La sindrome Jervell e Lange-Nielsen (JLNS)

La sindrome Jervell e
Lange-Nielsen (JLNS), sindrome autosomica recessiva del QT lungo (LQTS), sindrome della morte improvvisa, La sindrome cardiouditiva, La sindrome cardiouditiva di Jervell e Lange-Nielsen, sordità congenita e
malattie cardiache funzionali.

 

Che cosa è la sindrome Jervell e Lange-Nielsen?

Cenni storici

Quanto comune è la sindrome Jervell e Lange-Nielsen? Epidemiologia

Quali geni sono legati alla sindrome Jervell e Lange-Nielsen?

Come fanno le persone ereditano sindrome Jervell e Lange-Nielsen?

VARIANTI
CLINICHE: Sindrome di Romano-Ward (RWS) (senza deficit uditivo)

La
sindrome di Brugada – La Sindrome del QT lungo acquisita

Sindrome
di Jervell-Lange-Nielsen (associata a sordità congenita)

Sintomi

Diagnosi

Trattamento

APPROFONDIMENTI

SINDROME DEL QT LUNGO

 

 

Che
cosa è la sindrome Jervell e Lange-Nielsen?

 

Sindrome
di Jerwell e Lange-Nielsen (JLNS)

– trasmissione
autosomica recessiva

– sordità
neurosensoriale congenita

– difetti ritmo
cardiaco, prolungato Q-T

– elevato rischio
di morte improvvisa

 

Sindrome di Jervell-LangeNielsen	Modalità di trasmissione	Tipo di deficit uditivo	Anomalie associate
1% delle sordità	A. R. gene KCNQ1, KCNE1	Sordità neurosensoriale, prelinguale grave-profonda	Anomalie cardiache (Q-T lungo>460-480 msec.) Torsione di punta, sincope e talora morte improvvisa

 

 

La sindrome di
Jervell e Lange-Nielsen (JLNS)
è una variante autosomica recessiva della sindrome familiare del QT lungo
(LQTS, vedi sotto), caratterizzata da sordità neurosensoriale bilaterale
profonda congenita, è
il terzo tipo più comune di perdita di udito autosomica sindromica, intervallo
QT lungo all’elettrocardiogramma e tachiaritmie ventricolari. In questa forma sono stati
identificati due geni KCNQ1 e KCNE1 che normalmente codificano per
proteine-canale specifiche per il potassio, a livello della stria vascolare.
Benché questa sindrome abbia una bassa prevalenza (1 /100.000), la sua diagnosi
è importante, perché gli episodi di morte improvvisa per arresto cardiaco
possono essere prevenuti Essa può essere facilmente individuata quando ad una
sordità congenita si associa un’anomalia elettrocardiografica. Anomalie ECG
possono anche individuare portatori eterozigoti normoudenti. Va prestata molta
attenzione ai farmaci che causano un allungamento del Q-T, dato il difetto
congenito del ritmo cardiaco.

 

Cenni
storici

Fu riscontrata per la
prima volta nel 1957 da Jervell e Lange-Nielsen, che descrissero la variante
della sindrome associata a sordità.[
Jervell A,
Lange-Nielsen F., 1957]
Hanno fornito la prima
descrizione completa del problema di conduzione elettrica nel cuore chiamato
sindrome del QT lungo (LQTS).
LQTS si riferisce alla
QT misurata sul elettrocardiogramma che indica che il muscolo cardiaco richiede
più tempo del solito per ricaricare tra i battiti. Esso predispone le persone
colpite da tachiaritmie chiamati torsione di punta (TdP), che porta alla
sincope e può causare morte cardiaca improvvisa I due autori notarono che gli
episodi di morte improvvisa avevano carattere familiare (si trasmetteva nei
discendenti un aumentato rischio). Successivamente, nel 1958, Levine e
Woodworth osservarono una morte improvvisa di un tredicenne con i sintomi
tipici della malattia.[
Levine SA, Woodworth
CR., 1958] Negli anni ’60 due studi indipendenti, l’uno condotto da Romano nel
1963 e l’altro da Ward nel 1964, contribuirono alla definizione di una sindrome,
successivamente denominata sindrome di Romano-Ward, caratterizzata da attacchi
sincopali ed anomalie dell’ECG, senza deficit uditivo.

