandi labbra e dell’utero. Bilaterali cataratta posteriore subcapsulare si verificano spesso anche in colpiti individui.

AMME complesso (una sindrome lport, disabilità intellettiva [m ritardo ental], m idface ipoplasia, ed e lliptocytosis) è stata descritta in due fratelli dimostrato di avere una microdelezione del Xq22.3 coinvolge tutto il COL4A5 gene ed estendendo oltre la sua ‘estremità 3 [ Jonsson et al 1998 , Meloni et al 2002 ].

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Descrizione clinica

Storia Naturale

Nella sindrome di Alport e sottile membrana basale nefropatia (TBMN), uno spettro di fenotipi di malattia renale progressiva, con anomalie extrarenali (sindrome di Alport) a isolato ematuria con un percorso tipicamente benigna (TBMN) viene osservato.

Sindrome di Alport. Sindrome di Alport ha renale, cocleare, e le manifestazioni oculari. Circa l’80% della sindrome di Alport è X-linked; circa il 15% è autosomica recessiva , e circa il 5% è autosomica dominante . Poiché la sindrome di Alport è prevalentemente una malattia legata al cromosoma X, queste manifestazioni sono in genere più gravi in colpiti maschi. Tuttavia, le femmine colpite sia con XLA o ARAS può avere coinvolgimento gravi pure. ADAS è tipicamente una malattia lentamente progressiva; insufficienza renale e ipoacusia neurosensoriale (SNHL) non possono sviluppare relativamente tardi nella vita.

• Renale. La caratteristica della sindrome di Alport è ematuria microscopica (microematuria). I maschi con XLA hanno microematuria persistente da primi anni di vita. Ematuria macroscopica episodica può verificarsi, soprattutto durante l’infanzia. Oltre il 90% delle femmine con XLA ha ematuria microscopica, anche se può essere intermittente. Gli individui con ARAS hanno microematuria persistente, con nessuna differenza di genere; portatori eterozigoti di COL4A3 e COL4A4 mutazione hanno circa il 50% dell’incidenza di microematuria persistente o intermittente.Tutti i maschi con XLA sviluppare proteinuria e, infine, l’insufficienza renale progressiva, che porta a stadio terminale della malattia renale (ESRD). Nel complesso, si stima che il 60% dell’estensione ESRD dall’età di 30 anni, e il 90% per età 40 anni [

  Jais et al 2000 ]. Il tasso di progressione a ESRD è influenzata dalla natura della mutazione COL4A5 (vedi genotipo-fenotipo correlazioni ).Circa il 12% delle femmine con XLA sviluppare ESRD prima dei 40 anni, l’aumento al 30% per età 60 anni e il 40% per età 80 anni [

  Jais et al 2003 ].La maggior parte delle persone con ARAS sviluppano proteinuria significativi nella tarda infanzia o l’adolescenza precoce e malattia renale all’ultimo stadio prima dei 30 anni. Progressione di ESRD avviene a un ritmo più lento in individui con ADAS rispetto a quelli con XLA o ARAS.

• Cochlear. Perdita dell’udito nella sindrome di Alport è mai congenita . Udito diminuita di solito è rilevabile da tarda infanzia o la prima adolescenza in ragazzi con XLA. Nelle sue fasi iniziali, il deficit uditivo è rilevabile solo con audiometria, con una riduzione bilaterale sensibilità ai toni nel 2000 – alla gamma di 8000-Hz. In colpiti i maschi, la perdita di udito è progressiva e, infine, si estende ad altre frequenze, comprese quelle del discorso colloquiale. La perdita dell’udito è spesso identificabile dalla valutazione formale di ascoltare nella tarda infanzia, ma in alcune famiglie non è rilevabile fino a relativamente tardi nella vita.SNHL sviluppa nel 80% -90% dei maschi con XLA per età 40 anni [

  Jais et al 2000 ]. Il corso della perdita di udito dipende dalla causale mutazione (vedi genotipo-fenotipo Correlazioni ). Ipoacusia in membri di famiglie con sindrome di Alport è sempre accompagnata da prove del coinvolgimento renale; è stata riportata alcuna prova convincente che i maschi non udenti privi malattia renale possono trasmettere la sindrome di Alport alla loro prole. Nelle femmine con XLA, la perdita dell’udito è meno frequente e tende a verificarsi più tardi nella vita.Non sembrano essere differenze di genere nell’incidenza o corso di perdita di udito in ARAS. Gli individui con ARAS tipicamente presentano insorgenza giovanile di perdita dell’udito. La perdita dell’udito può essere uno sviluppo molto tardi in individui con ADAS.

  Uno studio istologico delle coclee in soggetti con sindrome di Alport suggerisce che l’adesione difettosa dell’organo del Corti alla membrana basilare può essere alla base del deficit uditivo [

  Merchant et al 2004 ].

• Oculari. Lesioni oculari sono comuni nella sindrome di Alport, che si verificano nel 30% -40% degli individui con XLA. Lo spettro di lesioni oculari sembra essere simile in XLA e ARAS. Le lesioni oculari sembrano essere relativamente raro in ADAS.
  • Lenticono anteriore, in cui la porzione centrale della lente sporge nella camera anteriore, è virtualmente patognomonica della sindrome di Alport. Quando presenti, lenticonus anteriore è bilaterale nel 75% circa degli individui. È assente al momento della nascita, di solito compaiono durante la seconda-terza decade di vita. Progressiva distorsione della lente può avvenire, accompagnato da crescente miopia. Opacità del cristallino possono essere visti in collaborazione con lenticonus, a volte derivanti dalla rottura della capsula anteriore del cristallino.

      Tutti gli individui segnalati con anterior lenticonus che sono stati adeguatamente esaminati hanno mostrato evidenza di nefrite cronica e perdita dell’udito neurosensoriale. E ‘molto più comune nelle colpiti maschi, ma può verificarsi nelle femmine. La frequenza di lenticonus nei maschi con XLA era del 13% in una grande serie; la sua presenza è legata alla causale mutazione (vedi genotipo-fenotipo Correlazioni ).

• • Maculopatia costituito da macchie o granulazioni biancastre o giallastre nella regione perimaculare è stato trovato in circa il 14% dei maschi con XLA in una serie di grandi dimensioni. La maculopatia non sembra essere associato con anomalie visive.
  • Vescicole corneali endoteliali (distrofia polimorfa posteriore) e ricorrenti erosioni corneali possono essere viste anche in persone con sindrome di Alport.
• Aneurismi dell’aorta toracica e addominale sono stati descritti in un piccolo numero di maschi con sindrome di Alport [ Lyons et al 2007 , Kashtan et al 2010 ].

