Sindrome di Stickler/ sindrome di Marshall ,artro-oftalmopatia progressiva
ereditaria , displasia di Stickler
distrofia ereditaria artro-oftalmologica
– trasmissione autosomica dominante
– espressività variabile
– sordità neurosensoriale-mista
– palatoschisi
– insufficienza muscolatura
faringo-laringea
– miopia
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Sindrome di Stickler
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Modalità |
Tipo |
Anomalie |
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A.D. Gene COL2A1(cr. 12) tipo I, COL11A1 (cr. 1) tipo II, COL11A2 |
Ipoacusia neurosensoriale bilaterale piú marcata sulle frequenze |
Anomalie |
CHE
COSA È LA SINDROME DI STICKLER??
TIPI
STORIA,
PERCHÉ
SINDROME DI STICKLER?
CAUSE
GENETICHE
QUALI
GENI SONO LEGATI ALLA SINDROME DI STICKLER?
EPIDEMIOLOGIA
CAUSE
SINTOMI
LA
DIAGNOSI DIFFERENZIALE
APPROFONDIMENTI
CHE COSA È LA
SINDROME DI STICKLER?
La
Sindrome di Stickler (artro-oftalmopatia ereditaria progressiva) è un gruppo di
malattie genetiche che interessano il tessuto connettivo , in particolare il
collagene . La sindrome di Stickler è un sottotipo di collagenopatia, tipo II
e XI Due geni sono stati individuati come responsabili di questa sindrome
(COL2A1, COL11 A2), entrambi implicati nella costituzione di certi tipi di
collagene. La sindrome può rivelarsi alla nascita con una palatoschisi.
micrognatismo, ptosi linguale e soprattutto incompetenza della muscolatura
faringo-laringea (turbe della deglutizione ed ostruzione respiratoria) Nelle
due varianti cliniche della sindrome, (I e III) è anche presente una forte
miopia Durante l’accrescimento diventano evidenti anomalie scheletriche e
cartilaginee a carico degli arti. La sordità è neurosensoriale o mista, talvolta
complicata da esiti di fiogosi timpaniche croniche.. La sindrome Stickler è
caratterizzata da peculiari anomalie facciali, problemi oculari, perdita
dell’udito e problemi articolari. E ‘stata studiato per prima e caratterizzato
da Gunnar B. Stickler nel 1965.
TIPI
Cambiamenti
genetici sono legate ai seguenti tipi di sindrome di Stickler (Annunen S, ed Al
1999; Liberfarb RM ed Al,2003)
Sindrome di Stickler, COL2A1 (75% dei casi Stickler) Fig.1
Sindrome
di Stickler, COL11A1
Sindrome
di Stickler, COL11A2 (non-oculare)
Sindrome
di Stickler, COL9A1 (variante recessiva)
Se
ci sono due o tre tipi di sindrome di Stickler è controversa. Ogni tipo è qui
presentati per il gene coinvolto. La classificazione di queste condizioni sta
cambiando i ricercatori a saperne di più circa le cause genetiche.
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Fig.1 sindrome |
I
ricercatori hanno descritto diversi tipi di sindrome di Stickler, che si
distinguono per la loro causa genetica e loro segni e sintomi caratteristici.
In particolare, le anomalie oculari e gravità della perdita uditiva
differiscono tra i tipi. Il tipo I ha il più alto rischio di distacco di
retina. Il tipo II include anche anomalie oculari, ma IL tipo III non ha
interessamenti oculari (ed è spesso chiamato sindrome di Stickler non-oculare).
Tipi II e III sono più probabili di tipo I per aver perdita dell’udito. I tipi
IV e V sono molto rari e sono stati diagnosticati solo in alcuni individui.
Una
condizione simile chiamata sindrome di Marshall è caratterizzata da un aspetto
caratteristico del viso, anomalie oculari, perdita dell’udito e artrosi
precoce. La Sindrome di Marshall può includere anche bassa statura, che
tipicamente non si riscontra nei pazienti con sindrome di Stickler. Se la
sindrome di Marshall rappresenta una variante della sindrome di Stickler o una
patologia separata è controversa.
Perché sindrome di
Stickler?
Stickler
sindrome prende il nome dal dottor Gunnar B Stickler. Nel 1960 un ragazzo di
dodici anni è stato esaminato presso la Fondazione Mayo nel Minnesota, USA. Il
ragazzo aveva ingrandimenti ossee diverse articolazioni ed è stato estremamente
miope. Sua madre era totalmente cieco. Dr Stickler ha scoperto che c’erano
altri membri della famiglia con sintomi simili, il primo membro della famiglia
essendo stati visti dal dottor Charles Mayo nel 1887. Questo ha spinto il dottor
Stickler per studiare la famiglia. Con colleghi ha lavorato per definire la
condizione, i risultati in corso di pubblicazione nel giugno 1965. Dr Stickler
provvisoriamente chiamato la condizione ereditaria PROGRESSIVE ARTRO-OFTALMOPATIA
conosciuta in tutto il mondo, come la sindrome di Stickler.
CAUSE
GENETICHE
La
sindrome deriva da una mutazione di diversi geni del collagene durante lo
sviluppo fetale. Si tratta di un sindrome , indipendente dal sesso, autosomica
dominante Fig.2, il che significa
che un paziente con la sindrome ha una probabilità del 50% di passare la
malattia ad ogni figlio. Ci sono tre varianti di Stickler sindrome
identificati, ciascuno associato ad un gene di biosintesi del collagene. Un
difetto metabolico riguardante l’acido ialuronico e il collagene di tipo 2-d si
presuma sia la causa di questa sindrome.