Quanto
è comune la sindrome Jervell e Lange-Nielsen? Epidemiologia

La sindrome Jervell e
Lange-Nielsen è raro; essa colpisce circa 1,6-6 per 1 milione di persone in
tutto il mondo. Questa condizione ha una prevalenza più elevata in Danimarca,
Norvegia e la Svezia dove colpisce almeno 1 su 200.000 persone. La sindrome
colpisce prevalentemente le giovani donne
sembrano avere un minor
numero di eventi potenzialmente letali. JLNS è generalmente presente nella
prima infanzia con una probabilità del 90% dei problemi sintomatici dall’età di
18. La prevalenza della malattia è di 1 a 6 persone per 1.000.000 nati vivi. Fra
i soggetti affetti, l’incidenza di torsione di punta, sincope e morte cardiaca
improvvisa è più elevata in caso di sordità congenita, precedente tachiaritmia
o sincope; la stessa aumenta inoltre proporzionalmente all’allungamento
dell’intervallo QT. Si calcola che il rischio relativo di aritmie maligne
aumenti di 1,1 – 1,2 volte per ciascun prolungamento di 10 msec del QTc oltre i
valori normali.[ Hurst, 2005.]
È rara (1/100.000), ma è molto più comune nei paesi a
elevata frequenza di matrimoni consanguinei. Circa
il 50% dei pazienti diventa sintomatico prima dei tre anni. ma di diagnosi
facile tramite un elettrocardiogramma (ECG) sistematico in caso di sordità
grave o profonda congenita(Splawski I.). L’ECG mostra un allungamento
dell’intervallo QT JLNS, che è di solito molto allungato (>500 ms) e si
associa a tachiaritmie (compresa la tachicardia ventricolare, episodi di
tachicardia ventricolare a torsioni di punta [TdP] e fibrillazione
ventricolare) che possono causare sincope o morte improvvisa. La JLNS è una
variante molto grave della LQTS. I pazienti diventano sintomatici molto prima,
rispetto a quelli affetti dalle altre forme della LQTS. Circa il 90% dei pazienti presenta accidenti cardiaci
scatenati da emozioni intense e improvvise, competizioni sportive, paura o
tuffi nell’acqua fredda che traduce un disturbo della conduzione cardiaca,
fonte di malessere o di morte improvvisa che possono manifestarsi senza
circostanze scatenanti o in seguito a uno stress.

Quali
geni sono legati alla sindrome Jervell e Lange-Nielsen?

Le mutazioni nei geni
KCNQ1 KCNE1 e causano la sindrome Jervell e Lange-Nielsen.

I geni KCNE1 e KCNQ1
forniscono istruzioni per fare proteine che lavorano insieme per formare un
canale attraverso le membrane cellulari. Questi trasporti canali caricata
positivamente atomi di potassio (ioni) di cellule. Il movimento di ioni
potassio attraverso questi canali è fondamentale per mantenere le normali
funzioni di strutture dell’orecchio interno e muscolo cardiaco.

La JLNS è dovuta alle
mutazioni eterozigoti composte o omozigoti del gene KCNQ1 (locus LQT1; 11p15.5)
e/o del gene KCNE1 (locus LQT5; 21q22.1-q22.2) ed è trasmessa come carattere
autosomico recessivo.. La prevenzione è possibile mediante un trattamento
medico. Due geni sono stati identificati, KCNQ1 e KCNE1,
(Splawski I., Neyroud N., Wang Z.,
Chen Q.) che codificano
per alcuni canali del potassio localizzati nella stria vascolare (Tabella 4). Circa il 90% dei casi di sindrome Jervell e
Lange-Nielsen sono causate da mutazioni nel gene KCNQ1; le mutazioni KCNE1 sono
responsabili per il restante 10% dei casi.
Questi due geni
producono (codifica) proteine essenziali per la funzione dei canali ionici del
cuore e il tubo lumaca definente parte dell’orecchio interno (coclea). Canali
ionici regolano il movimento delle particelle elettricamente cariche (ioni
esempio, potassio e sodio) in alcune strutture dell’orecchio e del cuore.
Questi ioni trasportano gli impulsi elettrici necessari per l’udito e la
normale funzione del cuore. Le mutazioni di questi geni provocano funzione
anormale dei canali ionici e, a sua volta, influenzano l’udito e il corretto
funzionamento del sistema elettrico del cuore JLNS
viene ereditata come una malattia genetica autosomica recessiva, causata da
mutazioni in entrambe le copie di un gene, quello ricevuto dal padre e uno
dalla madre.