TBMN. Sindrome di Alport come, TBMN è caratterizzata clinicamente da persistente ematuria microscopica spesso osservata la prima volta durante l’infanzia. In alcuni individui, microematuria è intermittente e non può essere rilevata fino all’età adulta. Ematuria macroscopica episodica, spesso in associazione con infezioni respiratorie superiori, non è insolito. L’ematuria di TBMN sembra essere permanente.

TBMN differisce clinicamente da sindrome di Alport per i seguenti aspetti importanti:

• E ‘solo raramente associata ad anomalie extrarenali.
• Proteinuria e ipertensione e la progressione a malattia renale all’ultimo stadio sono insoliti.
• Le differenze di genere nell’espressione di TBMN non sono evidenti.

Sebbene la proteinuria e ipertensione sono insoliti in TBMN, sono stati descritti [ van Paassen et al 2004 ]. Alcuni di questi casi possono rappresentare persone che in realtà hanno la sindrome di Alport, e in cui l’anomalia predominante di GBM è attenuazione, invece di ispessimento e multilamellation.

Genotipo-fenotipo Correlazioni – XLA

Rischio per la malattia renale

• Grandi riarrangiamenti, mutazioni nonsense e frameshift mutazioni conferiscono una probabilità del 90% della malattia renale allo stadio terminale (ESRD) prima dei 30 anni, con il 50% raggiungendo ESRD per età 20 anni [ Jais et al 2000 ].
• In affetti individui con mutazioni splice-site, la probabilità di malattia renale all’ultimo stadio prima dei 30 anni è del 70%, con il 50% raggiungendo ESRD dall’età di 25 anni.
• Mutazioni missenso sono associati con solo una probabilità del 50% di ESRD prima dei 30 anni e una emivita renale (il tempo necessario per il 50% del gruppo a raggiungere stadio finale, cioè, la necessità di dialisi o trapianto) di 32 anni .
• In uno studio, mutazioni di senso non-glicina e glicina mutazioni nel 3 ‘porzione di COL4A5 sono stati associati con precedenza sviluppo di ESRD, rispetto mutazioni missenso glicina in 5′ porzione del gene [ Gross et al 2002 ]. In un altro studio, mutazioni a termine 5 ‘del COL4A5 sono stati associati con precedente malattia renale all’ultimo stadio, perdita dell’udito e alterazioni oculari [ Bekheirnia et al 2010 ].

Rischio per la sordità

• Negli individui con grandi riarrangiamenti di COL4A5, mutazioni nonsense, frameshift mutazioni, e sito di splice mutazioni, il rischio per la sordità è del 50% all’età di dieci anni.
• Negli individui con mutazioni missense, il rischio per la sordità non raggiunge il 50% fino all’età di 20 anni.

Pericolo per anterior lenticonus. Anteriore lenticonus si verifica in circa il 15% dei maschi con XLA. Anteriore lenticonus è quasi interamente limitata a famiglie con sindrome di Alport con la perdita e la progressione a malattia renale all’ultimo stadio udito prima dell’età di 30 anni. Questa osservazione si spiega con la constatazione che lenticonus è significativamente più comune nei soggetti con COL4A5 delezione o una piccola mutazione risultante in un premature stop codone rispetto a quelli con mutazioni missense o splice-site [ Jais et al 2000 ].

Rischio per leiomiomatosi diffusa

• Tutte le famiglie in cui XLA cosegregates con leiomiomatosi diffusa mostrano grandi delezioni che coprono l’adiacente 5 ‘estremità di COL4A5 e COL4A6. Queste soppressioni coinvolgono diverse lunghezze di COL4A5, COL4A6 ma il punto di interruzione è sempre situato nel secondo introne del gene [ Antignac & Heidet 1996 ].
• Leiomiomatosi non si verifica in individui con delezioni di COL4A5 e COL4A6 che si estendono oltre introne 2 di COL4A6.
• Le mutazioni di COL4A6 solo non sembrano causare la sindrome di Alport, una scoperta coerente con l’assenza del α6 (IV) catena dal normale GBM.

Penetranza

Vedere genotipo-fenotipo Correlazioni .

Anticipazione

Attesa non è osservata nella sindrome di Alport e sottile membrana basale nefropatia.

Nomenclatura

Il termine “benigno familiare ematuria “non è più utilizzato; è stato sostituito con “nefropatia membrana basale sottile” o “cantina malattia delle membrane sottili.”

Prevalenza

La prevalenza della sindrome di Alport è stata stimata in 1:50.000 nati vivi [ Levy & Feingold 2000 ]. I dati provenienti da diverse serie suggeriscono che circa un quinto dei bambini valutati da nefrologi pediatrici per isolato microematuria ricevono una diagnosi di sindrome di Alport. Secondo lo United States Renal Data System ( USRDS ), circa il 0,2% degli adulti e il 3% dei bambini negli Stati Uniti con ESRD portano una diagnosi di sindrome di Alport.

TBMN di tutte le cause è valutato per interessare l’1% della popolazione; la percentuale causata da mutazioni in COL4A3 e COL4A4 è sconosciuto.

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Diagnosi differenziale

Sindrome di Alport presenta il più spesso durante l’infanzia, e, quindi, deve essere differenziato da altre cause di persistente (> 6 mesi di durata), microematuria nei bambini. Il primo passo nella valutazione di ematuria nei bambini è quello di tentare di stabilire l’origine del ematuria (renale / glomerulare renale / post-glomerulare, post-renale). Questo spesso implica la valutazione di urinario eritrociti morfologia al microscopio a contrasto di fase, la misurazione urinaria di calcio, e / o ecografia renale. La storia di famiglia è una componente importante della valutazione iniziale del bambino con ematuria. Quando possibile, ottenendo analisi delle urine in parenti di primo grado può anche essere informativo.

Una volta microematuria è provvisoriamente localizzato al glomeruli, le possibili eziologie comprendono un certo numero di glomerulopatie croniche. Nel bambino con nessuna nota storia familiare di ematuria, più probabili diagnosi sono nefropatia IgA, sottile membrana basale nefropatia (TBMN), la sindrome di Alport, e glomerulonefrite membranoproliferativa (vedi denso deposito Malattia / Membranoproliferativa Glomerulonefrite tipo II ). Nel bambino con familiare ematuria, le possibilità diagnostiche riducono al TBMN e la sindrome di Alport, anche se nefropatia IgA è a volte familiare.