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Fig.2 La |
QUALI GENI SONO
LEGATI ALLA SINDROME DI STICKLER?
Le
mutazioni nei geni COL11A1, COL11A2 e COL2A1 COL9A1, COL9A2 e geni causano tipi
di sindrome di Stickler da I a V, rispettivamente. La sindrome di Marshall, che
può essere una variante di Stickler sindrome, risulta da mutazioni nel gene
COL11A1. Perché
ci siano due o tre tipi di sindrome è controverso. Ciascun tipo è qui
presentato secondo il gene in causa. La classificazione di tali condizioni
cambierà quando i ricercatori apprenderanno di più circa le cause genetiche.
Tali geni sono coinvolti nella produzione del collagene tipo II tipo IX e tipo
XI. I collageni sono molecole complesse che provvedono alla struttura e alla
resistenza del tessuto connettivo che sostengono le
articolazioni del corpo e degli organi. Il collagene di tipo II, tipo IX e XI
tipo sono componenti del vitreo, cartilagine e altri tessuti connettivi.. Una
mutazione in uno di questi geni interrompe la produzione, l’elaborazione o la
formazione del collagene tipo II o XI. Le molecole difettose di collagene o la
ridotta quantità di collagene influisce sullo sviluppo di ossa e altri tessuti
connettivali, portando al caratteristico quadro della Stickler.
Altri
geni, sebbene sconosciuti, possono causare la sindrome perché non tutti i
soggetti colpiti hanno mutazioni in uno dei tre geni già identificati. La
sindrome di Stickler tipo 1 è dovuta alle mutazioni del gene COL2A1
(12q13.11-q13.2), quella tipo 2 alle mutazioni dei geni COL11A1 (1p21) e
COL11A2 (6p21.3). Inoltre, in una famiglia del Marocco, è stata osservata una
forma autosomica recessiva associata alle mutazioni del gene COL9A1 (6q12-q14).
Le
mutazioni che si verificano nel primo gruppo di geni sono a carattere
trasmissivo autosomico dominante mentre quelle a carico del secondo gruppo sono
a carattere autosomico recessivo e, in entrambi i casi, le conseguenze
fenotipiche che comportano sono molte.
EPIDEMIOLOGIA
Complessivamente
la prevalenza stimata di sindrome Stickler è circa 1 su 10.000. Colpisce 1
neonato su 7.500-9.000. Alcuni medici credono che ben 3 in 10.000 persone sono
colpite, ma ulteriori ricerche sono necessarie per confermare questo. Come una
malattia ereditaria, la sindrome di Stickler è normalmente passata di padre in
figlio. C’è una probabilità del 50% dei bambini essere colpiti in questo modo
anche se ci sono alcuni casi registrati dove si è verificato per la prima volta
in un bambino.
CAUSE
La
sindrome è ereditaria con schema autosomico dominante. Si suppone che insorga
da una mutazione di diversi geni del collagene durante lo sviluppo fetale. È
indipendente dal sesso, cioè i soggetti affetti dalla sindrome hanno la
probabilità del 50% di passarla a ciascun figlio.
SINTOMI
Gli
individui con sindrome di Stickler hanno una serie di segni e sintomi. Alcune
non hanno segni e sintomi; altri hanno alcune o tutte le funzioni descritte di
seguito. Inoltre, ogni caratteristica di questa sindrome può variare da una
forma lieve ad una grave.
Fu
studiata e catalogata per la prima volta dal dr. G.B. Stickler nel 1965. È
caratterizzata dal
1) tipico
aspetto facciale appiattito, Fig. 3
2)
patologie oculari,
3)
perdita dell’udito,
4)disturbi
alle articolazioni.
1)tipico
aspetto facciale appiattito: Fig. 3A-B-C-D-E questo è causato da
ossa sottosviluppate del centro del viso, compresi gli zigomi e il ponte del
naso. Un gruppo particolare di caratteristiche fisiche, chiamata sequenza di
Pierre Robin, è comune anche in persone con sindrome di Stickler. La sequenza
Robin include un’apertura nel tetto della bocca (palatoschisi), una lingua
piccola , che è posto più indietro rispetto al normale (glossoptosi), e una
piccola mandibola (micrognazia). Questa combinazione di caratteristiche può
portare a problemi di alimentazione e difficoltà di respirazione.. Si può
rivelare alla nascita tramite una schisi velopalatina, completa o sottomucosa,
integrantesi talvolta in una sequenza di Pierre Robin: triade schisi
palatina/microretrognazia/glossoptosi e, soprattutto, incompetenza dell’incrocio
faringolaringeo, fonte di disturbi della deglutizione e di ostruzione
respiratoria che possono richiedere una tracheotomia transitoria (la sindrome
di Stickler è una causa ormai ben nota della sequenza di Pierre Robin). Il
dismorfismo faciale è costante (ipoplasia del piano medio del volto), ma spesso
difficile da valutare nel lattante.
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Fig. |
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2) patologie oculari,
Miopia
Alto rischio di distacchi di retina,
che possono influenzare entrambi gli occhi.
