Sindrome branchio-oto-renale (BOR)

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Branchio-Otorenale Displasia, Branchio-Otorenale Syndrome, Sindrome
Branchio-Oto-Renale, Sindrome di Melnick-Fraser

– trasmissione
autosomica dominante Fig.1

– espressività
variabile

– sordità
neurosensoriale. mista, trasmissiva Fig.2

– bottoni
preauricolari Fig.3

– cisti-fistole del
collo (branchiali) Fig.4

– malformazione del
padiglione auricolare Fig.5

– malformazioni
renali (agenesia-ipoplasia)Fig.6

 

Che cosa è la sindrome Branchio-Oto-Renale?

Storia,
Epidemiologia

Quanto è diffusa
e quali geni sono legati alla sindrome BOR?

Come i pazienti
ereditano la sindrome Branchio-Oto-Renale ?

Manifestazioni
otorinolaringoiatriche

Eziologia e
patogenesi

Diagnosi,
Criteri principali
Criteri minori

Giudizio
fenotipico

Studi Gene

Gestione

Trattamento

APPROFONDIMENTI

Una famiglia con
la sindrome Branchio-Oto-Renale: correlazioni cliniche e genetiche

Un caso di
Sindrome di Branchio-Oto-Renale

La sindrome Branchio-oculo-facciale
e le sindromi branchio-otic/branchio-oto-renale sono entità distinte

Fig.1	Fig.2	Fig.3
Fig.4	Fig.5	Fig.6

 

 

Sindrome Brachio-Oto- Renale (BOR)	Modalità di trasmissione	Tipo di deficit uditivo	Anomalie associate
2% delle sordità	A. D. gene EYA1 cromosoma 8	Ipoacusia di conduzione (30%), mista (50%) o neurosensoriale (20%), evolutiva o stabile di entitá da lieve a grave. Insorgenza dalla prima infanzia all’etá adulta	Cisti o fistole branchiali ,fossette o appendici preauricolari Cataratta Anomalie facciali Stenosi del CUE, anomalie orecchio,esterno, medio, interno (es malf. di Mondini) Stenosi del dotto lacrimale Displasia renale

 

 

Che cosa è la
sindrome Branchio-Oto-Renale?

LA Sindrome
Branchio-Oto-Renale (BOR) è
il secondo tipo più comune di perdita di udito sindromica autosomica dominante,
è una condizione genetica, nota anche come sindrome di Melnick-Fraser, è
caratterizzata da un’associazione di: 1) fistole brachiale o cisti lungo i lati del collo
corrispondenti alla posizione delle fessure branchiali embriologiche; 2)
malformazioni dell’orecchio, che possono includere l’orecchio interno, medio ed
esterno; 3) malformazioni renali, che possono variare in gravità da ipoplasia
renale alla agenesia con
conseguente insufficienza renale. I segni ed i sintomi di questa condizione ,
tuttavia, possono variare.

“Branchio-”
si riferisce al secondo arco branchiale, che è una struttura che negli embrioni
dà origine ai tessuti nella parte anteriore e laterale del collo. Nelle persone
con sindrome branchiootorenale , sviluppo anormale del secondo arco branchiale
possono causare la formazione delle masse al collo chiamato cisti branchiale
leporino. In alcune persone, connessioni anormali chiamati modulo fistole
passaggi tra queste cisti e la superficie del collo. Fistole può anche
svilupparsi tra la pelle del collo e della gola, vicino alle tonsille. Cisti
schisi branchiali e fistole possono causare problemi di salute se diventano
infette.

“Oto-” si
riferisce all’orecchio; la maggior parte delle persone con sindrome branchiootorenale
hanno perdite e altre anomalie dell’orecchio dell’udito. La perdita dell’udito
è conosciuta come la sordità neurosensoriale se è causato da cambiamenti nella
parte interna dell’orecchio e sordità conduttiva se è causato da cambiamenti
dell’orecchio medio. La sindrome Branchio-Oto-Renale può anche comportare la
perdita che deriva da cambiamenti sia l’orecchio interno e l’orecchio medio,
che si chiama perdita uditiva mista dell’udito. Altre anomalie dell’orecchio
associate alla sindrome di Branchio-Oto-Renale comprendono malformazioni
dell’orecchio interno o l’orecchio medio e orecchio esterno di forma anomala
(padiglioni auricolari). Alcune persone colpite hanno anche piccoli fori nella
pelle (pit preauricolari) o piccoli lembi di pelle (tag preauricolari) proprio
di fronte l’orecchio.

“Renale” si
riferisce ai reni; La sindrome Branchio-Oto-Renale provoca alterazioni della
struttura e della funzione renale. Queste anomalie vanno da lievi a gravi e
possono interessare uno o entrambi i reni. In alcuni casi, la malattia renale allo
stadio terminale (ESRD) si sviluppa più tardi nella vita. Questa grave
condizione si verifica quando i reni diventano incapaci di filtrare
efficacemente i liquidi ei prodotti di scarto dal corpo.

Manifestazioni
generali

La displasia renale è
riportato in oltre due terzi dei pazienti e varia da pali rastremati superiori
(duplicazione del sistema di raccolta) alla marcata agenesia del rene. La
sindrome può includere sequenza Potter.

Ereditata in modo
autosomico dominante, ogni bambino di un genitore con la sindrome di BOR ha una
probabilità del 50% di presentare con la malattia. Si pensa che il 90% dei casi
di sindrome BOR sono dovuti a eredità, mentre il rimanente 10% dei casi sono
dovuti a mutazioni acquisite. BOR mostra espressività variabile, che rappresentano
le differenze nella gravità dei sintomi tra i membri della famiglia.
Penetranza, tuttavia, è 100%. Attesa (propensione per le generazioni successive
di presentare con la malattia in età più giovane) non si verifica.

 

Storia

• Nel 1864
Heusinger è stato il primo a riconoscere un’associazione tra branchiale fistole
leporino, pozzi preauricolari, e compromissione dell’udito.

• Nel 1975,
Melnick et al. e Fraser et al. descritto sindrome BOR come entità specifica con
un pattern di ereditarietà autosomica dominante.

 

Epidemiologia, Quanto
è diffusa la sindrome Branchio-Oto-Renale ?

I ricercatori stimano
che la sindrome Branchio-Oto-Renale colpisce circa 1 su 40.000 persone.

 

 

Quali geni sono
legati alla sindrome Branchio-Oto-Renale ?

Le mutazioni in tre geni,
EYA1, SIX1 e SIX5, sono noti per causare la sindrome Branchio-Oto-Renale .
Circa il 40 per cento delle persone con questa condizione hanno una mutazione
nel gene EYA1. Eredità
autosomica dominante indica che il gene difettoso responsabile di una malattia
si trova in una autosoma , e solo una copia del gene è sufficiente a causare la
malattia, quando ereditato da un genitore che ha il disturbo. Mutazioni SIX1
eSIX5 sono cause molto meno comuni della malattia.

Le proteine prodotte
dal EYA1, SIX1, ei geni SIX5 svolgono un ruolo importante nello sviluppo prima
della nascita. La proteina EYA1 interagisce con diverse altre proteine, tra cui
SIX1 e SIX5, per regolare l’attività dei geni coinvolti in molti aspetti dello
sviluppo embrionale. La ricerca suggerisce che queste interazioni proteine sono
essenziali per la normale formazione di molti organi e tessuti, tra cui il
secondo arco branchiale, orecchie e reni. Mutazioni nel EYA1, SIX1, o gene SIX5
spesso interrompono la capacità delle proteine ‘di interagire uno con l’altro e
regolare l’attività dei geni. Le conseguenti variazioni genetiche influenzano
lo sviluppo di organi e tessuti prima della nascita, che porta gli elementi
caratteristici della sindrome Branchio-Oto-Renale .

Mutazioni Eya1 e SIX1
sono stati trovati anche in alcune persone con una condizione nota come branchio-oto
(BO) sindrome. Questa condizione include molte delle stesse
caratteristiche come la sindrome branchiootorenale, ma individui affetti non
hanno renali (renale) anomalie. Le due condizioni sono altrimenti così simili
che i ricercatori spesso li considerano insieme (BOR / sindrome BO). Non
è chiaro il motivo per cui alcune mutazioni Eya1 e SIX1 sono associati ad
anomalie renali e altri non lo sono.

Alcune persone con la
sindrome di Branchio-Oto-Renale non hanno una mutazione identificata
nel EYA1, SIX1,o gene SIX5. In questi casi, la causa della condizione è
sconosciuta.

Per saperne di più
sul EYA1 , SIX1 , e SIX5 geni.

 

Come i pazienti
ereditano la sindrome Branchio-Oto-Renale ?

Questa condizione è
ereditata come carattere autosomico dominante, il che significa una sola copia
del gene alterato in ogni cella è sufficiente a causare il disturbo. In circa
il 90 per cento dei casi, una persona affetta eredita la mutazione da un genitore
affetto. I casi rimanenti derivano da nuove mutazioni nel gene, e si verificano
in persone senza storia di malattia nella loro famiglia.

 

Manifestazioni
otorinolaringoiatriche

Le malformazioni
auricolari comprendono pozzi preauricolari , che sono ciechi depressioni
capocchia di spillo nella parte superiore del padiglione auricolare
dell’orecchio. Essi si osservano in 75-85% dei pazienti. Altre malformazioni
dell’orecchio esterno (40-60%) possono includere tag preauricolari, lop o
pipistrello orecchie e microtia. I canali uditivi esterni possono essere
atresici.

 

Anomalie
dell’orecchio medio comprendono anomalie del ossicini, il nervo facciale, ei

canali di Falloppio. La tomografia computerizzata delle ossa temporali può
dimostrare coclea ipoplasico e canali semicircolari assenti o ipoplasia. È
stata inoltre segnalata Mondini displasia. La perdita dell’udito (75-90%) di
solito è stabile e può essere conduttiva, neurosensoriale o mista. Si stima che
il 2% dei bambini con sordità profonda hanno la sindrome BOR.