 

Gli investigatori
hanno determinato che il gene KCNQ1 si trova sul braccio corto (p) del
cromosoma 11 (11p15.5). I cromosomi, che sono presenti nel nucleo delle cellule
umane, portano l’informazione genetica per ogni individuo. Coppie di cromosomi
umani sono numerate da 1 a 22, e una coppia aggiuntiva di 23 cromosomi sessuali
che comprendono un X e un cromosoma Y nei maschi e due cromosomi X nelle
femmine. Ogni cromosoma ha un braccio corto designato “p” e un lungo
braccio designato “q”. I cromosomi sono ulteriormente suddivisi in
molti gruppi che sono numerati. Per esempio, “cromosoma 11p15.5” si
riferisce alla fascia 15 sul braccio corto del cromosoma 11. Le bande numerati
indicano la posizione delle migliaia di geni che sono presenti su ciascun
cromosoma.

The KCNQ1
gene is located on the short (p) arm of chromosome 11 at position 15.5.

 

Il gene KCNE1 si
trova sul braccio lungo (q) del cromosoma 21 (21q22.1-q22.2).

 

Malattie genetiche
recessive si verificano quando un individuo eredita lo stesso gene anomalo per
lo stesso tratto da ciascun genitore. Se una persona riceve un gene normale e
un gene per la malattia, la persona sarà eterozigote ed un veicolo per la malattia,
ma di solito non mostra sintomi. Alcuni portatori di una o KCNQ1 KCNE1
mutazione del gene hanno perturbazione del normale ritmo cardiaco, ma il loro
udito è di solito normale. Il rischio per due genitori portatori sia per
trasmettere il gene difettoso e, quindi, hanno un figlio affetto è del 25% ad
ogni gravidanza. Il rischio di avere un figlio che è un vettore come i genitori
è del 50% ad ogni gravidanza. La possibilità per un bambino di ricevere i geni
normali da entrambi i genitori e di essere geneticamente normale per quel
particolare tratto è del 25%. Tra fratelli e sorelle affetti in un sibship con
un disturbo recessivo, il rischio di essere portatore è di 2/3, o il 67%.

 

I genitori portatori
eterozigoti della mutazione possono presentare dei malesseri (donde
l’importanza dell’anamnesi familiare) e un’ipoacusia. Alcuni casi di JLNS hanno avuto genitori che erano
legati dal sangue (consanguinei). Tutti gli individui portano 4-5 geni
anormali. I genitori che sono parenti stretti hanno una probabilità maggiore di
genitori non imparentati sia per portare lo stesso gene anomalo, che aumenta il
rischio di avere bambini con una malattia genetica recessiva. Benché questa sindrome abbia una bassa prevalenza (1 /1
00.000), La diagnosi si basa sulla sordità neurosensoriale congenita, associata
a intervallo QT lungo e mutazioni nei geni-malattia (KCNQ1, KCNE1). I test
molecolari sono di supporto alla clinica. Nelle famiglie nelle quali è nota la
mutazione patogenetica possono essere consigliati i test prenatali e la
diagnosi genetica preimpianto. La diagnosi differenziale della sordità si pone
con altre forme, congenite e acquisite, sindromiche e non sindromiche, di
sordità neurosensoriale.