Cataratta
Glaucoma
La sindrome di Stickler è una vitreo-retinopatia. Anomalie di formazione vitreo e dell’architettura
gel sono patognomonico della sindrome di Stickler e, a nostro avviso un
prerequisito per la diagnosi. 6 Due distinti
fenotipi possono essere riconosciute. 7-9 La maggior parte dei
pazienti hanno una caratteristica anomalia congenita del vitreo (il tipo 1
fenotipo, Fig 4 A )
e
questo correla con difetti di di procollagene di tipo II. 7 8 Un gel vitreale
apparentemente rudimentale occupa lo spazio immediato retrolentale ed è
delimitato da una membrana distinta piegata. In una minoranza di pedigree
c’è un fenotipo diverso con fasci radi e irregolarmente ispessite di fibre in
tutta la cavità vitrea (tipo 2 fenotipo, Fig. 4B ).
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Fig 4 |
Fig. 4B :fenotipo, tipo 2 |
In
particolare, le anomalie oculari e gravità della perdita uditiva differiscono
tra i tipi. Il tipo I ha il più alto rischio di distacco di retina. Il tipo II
include anche anomalie oculari, ma il tipo III non ha interessamenti oculari
(ed è spesso chiamato sindrome di Stickler non-oculare). Molte persone con sindrome
di Stickler sono molto miopi (descritto ed aventi elevata miopia ) a causa
della forma dell’occhio. Anomalie dello sviluppo dell’angolo di drenaggio
camera anteriore predispongono i pazienti a glaucoma, 10 Fig. 7 (b), ma
la complicanza più grave oftalmica riferisce l’elevato rischio di distacco di
retina, di solito come conseguenza di gigante formazione di rottura retinica Può
Anche presente come complicazione la cataratta associata alla sindrome di Stickler.
La sostanza gelatinosa all’interno dell’occhio (il vitreo ) ha un aspetto
distintivo dei tipi di sindrome di Stickler associati ai geni COL2A1 e COL11A1.
Come risultato si consiglia appuntamenti fissi ad un oculista specialista. Il
tipo di sindrome di Stickler associata al gene COL11A2 non influenza l’occhio.
[2]
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Tutti |
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Fig. |
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Fig. |
3) perdita
dell’udito. La sordità di percezione, trasmissione o
mista è incostante, e spesso mascherata o aggravata dai problemi di otite
cronica che sono associati all’incompetenza faringea. Essa è spesso evolutiva.
Sono descritti tre tipi di sindrome di Stickler: nei tipi 1 e 3, agli altri
elementi della sindrome è associata una miopia molto forte con rischio di
degenerazione vitro-retinica. L’esame oftalmologico di ogni bambino sordo e di
ogni lattante con incompetenza faringolaringea deve permettere d’individuare
questa sindrome e correggere precocemente la miopia. La
maggior parte delle persone con sindrome di Stickler hanno anomalie
scheletriche che colpiscono le articolazioni. Le articolazioni dei bambini
affetti e giovani adulti possono essere allentati e molto flessibile
(ipermobile), anche se le articolazioni diventano meno flessibile con l’età.
Artrite appare spesso presto nella vita e può causare dolore articolare o
rigidità. Possono verificarsi anche problemi con le ossa della colonna
vertebrale (vertebre), tra cui curvatura anomala della colonna vertebrale
(scoliosi o cifosi) e appiattito vertebre (platispondilia). Queste anomalie
della colonna vertebrale possono causare mal di schiena.
4) disturbi
alle Ossa e Articolazioni
Caratterizzata
dall’associazione tra segni oculari, correlati alle forme più o meno complete
della sequenza di Pierre Robin (si veda questo termine), alterazioni
scheletriche e sordità neurosensoriale (10% dei casi) .Questi
segni e sintomi variano ampiamente tra gli individui affetti. Questa sindrome è
dovuta a una alterazione delle catene 
di
alcuni collageni. Sono anche presenti delle anomalie scheletriche e
cartilaginee, che possono portare a una piccola statura o, al contrario, a una
grande statura. Le articolazioni dei bambini affetti e giovani adulti possono
essere allentati e molto flessibile (ipermobile), anche se le articolazioni
diventano meno flessibile con l’età. Artrite appare spesso presto nella vita e
può causare dolore articolare di tipo artrosico o rigidità. Possono verificarsi
anche problemi con le ossa della colonna vertebrale (vertebre), tra cui
curvatura anomala della colonna vertebrale (scoliosi o cifosi) e appiattito
vertebre (platispondilia). Queste anomalie della colonna vertebrale possono
causare mal di schiena.
I
ricercatori hanno descritto diversi tipi di sindrome di Stickler, che si
distinguono per la loro causa genetica e loro segni e sintomi caratteristici.
In particolare, le anomalie oculari e gravità della perdita uditiva
differiscono tra i tipi. Il tipo I ha il più alto rischio di distacco di
retina. Il tipo II include anche anomalie oculari, ma il tipo III non ha
interessamenti oculari (ed è spesso chiamato sindrome di Stickler non-oculare).
Nei tipi II e III la perdita dell’udito è più probabili rispetto al tipo I . I
tipi di IV e V sono molto rari e sono stati diagnosticati solo in alcuni
individui.