 

Descritta per la
prima nel 1975, da M. Melnick, e nel 1978 da FC Fraser. La sindrome di BOR
(nota anche come sindrome di Melnick-Fraser) è l’associazione di malformazioni
auricolari, fistole branchiali(63%) della sindrome BOR sono solitamente
bilaterale e nella parte inferiore del collo con aperture esterne sul bordo
mediale del muscolo sternocleidomastoideo, sordità e anomalie renali. La
prevalenza è stimata in 1 caso ogni 40.000 popolazione generale.tole
branchiali. Altre manifestazioni associate comprendono l’aplasia o stenosi dei
dotti lacrimali (8-9%), palato alto arcuato o spacco, morso profondo, e
anomalie del nervo facciale. Alcuni autori considerano la microsomia
emifacciale (HFM) per essere una forma grave. Vedere emifacciale microsomia,
nella sezione Sindrome di Goldenhar. La sindrome branchio-oto-renale (BOR)
associa sordità, fistole branchiali multiple e una malformazione renale. La sua
prevalenza è stimata a 1/ 40.000(Fraser F.C.). Le malformazioni renali possono
essere notevoli (agenesie oppure ipoplasie maggiori) e portano a volte a
un’interruzione della gravidanza. Le malformazioni meno importanti saranno
diagnosticate con un’ecografia renale che deve essere richiesta di fronte a una
sordità suggestiva di BOR: la sordità si accompagna a malformazioni
dell’orecchio esterno (malformazioni del padiglione, aplasia dell’orecchio,
encondromi, stenosi dei condotti uditivi) (Fig. 4 ),
dell’orecchio medio (esiste una componente di trasmissione all’audiogramma) e
dell’orecchio interno (varie malformazioni cocleovestibolari) (Fig. 5 ). Si
ritrovano in generale delle fistole preauricolari bilaterali e possibilità di
apertura di fistole della seconda fessura branchiale con residui cartilaginei
associati suggestivi (Fig. 6 ) In presenza di questi segni. un’ecografia renale può
confermare questa sindrome.. In pratica, in presenza di una sordità di
percezione o mista associata a una fistola branchiale oppure a malformazioni
dell’orecchio esterno, è consigliabile eseguire un’ecografia renale. Tre geni sono
stati localizzati e due identificati, EYA1 e SIX1(Abdelhak S., Ruf R.G.).
Il gene EYA1 può anche essere responsabile di una sindrome
branchio-otologica, molto simile alla BOR ma senza interessamento
renale(Vincent C.).

·
EYA1 (situato
sul cromosoma 8 , [8q13.3]), più di 100 tipi di mutazioni responsabili di BOR,
le mutazioni sono divisi in tre gruppi principali (isoforma A, B e C) (presente
nel 38% -40,5% dei pazienti)

·
Six1 (situato
sul cromosoma 14 , [14q23.1]), almeno quattro tipi di mutazioni responsabili
della BOR (rilevato in 5% dei pazienti),

·
SIX5 (situato
sul cromosoma 19 , [19q13.32]), almeno quattro tipi di mutazioni responsabili
della BOR (rilevato in più dell’1% dei pazienti).

 

Eziologia e
patogenesi

La sindrome BOR viene
ereditata come carattere autosomico dominante con elevata penetranza ed
espressione variabile. La patogenesi si presume essere una carenza nella
differenziazione del primo e secondo arco branchiale. Le anomalie del sistema
renale sono il risultato dell’interazione anomala tra la gemma ureterale e il
blastema metanefrico. L’orecchio interno (stria vascularis) ed i glomeruli
renali condividono un antigene comune, e più di un gruppo di studio ha
descritto i cambiamenti istopatologici su esami dell’osso temporale.

 

Fig. 4 : Orecchie a trombetta ed encondromi.	Un bambino di 13-mesi con sintomi di BOR. L’orecchio sinistro appositamente sviluppato; all’interno l’orecchio destro, il canale uditivo e atresia lobo impropriamente sviluppati.
Fig. 5 : Micrococlea in una sindrome branchio-oto-renale (BOR).
Fig. 6 : Residuo branchiale cervicale	Ragazza con la sindrome di BOR, fistola carotidea bilaterale

Diagnosi

Una storia familiare positiva per
brachiale, otologica, e le malformazioni renali è suggestivo di sindrome di
BOR.

Se nessuna storia familiare di
malattia è noto, criteri clinici possono essere utilizzate per fare la diagnosi
per pazienti con almeno tre criteri principali. In
alternativa, la diagnosi può essere fatta per i pazienti che dimostrano due
criteri principali e due criteri minori.

Criteri principali

1. Malformazione dei padiglioni
auricolari

2. Perdita dell’udito

3. Encondromi preauricolari

4. Anomalie renali

5. Anomalie secondarie dell’arco
branchiale

6. Stenosi del canale uditivo esterno

Criteri minori

1. Appendici preauricolari

2. Aplasia del dotto lacrimale

3. Anomalie dell’orecchio medio

4. Anomalie dell’orecchio interno

5. Malformazioni del palato o
asimmetria facciale

6. Gozzo eutiroideo

Giudizio fenotipico

Otologico

Le manifestazioni otologiche della
BOR sono i sintomi più comuni, con oltre il 90% delle persone in almeno uno dei
seguenti:

1. La sordità può presentarsi come
trasmissiva, neurosensoriale o mista. La gravità della sordità è
variabile, che vanno dalla perdita dell’udito da lieve a
profonda. Inoltre, l’entità della perdita dell’udito può essere stabile o
progressiva. La perdita dell’udito è ormai consolidata come il tratto
singolo più comune tra quelli con la sindrome BOR, stimata in 89% degli individui
in uno studio di Fraser et al. Tra quelli con perdita dell’udito, il 50%
presentava ipoacusia mista, 30% trasmissiva de il 20% neurosensoriale. E
‘stato inoltre stimato che il 2% dei bambini con sordità profonda hanno BOR.

2. Deformità del padiglione .

3. Bozzi preauricolari.

4. Appendici preauricolari.

5 Stenosi del condotto uditivo
esterno:

6. Malformazioni degli ossicini
dell’orecchio medio, quali ipoplasia o spostamento

7 Orecchio interno: coclea
ipoplasica, canali semicircolari laterali displasici, l’allargamento degli
acquedotti vestibolari o cocleari.

Anomalie Arco Branchiale

1. Cisti branchiali leporine.

2. Brancial tratto del seno
leporino.

3. Branchiale fistole leporino.

Malformazioni renali

1. Uno spettro di malformazioni
renali è possibile, da ipoplasia al agenesia.

2.Cisti caliceale.

3. Uretero-pelvica ostruzione del
giunto.

4. Reflusso vescico-ureterale

Altri risultati associati

1. Prolasso della valvola mitrale

2. Palatoschisi

3. Aplasia del dotto lacrimale

4. Paralisi del nervo facciale

5. Retrognazia

Studi Gene

Attualmente, vi sono tre mutazioni
genetiche conosciuti che provocano sindrome BOR. Se viene effettuata una
diagnosi clinica di sindrome di BOR, la conferma dovrebbe essere tentato
attraverso l’analisi di sequenza per EYA1. Se una mutazione EYA1 non viene
trovato con l’analisi di sequenza, si dovrebbe utilizzare l’analisi
duplicazione / cancellazione per EYA1 e analisi di sequenza di SIX 1 e SIX 5.

Mutazione EYA1

·
Circa il 40%
delle persone con sindrome di BOR avrà una mutazione EYA1.

·
EYA1 codifica
per un cofattore trascrizione che si esprime nel mesenchima metanefrico durante
lo sviluppo dei reni.

SIX1 mutazione

·
La mutazione
SIX1 è stimata essere trovato 2% dei casi di sindrome BOR.

·
Codifica fattori
di trascrizione che controllano l’espressione di GDNF e PAX2.

·
La maggior parte
dei pazienti con questa mutazione non dimostrano malformazione renale.

SIX5 mutazione

·
La mutazione
SIX5 è presente in circa il 2,5% dei casi di sindrome di BOR.

·
Udienza può
essere normale in questi pazienti.

Gestione

Valutazione Otologica

·
Le prove devono
comprendere ABR, audiometria tonale, e la prova di emissione.

·
Imaging delle
ossa temporali con una TAC è giustificata.

·
Una valutazione
annuale uditivo dovrebbe essere suggerito.

Valutazione dell’Arco Branchiale

·
L’esame fisico
seguita dalla tomografia computerizzata (TC), fistologramma, o risonanza
magnetica (MRI) se le masse sono palpate .

Valutazione renale

·
Ecografia renale

·
BUN e creatinina

·
I pazienti
devono seguire un follow-up annualmente con la nefrologia e urologia.

La consulenza genetica

·
È importante che
i pazienti affetti da BOR tengano conto conto che c’è una probabilità del 50%
di trasmissione per ogni bambino a causa autosomica dominante.

·
Test prenatale
per BOR è disponibile per quelli con una storia familiare positiva.

 

Trattamento

Anomalie otologiche

·
Rilevare
eventuale ipoacusia, utilizzare il trattamento acustico appropriato come
indicato dalla gravità della perdita, come la protesi o l’impianto cocleare
dell’udito.

·
Se l’orecchio
medio è intatto, con stenosi del canale uditivo esterno, si può prendere in
considerazione una canaloplastica.

·
Considerate le
procedure di chirurgia plastica per la deformità della Pinna.

Anomalie branchiali

·
Asportazione di
cisti, fistole, o del seno, con dissezione per tutta la lunghezza del tratto e
la tonsillectomia.

Anomalie renali

·
Il trattamento
dipende dalla gravità delle complicanze renali, ma sia la gestione chirurgica e
medica dovrebbe essere utilizzato.

·
Il trapianto
renale può essere considerato se la malattia renale allo stadio terminale si
sviluppa.