Sindrome di Fechtner / Epstein. L’eponimo sindrome Fechtner si riferisce alla sezione di nefrite ereditaria, sordità neurosensoriale, cataratta, e la triade di May-Hegglin (trombocitopenia, piastrine di grandi dimensioni, e caratteristiche inclusioni leucociti [corpi “Döhle-like”]) . Si trasmette in un autosomica dominante maniera. Fino a poco tempo, la sindrome di Epstein (la combinazione di nefrite, sordità, trombocitopenia, piastrine e grandi) e la sindrome di Fechtner sono state considerate le possibili varianti genetiche della sindrome di Alport. Alcuni individui con questi disturbi mostrano alterazioni ultrastrutturali della parete capillare glomerulare che ricordano quelli osservati nei soggetti con sindrome di Alport. Tuttavia, queste sindromi sono stati determinati per essere geneticamente distinto dalla sindrome di Alport sia come risultato di mutazioni nel MYH9 , il gene della catena pesante della miosina codifica non muscolo 9 [ Seri et al 2000 , Ghiggeri et al 2003 , Kunishima et al 2003 ]. (Vedere MYH9 disturbi attinenti .)

TBMN. Altri disturbi glomerulare compresa nefropatia IgA e glomerulosclerosi focale segmentale possono verificarsi in soggetti con TBMN [ Norby & Cosio 2005 ]. (Vedi anche disturbi geneticamente correlati .)

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Gestione

Valutazioni dopo la diagnosi iniziale

Per stabilire l’estensione della malattia in un individuo con diagnosi di sindrome di Alport e sottile membrana basale nefropatia (TBMN) le seguenti valutazioni sono consigliati:

Valutazione della funzione renale

• Proteinuria franca (rapporto proteine-creatinina nelle urine> 0.2 o, in un bambino, proteine ​​urine delle 24 ore> 4 mg / m ² / ora) è un importante indicatore della progressione della malattia renale nei pazienti con sindrome di Alport e sottile membrana basale nefropatia. Urine escrezione proteica deve essere valutata al momento della diagnosi e almeno una volta l’anno.
• Nella sindrome di Alport e sottile membrana basale nefropatia, diminuzione della filtrazione glomerulare e ipertensione raramente appaiono prima proteinuria franca. Una volta proteinuria franca si è sviluppata, la funzione renale deve essere valutata la concentrazione di creatinina sierica o di altre stime del tasso di filtrazione glomerulare (ad esempio, clearance della creatinina e cistatina C livelli sierici) periodicamente e la pressione sanguigna dovrebbe essere monitorata.

La valutazione dell’udito. sordità neurosensoriale ad alta frequenza tipicamente diventa rilevabile con esame audiometrico nella tarda infanzia (età 6-10 anni) di ragazzi con XLA e in ragazzi e ragazze con ARAS.

La valutazione oftalmologica

• La valutazione dello stato oculare è spesso inutile se la diagnosi di sindrome di Alport è stabilito con altri mezzi. La maculopatia è asintomatica, ed anteriore lenticonus è anche spesso asintomatica.
• Gli individui che soffrono di erosione corneale acuta dovrebbe essere visto da un oculista.
• Consultazione genetica medica è appropriato.

Trattamento delle manifestazioni

Raccomandazioni cliniche pratiche per il trattamento delle persone con sindrome di Alport sono stati pubblicati [ Kashtan et al 2013 ]. Queste raccomandazioni incoraggiano la diagnosi precoce di microalbuminuria e proteinuria attraverso una regolare sorveglianza e intervento precoce volto a sopprimere proteinuria con antagonisti dell’angiotensina (clicca qui per il testo completo).

Renale. soggetti ipertesi devono ricevere un’adeguata gestione.

Non sono stati condotti studi clinici controllati di terapia per Alport nefropatia. Tuttavia, un’analisi retrospettiva di una popolazione Registro suggerito che il trattamento precoce con angiotensina blocco ritarda l’insorgenza di ESRD nella sindrome di Alport umano [ Gross et al 2012 ]. L’antagonista del recettore dell’angiotensina losartan ha dimostrato di ridurre la proteinuria nei bambini con sindrome di Alport [ Webb et al 2013 ]. Inoltre, l’angiotensina blocco ha dimostrato di ritardare la progressione a malattia renale all’ultimo stadio in topi transgenici con ARAS [ Gross et al 2003 , Gross et al 2004 ]. Pertanto, colpiti gli individui sono spesso trattati con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina o antagonisti del recettore dell’angiotensina una volta appare proteinuria. Questa forma di terapia è raramente associata a significativi effetti avversi.

Il trapianto renale è in genere efficace in individui con sindrome di Alport [ Kashtan et al 1995 , Byrne et al 2002 ]. Anti-GBM nefrite coinvolge il trapianto renale è un drammatico, ma rara, complicazione che si verificano in un stimato 3% dei maschi con sindrome di Alport che sono stati sottoposti a trapianto [ Kashtan 1999 , Byrne et al 2002 ].

Considerazioni particolari per la selezione dei potenziali donatori di rene viventi legati per le persone con XLA. La seguente discussione ritiene potenziali donatori sulla base del genere e la presenza o assenza di ematuria:

• Parente maschio senza ematuria. Il soggiorno correlate ottimale donatore è un uomo che ha un esame delle urine normale ed è quindi inalterato .
• Parente maschio con ematuria. Un maschio correlata con ematuria probabilmente ha la sindrome di Alport, e non può essere un donatore di rene.
• Femmina relativo senza ematuria. parenti di sesso femminile che hanno analisi delle urine normali sono probabilmente influenzati , anche se circa il 5% -10% dei carrier femmine per XLA sono asintomatiche. E ‘raro per le femmine asintomatici i cui figli sono anche asintomatici ad essere portatori. Donne asintomatiche probabilmente può donare un rene in modo sicuro, ma dovrebbero essere informati del loro rischio di essere colpiti figli maschi ai quali non saranno in grado di donare un rene. Stato di portatore può essere confermata o esclusa con test di genetica molecolare se la mutazione responsabile della malattia in famiglia è conosciuta.
• Femmina parente con ematuria (cioè carrier femmina). femmine portatrici deve essere considerato solo come potenziali donatori di rene se non donatori viventi asintomatici sono disponibili.
  • La presenza di proteinuria o sordità neurosensoriale è una controindicazione assoluta alla donazione di rene in quanto questi sono fattori di rischio per la progressione a malattia renale all’ultimo stadio.
  • Portatore femmine di età inferiore ai 40 anni non dovrebbero essere usati come donatori, anche in assenza di proteinuria o sordità.
  • Portatore femmine di età 40 anni o più vecchi che hanno funzione renale normale, la pressione sanguigna, e l’udito e non proteinuria possono essere considerati come donatori perché il rischio di ritardo progressione a ESRD sembra essere a basso contenuto di tali individui. Tuttavia, il donatore deve essere informato del rischio (anche se basso) di ritardo progressione a malattia renale all’ultimo stadio.

Cochlear. Apparecchi acustici devono essere prescritti al momento opportuno.

Oculare. Le manifestazioni oculari della sindrome di Alport raramente richiedono un intervento oculistico specifico.