Una
simile condizione chiamata sindrome di Marshall è caratterizzata da un aspetto
caratteristico del viso, anomalie oculari, perdita dell’udito e artrosi
precoce. Sindrome di Marshall può includere anche bassa statura, che tipicamente
non si riscontra nei pazienti con sindrome di Stickler. E’ controverso se la
sindrome di Marshall rappresenti una variante della sindrome di Stickler o piuttosto
n’entità a se.
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Fig. |
Fig. |
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Le
persone con sindrome di Stickler accusano una serie di segni e
sintomi, dalla paucità alla grave espressione fenotipica.
Una
tipica caratteristica della sindrome è l’aspetto della faccia, come appiattito.
Ciò è causato dalle ossa poco sviluppate nel centro della faccia, comprese le
mascelle e il setto del naso.
Molti
pazienti con la sindrome di Stickler soffrono di la cataratta giovanile, miopia grave
Fig. 7 (A) , a causa della forma dell’occhio.
Gli individui con gli occhi colpiti dalla patologia sono soggetti a pressione
oculare aumentata (glaucoma) e a degenerazione vitreo-retinica o
corio-retinica, a distacco della retina e l’uveite cronica.. La
sostanza gelatinosa dentro l’occhio ha un aspetto caratteristico nella sindrome
di tipo COL2A1 e COL11A1. Quella di tipo COL11A2 non colpisce l’occhio.
I
soggetti con questa patologia hanno disturbi che colpiscono anche altri organi. Artrite,
anormalità dell’estremità delle ossa lunghe, anomalia delle vertebre, curvatura
della spina dorsale, gibbosità, dolore
all’articolazioni,
ginocchio valgo sono
tutti problemi che possono occorrere alle ossa e alle articolazioni. L’artrite
spesso compare a giovane età e peggiora con la crescita).Le articolazioni dei
bambini colpiti e dei giovani possono essere molto flessibili (ipermobili).. Difficoltà
nell’apprendimento possono anche avvenire per la menomazione all’udito e alla
vista.Tipico di soggetti con Stickler può includere guance piatte, setto nasale
appiattito e mascella piccola, anomalie del palato.
Un
altro segno della sindrome è la diminuzione dell’udito da
lieve a grave che, per alcuni, può essere progressiva. La perdita di udito è
stata riscontrata nel 62,9 per cento dei casi, in una forma lieve o moderata.
Il deficit uditivo era principalmente neurosensoriale ovvero a carico della
coclea o del nervo acustico (67,8 per cento).
Il
deficit trasmissivo, danno a carico dell’orecchio esterno o medio, è risultato
essere meno frequente (14,1 pe cento) cosi come quello misto (18,1 per cento).
Le forme di ipoacusia trasmissiva e mista sono state riscontrate principalmente
nei giovani pazienti o nei pazienti con un difetto al palato.
Complessivamente
le mutazioni a carico di COL11A1 (82,5 per cento) e COL11A2 ( 94,1 per cento)
risultano più frequentemente associate con la menomazione uditiva,
rispetto alle mutazioni di COL2A1 ( 52,2 per cento Considerando questi dati si
può sostenere che la menomazione uditiva nei pazienti affetti da sindrome di
Stickler è comune e che, nonostante la forma di ipoacusia che predomini sia
quella neurosensoriale, anche l’ipoacusia trasmissiva e mista possono verificarsi.
Le
mutazioni dei diversi geni codificanti per il collagene sono associate a
diversi tassi di prevalenza di ipoacusia ma esistono ancora un gran numero di
variazioni fenotipiche che non sono state associate a specifiche
caratteristiche genotipiche.
Vista
la portata del problema il consiglio è di eseguire un regolare follow-up
dell’udito nei pazienti affetti da sindrome di Stickler, valutazioni
audiologiche ogni sei mesi fino all’età cinque anni, poi annualmente,
La diagnosi differenziale
Diversi disturbi simili
alla sindrome di Stickler sono stati descritti e il loro status di entità
distinte rimane controversa. Dati genetici molecolari stanno cominciando a
informare questo dibattito ma resta incertezza. Questo sarà risolto solo
quando più dati di genotipo diventano disponibili in combinazione con la
descrizione dettagliata dei oculare associata e fenotipo non-oculare.
SINDROME DI WAGNER
Wagner 29 ha registrato una
grande famiglia svizzera con un disordine autosomico dominante dell’occhio
assomiglia sindrome di Stickler, ma senza il distacco di retina. Molte
delle famiglie successivamente segnalato come sindrome di Wagner hanno avuto
caratteristiche sistemiche in comune con la sindrome di Stickler e la
distinzione tra le due condizioni è diventata sfocata. Infatti, alcuni autori
hanno suggerito che essi sono la stessa malattia. 30 La prova che le
famiglie che mostrano solo le manifestazioni oculari della sindrome di Wagner
hanno una condizione distinta dalla sindrome di Stickler è venuto dalla
constatazione di linkage to 5q13-q14 nella famiglia di origine Wagner 31 e esclusione di
linkage to COL2A1 in un’altra famiglia.32 Alla luce di questi
risultati, il termine “sindrome di Wagner-Stickler” dovrebbe essere
abbandonato. Korkko et al 33 ha riferito di un
paziente con la sindrome di Wagner derivante da una sostituzione di ingombranti
aspartato aminoacido glicina per nell’esone 10 di COL2A1 e postulato un
possibile legame tra il tipo di mutazione e fenotipi Stickler o
Wagner. Tuttavia, frequente distacco della retina e, in misura minore
cataratta sono stati attribuiti alla sindrome di Wagner, mentre nel report
originale 29 nessun paziente ha
subito un distacco della retina, “cataracta Complicata” è stata quasi
universale, e la miopia era bassa in tutti i casi. Si potrebbe sostenere
che nella famiglia riportata da Korkko et al 33 fenotipo assomiglia
più da vicino la sindrome di Stickler sindrome di Wagner.