Manifestazioni
generali

La displasia renale è
riportato in oltre due terzi dei pazienti e varia da pali rastremati superiori
(duplicazione del sistema di raccolta) alla marcata agenesia del rene. La sindrome
può includere sequenza Potter.

 

Dove posso trovare
ulteriori informazioni sulla sindrome branchiootorenale?

Si possono trovare le
seguenti risorse sulla sindrome branchiootorenal utili. Questi materiali sono
scritti per il pubblico in generale.

• MedlinePlus
– Informazioni sanitarie (4 collegamenti)

• Malattie
Genetiche e Rare Information Center – Informazioni sulle malattie genetiche e
le malattie rare

• Ulteriori
NIH Risorse – National Institutes of Health

National Institute on
Deafness e altri disturbi della comunicazione (NIDCD)

• Risorse
educative – Pagine di informazioni (5 collegamenti)

• Supporto
paziente – Per i pazienti e le famiglie (3 collegamenti)

Potreste essere
interessati a queste risorse, che sono progettati per gli operatori sanitari e
ricercatori.

• Gene
Recensioni – Sintesi clinica

• Test
genetici Registry – archivio di informazioni test genetico (2 collegamenti)

• PubMed –
La letteratura recente

• OMIM –
Catalogo Malattia genetica (2 collegamenti)

Quali altri nomi la
gente usa per la sindrome branchiootorenale?

• BOR

• Sindrome BOR

• Displasia
Branchiootorenale

• Branchio-Otorenale
Displasia

• Branchio-Otorenale
Syndrome

• Sindrome
Branchio-Oto-Renale

• Sindrome di
Melnick-Fraser

Per ulteriori
informazioni sulla denominazione condizioni genetiche, vedere la Genetics Home
Reference Condizione Linee guida di denominazione e di come sono condizioni
genetiche e geni denominati? nel manuale.

Cosa succede se ho
ancora domande specifiche sulla sindrome branchiootorenal?

Chiedi alla Genetica e
Malattie Rare Information Center .

 

 

References/Suggested
Reading

Abdelhak
S, Kalatzis V, Heilig R, Compain S, Samson D, Vincent C, Weil D, Cruaud C,
Sahly I, Leibovici M,

Amer
I, Falzon A, Choudhury N, Ghufoor K. Branchiootic syndrome-a clinic case report
and review of the literature. J Pediatr Surg . 2012;47:1604-1606.

Bitner-Glindzicz
M, Francis M, Lacombe D, Vigneron J, Charachon R, Boven K, Bedbeder P, Van
Regemorter N, Weissenbach J, Petit C. A human homologue of the Drosophila eyes
absent gene underlies branchio-oto-renal (BOR) syndrome and identifies a novel
gene family. Nat Genet1997;15:157–64.[CrossRef][Medline][Web of Science]

Blanck
C, Kohlhase J, Engels S, Burfeind P, Engel W, Bottani A, Patel MS, Kroes HY,
Cobben JM. Three novel SALL1 mutations extend the mutational spectrum in
Townes-Brocks syndrome: clinical and genetic implications. Am J Hum
Genet2000;66:1715–20.[CrossRef][Medline][Web of Science]

Borsani
G, DeGrandi A, Ballabio A, Bulfone A, Bernard L, Banfi S, Gattuso C, Mariani M,
Dixon M, Donnai D, Metcalfe K, Winter R, Robertson M, Axton R, Brown A, Van
Heyningen V, Hanson I. EYA4, a novel vertebrate gene related to Drosophila eyes
absent. Hum Mol Genet1999;8:11–23.[Abstract/FREE Full
text]

Buck
A, Kispert A, Kohlhase J. Embryonic expression of the murine homologue of
SALL1, the gene mutated in Townes-Brocks syndrome. Mech Dev2001;104:143–6.[CrossRef][Medline][Web of Science]

Chen
A, Francis M, Ni L, Cremers C, Kimberling W, Sato Y, Phelps P, Bellman S,
Wagner M, Pembrey M, Smith RJ. Phenotypic manifestations of branchiootorenal
syndrome. Am J Med Genet . 1995;58:365-370.

Chang
EH, Menezes M, Meyer NC, Cucci RA, Vervoot VS, Schwartz CE, Smith RJ.
Branchio-oto-renal syndrome: the mutation spectrum in EYA1 and its phenotypic
consequences. Hum Mutat . 2004;23:582-9. PubMed
citation 

Correa-Cerro
LS, Kennerknecht I, Just W, Vogel W, Müller D. The gene for
branchio-oculo-facial syndrome does not colocalize to the EYA1-4 genes. J
Med Genet2000;37:620–3.[FREE Full
text]

Engels
S, Kohlhase J, McGaughran J. A SALL1 mutation causes a branchio-oto-renal
syndrome-like phenotype. J Med Genet2000;37:458–60.[FREE Full
text]

Fraser
FC, Sproule JR, Halal F. Frequency of the branchio-oto-renal (BOR) syndrome in
children with profound hearing loss. Am J Med Genet . 1980;7:341-349.

Fujimoto
A, Lipson M, Lacro RV, Shinno NW, Boelter WD, Jones KL, Wilson MG. New
autosomal dominant branchio-oculo-facial syndrome. Am J Med Genet1987;27:943–51.[CrossRef][Medline][Web of Science]

Gene
Review: Branchiootorenal Spectrum Disorders This link leads to a site outside
Genetics Home Reference. Kochhar
A, Fischer SM, Kimberling WJ, et al. Branchio-oto-renal syndrome. Am J Med
Genet. 2007;15(143A(14)):1671-8,  Review. PubMed
citation 

Kumar
S, Kimberling WJ, Weston MD, Schaefer BG, Berg MA, Marres HA, Cremers CW.
Identification of three novel mutations in human EYA1 protein associated with
branchio-oto-renal syndrome. Hum Mutat1998;11:443–9.[CrossRef][Medline][Web of Science]

Kumar
S, Deffenbacher K, Marres HAM, Cremers CWRJ, Kimberling WJ. Genomewide search
and genetic localization of a second gene associated with autosomal dominant
branchio-oto-renal J Hum Genet2000;67(suppl 2):401.

Legius
E, Fryns JP, Van den Berghe H. Dominant branchial cleft syndrome with
characteristics of both branchio-oto-renal and branchio-oculo-facial
syndrome. Clin Genet1990;37:347–50.[Medline]

Kumar
S, Marres HAM, Cremers CWRJ, Kimberling WJ. Mutation analysis of EYA1 gene
associated with

branchio-oto-renal
syndrome and refining the BOR2 region on chromosome 1q. Am syndrome. J
Med Genet2000;37:303–7.[FREE Full
text]

  Lin AE, Doherty R, Lea D.
Branchio-oculo-facial and branchio-oto-renal syndromes are distinct
entities. Clin Genet1992;41:221–3.[Medline]

Lin AE, Gorlin RJ,
Lurie IW, Brunner HG, Van der Burgt I, Naumchik IV, Rumyantseva NV, Stengel
Rutkowski S, Rosenbaum K, Meinecke P, Müller D. Further delineation of the
branchio-oculo-facial syndrome. Am J Med Genet1995;56:42–59.[CrossRef][Medline][Web of Science]

Lin AE, Semina EV, Daack-Hirsch S,
Roeder ER, Curry CJ, Rosenbaum K, Weaver DD, Murray JC. Exclusion of the
branchio-oto-renal syndrome locus (EYA1) from patients with
branchio-oculo-facial syndrome. Am J Med Genet2000;91:387–90.[CrossRef][Medline]

McKusick
VA. Mendelian inheritance in man. Catalogs of human genes and genetic
disorders. 12th ed. Baltimore: Johns Hopkins University Press, 1998.

Mishima N, Tomarev S. Chicken eyes absent 2 gene: isolation and
expression pattern during development. Int J Dev Biol1998;42:1109–15.[Medline][Web of Science]

Ruf RG, Xu PX, Silvius D, Otto EA,
Beekmann F, Muerb UT, Kumar S, Neuhaus TJ, Kemper MJ, Raymond RM Jr, Brophy
PD, Berkman J, Gattas M, Hyland V, Ruf EM, Schwartz C, Chang EH, Smith RJ,
Stratakis CA, Weil D, Petit C, Hildebrandt F. SIX1 mutations cause
branchio-oto-renal syndrome by disruption of EYA1-SIX1-DNA complexes. Proc Natl Acad Sci US A. 2004 May
25;101(21):8090-5. Epub 2004 May 12. PubMed
citation 

Sahly I, Andermann P, Petit C. The zebrafish eya1 gene and its
expression pattern during embryogenesis. Dev Genes Evol1999;209:399–410.[CrossRef][Medline][Web of Science]

Sambrook J, Fritsch EF, Maniatis
T. Molecular cloning. A laboratory manual. 2nd ed. Cold Spring
Harbor, NY: Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989. Sanggaard KM, Rendtorff ND, Kjaer KW,
Eiberg H, Johnsen T, Gimsing S, Dyrmose J, Nielsen KO, Lage K, Tranebjaerg L.
Branchio-oto-renal syndrome: detection of EYA1 and SIX1 mutations in five out
of six Danish families by combining linkage, MLPA and sequencing analyses. Eur J Hum Genet.2007 Nov;15(11):1121-31. Epub 2007 Jul 18. PubMed citation 

  Sobel E, Lange K. Descent graphs in
pedigree analysis: applications to haplotyping, location scores, and
marker-sharing statistics. Am J Hum Genet1996;58:1323–37.[Medline][Web of Science]

Vincent
C, Kalatzis V, Abdelhak S, Chaib H, Compain S, Helias J, Vaneecloo FM, Petit C.
BOR and BO syndromes are allelic defects of EYA1. Eur J Hum Genet1997;5:242–6.[Medline][Web of Science]

Xu
PX, Cheng J, Epstein JA, Maas RL. Mouse Eya genes are expressed during limb
tendon development and encode a transcriptional activation function. Proc
Natl Acad Sci USA1997;94:11974–79.[Abstract/FREE Full
text]

Wang
Y, Treat K, Schroer RJ O’Brien JE, Stevenson RE, Schwartz CE (giugno 1994). “Localizzazione
di (BOR) sindrome Branchio-oto-renale a una regione del cromosoma 3 Mb
8q”. Am. J. Med.. Genet. 51 (2):. 169-75

 

 

  

 

 

APPROFONDIMENTI

Una famiglia con la
sindrome Branchio-Oto-Renale: correlazioni cliniche e genetiche

1.   Alkis M. Pierides ¹ , Yiannis Athanasiou ¹ , Kyproula Demetriou ¹ ,Michael Koptides ² e 

 La sindrome
Branchio-oto-renale (BOR) è una malattia autosomica dominante, caratterizzata
da perdita di insorgenza precoce, pozzi preauricolari, fenditure branchiali, e
insufficienza renale cronica progressiva precoce dell’udito nel 40% dei membri
affetti della famiglia. Finora, non ha ricevuto la dovuta attenzione negli
adulti letteratura nefrologia europea e per la combinazione di sordità con insufficienza
renale cronica può essere confuso con la sindrome di Alport. La sindrome
BOR è causata da mutazioni nel gene EYA1 che mappa sul cromosoma 8q13.3.