 

VARIANTI
CLINICHE

Sintomi delle
seguenti disturbi possono essere simili a quelli di JLNS. I confronti possono
essere utili per una diagnosi differenziale Si distinguono diverse sindromi
caratterizzate da allungamento dell’intervallo QT e rischio di morte improvvisa
per aritmie ventricolari:

 

Sindrome
di Romano-Ward (RWS) (senza deficit uditivo) La sindrome di Romano-Ward è una
rara malattia cardiaca genetica caratterizzata da anomalie che colpiscono il
sistema elettrico del cuore che provocano la sindrome del QT lungo. La gravità
della RWS varia notevolmente da caso a caso. Alcuni individui possono
non avere sintomi apparenti (asintomatici); altri possono sviluppare in modo
anomalo aumento battito cardiaco (tachiaritmie) con conseguente episodi di
perdita di coscienza (sincope), arresto cardiaco e morte improvvisa
potenzialmente. RWS è ereditata come carattere autosomico dominante. (Per
maggiori informazioni su questo disturbo, scegliere “Romano-Ward”
come termine di ricerca nel database Malattie Rare.)

 

La
sindrome di Brugada è una
rara malattia cardiaca ereditaria caratterizzata da anomalie del sistema
elettrico del cuore. I sintomi variano molto da caso a caso. Alcuni individui
affetti sperimenteranno sintomi apparenti; altri possono sviluppare sintomi
simili a JLNS e RWS con battiti cardiaci irregolari che portano a episodi di
perdita di coscienza (sincope), arresto cardiaco, e, potenzialmente, la morte
improvvisa spesso durante il sonno. La sindrome di Brugada è ereditata come
carattere autosomico dominante. (Per maggiori informazioni su questo disturbo,
scegliere “Brugada” come termine di ricerca nel database Malattie
Rare.)

 

La Sindrome
del QT lungo acquisita è una
malattia cardiaca rara caratterizzata da anomalie del ritmo cardiaco
potenzialmente con conseguente perdita di coscienza, arresto cardiaco e morte
improvvisa. Il disturbo si verifica più spesso secondaria alla somministrazione
di alcuni farmaci. Alcuni ricercatori ritengono che gli individui affetti
possono essere geneticamente suscettibilità allo sviluppo della sindrome del QT
lungo acquisita. Disturbi neurologici, ictus, e gli squilibri elettrolitici
sono stati indicati come possibili cause della sindrome del QT lungo acquisita

 

Sindrome
di Jervell-Lange-Nielsen (associata a sordità congenita)

La diagnosi
differenziale della cardiopatia si pone con la sindrome di Romano-Ward e con le
altre forme di LQTS (si vedano questi termini), con le anomalie degli
elettroliti (ipokaliemia, ipomagnesemia e ipocalcemia), con l’ipotensione
ortostatica, la sincope vasovagale e la LQTS indotta dai farmaci. La sordità
della JLNS può essere trattata con impianti cocleari. Il principale obiettivo
della presa in carico nella JLNS è la prevenzione della sincope, dell’arresto
cardiaco e della morte improvvisa. Il trattamento è complicato dall’età precoce
dei pazienti nel momento in cui la maggior parte di essi diventa sintomatico.
Dato che l’efficacia dei soli farmaci beta-bloccanti è parziale, deve essere
preso seriamente in considerazione l’uso del defibrillatore cardioverter impiantabile
(ICD). Con l’impiego di terapie complementari (pacemaker, ICD e denervazione
simpatetica sinistra), oltre il 50% dei pazienti presenta altri sintomi e
rischia di andare incontro a morte improvvisa. I familiari devono essere
formati sulla procedura di rianimazione cardiopolmonare, in quanto più del 95%
dei pazienti affetti da JLNS soffre di un evento cardiaco prima dell’infanzia.
Oltre la metà dei bambini non trattati muore prima dei 15 anni.la sua diagnosi
è importante, perché gli episodi di morte improvvisa per arresto cardiaco
possono essere prevenuti Essa può essere facilmente individuata quando ad una
sordità congenita si associa un’anomalia elettrocardiografica. Anomalie ECG
possono anche individuare portatori eterozigoti normoudenti. Va prestata molta
attenzione ai farmaci che causano un allungamento del Q-T, dato il difetto
congenito del ritmo cardiaco.