EROSIVA VITREORETINICA
Brown et
al 34 hanno
descritto un disordine autosomico occhio dominante hanno chiamato
vitreoretinica erosiva con un fenotipo simile sindrome di Wagner e privo di
eventuali anomalie sistemiche. Questa condizione è stato mappato a
5q13-q14 suggerendo che potrebbe essere una variante allelica della sindrome di
Wagner. 31
SINDROME DI MARSHALL
Marshall 35 ha registrato una
grande famiglia che mostra ereditarietà autosomica dominante della cataratta,
miopia, vitreo anormale, ipoplasia mediofacciale e sordità
congenita. Marshall ha pensato il fenotipo potrebbe rappresentare una
forma incompleta di ereditaria anidrotica displasia ectodermica, ma ha
riconosciuto che il pelo era normale e la prova di ipodonzia e ipoidrosi
“non era fortemente convincente”. Shanske et al 36 ha notato dalle foto
pubblicate che uno dei pazienti di Marshall era colpito da ipertelorismo con
ipertelorismo forse lieve in altri. C’è stato molto dibattito se la
sindrome di Marshall è una entità distinta 37 e, in caso
affermativo, se displasia ectodermica è una caratteristica della
condizione. 36 Ayme e Preus 38 effettuate
cluster analysis sui rapporti pubblicati di Marshall e Stickler sindrome
pazienti e ha concluso che erano diversi. Resta da vedere se questo
problema può essere risolto con l’analisi genetica
molecolare. Griffith et al 39 hanno riportato una
mutazione COL11A1 in una famiglia ha detto di avere la sindrome di
Marshall. Shanske et al 40 hanno suggerito la
famiglia aveva la sindrome di Stickler, ma gli autori hanno risposto che, come
riportato da Marshall famiglia di origine, i loro pazienti avevano cataratta
congenita e giovanile, vitreo fluido, perdita di udito, e simili aspetto
cranio-facciale e la radiologia. 41, in quanto questi
sono tutte le caratteristiche della sindrome di Stickler riconosciuto e non vi
è alcuna informazione sul fenotipo vitreo, il problema rimane irrisolto.
SINDROME DI WEISSENBACHER-ZWEYMÜLLER E OSMED
Weissenbacher e
Zweymuller 42 hanno descritto un
neonato con la sequenza di Pierre-Robin, naso camuso, prossimale accorciamento
dell’arto, femori a forma di campana muta e omeri, e schisi vertebrali
coronali. I genitori erano sani e non collegati. Giedion et
al 43 hanno seguito lo stesso paziente a 18 anni di
età. Sordità neurosensoriale aveva sviluppato all’età di 5. By adulta
accorciamento della vita arto era del tutto risolto e l’altezza e l’aspetto
erano sostanzialmente normale. Non c’era alcuna anomalia
occhio. Epifisi ingrossati erano una caratteristica radiologica di primo
piano in adolescenza. Giedion et al 43 hanno riferito di
altri tre pazienti con lo stesso fenotipo e ha coniato il nome OtoSpondiloMegaEpifiseale
Displasia (OSMED). Essi hanno concluso che la sindrome
Weissenbacher-Zweymuller (WZS) e OSMED erano la stessa sindrome. Pihlajamaa et
al 44, successivamente è
emerso che il paziente WZS originale era eterozigoti per una mutazione in
COL11A2. Sono state descritte altre famiglie mostrano autosomica dominante
di un simile non-oculare Stickler sindrome fenotipo come risultato di mutazioni
COL11A2. 45-47 Van
Steensel et al 48 riportano tre
fratelli dei genitori consanguinei che erano omozigoti per una mutazione
COL11A2 e aveva il OSMED fenotipo. Vikkula et al 46hanno riportato
diversi membri di una famiglia consanguinea che erano omozigoti per una
mutazione in COL11A2. Avevano una grave sordità neurosensoriale congenita,
ipoplasia medio-facciale, a breve, naso all’insù, gli occhi prominenti, creste
sopraorbitali prominenti, e insorgenza precoce adulta di grave artrosi delle
anche, ginocchia, spalle e gomiti. Altezza adulta è stato leggermente
ridotto con l’aumento della lordosi lombare. Le articolazioni interfalangee
erano prominenti con brevi quinto metacarpo. Come in tutte le famiglie
segnalate con mutazioni COL11A2, esame oftalmologico era normale.
ALTRI DISTURBI
Altre malattie con alcune
caratteristiche in comune con la sindrome di Stickler includono displasia
congenita spondiloepifiseale, 49 displasia
di Kniest, 49-51 e la sindrome
di Marfan. 52
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APPROFONDIMENTO
Storia Naturale
Stickler sindrome è una malattia multisistemica tessuto connettivo
che può colpire l’occhio, cranio e faccia, orecchio interno, scheletro e
articolazioni.