Metodi. A tre generazioni,
20-member grande BOR famiglia greco-cipriota è stato studiato e seguiti clinicamente
per un periodo di 27 anni. I risultati di quattro individui che hanno
sviluppato insufficienza renale ad esordio precoce sono descritte in dettaglio. Studi
di linkage genetico del DNA sono stati effettuati.

Risultati. Dei 15 membri
della famiglia a rischio, 14 sono stati testati con analisi di linkage del DNA. Dieci
membri sono stati geneticamente affetti e quattro erano normali. Tutti i
10 membri affetti sviluppati insorgenza precoce della sordità. Alcuni
avevano diverse anomalie del lobo dell’orecchio. Nove membri affetti
avevano pozzi preauricolari. In alcuni pazienti queste fosse erano
profonde e prominente, mentre in altri erano minori e superficiale. Otto
membri affetti avevano fenditure esordio precoce branchiali che richiedono un
intervento chirurgico correttivo presto senza una diagnosi corretta familiare
essendo mai fatto. Malattia renale allo stadio terminale (ESRD),
sviluppato in quattro membri alle età di 36, 14, 17, e 17 con proteinuria
minima, se presente. Ciò era dovuto al agenesia renale monolaterale con
ipodisplasia controlaterale o, grave ipodisplasia renale bilaterale.

Conclusione. La sindrome BOR è
un’entità rara ma ben descritto, che combina insufficienza renale ad esordio
precoce e sordità con fessure branchiali e fosse preauricolari. Agenesia
renale e la displasia sono le cause di ESRD in questi individui. Altre
anomalie renali comprendono reni bifidi con doppi ureteri, reflusso
vescico-ureterale e pelvi-ureterali stenosi. La sindrome BOR deve essere
incluso nella diagnosi differenziale della sordità e insufficienza renale
cronica nell’infanzia e nell’adolescenza.

I pazienti che combinano
diversi tipi di perdita dell’udito, anomalie delle orecchie e fistole
branchiale, recentemente definita come l'(BO) Sindrome Branchio-otic (OMIM
120.502) sono stati scritti e descritti nella letteratura medica a partire
dalla metà del 19 ° secolo [ 1 ]. La
descrizione e l’aggiunta di anomalie renali per completare l’intero spettro
della Branchio-oto-renale (BOR) sindrome (OMIM 113650), è accreditato al lavoro
di Melnicket al. [ 2 , 3 ] e Fraser et
al. [ 4 ], a partire dalla
metà degli anni 1970.Sebbene un certo numero di pubblicazioni sulle sindromi
BOR e BO sono apparsi da allora, questi sono in gran parte limitati a genetica
riviste, e solo pochi giornali sono apparsi in nefrologia adulto letteratura
[ 5 – 8 ].La maggior parte
del lavoro pubblicato proviene dal Nord America, l’unica grande contributore
europeo essendo il Dipartimento di Genetica presso l’Institut Pasteur [ 9 – 11 ]. La
sindrome BOR sembra essere relativamente sconosciuto in adulti nefrologia
europea, queste famiglie sono stato confuso con la sindrome di Alport [ 5 ].

La sindrome BOR è
caratterizzata da: (I) i vari tipi di sordità, (II) fosse preauricolari, (III)
cervicale fistole branchiali, e (IV) varie anomalie renali. Le principali
anomalie renali che portano malattia renale allo stadio terminale (ESRD)
comprendono agenesia renale monolaterale con ipodisplasia controlaterale o
ipodisplasia bilaterale caratterizzato da diminuzione del volume renale e le
dimensioni, la perdita di ultrasuoni normale differenziazione
cortico-midollare, e iperecogenicità della corticale renale. Istologicamente
vi è ialinizzazione glomerulare, la proliferazione mesangiale e della membrana
basale splitting [ 7 ].Agenesia renale
bilaterale è l’estrema, che porta alla morte neonatale aborto spontaneo o
immediato [ 12 ]. Altre
anomalie renali sono idronefrosi associata ad ostruzione del giunto
ureteropelvico o reflusso vescico-ureterale. Ci possono essere anche i
reni bifidi con doppi ureteri e anomalie caliceale [ 13 ].

Geneticamente, la
maggior parte delle famiglie con la sindrome BOR hanno mutazioni genetiche del
gene sul cromosoma 8q13.3 EYA1 [ 14 ,15 ]. Allo
stesso tempo, alcune famiglie BO mostrano anche il collegamento con lo stesso
gene sul cromosoma 8q13.3 EYA1, suggerendo che le sindromi BOR e BO possono
essere fenotipi alleliche di mutazioni in questo singolo gene. Alcune
famiglie BOR e alcune famiglie BO, tuttavia, non collegano a questo gene,
indicando eterogeneità genetica. Un secondo locus genico è attualmente
ricercato. Molto recentemente, una famiglia con la sindrome BO è stato
identificato e pubblicato, mostrando il collegamento a un nuovo locus sul
cromosoma 1q31, indicando che questi due fenotipi, BO e BOR può anche
corrispondere a due diverse entità genetiche [ 16 ].

Il gene EYA1 è espresso
molto presto, tra i 4 e 6 settimane di sviluppo umano. Sordità riguarda
anomalie nei tre ossicini dell’orecchio medio derivato dal primo e secondo
archi branchiali, mentre le fistole branchiali riferiscono ad anomalie del
secondo, terzo e quarto archi. Nel rene embrionale umano gene EYA1 è
espresso fortemente, e nella sindrome BOR presenza di un guasto induttiva tra gemma
ureterale e la massa mesenchimali metanephric come le ureterali germoglio rami
nel parenchima renale.

La famiglia
greco-cipriota descritto in questo studio abbraccia tre generazioni e comprende
20 membri (Figura 1). Nonno I-2, morto nel 1974, da uremia all’età di 37
anni. Tre membri aggiuntivi raggiunto anche ESRD e da allora sono stati
trapiantati. Le loro storie e risultati sono descritti in dettaglio. Tutti
i 19 membri viventi della famiglia sottoposti ad un esame fisico completo, con
attenzione alla presenza di (i) perdita dell’udito, (ii) fosse preauricolari e
anomalie lobo dell’orecchio, (iii) cervicale fistole branchiali, e (iv) le
anomalie renali. Un esame ecografico renale è stato effettuato in tutti i
15 soggetti a rischio. La distribuzione delle quattro caratteristiche
cliniche viene visualizzata sulla genealogico (Figura 1).

Dopo il consenso
informato, 18 vivono i membri della famiglia sono stati analizzati mediante
analisi di linkage DNA utilizzando marcatori microsatelliti D8S1807 e D8S530
che si trovano intorno alla regione del gene EYA1 [ 9 ]. La
frequenza gene malato stata considerata 1 a 10000, e causa della penetranza
variabile e l’espressione del fenotipo malattia, il rischio per discendenti
sani di individui affetti è stato usato come 25%. La mutazione
responsabile non è ancora stato cercato.

 

La presenza o l’assenza
di ciascuno dei quattro principali caratteristiche della sindrome di BOR
(perdita dell’udito, pozzi preauricolari, cervico-branchiale fistole e anomalie
renali) è indicato per ogni membro della famiglia per l’albero genealogico (Figura
1). Linkage analisi genetica è stata condotta con l’uso di due marcatori
microsatelliti, D8S1807 e D8S530, intorno al gene EYA1. Il punteggio LOD
con D8S1807 raggiunto un massimo di 3,02 a ricombinazione frazione di 0.0 e
D8S530 ha raggiunto 2.3, anche a ricombinazione frazione di 0.0, documentando
così il collegamento a questo locus (Figura 1). Dieci dei 14 testati
membri a rischio la famiglia aveva ereditato l’aplotipo interessato e condiviso
alcuni o tutti i segni e sintomi della sindrome BOR. Quattro a rischio i
membri avevano ereditato l’aplotipo normale e non aveva segni o sintomi
suggestivi. Un bambino molto piccolo senza segni o sintomi rilevanti non è
ancora stato testato geneticamente. Gli studi sistematici degli Stati
Uniti in tutti e 15 i soggetti a rischio erano normali in 14. Un membro aveva
un rene bifido. Tutti i 10 individui affetti erano perdita dell’udito. Questo
era di gravità variabile e non sempre simmetrica o bilaterale. Pozzi
preauricolari erano presenti in nove dei 10 membri affetti ed erano sempre
bilaterale. Alcuni pozzi erano evidenti e profonde (Figura 2a), mentre
alcuni erano minori e superficiale. Alcuni pazienti avevano anche
associato tag pelle auricolari (Figura 2b). Anomalie lobo dell’orecchio
erano presenti (Figura 3). Queste anomalie lobo inclusi orecchie disuguali
asimmetricamente posizionate, spesso a forma di coppa, simili a orecchie da
pipistrello. Otto dei 10 colpiti a rischio membri avevano fessure
branchiali cervicali, cisti o fistole, per lo più bilaterali, che avevano
richiesto un intervento chirurgico correttivo in precedenza nella vita senza
una corretta diagnosi in corso mai realizzato. Solo quattro i membri
esposti tutti e quattro caratteristiche di perdita dell’udito, pozzi
preauricolari, fistole branchiale, e insufficienza renale progressiva. Questi
quattro pazienti hanno sviluppato ESRD alle età di 36, 14, 17, e 17.