Alcuni individui sviluppano la cataratta che interferiscono con la visione; questi devono essere estratti quando necessario.

Diffuse leiomiomatosi. miomi sintomatici possono richiedere un intervento chirurgico.

La prevenzione delle complicanze secondarie

Gli individui che soffrono erosioni corneali ricorrenti potrebbero dover adottare misure (ad esempio, indossando occhiali quando si guida una bicicletta) per proteggere le loro cornee da traumi minori.

Sorveglianza

Raccomandazioni cliniche pratiche per il trattamento e la sorveglianza sanitaria per le persone con sindrome di Alport sono stati pubblicati [ Kashtan et al 2013 ].

Gli individui con una diagnosi di sindrome di Alport o sottile membrana basale nefropatia dovrebbero essere seguiti da un nefrologo in aggiunta a un medico di base. Una volta proteinuria franca si è sviluppata, la funzione renale deve essere valutata periodicamente concentrazione sierica di creatinina o di altre stime del tasso di filtrazione glomerulare (ad esempio, clearance della creatinina e cistatina livelli sierici di C), e la pressione sanguigna dovrebbe essere monitorata.

Sebbene la maggior parte femmine con mostre XLA solo microematuria asintomatici, dati recenti indicano un rischio significativo per la progressione a malattia renale all’ultimo stadio [ Jais et al 2003 ]. Per questo motivo, tutte le donne con una diagnosi di sindrome di Alport devono essere monitorati regolarmente per lo sviluppo di proteinuria e ipertensione.

I bambini con sindrome di Alport dovrebbero avere una valutazione audiologica ogni uno o due anni, a partire all’età di sei anni a sette anni (cfr. Hereditary Perdita dell’udito e sordità panoramica ).

Destinatari del trapianto devono essere monitorati per lo sviluppo di glomerulonefrite anticorpo-mediata della membrana basale anti-glomerulare.

Valutazione dei parenti a rischio

È opportuno valutare i familiari a rischio per la sindrome di Alport o sottile membrana basale nefropatia da analisi delle urine e / o test di genetica molecolare se la mutazione responsabile della malattia nella famiglia è nota:

• Una singola analisi delle urine è sufficiente in un maschio.
• Diverse analisi delle urine devono essere eseguite nelle femmine prima di concludere che ematuria è assente. Test genetico molecolare è necessario escludere il vettore di stato in una femmina a rischio che non ha ematuria.

Vedere la consulenza genetica per le questioni relative alle prove di a rischio parenti per consulenza genetica scopi.

Terapie sotto inchiesta

Il vasoattivo ormone angiotensina II (AII) è pensato per essere un fattore importante nella progressione della malattia renale cronica a insufficienza renale. Il ruolo della IAI nella sindrome di Alport e sottile membrana basale nefropatia non è ben compreso. Studi di inibizione IAI nella sindrome di Alport umana hanno coinvolto un piccolo numero di individui con proteinuria che hanno servito come i propri controlli; follow-up è stato relativamente breve e risultati contrastanti [ Proesmans et al 2000 , Adler et al 2002 , Proesmans & Van Dyck 2004 , Kaito et al 2006 ].

In un modello murino di ARAS, Gross et al [2003] e Gross et al [2004] hanno trovato che la terapia con ramipril iniziata prima dello sviluppo di proteinuria ritardato l’insorgenza di proteinuria e insufficienza renale e la sopravvivenza allungata. In cani con XLA, presto angiotensina-enzima di conversione inibizione non ha avuto effetto sulla comparsa di proteinuria sbagliando ritardo ESRD [ Grodecki et al 1997 ]. Queste osservazioni suggeriscono che il blocco dell’angiotensina iniziata precocemente nel corso della malattia (cioè, fase I o molto presto nella fase II) può essere utile nella sindrome di Alport umana. Più di recente, l’analisi retrospettiva di una popolazione Registro suggerito che il trattamento precoce con angiotensina blocco ritarda l’insorgenza di ESRD nella sindrome di Alport umano [ Gross et al 2012 ]. L’antagonista del recettore dell’angiotensina losartan ha dimostrato di ridurre la proteinuria nei bambini con sindrome di Alport [ Webb et al 2013 ].

Callis et al [1999] hanno riportato che il trattamento cronico con ciclosporina ha provocato una riduzione della proteinuria e la stabilizzazione della clearance della creatinina in otto maschi con sindrome di Alport senza evidenza di nefrotossicità. Questo risultato intrigante dovrebbe essere considerata con cautela data la piccola dimensione del campione, la mancanza di controlli contemporanee, e l’assenza di studi di conferma da altri ricercatori. Un recente rapporto ha suggerito che il trattamento con ciclosporina può accelerare il processo di fibrosi interstiziale in pazienti con sindrome di Alport [ Charbit et al 2007 ].

Diverse altre terapie tra cui il trapianto di cellule staminali hanno mostrato risultati positivi nella sindrome di Alport murino (recensiti Noone & Licht [2012]).

Cerca ClinicalTrials.gov per l’accesso alle informazioni sugli studi clinici per una vasta gamma di malattie e condizioni.

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La consulenza genetica

La consulenza genetica è il processo di fornire individui e famiglie, con informazioni sulla natura, eredità, e le implicazioni di malattie genetiche per aiutarli a prendere decisioni personali e mediche informate. La sezione seguente si occupa di valutazione del rischio genetico e l’uso della storia della famiglia e il test genetico per chiarire lo status genetico per i familiari. Questa sezione non è destinata ad affrontare tutte le questioni personali, culturali o etici che gli individui possono affrontare o per sostituire la consultazione con un professionista genetica . -ED.

Modalità di ereditarietà

La sindrome di Alport può essere ereditata in maniera X-linked (XLA), un autosomica recessiva modo (ARAS), o un autosomica dominante maniera (ADAS). Sottile membrana basale nefropatia (TBMN) è stato solo descritto come essere ereditata come carattere autosomico dominante.

Rischio per i membri della famiglia – Trasmissione X-Linked

I genitori di un maschio probando

• Il padre di un maschio con XLA non avrà la malattia né sarà un elemento portante della mutazione .
• In una famiglia con più di un interessato maschio, la madre di un individuo affetto è un obligate portatore .
• Se solo maschio in una famiglia viene colpita , la probabilità che la madre di quell’individuo è un vettore è 85% -90%. Circa il 10% -15% dei probandi maschi hanno XLA come il risultato di una de novo mutazione .
• La madre di un maschio con un XLA noti dovrebbe avere un esame delle urine e / o test di genetica molecolare se la mutazione è stata identificata nel probando .
  • La presenza di microematuria indica che è probabile che sia eterozigote per XLA.
  • In assenza di proteinuria o ipertensione, dovrebbe, come minimo, avere una analisi delle urine annuale e la misurazione della pressione sanguigna.
  • Se proteinuria o ipertensione è presente, dovrebbe essere indirizzato ad un nefrologo per un’ulteriore valutazione.