 

Sintomi

I sintomi della sindrome di JLNS (sindrome di Jervell e
Lange-Nielsen) sono di solito evidenti durante la prima infanzia. La perdita
dell’udito è rilevata alla nascita o nella prima infanzia. La perdita
dell’udito associati a JLNS è causata dall’incapacità dei nervi uditivi per
trasmettere informazioni sensoriali al cervello (ipoacusia neurosensoriale) e
colpisce entrambe le orecchie (bilaterali). In perdita dell’udito JLNS di
solito è profonda, ma tende a colpire l’audizione delle alte frequenze più di
basse frequenze. Bassi livelli di ferro e di aumento dei livelli di gastrina
sono spesso presenti nei pazienti con JLNS, che possano portare ad anemia ferro
carente.

Il sintomo cardiaco più comune associato alla JLNS è la
perdita parziale o totale della coscienza (sincope o svenimento), accompagnata
da ritmi cardiaci anormalmente veloci noto come torsione di punta (TDP). TDPS
possono progredire ad una condizione più grave conosciuta come fibrillazione
ventricolare, in cui la normale attività elettrica del cuore diventa
disordinato con conseguente battito cardiaco non coordinati e malfunzionamento
dei principali camere di pompaggio del cuore (ventricoli). Di conseguenza, poca
o nessuna sangue viene pompato dal cuore. La fibrillazione ventricolare
potenzialmente traduce in arresto cardiaco o morte improvvisa.

 

I sintomi della JLNS come la sincope tendono a
verificarsi senza preavviso ed a ripresentarsi in modo imprevisto. Sforzi
eccessivi, eccitazione o stress possono scatenare questi sintomi ricorrenti,
anche se spesso iniziano senza una causa particolare, è troppo. In alcuni casi,
gli episodi possono essere innescati da “spavento” eventi come una
sveglia andare fuori o il telefono che squilla nel cuore della notte. La
gravità e la frequenza degli attacchi vari. Alcune persone possono avere dolore
toracico lieve senza perdita di coscienza; altri possono perdere coscienza in
tutto o avere crisi di grande male seguiti da un periodo di disorientamento. In
alcuni casi disturbi possono essere il primo sintomo cardiaco presentazione di
JLNS. La gravità e la frequenza degli episodi, spesso diminuiscono durante la
mezza età. I sequestri sono spesso mal diagnosticato come epilessia e trattati
di conseguenza per diversi anni prima della diagnosi corretta è fatto.

 

Terapie standard

Diagnosi

Una diagnosi di JLNS viene effettuata sulla base di una
valutazione clinica approfondita, una storia dettagliata del paziente e un test
specializzato chiamato un elettrocardiogramma (ECG o EKG). I bambini con
congenito sordità neurosensoriale, in particolare quelli con una storia
inspiegabile di svenimento, sincope o arresto cardiaco improvviso, dovrebbero
essere valutati per JLNS. Un elettrocardiogramma registra gli impulsi elettrici
del cuore, può rivelare modelli elettrici anomali come ad esempio un prolungato
intervallo QT caratteristiche delle persone con JLNS. La diagnosi può essere
confermata attraverso test genetici molecolari che individuano le mutazioni
malattia-specifici nel gene KCNQ1 o il gene KCNE1. Gene sequenziamento del gene
KCNQ1 è di solito eseguita come primo passo poiché la maggior parte individui
affetti hanno mutazioni in questo gene.

 

Trattamento

Il trattamento delle persone con JLNS mira a trattare la
perdita di udito e prevenire sintomi caratteristici come la perdita di coscienza
o arresto cardiaco. Farmaci specifici, evitare di innescare eventi e
determinati dispositivi medici possono tutti essere usati per trattare le
persone con JLNS.

La perdita dell’udito in persone con JLNS può essere trattato
con un piccolo dispositivo noto come un impianto cocleare. A differenza di
aiuti, che aumentano e chiariscono il suono udito, un impianto cocleare
migliora l’udito, stimolando le fibre nervose all’interno dell’orecchio
interno.

Il trattamento di scelta per le anomalie cardiache nella
maggior parte dei soggetti con JLNS è la terapia farmacologica con farmaci
beta-adrenergici (beta-bloccanti). I beta-bloccanti, che comprendono
propranololo, atenololo, e nadololo, ridurre il carico di lavoro del cuore
diminuendo la stimolazione elettrica del cuore.