Paziente I-2, nata il
24/12/1937. Morì in agosto 1974 dopo 15 mesi di dialisi per ESRD, proprio
come l’emodialisi veniva introdotta a Cipro. Era 37 al tempo e dalla
storia e vecchi dischi, aveva sordità, pozzi preauricolari, e fistole
branchiale.

Paziente II-3 è nato il
24/2/1960. Attualmente è 41 anni, vivo e vegeto, con un secondo trapianto
di rene. Ha richiesto emodialisi all’età di 14 anni per ESRD e all’età di
16 anni, il 25/10/1976, ha ricevuto il suo primo trapianto di vita legati da
sua madre inalterato. Questo ha funzionato bene per 25 anni. Con
l’inizio del 2001 aveva gradualmente raggiunto nuovamente ESRD. Un secondo
trapianto di rene è stato condotto da un fratello di 41 anni senza rimuovere la
mancanza di primo innesto. Il fratello donatore II-2 è uno dei 10 membri
geneticamente affetti della famiglia con un solo perdita e pozzi preauricolari
dell’udito. Egli non ha fistole branchiali e senza anomalie renali. L’attenta
valutazione del suo apparato renale e la funzione renale non ha mostrato
anomalie e perché era 41, si è ritenuto molto improbabile che egli avrebbe
sviluppato l’insufficienza renale a questa età. E ‘stato quindi accettato
come donatore di rene.

Paziente II-8 è nato il
30/10/1963. Nel dicembre 1980, all’età di 17 anni, ha iniziato a
emodialisi per ESRD. Nel 1981 ha ricevuto il suo primo trapianto di rene
da una zia materna. Questo non ha funzionato e lei tornò a dialisi. Nel
novembre 1983 ha ricevuto una seconda, trapianto da cadavere. Questo non
ha funzionato neanche. Il paziente è stato sottoposto a nefrectomia
trapianto e tornò a dialisi fino a novembre 1989, quando ha ricevuto un terzo
trapianto di rene da un cadavere. Questo era successo. Da allora è
rimasto in ottima salute e la creatinina sierica rimane a 1,1 mg%. Ora è
37 anni, ma non ha sposato.

Paziente III-1 è nato il
30/11/1983. Nel 1994, all’età di 11 anni, è stato trovato per avere un
solo rene destro su ultrasuoni e renogramma radioattivi. Non c’era
proteinuria, la creatinina sierica è stata di 1,1 mg% e questo singolo rene
destro era piccola a lungo solo 9,3 centimetri. Il quadro clinico era
coerente con agenesia renale sinistra unilaterale e ipodisplasia destra. All’età
di 17 anni, sei anni più tardi, ha raggiunto ESRD. Non c’era ancora
nessuna proteinuria significativa. Il singolo rene adesso era più piccolo
a 8 cm di lunghezza, con una maggiore ecogenicità corticale e la mancanza della
normale differenziazione cortico-midollare.Nel marzo del 2001 il paziente è
stato trapiantato con un innesto da un normale lontana parente. Cinque
mesi più tardi egli è bene con una creatinina sierica di 1,6 mg%, sul
trattamento immunosoppressivo triplo con steroidi, ciclosporina e micofenolato.

Sezione
precedenteSezione
successiva

 

Fig. 2.

(A) fosse preauricolari di diversa
gravità. (B) presenza di un tag pelle orecchio.

 

Fig. 3

Rappresentante anomalie del lobo dell’orecchio con disuguali,
asimmetricamente orecchie.

 

In nefrologia,
l’associazione di insufficienza renale e sordità porta subito alla mente la
sindrome di Alport [ 17 ] con cui ogni
nefrologo conosce bene. Tuttavia, questo non è sempre corretta, come il
presente studio dimostra chiaramente famiglia. Questa famiglia, conosciuta
a questo reparto per oltre 25 anni, aveva inizialmente stato erroneamente
etichettato come la sindrome di Alport nel 1970, anche se in retrospettiva non
soddisfaceva i criteri per questa sindrome. Il documento utile per Misra e
Nolph nel 1998 [ 5 ], di cui un
paziente simile, inizialmente pensato di avere la sindrome di Alport, ma che
poi si è rivelata la sindrome BOR. Questo importante documento ci ha
segnalato il nostro errore simile e per l’importante spettro di anomalie
branchiali-arco con sordità, associati a malattia renale. Tutta la
diagnosi differenziale di insufficienza renale cronica e sordità nei giovani è
molto recentemente discusso da Richardson et al. [ 18 ], e loro articolo
si riferisce a un gran numero di sindromi che vanno da Alport a Muckle-Wells,
Refsum malattia, sindrome Cockayne, familiare acidosi tubulare renale con sordità
neurosensoriale, ittiosi e prolinuria, Charcot-Marie-Tooth, Alstom, malattie
mitocondriali, e ipo-e iper-paratiroidismo.

Una recente ricerca
in Pubmed (1960-2001) sulle sindromi BOR e BO ha prodotto 69
pubblicazioni in inglese con solo sei su riviste nefrologia [ 5 –8 ]. Ci sono
stati altri 39 pubblicazioni su riviste che si occupano di genetica, 15 in ENT
e nove in varie altre riviste, confermando la scarsa attenzione questa sindrome
ha ricevuto finora in riviste nefrologia adulti.La maggior parte delle
pubblicazioni provengono dal Nord America.

Questo BOR famiglia
greco-cipriota include un morto colpito e 15 vivi al rischio membri, 10 dei
quali sono affetti clinicamente e geneticamente. Solo quattro pazienti (36,4%)
hanno sviluppato nefropatia all’ultimo stadio, il nonno all’età di 36 anni, un
figlio e una figlia in età 14 e 17, e un nipote a 17 anni. I quattro membri che
hanno sviluppato insufficienza renale avevano anche sordità, pozzi
preauricolari, e branchiale fistole. Il nipote III-1, che è stato studiato
a fondo, aveva chiaramente il complesso agenesia / ipodisplasia. Ipodisplasia
sembra anche essere la spiegazione per la ESRD nei restanti tre casi. Ciò
che rimane poco chiaro e sconcertante è come e perché i membri della famiglia
affetti con una mutazione germinale presumibilmente identica a sviluppare
diverse caratteristiche della sindrome, mentre allo stesso tempo mantenendo la
capacità genetica di passare caratteristiche mancanti come l’insufficienza
renale e fistole branchiale alla loro prole. Questa ampia variabilità
fenotipica, intrafamiliare all’interno delle famiglie BOR è di grande interesse
fisiopatologico e genetica e merita ulteriori studi.

Una spiegazione può
essere attribuita semplicemente a fattori stocastici non genetici che
influenzano lo sviluppo di reni a stadi molto precoci. Un’altra spiegazione,
tuttavia, potrebbe implicare il contributo di un altro gene non collegata che
possono cooperare con il prodotto del gene EYA1 in sviluppo renale. Eredità
di uno o l’altro gene da solo non può essere sufficiente per influenzare lo
sviluppo del rene, che co-ereditarietà può portare a manifestazioni renali di
agenesia / ipodisplasia. Nella famiglia attuale, per esempio, il paziente
III-1, che ha avuto una grave coinvolgimento renale e ha raggiunto ESRD in età
molto precoce, potrebbe essere stato il risultato di una co-ereditare la rara mutazione
EYA1 da suo padre, e una variante genetica più comune di sua madre sana. Esempi
di eredità DIGENICA sono stati segnalati di recente per una forma di perdita
progressiva dell’udito con sollevatore per DFNA2 e DFNA12 e per una forma di
retinite pigmentosa con l’esigenza di mutazioni co-ereditano nel peripherin
scollegato / RDS e ROM1 geni [ 19]. Un meccanismo
simile è stato proposto per la malattia renale policistica, dove è stato
ipotizzato che la formazione di cisti risultati dalla successione di una
mutazione germinale in uno dei due geni PKD1 o PKD2, e il verificarsi di un
secondo colpo, mutazione somatica nell’altro interagendo gene, generando così
una situazione trans-eterozigoti nella cella cistica interessato [ 20 ]. Allo
stesso modo, nei pazienti con sindrome BOR con coinvolgimento renale, non si
può escludere che un secondo colpo non ha influenzato l’allele normale
ereditato lo stesso gene EYA1.