Risultati oculari comprendono
miopia elevata (> -3 diottrie) che non è progressiva e rilevabile nel
periodo neonatale [ Snead & Yates 1999 ] e le anomalie
vitreo. Si osservano due tipi di anomalie vitreo:
- Tipo
1 (“membranosa”), che è molto più comune, è caratterizzata da
una persistenza di gel vitreale vestigiale nello spazio retrolentale che è
delimitato da una membrana piegata. - Tipo
2 (“perline”), che è molto meno comune, è caratterizzata da radi
fasci irregolarmente ispessite tutto il corpo vitreo.
Questi fenotipi oculari funzionano allineare all’interno delle
famiglie [ Snead & Yates 1999 ].
Da Vu et al [2003] è stato
descritto , una atrofia posteriore corioretinica in una famiglia con
distrofia vitreoretinica, una nuova mutazione in COL2A1, e
le caratteristiche sistemiche della sindrome di Stickler, suggerendo che gli
individui con sindrome di Stickler possono avere cambiamenti corioretinici del polo
posteriore in aggiunta alle alterazioni vitreali .
Nota: in precedenza, si è pensato che le famiglie con atrofia
posteriore corioretinica avessero la malattia di Wagner.
LE ALTERAZIONI CRANIO-FACCIALI comprendono
un profilo facciale piatto spesso definito come un faccia “scavata”.
Questo profilo è causato da un sottosviluppo del mascellare superiore e del ponte
nasale, che può causare telecanto ed epicanto. L’ipoplasia mediofacciale è
più pronunciata nei neonati e nei bambini piccoli; gli individui più
anziani possono avere un profilo facciale normale. Spesso la punta del
naso è piccolo e all’insù, rendendo il philtrum apparire lungo.
La Micrognazia è comune e può essere associata a palatoschisi come
parte della sequenza di Pierre Robin (micrognazia, palatoschisi,
glossoptosi). Il grado di micrognazia può compromettere le vie aeree
superiori, che necessitano di tracheostomia.
La palatoschisi può essere visto in assenza di micrognazia.
l’IPOACUSIA è comune. Il
grado di ipoacusia è variabile e può essere progressiva.
Un certo grado di ipoacusia neurosensoriale si trova nel 40% degli
individui – in genere per i toni acuti, spesso lieve [ Snead & Yates 1999 ]. Il
meccanismo esatto non è chiaro, anche se è legato alla espressione del
collagene nell’orecchio interno di tipo II e IX [ all’Admiraal et al 2000 ].L’Ipoacusia
neurosensoriale globale nella sindrome di Stickler di I tipo è in genere lieve
e non progressivo in modo significativo; è meno grave di quella riportata
per la sindrome di Sticklerdi tipi II e III.
Perdita uditiva può anche essere visto. Questo può essere
secondaria ad infezioni ricorrenti dell’orecchio che sono spesso associati con
palatoschisi e / o può essere secondaria ad un difetto degli ossicini
dell’orecchio medio.
MANIFESTAZIONI SCHELETRICHE: sono
l’artrite precoce, bassa statura rispetto ai fratelli e reperti
radiologici compatibili con lieve displasia spondilo-epifiseale. Alcuni
individui hanno un corpo marfanoide, ma senza alta statura.
La lassità articolare, a volte riscontrata
negli individui giovani, diventa meno evidente (o si risolve completamente)
con l’età [ Snead & Yates 1999 ].
l’artrite precoce è comune e
può essere grave, che porta alla necessità di di una sostituzione chirurgica articolare,
anche già a partire dal terzo o quarto decennio. Più comunemente,
l’artropatia è mite, e colpisce individui che spesso non
si lamentano di dolori articolari a meno che non espressamente richiesto. Tuttavia, le denunce non specifici della
rigidità articolare può essere provocato anche da bambini piccoli.
Anormalità spinali comunemente osservati nella sindrome di
Stickler che provocano mal di schiena cronico sono scoliosi, anomalie endplate,
cifosi, e platyspondylia [ Rose et al 2001 ].
PROLASSO DELLA VALVOLA MITRALE (MVP)
è stata riportata in circa il 50% degli individui con sindrome di Stickler in
una serie e non gli individui in un altro.
Diagnosi
Diagnosi
clinica
Non
sono stati definiti i criteri diagnostici clinici per la sindrome di
Stickler. Il disturbo deve essere considerato in individui con risultati
clinici in due o più delle seguenti categorie:
Oftalmologica
- Cataratta congenita o
ad insorgenza precoce - Anomalia congenita
vitreo, distacco retinico - La miopia maggiore di
-3 diottrie
Nota: I neonati sono tipicamente ipermetrope (≥ 1 diottria); così il
ritrovamento di qualsiasi grado di miopia in un neonato a rischio (ad esempio,
un neonato che ha la sequenza di Pierre-Robin o un genitore affetto )
è suggestiva della diagnosi di sindrome di Stickler.
Craniofacciale
- Ipoplasia
medio-facciale, depresso nasale, narici anteverse (facies caratteristica
in genere più pronunciate durante l’infanzia) - Ugola bifida, schisi
del palato duro - Micrognazia
- Sequenza di Robin
(micrognazia, palatoschisi, glossoptosi)
Audiologica
- Ipoacusia
neurosensoriale o conduttiva - Sistemi dell’orecchio
medio ipermobili (riportati nel 46% dei colpiti individui
in una coorte [ Szymko-Bennett
et al 2001 ])
Articolare
- Ipermobilità
- Lieve displasia spondiloepifiseale
- Artrosi precoce
Test
Genetici Molecolari
Geni. Mutazioni
in COL2A1, COL11A1, COL11A2, COL9A1, COL9A2 e sono stati
associati con la sindrome di Stickler, denominata sindrome di Stickler tipo I,
II, III, IV, e V, rispettivamente.