I genitori di una femmina probando

• Il padre o la madre di una femmina probando possono avere la mutazione , o il probando possono avere una de novo mutazione.
• Circa il 10% -15% dei colpiti individui hanno XLA come il risultato di una de novo mutazione .
• Valutazione dei genitori di una femmina probando con XLA inizia con analisi delle urine e procede come descritto per la madre di un probando maschile.

Fratelli e sorelle di un maschio probando

• Il rischio per i fratelli di un maschio probando dipende dal vettore di stato della madre.
• Se la madre è un elemento portante , ogni sib ha una probabilità del 50% di ereditare la mutazione :
  • I maschi che ereditano la mutazione saranno colpiti .
  • Le femmine che ereditano la mutazione saranno portatrici e possono o non possono essere sintomatico.
• Se la madre non è un vettore , il rischio di sibs è basso, ma superiore a quella della popolazione generale a causa della possibilità di mosaicismo germinale .

Fratelli e sorelle di una femmina probando

• Il rischio per i fratelli di una femmina probando dipende dallo stato genetico dei genitori.
• Se la madre è un elemento portante , ogni sib ha una probabilità del 50% di ereditare la mutazione :
  • I maschi che ereditano la mutazione saranno colpiti .
  • Le femmine che ereditano la mutazione saranno portatrici e possono o non possono essere sintomatico.
• Se il padre ha una mutazione responsabile della malattia , tutte le sue figlie erediteranno la mutazione e può o non può avere sintomi. Nessuno dei suoi figli erediterà la mutazione.
• Se nessuno dei genitori ha una mutazione patogenetica , il rischio di sibs è bassa ma superiore a quella della popolazione generale a causa della possibilità di mosaicismo germinale .

Prole di un maschio probando . maschi affetti trasmettono la mutazione responsabile della malattia a tutte le loro figlie e nessuno dei loro figli.

Figli di una femmina probando . donne con una malattia che causa gene mutazione ha una probabilità del 50% di trasmettere la mutazione responsabile della malattia per ogni bambino:

• Figli che ereditano la mutazione saranno colpiti .
• Figlie avrà una gamma di possibili espressione fenotipica.

Altri membri della famiglia di un probando . zie materne del probando maschile può essere a rischio di essere portatori e figli delle zie, a seconda del loro genere, possono essere a rischio di essere portatori o di essere colpiti .

Rilevamento Carrier – Trasmissione X-Linked

Test di Carrier a rischio parenti di sesso femminile è possibile se la mutazione responsabile della malattia è stato identificato nella famiglia.

Rischio per i membri della famiglia – Eredità autosomica recessiva

I genitori di un probando

• I genitori di un affetto dei bambini sono eterozigoti obbligati e quindi portare un mutante allele .
• Circa il 50% dei portatori esporre microematuria persistente o intermittente. Portatori di ARAS raramente sviluppano proteinuria, ipertensione o insufficienza renale.

Fratelli e sorelle di un probando

• Al momento del concepimento, ogni sib di un affetto individuo ha una probabilità del 25% di essere colpiti, una probabilità del 50% di essere un elemento portante , e una probabilità del 25% di essere inalterato e non un vettore.
• Una volta che un sib a rischio è conosciuto per essere inalterato , il rischio della sua / il suo essere un elemento portante è di 2/3.
• Circa il 50% dei portatori esporre microematuria persistente o intermittente. Portatori di ARAS raramente sviluppano proteinuria, ipertensione o insufficienza renale.

Figli di un probando . La prole di un individuo con ARAS sono eterozigoti obbligati (vettori) per una mutazione responsabile della malattia .

Altri membri della famiglia di un probando . Ogni sib dei genitori del probando è a un rischio del 50% di essere un elemento portante .

Rilevamento Carrier – Eredità autosomica recessiva

Test di Carrier a rischio parenti è possibile se le mutazioni che causano la malattia sono stati identificati in famiglia.

Rischio per i membri della famiglia – Eredità autosomica dominante

I genitori di un probando

• La maggior parte degli individui con diagnosi di ADAS o TBMN hanno interessato genitore.
• Un probando con ADAS o TBMN può avere il disturbo come il risultato di una de novo mutazione . La proporzione di casi causata da de novo mutazioni è sconosciuta.
• L’analisi delle urine è raccomandato per la valutazione dei genitori di un probando con una apparente de novo mutazione e / o test di genetica molecolare se la mutazione è stata identificata nel probando.

Nota: Sebbene la maggior parte degli individui con diagnosi ADAS o TBMN hanno interessato genitore, la storia della famiglia può sembrare essere negativo a causa del mancato riconoscimento del disturbo nei familiari, la morte precoce della madre prima della comparsa dei sintomi, o tarda insorgenza della malattia nel genitore affetto.

Fratelli e sorelle di un probando

• Il rischio per i fratelli di un probando dipende dalla genetica lo stato dei genitori.
• Se un genitore del probando è interessato , il rischio è del 50%.
• Quando i genitori sono clinicamente inalterati , il rischio per i fratelli di un probando sembra essere basso.
• Nessun casi di mosaicismo germinale sono stati segnalati, anche se rimane una possibilità.

Figli di un probando . Figli di un individuo con ADAS o TBMN sono ad un rischio del 50% di ereditare la mutazione .

Altri membri della famiglia di un probando

• Il rischio per gli altri membri della famiglia dipende dallo stato delle probando genitori s ‘.
• Se un genitore è interessato , i suoi familiari sono a rischio.

Genetica correlati Counseling Problemi

Vedere Gestione, valutazione dei parenti a rischio per le informazioni sulla valutazione a rischio i parenti ai fini della diagnosi precoce e del trattamento.

Screening di potenziali donatori di rene viventi correlati. maggior parte delle persone con sindrome di Alport che necessitano di trapianto di rene ha una malattia X-linked. Entrambi emizigoti maschi e femmine eterozigoti con XLA sono a rischio di ESRD. I potenziali donatori viventi legati devono essere valutati attentamente per evitare nefrectomia in un affetto individuale. Kashtan [2006] discute in dettaglio la valutazione dei potenziali donatori.

Pianificazione familiare

• Il momento ottimale per la determinazione del rischio genetico e discussione della disponibilità di test prenatale è prima della gravidanza.
• X-linked o autosomica recessiva ereditarietà. È opportuno offrire consulenza genetica (compresa la discussione dei rischi potenziali per la prole e le opzioni riproduttive) per giovani adulti che sono interessati , sono portatori, o sono a rischio di essere portatori.
• Autosomica dominante ereditarietà. È opportuno offrire consulenza genetica (compresa la discussione dei rischi potenziali per la prole e le opzioni riproduttive) ai giovani adulti che sono affetti oa rischio.