1.    ↵ 

Fourman P, Fourman J. Hereditary deafness
in a family with ear pits (fistula auris congenita). Br Med
J1955; 2: 1354–1356

2.    ↵ 

Melnick M, Bixler D, Nance WE et al.
Familial branchio‐oto‐renal dysplasia: a new addition to the
branchial arch syndromes. Clin Genet1976; 9: 25–34

MedlineWeb of Science

3.    ↵ 

Melnick M, Hodes ME, Nance WE et
al. Branchio‐oto‐renal dysplasia and branchio‐oto dysplasia: two distinct autosomal
dominant disorders. Clin Genet1978;13: 425–442

MedlineWeb of Science

4.    ↵ 

Fraser FC, Ling D, Clogg D, Nogrady B.
Genetic aspects of the BOR syndrome—branchial fistulas, ear pits, hearing loss
and renal anomalie. Am J Med Genet1978;2: 241–252

CrossRefMedlineWeb of Science

5.    ↵ 

Misra M, Nolph KD. Renal failure and
deafness: branchio‐oto‐renal syndrome.Am J Kidney
Dis1998; 32: 334–337

MedlineWeb of Science

6.
Bellini C, Piaggio G, Massocco D et al. Branchio oto renal syndrome: a report on nine family groups. Am J
Kidney Dis2001; 37: 305–309

7.    ↵ 

Dumas R, Uziel A, Baldet P, Segond A.
Glomerular lesions in the branchio‐oto‐renal
syndrome. Int J Pediatr Nephrol1982; 3: 67–70

MedlineWeb of Science

8.    ↵ 

Cote A, O’Regan S. The branchio‐oto‐renal syndrome. Am J Nephrol1982; 2:144–146

CrossRefMedlineWeb of Science

9.    ↵ 

Abdelhak S, Kalatzis V, Heilig R et
al. A human homologue of the Drosophila eyes absent gene underlies branchio‐oto‐renal (BOR) syndrome and identifies a novel gene family. Nature Genet1997; 15: 157–164

CrossRefMedlineWeb of Science

10.
Abdelhak S, Kalatzis V, Heilig R et al. Clustering of
mutations responsible for branchio‐oto‐renal
(BOR) syndrome in the eyes absent homologous region (eyaHR) of EYA1. Hum Mol
Genet1997; 6: 2247–2255

Abstract/FREE Full Text

11.  ↵ 

Vincent C, Kalatzis V, Abdelhak S et
al. BOR and BO syndromes are allelic defects of EYA1. Eur J
Hum Genet1997; 5: 242–246

MedlineWeb of Science

12.  ↵ 

Carmi R, Binshtock D, Abeliovich D, Bar‐Ziv J. The branchio‐oto‐renal
(BOR) syndrome: report of bilateral renal agenesis in three siblings. Am J Med
Genet1983; 14: 625–627

Medline

13.  ↵ 

Leung AKC, Lane W, Robson M. Association of
preauricular sinuses and renal anomalies. Urology1992; 40: 259–262

CrossRefMedlineWeb of Science

14.  ↵ 

Kumar S, Kimberling WJ, Weston MD et
al. Identification of three novel mutations in human EYA1 protein
associated with branchio‐oto‐renal syndrome. Hum
Mutat1998; 11: 443–449

CrossRefMedlineWeb of Science

15.  ↵ 

Stratakis CA, Lin JP, Rennert OM.
Description of a large kindred with autosomal dominant inheritance of branchial
arch anomalies, hearing loss and ear pits and exclusion of the branchio‐oto‐renal (BOR) syndrome gene locus (chromosome 8q13.3). Am J Med
Genet1998; 79: 209–214

Medline

16.  ↵ 

Kumar S, Deffenbacher K, Marres HAM et
al. Genome wide search and genetic localization of a second gene
associated with autosomal dominant branchio‐oto‐renal
syndrome. Clinical and genetic implications. Am J Hum
Genet2000; 66:1715–1720

CrossRefMedlineWeb of Science

17.  ↵ 

Jais JP, Knebelmann B, Giatras I et
al. X‐linked Alport syndrome: natural history in
195 families and genotype–phenotype
correlations in males. J Am Soc Nephrol2000; 11: 649–657

Abstract/FREE Full Text

18.  ↵ 

Richardson D, Shires M, Davison A. Renal
diagnosis without renal biopsy. Nephritis and sensorineural
deafness. Nephrol Dial Transplant2001; 16: 1291–1294

Abstract/FREE Full Text

19.  ↵ 

Dryja TP, Hahn LB, Kajiwara K, Berson EL.
Dominant and digenic mutations in the peripherin/RDS and ROM1 genes in
retinitis pigmentosa. Invest Ophthalmol Vis
Sci1997; 38: 1972–1982

Abstract/FREE Full Text

20.  ↵ 

Koptides M, Deltas CC. Autosomal dominant
polycystic kidney disease: molecular genetics and molecular pathogenesis. Hum
Genet2000; 107: 115–126

CrossRefMedlineWeb of Science

J Med Genet 2002 ; 39 : 1 71 – 73

 

 

 

Un caso di Sindrome di
Branchio-Oto-Renale

Hak giugno Kim, Giovane
Hoon Yoon, Ji Yong Joo e Yeo-Hoon Yoon

Korean J
Otorhinolaryngol-Head Neck Surg. 2011 Nov; 54 (11) :784-787.Coreana.
RIASSUNTO

La sindrome Branchio-oto-renale
(BOR) è un’entità malattia clinicamente e geneticamente eterogeneo che si
caratterizza per l’associazione di cave preauricolari, schisi branchiale
anomalia, perdita e varie anomalie renali dell’udito. L’incidenza della
sindrome BOR è di circa 1: 40.000 e il suo modello genetico di trasmissione è
autosomica dominante. La perdita dell’udito è la caratteristica più comune
della sindrome di BOR ed è riportato in quasi il 90% degli individui
affetti. EYA1, l’omologo umano diDrosophila occhi gene
assente, ha dimostrato di causare la sindrome BOR. Segnaliamo, con una
rassegna di letteratura, una paziente con la sindrome di BOR.

Parole chiave: Sindrome Branchio-oto-renale.

Figura
1

Fotografie di
proiezione paziente branchiale anomalia schisi del collo lato destro (A),
precedente cicatrice dell’operazione nel collo lato sinistro (B) e pozzi
preauricolari bilaterali (C e D).

Figura 2

Pedigree di
paziente con sindrome BOR. ^* Non testato anomalie renali. BCC:
branchiale cisti schisi, PAP: pozzi preauricolari, HL: perdita dell’udito, Kid:
rene anomalia.

Figura 3

Audiogramma
di pazienti che mostrano modello misto di perdita dell’udito.

Figura 4

CT
osso temporale che mostra l’ipoplasia cocleare (freccia), imbuto a forma di
canale interno uditivo (asterisco) e le cellule delle vie mastoide sclerotiche
(A), collo CT mostra la ipodenso cistica mediale di massa per
sternocleidomastoideo muscolare (freccia) (B), e addominopelvica CT rivelando
lato destro del rene idronefrotico causata da stenosi del giunto ureteropelvico
(freccia) (C).

References

 

1.	Melnick M, Bixler D, Nance WE, Silk K, Yune H. Familial branchio-oto-renal dysplasia: a new addition to the branchial arch syndromes. Clin Genet 1976;9(1):25–34.
2.	Kochhar A, Fischer SM, Kimberling WJ, Smith RJ. Branchio-oto-renal syndrome. Am J Med Genet A 2007;143A(14):1671–1678.
3.	Fraser FC, Sproule JR, Halal F. Frequency of the branchio-oto-renal (BOR) syndrome in children with profound hearing loss. Am J Med Genet 1980;7(3):341–349.
4.	Lee JD, Kim SC, Koh YW, Lee HJ, Choi SY, Kim UK. A novel frameshift mutation in the EYA1 gene in a Korean family with branchio-oto-renal syndrome. Ann Clin Lab Sci 2009;39(3):303–306.
5.	Kwon MJ, Boo SH, Kim HJ, Cho YS, Chung WH, Hong SH. A novel splice site mutation in the EYA1 gene in a Korean family with branchio-oto (BO) syndrome. Acta Otolaryngol 2009;129(6):688–693.
6.	Lee KY, Kim S, Kim UK, Ki CS, Lee SH. Novel EYA1 mutation in a Korean branchio-oto-renal syndrome family. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 2007;71(1):169–174.
7.	Kim SH, Shin JH, Yeo CK, Chang SH, Park SY, Cho EH, et al. Identification of a novel mutation in the EYA1 gene in a Korean family with branchio-oto-renal (BOR) syndrome. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 2005;69(8):1123–1128.
8.	Vincent C, Kalatzis V, Abdelhak S, Chaib H, Compain S, Helias J, et al. BOR and BO syndromes are allelic defects of EYA1. Eur J Hum Genet 1997;5(4):242–246.
9.	Stinckens C, Standaert L, Casselman JW, Huygen PL, Kumar S, Van de Wallen J, et al. The presence of a widened vestibular aqueduct and progressive sensorineural hearing loss in the branchio-oto-renal syndrome. A family study. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 2001;59(3):163–172.
10.	Kemperman MH, Stinckens C, Kumar S, Huygen PL, Joosten FB, Cremers CW. Progressive fluctuant hearing loss, enlarged vestibular aqueduct, and cochlear hypoplasia in branchio-oto-renal syndrome. Otol Neurotol 2001;22(5):637–643.
11.	Chang EH, Menezes M, Meyer NC, Cucci RA, Vervoort VS, Schwartz CE, et al. Branchio-oto-renal syndrome: the mutation spectrum in EYA1 and its phenotypic consequences. Hum Mutat 2004;23(6):582–589.
12.	Smith RJ, Coppage KB, Ankerstjerne JK, Capper DT, Kumar S, Kenyon J, et al. Localization of the gene for branchiootorenal syndrome to chromosome 8q. Genomics 1992;14(4):841–844.
13.	Xu PX, Adams J, Peters H, Brown MC, Heaney S, Maas R. Eya1-deficient mice lack ears and kidneys and show abnormal apoptosis of organ primordia. Nat Genet 1999;23(1):113–117.
14.	Propst EJ, Blaser S, Gordon KA, Harrison RV, Papsin BC. Temporal bone findings on computed tomography imaging in branchio-oto-renal syndrome. Laryngoscope 2005;115(10):1855–1862.
15.	Ceruti S, Stinckens C, Cremers CW, Casselman JW. Temporal bone anomalies in the branchio-oto-renal syndrome: detailed computed tomographic and magnetic resonance imaging findings. Otol Neurotol 2002;23(2):200–207.
16.	Ruf RG, Xu PX, Silvius D, Otto EA, Beekmann F, Muerb UT, et al. SIX1 mutations cause branchio-oto-renal syndrome by disruption of EYA1-SIX1-DNA complexes. Proc Natl Acad Sci USA 2004;101(21):8090–8095.