La
diagnosi si basa sul quadro clinico e può essere confermata dalle analisi
molecolari. È possibile la diagnosi prenatale per le famiglie nelle quali sia
stata identificata la mutazione patogenetica. La presa in carico deve essere
multidisciplinare e, data la variabilità dell’espressione clinica, il
trattamento deve essere adattato a ogni paziente. La prognosi dipende dalla
gravità dei segni presenti.
Indagini
laboratorio anatomia patologica procedure diagnostiche:
- L’esame oculare alla
nascita può evidenziare problemi già presenti, come la cataratta congenita
o difetti del vitreo; una volta cresciuto il bambino si potrà valutare la
presenza e l’entità di miopia - Le alterazioni del
massiccio facciale, del palato e della lingua vengono evidenziate al
momento della visita alla nascita - Il deficit uditivo
viene studiato con l’audiogramma, che determina con esattezza, modificando
intensità e frequenza dei suoni, il livello di percezione uditiva e la
scala di suoni che il pazienti può ascoltare - Nel corso della
visita può essere evidenziata la presenza di un prolasso della mitrale,
che determina un soffio da rigurgito sul focolaio di auscultazione
mitralica - Viene valutata
l’estensione della flessibilità delle articolazioni. - I tests genetici sono
limitati ai casi dubbi; non è necessario il ricorso alla genetica per la
diagnosi di un caso; può essere importante in fase di diagnosi prenatale.
Diagnosi
differenziale
Un
certo numero di disturbi hanno caratteristiche che si sovrappongono con quelli
della sindrome di Stickler.
Per
i disturbi alleliche vedere Disturbi
geneticamente correlati .
Sindrome
di Wagner (OMIM 143200 ). Descritto
da Wagner
[1938] , questa condizione è caratterizzata dalla
presenza di manifestazioni oculari simili a quelle osservate in Stickler
sindrome e la sindrome di Marshall ma senza altre manifestazioni
cliniche. I risultati oculari, che progrediscono in gravità con l’età,
comprendono miopia elevata, una cavità vitrea vuoto con fili avascolari,
atrofia corioretinica, e la cataratta. Sono anche osservati distacco della
retina e glaucoma. Anomalie con adattamento al buio sono evidenti su
elettroretinografia. Il gene in
cui mutazione è
responsabile della sindrome di Wagner è VCAN. Meredith
et al [2007] ulteriormente delineato le
manifestazioni oculari della sindrome di Wagner come sineresi vitreo,
ispessimento e la separazione incompleta della membrana hyaloid posteriore,
modifiche corioretiniche accompagnate da risposte elettroretinografiche
subnormali, un fovea ectopica, insorgenza precoce di cataratta, e nella loro
famiglia, uveite anteriore senza formazione di sinechie.
Alto
grado di miopia è un errore di rifrazione maggiore o
uguale a -6 diottrie. Diversi loci per miopia sono state mappate ( Tabella
2 ).
Tabella
2. Loci Mappati per la miopia
|
Locus |
Località |
OMIM |
|
MYP1 |
Xq28 |
|
|
MYP2 |
18p11.31 |
|
|
MYP3 |
12q |
|
|
MYP5 |
17q21-q22 |
|
|
MYP6 |
22q12 |
|
|
MYP7 |
11p13 |
|
|
MYP8 |
3q26 |
|
|
MYP9 |
4q12 |
|
|
MYP10 |
8p23 |
|
|
MYP11 |
4q22-q27 |
|
|
MYP12 |
2q37.1 |
|
|
MYP13 |
Xq23-q27.2 |
|
|
MYP14 |
||
|
MYP15 |
17q21-q22 |
|
|
MYP16 |
5p15.33-p15.2 |
|
|
MYP17 |
7p15 |
|
|
MYP18 |
14q22.1-q24.2 |
|
|
MYP19 |
5p15.1-p13.3 |
Non
sindromica congenita PERSISTENTE
IPERPLASTICO VITREO PRIMARIO, AUTOSOMICA RECESSIVA; PHPVAR attaccamento della
retina (NcRNA) (OMIM 221900 )
comprende insensibilità congenita alla luce, massiccia massa retrolental,
camera anteriore poco profonda, microftalmia, e nistagmo in individui
altrimenti normali. NcRNA mapping a 10q21 [ Ghiasvand
et al 2000 ].
Degenerazione
Vitreoretinica Snowflake (OMIM 193230 )
è caratterizzata da cataratta, la degenerazione vitreoretinica assomiglia più
da vicino a degenerazione dei fiocchi di neve, degenerazione fibrillare del
vitreo e alterazioni retiniche periferiche, puntini giallo-bianco nella retina,
depositi cristallini simili a fiocchi di neve. Gli individui mostrano un
basso tasso di distacco di retina [ Lee
et al 2003 ].
La
Sindrome di Binder (displasia maxillonasale) (OMIM 155050 ). Questa
condizione è caratterizzata da ipoplasia mediofacciale e assenza nelle
radiografie della spina nasale anteriore,. Mentre sono state segnalate
alcune famiglie con trasmissione verticale [ Roy-Doray
et al 1997 ], la sindrome non è considerata una sindrome
genetica, ma piuttosto un’anomalia aspecifica del complesso nasomascellare.