Bancario DNA è la conservazione di DNA (tipicamente estratto da cellule bianche del sangue) per un possibile uso futuro. Poiché è probabile che la metodologia di verifica e la nostra comprensione dei geni, varianti alleliche, e malattie migliorerà in futuro, occorre tenere in considerazione al DNA bancario colpiti individui.

Test prenatale

Test prenatale è possibile per le gravidanze di donne che sono portatrici di XLA. La procedura usuale è quello di determinare il sesso del feto effettuando cromosoma analisi su cellule fetali ottenute dal prelievo dei villi coriali (di solito eseguita a ~ 10-12 settimane di gestazione) o tramite amniocentesi (di solito eseguita a ~ 15-18 settimane di gestazione). Se il cariotipo è 46, XY e la mutazione responsabile della malattia è stato identificato, il DNA da cellule fetali può essere analizzato per la nota mutazione responsabile della malattia.

Se la mutazione responsabile della malattia (s) sono stati identificati in famiglia, diagnosi prenatale per gravidanze a rischio aumentato per ARAS e ADAS / TBMN è possibile mediante l’analisi di DNA estratto dalle cellule fetali ottenute mediante amniocentesi (di solito eseguita a ~ 15-18 ‘gestazione) o prelievo dei villi coriali (di solito eseguita a ~ 10-12 settimane settimane di gestazione).

Nota: l’età gestazionale è espresso in settimane mestruali calcolati sia dal primo giorno dell’ultimo periodo mestruale normale o da misure ad ultrasuoni.

Le richieste di test prenatale per le condizioni che (come la sindrome di Alport o TBMN) non pregiudicare l’intelletto e hanno un trattamento a disposizione non sono comuni. Possono esistere differenze di prospettiva tra i professionisti medici e famiglie riguardo l’uso di test prenatale, in particolare se il test viene considerato ai fini della interruzione della gravidanza, piuttosto che la diagnosi precoce. Sebbene la maggior parte dei centri considerano decisioni su test prenatale per essere la scelta dei genitori, la discussione di questi temi è appropriato.

Diagnosi genetica preimpianto (PGD) può essere un’opzione per alcune famiglie in cui sono state individuate le mutazioni che causano la malattia.

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Risorse

Personale GeneReviews ha selezionato le seguenti organizzazioni e / o sostegno umbrella specifici di malattia e / o registri per il beneficio di individui con questo disturbo e le loro famiglie. GeneReviews non è responsabile per le informazioni fornite da altre organizzazioni. Per informazioni sui criteri di selezione, clicca qui .

• Alport Syndrome Foundation

1608 Sud Briarwood Terrazza

Phoenix AZ 85048-9414

Telefono: 480-460-0621

Fax: 480-460-0621

Email: info@alportsyndrome.org

www.alportsyndrome.org

• National Library of Medicine Genetics Home Reference

Sindrome di Alport

• Geni NCBI e malattia

Sindrome di Alport

• Kidney Foundation of Canada

1599 Hurontario Street

Suite 201

Mississauga Ontario L5G 4S1

Canada

Telefono: 800-387-4474 (numero verde); 905-278-3003

Fax: 905-271-4990

Email: kidney@kidney.on.ca

www.kidney.on.ca

• Associazione Nazionale dei Sordi (NAD)

8630 Fenton Street

Suite 820

Silver Spring MD 20910

Telefono: 301-587-1788; 301-587-1789 (TTY)

Fax: 301-587-1791

Email: nad.info @ nad.org

www.nad.org

• National Kidney Foundation (NKF)

30 East 33rd Street

New York, NY 10016

Telefono: 800-622-9010 (numero verde); 212-889-2210

Fax: 212-689-9261

Email: info@kidney.org

www.kidney.org

• Trattamenti Sindrome di Alport e Risultati Registry (ASTOR)

University of Minnesota, Dipartimento di Pediatria

516 Delaware Street Southeast

13-148 PWB

Minneapolis MN 55455

Telefono: 800-688-5252 # 67632 (numero verde); 612-626-7632

Fax: 612-626-1165

Email: cassi044@umn.edu

www.alportregistry.org

Genetica molecolare

Informazioni nelle tabelle Genetica Molecolare e OMIM può differire da quella nel resto del GeneReview: tavoli possono contenere informazioni più recenti. – ED.

Tabella A. Sindrome di Alport e Basement sottile membrana Nefropatia: Geni e database

Gene Symbol	Cromosomica Locus	Proteine ​​Nome	Locus Specific	HGMD
COL4A5	Xq22 .3	Collagen alfa-5 (IV) catena	Il database variante sindrome di Alport COL4A5 homepage COL4A5 – Collagene, tipo IV, alfa Sordità Gene Mutation Database (COL4A5)	COL4A5
COL4A3	2q36 .3	Collagene alfa-3 (IV) catena	Homepage COL4A3 – Collagene, tipo IV, alfa Sordità Gene Mutation Database (COL4A3)	COL4A3
COL4A4	2q36 .3	Collagene alfa-4 (IV) catena	Homepage COL4A4 – Collagene, tipo IV, alfa Sordità Gene Mutation Database (COL4A4)	COL4A4

I dati sono compilati dai seguenti riferimenti standard: Simbolo gene da HGNC ; cromosomico luogo, nome luogo, regione critica, complementazione gruppo da OMIM ; Nome proteine ​​UniProt . Per una descrizione di basi di dati (Locus Specific, HGMD) per cui sono previsti collegamenti, fare clic qui .

Tabella B. OMIM Voci per la sindrome di Alport e Basement sottile membrana Nefropatia ( Visualizza tutto in OMIM )

104200	Alport sindrome, autosomica dominante
120.070	COLLAGENE, TIPO IV, ALPHA-3; COL4A3
120131	COLLAGENE, TIPO IV, ALPHA-4; COL4A4
203780	Alport sindrome autosomica recessiva
301050	Alport sindrome, X-LINKED; ATS
303.630	COLLAGENE, TIPO IV, ALPHA-5; COL4A5

Genetica Molecolare Patogenesi

Membrane basali, le strutture lastriformi che supportano le cellule epiteliali ed endoteliali, mostrano eterogeneità nella composizione proteica, caratteristiche ultrastrutturali, e la funzione. Membrane basali sono composti da diversi maggiori e minori costituenti glicoproteina. Collagene di tipo IV è presente ubiquitariamente in membrane basali, dove è il principale componente collagene. Molecole di collagene tipo IV secreti dalle cellule endoteliali e cellule epiteliali auto-associato in reti poligonali, che interagiscono con le reti laminina, nonché con nidogen, proteoglicani, e altre glicoproteine, per formare membrane basali.