Individui per i quali i beta-bloccanti hanno successo possono
essere trattati con una procedura chirurgica in cui certi nervi che vanno al
cuore vengono rimossi (a sinistra denervazione simpatica cardiaca o
simpaticectomia). Tuttavia, di recente il trattamento con un sistema automatico
defibrillatore cardioverter impiantabile (ICD) ha sostituito simpaticectomia
come il trattamento di scelta in questi individui. Questo dispositivo rileva il
battito cardiaco anormale automaticamente e selettivamente fornisce un impulso
elettrico al cuore. ICD sono utilizzati in combinazione con la terapia
farmacologica antiarrythmic. Alcuni individui con JLNS sono incoraggiati ad
evitare possibili eventi scatenanti come il salto in acqua fredda, giri del
parco di divertimenti o sport competitivi.

La consulenza genetica è raccomandata per le persone colpite e
delle loro famiglie. Altro trattamento è sintomatico e di supporto.

 

 

Terapie
sperimentali

Un dispositivo impiantabile, il pacemaker
cibernetico QT-sensibili, è attualmente testato per le persone con JLNS alto
rischio. Questa unità può essere in grado di monitorare il ritmo cardiaco e
rilevare lo sviluppo di gravi irregolarità del battito cardiaco. Efficacia e
gli effetti collaterali di questi dispositivi impiantati non sono stati
pienamente documentati e più vasta ricerca viene perseguito prima che il loro
valore terapeutico per JLNS può essere valutato. Literature Cited

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Jervell
e Sindrome di Lange-Nielsen

Sinonimi:
Sindrome Cardioauditory di Jervell e Lange-Nielsen, JLNS, sindrome Sordo cardiaca

y,
PhD, Ricardo A Sansone, MD, e Glenn Edward Green, MD.

Autore Informazione

Pubblicazione
iniziale: 29 Luglio 2002; Ultimo aggiornamento: 4 ottobre 2012.

Riassunto

Malattia
caratteristiche. Jervell e la sindrome di Lange-Nielsen (JLNS) è
caratterizzata da congenita profonda
perdita dell’udito neurosensoriale bilaterale e QTc lungo, di solito superiore
a 500 msec. Il prolungamento dell’intervallo QTc è associato con
tachiaritmie, tra cui tachicardia ventricolare, episodi di torsione di punta tachicardia
ventricolare e fibrillazione ventricolare, che può culminare in sincope o morte
improvvisa. Ferro-carenti anemia e livelli elevati di gastrina sono anche
caratteristiche frequenti di JLNS. La presentazione classica di JLNS è un
bambino sordo che sperimenta episodi sincopali durante i periodi di stress,
esercizio fisico, o paura. Il cinquanta per cento delle persone con JLNS
avuto eventi cardiaci prima dei tre anni. Più della metà dei bambini non
trattati con JLNS morire prima di 15 anni di età.

Diagnosi
/ test. La diagnosi di JLNS è stabilita in un bambino con congenita sordità
neurosensoriale, intervallo QT lungo, e la presenza di due mutazioni che
causano la malattia in entrambi KCNQ1 e KCNE1, gli
unici due geni in cui mutazioni sono noti per causare JLNS.

.
Gestione Trattamento delle manifestazioni: l’impianto
cocleare per trattare la perdita dell’udito; bloccanti per il lungo
intervallo QT adrenergici beta-; defibrillatori cardioverter impiantabili
(ICD) per quelli con una storia di arresto e / o mancata risposta ad altri
trattamenti cardiaco; trattamento standard per quelli con anemia
sideropenica.

Prevenzione
delle complicanze secondarie: sono necessarie
precauzioni speciali durante l’anestesia a causa del maggior rischio di aritmia
cardiaca.

Sorveglianza: dose
di beta-bloccante dovrebbe essere regolarmente valutati per efficacia e gli
effetti collaterali, con la valutazione ogni tre-sei mesi, durante le fasi di
crescita rapida; valutazioni periodiche di ICD per shock inappropriati e
complicanze piombo tasca o.