Sequenza
di Robin. Circa la metà di tutti gli individui con sequenza
Robin hanno una sindrome di fondo, di cui la sindrome di Stickler è la più
comune. In uno studio, 34 su 100 individui con sequenza di Robin avevano
la sindrome di Stickler. In uno studio retrospettivo su 74 pazienti con
sequenza di Robin si è anche scoperto che oltre il 30% di questi individui
aveva la sindrome di Stickler [ van
den Elzen et al 2001 ]. In uno studio più recente su
115 individui con sequenza di Robin, il 18% aveva la sindrome di Stickler
[ Evans
et al 2006 ].
Nota
per i medici: per un paziente-specifico ‘simultaneo
consultare’ relative a questo disturbo, andare a 
, Un sistema
diagnostico strumento interattivo decisione supporto software che fornisce
diagnosi differenziali basate sui risultati dei pazienti (registrazione o
accesso istituzionale necessario).
Terapia
I
medici specialisti che si occupano del trattamento della sindrome comprendono
oftalmologi, audiologi e reumatologi. Non esiste un trattamento
della sindrome in quanto tale, bensì dei segni e sintomi legati alla sindrome.
La
correzione chirurgica della palatoschisi viene in genere effettuata tra il 9°
ed il 12° mese di vita, e permette di risolvere i problemi di alimentazione e
respirazione ad esso correlati.
La
miopia viene corretta con applicazione di lenti, mentre il deficit uditivo con
l’applicazione di protesi acustiche.
Per
i dolori articolari si interviene con FANS (ibuprofene, naprossene ed aspirina)
per alleviare il dolore e la tumefazione articolare; l’assunzione di questi
farmaci prima o dopo l’esercizio fisico permette al bambino movimenti meno
dolorosi.
Attenzione
alla somministrazione di aspirina prima dei 14 anni di età, per il rischio di
comparsa di sindrome di Reye.
Complicanze:
Comprendono:
- Glaucoma (oculare)
l’aumento della pressione endooculare schiaccia il nervo ottico; se non
trattato può evolvere alla cecità. - Distacco di
retina (oculare) si tratta di una grave
complicanza oculare caratterizzata dal distacco della retina, strato di
recettori monocellulare, dalla rete di vasi sanguigni responsabile del suo
nutrimento, la coroide; se non trattato porta alla cecità. Si manifesta
con improvvisa perdita di una parte del campo visivo, con movimento come
di lembo di tenda ai margini del campo visivo, come improvvisa comparsa di
“mosche volanti” macchie o filamenti che sembrano galleggiare nel vitreo. - Sordità (uditiva)
la perdita dell’udito aumenta con la crescita del bambino, e può evolvere
alla sordità. - Osteoartrite (articolare)
la presenza di articolazioni gonfie e dolenti può indicare una precoce
insorgenza di osteoartrite, con deterioramento della cartilagine articolare.
Nei casi più gravi, è necessario il ricorso alla chirurgia, con
sostituzione protesica dell’articolazione dell’anca o del ginocchio. - Infezioni
all’orecchio (uditiva) le anomalie del
massiccio facciale espongono allo sviluppo di infezioni otologiche, più
che nel bambino normale. - Difficoltà
nella respirazione o nell’alimentazione le
anomalie del massiccio facciale possono comprendere la palatoschisi
(apertura del palato duro), una lingua grande ed una piccola mascella
(sindrome di Robin), malformazioni che comportano difficoltà
nell’alimentazione e nella respirazione.
Icd-9-cm:
Circostanze
da evitare
Individui
affetti devono essere avvertiti di evitare attività come sport di contatto, che
possono portare a traumatico distacco di retina.
Allo
stato attuale, esistono terapie di profilassi per ridurre al minimo il danno
articolare nei pazienti colpiti . Alcuni
medici raccomandano di evitare attività fisiche che comportano un elevato
impatto alle articolazioni i nel tentativo di ritardare l’insorgenza dell’
artropatia. Anche se questa raccomandazione sembra logica, non ci sono
dati per sostenerla.
Valutazione
dei parenti a rischio
A
causa della espressione variabile della sindrome di Stickler [ Faber
et al 2000 ], è opportuno identificare coloro che garantiscono la
valutazione in itinere (vedi Surveillance ). La
valutazione può essere realizzata in due modi:
- Documentando la
storia medica e l’esecuzione di un esame fisico e oftalmologico,
audiologico e le valutazioni radiografiche. L’esame delle fotografie
dell’infanzia può essere utile nella valutazione dei risultati cranio
degli adulti, dal momento che i risultati cranio-facciali caratteristici
della sindrome di Stickler possono diventare un carattere meno distintivo
con l’età. - Con i
test di genetica molecolare se la mutazione
responsabile della malattia in famiglia è
conosciuta
Si
raccomanda che i parenti a rischio nei quali la diagnosi della sindrome di
Stickler non si può escludere con certezza siano seguiti per le potenziali
complicanze.
Vedere la
consulenza genetica per le questioni relative alle prove
di rischio nei parenti .
Prognosi
L’aspettativa
di vita risulta essere pressoché normale, nonostante alcune condizioni
associate alla sindrome (come l’artrite e la sordità) possono peggiorare la
qualità della vita del malato.
Letteratura
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