E ‘ormai chiaro che la patologia dei tessuti e le caratteristiche cliniche della sindrome di Alport risultato da anomalie di espressione membrana basale del α3 collagene, α4, α5, e possibilmente α6 (IV) catene. Queste catene sono generalmente assenti, o sotto-espressi nelle membrane basali di individui con sindrome di Alport, in modo che le reti che formano sono assenti o, se presenti, difetti di struttura e funzione.

Nel normale sviluppo rene, collagene α1 (IV) e collagene α2 (IV) catene predominano nella membrana basale glomerulare primordiale (GBM) dei glomeruli immaturi. La formazione di anse capillari nei glomeruli scadenza è associato con la comparsa di collagene α3, α4, e α5 (IV) catene nel GBM. Come maturazione glomerulare progredisce, il α3, α4, e α5 (IV) le catene diventano il tipo predominante catene IV collagene in GBM. Questo processo è stato denominato “switching isotipico.” Anche se un interruttore isotype non si verifica nella maggior parte dei maschi con la sindrome di Alport, sviluppo glomerulare altrimenti procede normalmente e il GBM di animali giovani e dei bambini con la sindrome di Alport presenta un aspetto normale trilaminar mediante microscopia elettronica. Questi glomeruli mostrano le capacità normali per la filtrazione e permeabilità selettiva, come dimostrato dai tassi normali di filtrazione glomerulare e l’assenza di proteinuria franca che sono caratteristici della sindrome di Alport presto entrambi gli esseri umani e gli animali. Pertanto, sembra che la proteinuria e insufficienza renale, nonché sordità neurosensoriale, avvengono come risultato di processi avviati dalla assenza del collagene α3-α4-α5 (IV) di rete, anziché derivanti direttamente dalla assenza di questa rete .

La dimostrazione più semplice delle conseguenze derivanti direttamente dalla assenza del collagene α3-α4-α5 (IV) rete da membrane basali può essere lenticonus anteriore, in cui la capsula anteriore del cristallino manca la forza per mantenere la normale conformazione della lente. Microematuria, il primo ed invariabile manifestazione renale di Alport sindrome, probabilmente riflette GBM assottigliamento e la tendenza a sviluppare rotture focali causati dall’espressione assente o difettoso del collagene α3-α4-α5 (IV) di rete. Ematuria macroscopica episodica precipitato da infezioni, che non è raro che durante i primi due decenni di vita, può riflettere una maggiore suscettibilità del Alport GBM alla proteolisi.

I processi che determinano GBM ispessimento, proteinuria e insufficienza renale nei maschi con XLA e in entrambi i maschi e femmine con ARAS rimangono indefinito, anche se ci sono alcuni indizi su quello che potrebbe essere in corso. A differenza di altri glomerulopatie, sindrome di Alport è caratterizzata da un accumulo del collagene α1 (IV) e (IV) catene α2, insieme ai tipi V e VI collagene, nella GBM. Queste proteine ​​sembrano diffondersi da loro normale posizione subendoteliale, che occupa l’intera larghezza del GBM. Come glomeruli Alport subiscono la sclerosi, il collagene α1 (IV) e α2 (IV) catene scompare dal GBM, ma di tipo V e VI del collagene di tipo persistono e, di fatto, continuano ad accumularsi. È possibile che l’espressione alterata del collagene α1 (IV) e α2 (IV) catene, tipo V collagene e collagene tipo VI rappresenta una risposta compensatoria alla perdita del collagene α3 (IV), α4 (IV), e α5 (IV) le catene da GBM, o può semplicemente riflettere alterato gene espressione derivante da variazioni segnalazione dalla matrice extracellulare al nucleo. Nei topi transgenici con ARAS causati dalla parziale delezione di COL4A3, livelli di mRNA renali per il collagene α1 (IV) e α2 (IV) catene aumentano progressivamente, suggerendo l’attivazione di questi geni. Qualunque sia il meccanismo di fondo, la deposizione sfrenato di alcuni collagene in GBM può contribuire alla glomerulosclerosi nella sindrome di Alport.

COL4A3

Struttura del gene. COL4A3 contiene 52 esoni ( NM_000091.3 ). Per un riassunto dettagliato di geni e proteine ​​informazioni, vedere la tabella A , Gene simbolo .

Varianti alleliche benigna. Diverse varianti benigne in COL4A3 sono state descritte.

Varianti alleliche patogeni. Relativamente pochi COL4A3 sono stati segnalati varianti patogeni. Tuttavia, le mutazioni in questo gene sembrano mostrare la stessa varietà come si è visto in COL4A5 , con una predilezione per le sostituzioni glicina nei domini collagene del collagene α3 (IV) catena.

Normale prodotto genico . I prodotti genici di COL4A3 , COL4A4 e COL4A5 sono, rispettivamente, il α3, α4, e catene α5 di collagene di tipo IV [α3 (IV), α4 (IV), e α5 (IV)]. I sei collagene di tipo IV α catene parti caratteristiche strutturali di base e mostra una vasta omologia di sequenza. Le principali caratteristiche strutturali di α (IV) catene sono: un dominio collagenous di circa 1400 residui contenenti la sequenza ripetitiva glicina tripletta (Gly)-XY, in cui X e Y rappresentano una varietà di altri aminoacidi; un non-collagene (NC1) dominio carbossi-terminale di circa 230 residui; e un non-collagene sequenza amino di 15-20 residui. Circa 20 interruzioni della sequenza tripletta collagenous sono presenti nel dominio collagenous. Il NC1 domini contengono ciascuno 12 residui di cisteina completamente conservati, che partecipano intrachain e interchain disolfuro obbligazioni.

Catene di collagene tipo IV formano heterotrimers attraverso le associazioni tra loro domini COO-NC1, associati con la piegatura dei domini collagene in triple eliche.

Tipo IV heterotrimers collagene formano reti attraverso diversi tipi di interazioni intermolecolari. Questi includono end-to-end legami tra i domini COO-NC1 di due heterotrimers, interazioni covalenti tra quattro heterotrimers alle loro NH-end, e le associazioni laterali tra heterotrimers via vincolante del COO-domini per siti lungo la regione collagenous di un altro eterotrimero . Legami disolfuro che coinvolgono residui di cisteina conservati sono fondamentali per le interazioni tra i domini NC1. Questi vari legami tra le molecole di collagene tipo IV producono un gruppo poligonale non fibrillare che serve come impalcatura per la deposizione di altre glicoproteine ​​della matrice e per l’adesione delle cellule.