Agenti
/ condizioni da evitare: Farmaci che causano un ulteriore
prolungamento dell’intervallo QT; attività noti per precipitare gli eventi
sincopali in persone con sindrome del QT lungo.

Valutazione
dei parenti a rischio: Audizione valutazione da uditivo
neonatale normali di
screening e programmi per elettrocardiogrammi a rischio fratelli e
sorelle; test
di genetica molecolare per confermare la diagnosi se le
mutazioni che causano la malattia in un affetto sono
noti membro della famiglia.

Altro: treno
familiari in rianimazione cardiopolmonare; indossare un braccialetto ID
spiegando la diagnosi;notificare locali medici Servizi di emergenza di persone
ad alto rischio con JLNS.

Consulenza
genetica. JLNS è ereditata come autosomica
recessiva modo. I genitori di un bambino con JLNS sono
generalmente eterozigoti; raramente, solo un genitore è un vettore e
l’altra mutazione è de
novo. I genitori possono o non possono avere la sindrome del QT lungo
(LQTS) fenotipo . Al
momento del concepimento, ogni sib di un affetto individuo
di solito ha una probabilità del 25% di essere colpiti con JLNS, una
probabilità del 50% di essere portatrice di un JLNS mutazione
patogenetica e a rischio di LQTS, e una probabilità del 25% di
essere influenzato e
non un vettore. Carrier test per a rischio parenti e test prenatale per
gravidanze a rischio aumentato sono possibili se sono note le mutazioni che
causano la malattia in famiglia.

Go to:

GeneReview Ambito
di applicazione

Jervell e Sindrome di Lange-Nielsen: Disturbi inclusa

Sindrome del QT lungo 1 (LQT1) Sindrome del QT lungo 5 (LQT5)

Per
sinonimi e nomi obsoleti vedere nomenclatura .

Go to:

Diagnosi

Diagnosi
Clinica

La diagnosi di
sindrome di Jervell e Lange-Nielsen (JLNS) è definitivamente stabilito in
individui con tutti i seguenti elementi:

• Congenita sordità neurosensoriale
• Intervallo QT lungo, spesso si
  manifestano come sincope, il più delle volte suscitato dalle emozioni o di
  esercizio
• Presenza di due mutazioni che
  causano la malattia in uno o KCNQ1 KCNE1 [ Priori
  et al 1999 ]

La perdita
dell’udito. Tutti gli individui con JLNS molecolarmente confermati sono
profonde sordità congenita neurosensoriale
(vedi Sordità
e ereditaria Panoramica perdita dell’udito .)

Lungo QTc. Sulla
base di criteri diagnostici esistenti, tutti gli individui con JLNS hanno un
intervallo QTc superiore a 500 msec (media di 550 msec), che indica aumento del
tempo di depolarizzazione ventricolare e ripolarizzazione [ Tyson
et al 2000 ]. In generale, il limite superiore del normale per il
QTc è 440 msec per i maschi e 460 msec per le donne post-puberale [ Priori
et al 1999 , Allan
et al 2001 ].

Nota: (1) In epoca
“pre-molecolare”, la diagnosi di JLNS basava su criteri clinici da
solo, e quindi non è attualmente conosciuta come molti bambini con JLNS
molecolarmente confermati hanno un confine prolungamento dell’intervallo QTc di
440 msec a 500 msec o come molti bambini con JLNS molecolarmente confermati
hanno un QTc che rientra nel range “normale”. Questo problema
verrà risolto in quanto i dati su piùcolpite sono
raccolti individui. Una revisione da Schwartz
et al [2006] fornisce una sintesi completa della storia naturale, base
molecolare, e le caratteristiche cliniche di 186 individui affetti da 135
famiglie, nei quali le mutazioni sono state identificate nel 63 (47%). (2)
La perdita dell’udito si verifica comunemente nella cornice di familiare sindrome
del QT lungo (LQTS) (vedi Sindrome
di Romano-Ward ). In questa situazione, la perdita dell’udito può
essere del tutto estranei alla eziologia delle LQTS, in particolare se la
perdita dell’udito è moderato.