 

La sindrome
Branchio-oculo-facciale e le sindromi branchio-otic/branchio-oto-renal sono
entità distinte J Med Genet 2002; 39: 1 71-73 doi: 10.1136/jmg.39.1.71 doi:
10.1136/jmg.39.1.71

1.
T Trummer ¹ , D Müller ² ,A
Schulze ¹ , W
Vogel ¹ ,W
Basta ¹

La sindrome Branchio-Oculo-Facciale (BOF, MIM
113620 ¹ ) è una malattia
autosomica dominante rara. I sintomi di questa malattia comprendono
retroauricolari cervicali difetti del seno branchiali bilaterali con emangiomi,
pelle segnata, labioschisi con o senza palatoschisi, pseudocleft del labbro
superiore, ostruzione del dotto naso-lacrimale, bassi orecchie con rotazione
posteriore, una deforme, naso asimmetrico con un ampio ponte e punta
appiattita, e, di tanto in tanto i capelli prematuramente grigi. Padre di
trasmissione figlio di questo disturbo è stato osservato, ² che indicano
ereditarietà autosomica dominante. Un altro disturbo con la perdita
derivante dalla branchiali bilaterale fistole schisi dell’udito è la sindrome
Branchio-oto-renale (BOR, MIM 113650). Caratteristiche comuni di entrambi
sindrome sono riassunte nella tabella 1. Alcune caratteristiche di entrambi BOR
e delle sindromi BOF sono stati riportati in un padre (BOF) e suo figlio (BOR),
ma le caratteristiche costanti della sindrome BOF non sono stati osservati in
una di esse. Questa osservazione ha portato alla conclusione che BOF e BOR
potrebbero essere varianti alleliche dello stesso gene. ³ È stato
suggerito che, in entrambe le sindromi, penetranza ed espressione potrebbe
essere variabile, e si è concluso che BOF e BOR sindromi sono risultati
variabili mutazioni nello stesso gene autosomico. ³Tuttavia, è stato
sottolineato in seguito che entrambi i soggetti, infatti, devono essere
considerati come sindrome BOF piuttosto che BOF e la sindrome BOR, e che queste
sindromi sono entità distinte e non possono essere allelica. ⁴ Un altro
disturbo correlato è Branchio-otic sindrome (BO, MIM 602588), che comprende
fistole branchiali, pozzi preauricolari e danni all’udito, ma manca di anomalie
renali (tabella 1).

Tabella 1

 

Il primo gene candidato per BOR è stato mappato. Questo
gene, EYA1 (“gli occhi assenti-like”, un omologo
umano della Drosophila occhi gene assente), è
stato trovato per clonazione posizionale ⁵ e le mappe al
cromosoma 8q13.3. Mutazioni in EYA1 sono state
descritte, 6 – 8che ha reso un gene
candidato per la sindrome di BOR. Gli autori del primo rapporto ⁸ hanno concluso
che Bo e BOR sindromi sono allelica. La caccia di un gene candidato nella
sindrome di BOF è stato più difficile, perché solo in pochi casi familiari
esistono ⁹ che potrebbe
essere studiato. Dal momento che una variante allelica di BOF e BOR sindromi
non è stato dissipato definitivamente, diversi tentativi indipendenti sono
state intraprese per studiare la regione del gene EYA1 come
una regione del gene candidato per la sindrome di BOF. Mediante analisi
della sequenza, no mutazioni sono state trovate nel gene EYA1 in
cinque pazienti con sindrome BOF. ⁷ Questo
suggerisce ancora una volta che la sindrome BOR potrebbe non essere allelica
alla sindrome BOF EYA1 è un membro di una famiglia di geni
comprendente almeno quattro geni (Eya1. – EYA4). EYA1 è
espresso durante l’embriogenesi negli archi branchiali e somiti e durante lo
sviluppo dell’arto in precursori del tessuto connettivo. ¹⁰ Nella fase
tailbud di zebrafish, la sua espressione è limitata ai precursori placodal
cranici e, successivamente, alla pituitaria anteriore, olfattiva ., e placodi
otic ¹¹ L’espressione degli
altri membri della famiglia del gene EYA, EYA2-3, è simile al
pattern di espressione EYA1. 10 – 12Il modello EYA4, tuttavia,
si limita al dermamyotome e l’arto, e l’espressione non è stato trovato negli
archi branchiali. ¹³ I pattern di
espressione in embriogenesi precoce insieme ai difetti dello sviluppo nella
sindrome BOF richiesto l’analisi di segregazione di questi quattro geni in un
grande pedigree con la sindrome di BOF, ma è stata trovata alcuna
cosegregazione della malattia con marcatori genetici . ¹⁴ Quest’ultimo
studio ha escluso i geni EYA come candidati per la sindrome
BOF.

Recentemente, un secondo locus genico (BOR2) per una
sindrome simil-BOR fenotipo è stato mappato umano cromosoma 1q31.3-q32.1. ¹⁵ Legame tra la
sindrome BOR correlate Branchio-otic sindrome di disturbo (BO) e marcatore
D1S2757 è stato osservato con un massimo punteggio lod di 4.81 ad una
ricombinazione frazione di zero. ¹⁶ La variabilità
del fenotipo clinico della sindrome BOF ed i sintomi di sovrapposizione con BOR
o BO sindromi ci ha spinto a eseguire un’analisi di segregazione in questa
seconda regione del gene candidato BO / BOR sindrome al fine di verificare se
le differenze cliniche riflettono varianti alleliche dello stesso gene. Nel
presente studio, abbiamo dimostrato che la sindrome BOF non è allelica a Bor /
sindromi BO a questo locus. Questo, insieme con le relazioni precedenti, è
una seconda prova sulla base di studi genetici che BOR e BOF sindromi sono
entità distinte. I nostri risultati sostengono fermamente precedenti
ipotesi sul carattere distintivo di queste sindromi, che si basavano
esclusivamente sul fenotipo clinico.

MATERIALI E METODI

Le analisi sono state eseguite sul DNA dei pazienti con
sindrome di BOF da una famiglia, che rappresenta il più grande pedigree BOF
pubblicata con cinque interessata e due membri non affetti (fig 1). La famiglia
ha studiato qui è stata descritta in precedenza in una revisione che comprende
fotografie dei pazienti con i tratti caratteristici della sindrome BOF ⁹ (ID 10-14). Il
DNA è stato estratto da linfociti di sangue periferico mediante tecniche
standard. ¹⁷ Screening per
mutazioni nella regione del gene candidato era impossibile, perché il gene
stesso è sconosciuto. ¹⁶ Tuttavia,
un’analisi segregazione con sette marcatori in un intervallo di 34 Mb è
abbastanza sensibile da escludere cosegregazione di un gene putativo candidato
da questa regione con il disordine. Per questa analisi di segregazione,
abbiamo usato sette marcatori microsatelliti da 1q cromosoma umano, la regione
candidato per la sindrome di BO. Gli indicatori coprono un intervallo di
circa 34 Mb e le loro posizioni sugli sono (da prossimale a distale) D1S2815 (204,84
Mb) – D1S461 (209.40 Mb) – D1S2757 (213.2 Mb) – D1S2640 (217,63-217,80 Mb) –
D1S2622 (218,20 Mb ) – D1S2668 (235,82-235,95 Mb) – D1S249 (238,72 Mb). Tutte
le date posizioni sugli stati estratti dal portfolio di NCBI Entrez Genome
Database (URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=Genome ). I
marcatori sono D1S2757 dove è stato segnalato il punteggio lod più alto per la
sindrome BO. ¹⁶ Tutti i marker
contengono dinucleotide ripetizioni, e l’eterozigosi massimo dei marcatori,
come pubblicato nel database, era sempre maggiore di 0,65. Informazioni
sulla sequenza Primer è stato scelto dal database GDB (URL: http://www.gdb.org ). Il DNA
dei membri della famiglia è stato amplificato mediante PCR da un protocollo
standard con 2,5 mmol / l MgCl ₂ per 30 cicli comprendenti
tre gradini 30 secondi a 95 ° C, 51 ° C e 72 ° C, rispettivamente, in un
“Robocycler Gradient 96 “(Stratagene, Amsterdam, Paesi Bassi). I
prodotti di PCR sono stati separati su un denaturazione 6% di poliacrilammide
gel in tampone TBE. Il DNA è stato trasferito dal gel a una membrana di
nylon e ibridato con ³² P-marcato oligonucleotide
(CA) _11. I risultati del calcolo della dimensione allele
dei marcatori della famiglia sono stati importati in cirillico 2.1.3 ™ software
di analisi pedigree (Family Genetix, Oxford, UK). Gli aplotipi preliminari
sono stati rivalutati con SimWalk ¹⁸ per calcolare la
probabilità di crossover. Gli aplotipi risultanti sono stati re-immessi in
cirillico per la delineazione del pedigree.

 

Figura 1

 

 

Paziente II.3 del pedigree in
fig 2. Fistola del seno branchiale cervicale difetto può essere identificato
chiaramente oltre alla malformazione del basso insieme all’orecchio del neonato
ragazza.

RISULTATI I nostri risultati mostrano chiaramente che la sindrome BOF
non cosegregate con marcatori della regione studiata del cromosoma 1q (fig
2). Oggetto III.1 ereditato il cromosoma con la malattia marcatori
associati assunti dalla sua nonna paterna colpita (I.1), mentre III.2 ha
ereditato la sua copia paterna del cromosoma 1 dal nonno paterno sano (I.2). Queste
informazioni dai aplotipi dei nipoti III.1 e III.2 sicuramente esclude questa
regione come una regione sindrome candidato BOF. I bambini, II.2 e II.3, ereditato
lo stesso allele dalla madre per il marker D1S2815. Dall’altra cromosoma
dei nonni della loro madre (questi nonni non sono inclusi nella figura),
condividono alleli marcatori D1S2640 e D1S2622, quest’ultima con una
probabilità del 50% per II.2. Presi insieme, questo mostra chiaramente che
la sindrome BOF non può essere associato con i geni di questa regione. Finché
sindrome BOF è considerato una malattia autosomica dominante ereditaria, che è
evidente anche dal pedigree, gli alleli dei marcatori del nonno inalterato I.2
possono essere trascurate.