Anormale prodotto genico . Le anomalie di espressione di collagene tipo IV osservata in soggetti con XLA e ARAS indicano che una mutazione che colpisce una delle catene coinvolte nel collagene putativo 3 – 4 – 5 (IV) di rete può impedire espressione membrana basale non solo di tale catena ma degli altri due catene pure. Analogamente, una mutazione che coinvolge il collagene 5 (IV) catena può interferire con l’espressione membrana basale di collagene 6 (IV). I meccanismi che producono questi effetti rimangono sotto indagine. È probabile che almeno alcune mutazioni interferiscono in vari modi con la formazione di tipo IV trimeric molecole di collagene, con conseguente degrado delle catene normali che hanno impedito la formazione di trimeri o che si sono formate trimeri anormali. Questo tipo di processo rappresenta il tipo anomalo ho deposizione di collagene nelle ossa in osteogenesi imperfetta . La maggior parte dei dati disponibili suggeriscono che COL4A5 mutazioni non sopprimono la trascrizione di COL4A3 , COL4A4 e COL4A6 .

COL4A4

Struttura del gene COL4A4 comprende 48 esoni ( NM_000092.4 ). Per un riassunto dettagliato di geni e proteine ​​informazioni, vedere la tabella A , Gene simbolo .

Varianti alleliche benigna. Diverse varianti benigne in COL4A4 sono state descritte.

Varianti alleliche patogeni. Relativamente pochi COL4A4 sono state riportate mutazioni. Tuttavia, le mutazioni in questo gene sembrano mostrare la stessa varietà COL4A5 , con una predilezione per le sostituzioni glicina nei domini collagene della α4 collagene (IV) catena.

Normale prodotto genico . Vedere COL4A3 .

Abnormal prodotto genico . Vedere COL4A3 .

COL4A5

Struttura genica. COL4A5 consiste di 51 esoni. Per un riassunto dettagliato di geni e proteine ​​informazioni, vedere la tabella A , Gene simbolo .

Varianti alleliche benigni. Una varietà di varianti benigne in COL4A5 sono state descritte.

Varianti alleliche patogeni. delle diverse centinaia riportati COL4A5 mutazioni, circa il 20% sono grandi riorganizzazioni, prevalentemente delezioni [ Jais et al 2000 ]. Mutazioni missense rappresentano circa il 35% -40%, circa il 15% sono mutazioni splice-site, e il 25% -30% sono mutazioni nonsenso o piccole delezioni o inserzioni frameshifting che si traducono in codoni di stop prematuri.

La grande maggioranza di missenso COL4A5 mutazioni sono sostituzioni guanina nella prima o nella seconda posizione di codoni della glicina che comportano la sostituzione di un residuo di glicina nel dominio collagenous del α5 collagene (IV) catena da un altro aminoacido. Tali mutazioni sono pensati per interferire con il normale ripiegamento del collagene α5 mutante (IV) catena in triple eliche con altro tipo IV collagene catene α. Glycine manca una catena laterale, rendendo C1564S (c.4692G> A meno ingombrante di amminoacidi e abbastanza piccolo da permettere tre residui di glicina per adattarsi all’interno di una tripla elica avvolgente. La presenza di un amminoacido più ingombrante in un posizione glicina presumibilmente crea un capriccio o un dispiegarsi della tripla elica. sostituzioni Glycine nel collagene α1 (I) conto catena per la maggior parte delle mutazioni che causano osteogenesi imperfetta e sono comuni in altre malattie genetiche del collagene. anormalmente piegato collagene triple eliche presentano una maggiore suscettibilità alla degradazione proteolitica. La posizione della glicina sostituito, o l’amminoacido sostituendosi, possono influenzare l’effetto della mutazione sulla piegatura tripla elica e infine l’impatto della mutazione della gravità clinica del fenotipo .

Tabella 3. Selezionato COL4A5 patogenicità Varianti

DNA Nucleotide Change	Proteina Amino Acid Change	Sequenze di riferimento
c.4692G> C	p.Cys1564Ser	NM_000495 .3 NP_000486 .1
c.4946T> G	p.Leu1649Arg
c.5030G> A	p.Arg1677Gln

Nota sulla classificazione variante:. Varianti elencati nella tabella sono stati forniti dagli autori GeneReviews personale non hanno verificato in modo indipendente la classificazione delle varianti.

Nota sulla nomenclatura: GeneReviews segue le convenzioni di denominazione standard della Human Genome Variation Society ( www hgvs.org. ). Vedere Riferimento rapido per una spiegazione di nomenclatura.

Normale prodotto genico . Vedere COL4A3 .

Anormale prodotto genico . mutazioni missenso rare in COL4A5 comporta residui critici nella NC1 dominio carbossi-terminale del collagene α5 (IV) catena – per esempio, uno dei dodici frazioni di cisteina conservati. La perdita di una di queste cisteine ​​eliminerebbe un legame disolfuro, che potrebbe interferire con la formazione di triple eliche, o con la costruzione di reti in cui collagene α5 (IV) catene.

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Riferimenti

Letteratura citata

1. Adler L, Mathew R, Futterweit S, Frank R, Gauthier BG, Kashtan CE, Trachtman H. enzima di conversione dell’angiotensina terapia con inibitori nei bambini con sindrome di Alport. Effetto sulla urinaria di albumina, TGF-beta, e l’escrezione nitriti . BMC Nephrol 2002; 3 :. 2 [ PMC articolo omaggio ] [ PubMed ]
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3. Arrondel C, Deschênes G, Le Meur Y, Viau A, Cordonnier C, Fournier A, Amadeo S, Gubler MC, Antignac C, Heidet L. Un grande tandem duplicazione all’interno del gene COL4A5 è responsabile per l’alta prevalenza della sindrome di Alport in francese . Polinesia Kidney Int.. 2004; 65 . :2030-40 [ PubMed ]
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Lettura consigliata

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Capitolo Notes

Note dell’autrice

Web: experts.umn.edu

Ringraziamenti

Il lavoro dell’autore è sostenuto da sovvenzioni dal National Institutes of Health.

Cronologia delle revisioni

• 28 febbraio 2013 (me) l’aggiornamento completo inviato dal vivo
• 15 luglio 2010 (me) l’aggiornamento completo pubblicato dal vivo
• 23 gennaio 2008 (me) l’aggiornamento completo pubblicato a vivere sito web
• 8 gen 2007 (cd) Revisione: analisi cancellazione / duplicazione per COL4A5 clinicamente disponibile
• 26 settembre 2005 (me) l’aggiornamento completo inviato a vivere sito web
• 29 dicembre 2003 (ck) Revisione: analisi della sequenza di COL4A5, COL4A3, COL4A4 clinicamente disponibili; diagnosi prenatale disponibili
• 28 agosto 2003 (me) l’aggiornamento completo inviato a vivere sito web
• 28 Agosto 2001 (me) recensione scritta a vivere sito web
• Marzo 2001 (ck) presentazione originale

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