 

 

 

 

 

Figura 2

Pedigree della famiglia con la sindrome
BOF. Gli aplotipi di tutto il locus sul cromosoma BOR2 1q31.3-q32.1 sono
mostrati in un intervallo di 34 Mb. I marcatori microsatelliti sono disposti
(dall’alto verso il basso) da prossimale a distale 1q. Nell’intervallo
studio, i soggetti affetti II.2 e II.3 hanno ereditato un aplotipo identico dal
padre sani (I.2), ma solo in parte identici (D1S2640 e D1S2622) aplotipi dalla
loro madre colpita (I.1), che potrebbe costituire una regione candidata. I
bambini (III.1 e III.2) del II.2, però, hanno solo alleli del marcatore D1S249
dalla loro madre inalterata (II.1) in comune, ma non condividono alcun paterno
(II.2) alleli. Pertanto, la regione cromosomica in tutto il locus sul
cromosoma 1q BOR2 può essere escluso come candidate regione per la sindrome
BOF, e la sindrome BOF non è allelica con la sindrome di BOR.

DISCUSSIONE

Anche se i fenotipi dei membri della famiglia dal nostro studio mostra
variabilità intrafamiliare, i loro sintomi sono compatibili con la diagnosi di
sindrome di BOF. I fenotipi dei pazienti con sindrome BOF e sindromi BO
BOR o hanno sintomi comuni, che non solo hanno giustificato la ricerca di
mutazioni in EYA1, ⁷ ma anche il
presente studio. In aggiunta alle precedenti relazioni sulle mutazioni
nei EYA1-4 geni di BOR e BOF pazienti con sindrome, 6, 7, 14, questa è la
seconda relazione, basata su analisi genetiche, che fornisce la prova che la
sindrome BOF e BOR o sindromi BO sono fenotipicamente correlate ma
geneticamente disturbi completamente distinte che non rappresentano varianti
alleliche. Sulla base dei sintomi specifici sindrome, è stato
precedentemente suggerito che BOF e BOR / BO sindromi sono entità distinte. Ora,
forniamo la prova genetica in più forte per questa ipotesi con l’esclusione di

un’altra regione del gene candidato cromosoma 1q. Purtroppo, il numero di
soggetti affetti e famiglie è troppo piccolo ⁹ per consentire
un genoma vasta linkage analisi.

Ovviamente, sindromi BOF, BOR, e BO sono causate da
mutazioni in geni diversi. I meccanismi patogenetici per sovrapposizione e
sindrome sintomi specifici non sono noti, ma si potrebbe supporre che il gene in
intervallo BOR2 sul cromosoma 1q interagisce con EYA1,portando ad
una cascata di attività del gene che regolano corretta differenziazione degli
archi branchiali. EYA1 è considerato rappresentare un
attivatore trascrizionale, che potrebbe interagire con geni a valle. Mutazioni
in un altro fattore di trascrizione sono stati segnalati recentemente per la
sindrome BOR-come Townes-Brocks (sindrome TB, MIM 107480 19, 20 ).Questo gene
candidato SALL1 sul cromosoma 16q12.1 è l’omologo umano
di Drosophila spalt (sal) che è anche un regolatore di
sviluppo. Pertanto, si può ritenere che la sindrome BOF potrebbe anche
essere causata da mutazioni in una proteina fattore-come trascrizione. Un
recente rapporto mostra l’espressione di SALL1 nel cervello di
sviluppo e gli arti, ma anche nella lente. ²¹ Espressione
dei EYA1 nell’occhio sviluppo è stato escluso dalla RNA in
ibridazioni in situ in embrioni di topo. ⁵ Espressione
nell’occhio potrebbe essere un suggerimento per un gene candidato, perché i
pazienti BOF a volte hanno anche anomalie degli occhi, come coloboma,
strabismo, o microftalmia.

REFERENCES

1.
↵ 

McKusick
VA. Mendelian inheritance in man. Catalogs of human genes and genetic
disorders. 12th ed. Baltimore: Johns Hopkins University Press, 1998.

2.
↵ 

Fujimoto A,
Lipson M, Lacro RV, Shinno NW, Boelter WD, Jones KL, Wilson MG. New autosomal
dominant branchio-oculo-facial syndrome. Am J Med Genet1987;27:943–51.[CrossRef][Medline][Web of Science]

3.
↵ 

Legius E, Fryns
JP, Van den Berghe H. Dominant branchial cleft syndrome with characteristics of
both branchio-oto-renal and branchio-oculo-facial syndrome. Clin Genet1990;37:347–50.[Medline]

4.
↵ 

Lin AE, Doherty R, Lea
D. Branchio-oculo-facial and branchio-oto-renal syndromes are distinct
entities. Clin Genet1992;41:221–3.[Medline]

5.
↵ 

Abdelhak S,
Kalatzis V, Heilig R, Compain S, Samson D, Vincent C, Weil D, Cruaud C, Sahly
I, Leibovici M, Bitner-Glindzicz M, Francis M, Lacombe D, Vigneron J, Charachon
R, Boven K, Bedbeder P, Van Regemorter N, Weissenbach J, Petit C. A human
homologue of the Drosophila eyes absent gene underlies branchio-oto-renal (BOR)
syndrome and identifies a novel gene family. Nat Genet1997;15:157–64.[CrossRef][Medline][Web of Science]

6.
↵ 

Kumar S,
Kimberling WJ, Weston MD, Schaefer BG, Berg MA, Marres HA, Cremers CW.
Identification of three novel mutations in human EYA1 protein associated with
branchio-oto-renal syndrome. Hum Mutat1998;11:443–9.[CrossRef][Medline][Web of Science]

7.
↵ 

Lin AE, Semina EV,
Daack-Hirsch S, Roeder ER, Curry CJ, Rosenbaum K, Weaver DD, Murray JC.
Exclusion of the branchio-oto-renal syndrome locus (EYA1) from patients with
branchio-oculo-facial syndrome. Am J Med Genet2000;91:387–90.[CrossRef][Medline]

8.
↵ 

Vincent C,
Kalatzis V, Abdelhak S, Chaib H, Compain S, Helias J, Vaneecloo FM, Petit C.
BOR and BO syndromes are allelic defects of EYA1. Eur J Hum Genet1997;5:242–6.[Medline][Web of Science]

9.
↵ 

Lin AE, Gorlin RJ,
Lurie IW, Brunner HG, Van der Burgt I, Naumchik IV, Rumyantseva NV, Stengel
Rutkowski S, Rosenbaum K, Meinecke P, Müller D. Further delineation of the
branchio-oculo-facial syndrome. Am J
Med Genet1995;56:42–59.[CrossRef][Medline][Web of Science]

10.
↵ 

Xu PX, Cheng J, Epstein
JA, Maas RL. Mouse Eya genes are expressed during limb tendon development and
encode a transcriptional activation function. Proc
Natl Acad Sci USA1997;94:11974–79.[Abstract/FREE Full text]

11.
↵ 

Sahly I,
Andermann P, Petit C. The zebrafish eya1 gene and its expression pattern during
embryogenesis. Dev Genes Evol1999;209:399–410.[CrossRef][Medline][Web of Science]

12.
↵ 

Mishima N,
Tomarev S. Chicken eyes absent 2 gene: isolation and expression pattern during
development. Int J Dev Biol1998;42:1109–15.[Medline][Web of Science]

13.
↵ 

Borsani G,
DeGrandi A, Ballabio A, Bulfone A, Bernard L, Banfi S, Gattuso C, Mariani M,
Dixon M, Donnai D, Metcalfe K, Winter R, Robertson M, Axton R, Brown A, Van
Heyningen V, Hanson I. EYA4, a novel vertebrate gene related to Drosophila eyes
absent. Hum Mol Genet1999;8:11–23.[Abstract/FREE Full text]

14.
↵ 

Correa-Cerro LS,
Kennerknecht I, Just W, Vogel W, Müller D. The gene for branchio-oculo-facial
syndrome does not colocalize to the EYA1-4 genes. J Med Genet2000;37:620–3.[FREE Full text]

15.
↵ 

Kumar S, Marres
HAM, Cremers CWRJ, Kimberling WJ. Mutation analysis of EYA1 gene associated
with branchio-oto-renal syndrome and refining the BOR2 region on chromosome
1q. Am J Hum Genet2000;67(suppl 2):401.

16.
↵ 

Kumar S,
Deffenbacher K, Marres HAM, Cremers CWRJ, Kimberling WJ. Genomewide search and
genetic localization of a second gene associated with autosomal dominant
branchio-oto-renal syndrome: clinical and genetic implications. Am J
Hum Genet2000;66:1715–20.[CrossRef][Medline][Web of Science]

17.
↵ 

Sambrook J,
Fritsch EF, Maniatis T. Molecular cloning. A laboratory manual. 2nd
ed. Cold Spring Harbor, NY: Cold Spring Harbor Laboratory Press,
1989.

18.
↵ 

Sobel E, Lange K.
Descent graphs in pedigree analysis: applications to haplotyping, location
scores, and marker-sharing statistics. Am J Hum Genet1996;58:1323–37.[Medline][Web of Science]

19.
↵ 

Blanck C,
Kohlhase J, Engels S, Burfeind P, Engel W, Bottani A, Patel MS, Kroes HY,
Cobben JM. Three novel SALL1 mutations extend the mutational spectrum in
Townes-Brocks syndrome. J Med Genet2000;37:303–7.[FREE Full text]

20.
↵ 

Engels S,
Kohlhase J, McGaughran J. A SALL1 mutation causes a branchio-oto-renal
syndrome-like phenotype. J Med Genet2000;37:458–60.[FREE Full text]

21.
↵ 

Buck A, Kispert
A, Kohlhase J. Embryonic expression of the murine homologue of SALL1, the gene
mutated in Townes-Brocks syndrome. Mech Dev2001;104:143–6.[CrossRef][Medline][Web of Science]