Molecolare
Test genetici

Geni. JLNS
è causata da mutazioni in entrambe le KCNQ1 KCNE1 o [ Neyroud
et al 1997 , Splawski
et al 1997 , Duggal
et al 1998 , Chen
et al 1999 ].

Sperimentazione
clinica

Tabella
1 Sintesi di ricerca di genetica molecolare Utilizzato in Jervell e sindrome di
Lange-Nielsen

Gene 1	Proporzione di JLNS Attribuito a mutazioni in questo gene	Metodo di prova	Mutazioni rilevate 2
KCNQ1	90% 3	L’analisi di sequenza 4 /scansione mutazione	Varianti Sequenza 5
		La cancellazione /duplicazione analisi 6	Exonic o multiexonic la cancellazione o duplicazione 7
KCNE1	10% 8	L’analisi di sequenza 4 /scansione mutazione	Varianti Sequenza 5
		La cancellazione /duplicazione analisi 6	Partial- o all’in- grosso genedelezione ; nessuno ha riportato 9

1.
Vedi Tabella
A. I geni e dei database per cromosoma locus e
il nome della proteina.

2
Vedi Genetica
Molecolare per informazioni su varianti alleliche.

3 In
uno studio di dieci famiglie, nove avevano mutazioni KCNQ1 [ Tyson
et al 2000 ]. In un secondo studio di 63 famiglie, 57 (90,5%)
avevano mutazioni nel KCNQ1 [ Schwartz
et al 2006 ]. In uno studio norvegese 12 su 13 persone non
imparentate con JLNS avevano quattro diverse mutazioni fondatori norvegesi
[ Berge
et al 2008 ]. Vedi anche Winbo
et al [2012] . In Svezia e in Norvegia solo KCNQ1 sembra
essere associato con JLNS [ Tranebjaerg
et al 1999 , Tyson
et al 2000 , Winbo
et al 2012 ].

4.
Esempi di mutazioni identificate da analisi
di sequenza può includere piccoli intrageniche delezioni / inserzioni e
missense, nonsense, e sito di splice mutazioni; tipicamente, exonic o
all’in- grosso gene delezioni
/ duplicazioni non sono rilevati. Per i problemi da considerare nella
interpretazione dei risultati delle analisi di sequenza, clicca qui .

5.
mutazioni sono state trovate in uno KCNQ1 e KCNE1 nel
94% degli individui con JLNS clinici sottoposti a test molecolare [ Schwartz
et al 2006 ]. Le mutazioni possono essere situati in tutti gli
esoni codificanti. L’esperienza attuale indica che il 33% sono eterozigoti
composti [ Schwartz
et al 2006 ].

6.
test che identifica delezioni / duplicazioni non facilmente rilevabili
mediante analisi
della sequenza di codifica e regioni fiancheggianti introniche di
genomica DNA ; incluso
nella varietà di metodi che possono essere utilizzati sono:PCR
quantitativa , PCR a lungo raggio, legatura-dipendente multipla della
sonda di amplificazione (MLPA), ecromosomica
microarray (CMA) che include questo gene / cromosoma segmento.

7
Sia la
cancellazione e la
duplicazione di esone (s)
di KCNQ1 sono noti per causare la sindrome del QT lungo [Zehelein
et al 2006 , Eddy
et al 2008 ]; la loro frequenza non è nota.

8 di
63 famiglie, sei (9,5%) avevano mutazioni in KCNE1 [ Schwartz
et al 2006 ]. Nessuno dei pazienti norvegesi con JLNS hanno
dimostrato di avere mutazioni KCNE1 [ Tranebjaerg
et al 1999 , Berge
et al 2008 , Siem
et al 2008]. Mutazione di KCNE1 incide per meno del
10% di tutti i casi JLNS, e non è coinvolta in casi norvegesi o svedesi [Tranebjaerg
et al 1999 , Winbo
et al 2012 ].

9.
Nessun delezioni o duplicazioni di KCNE1 sono stati segnalati
per causare JLNS. (Nota: Per definizione, analisi
di delezione / duplicazione identifica riarrangiamenti che non
sono identificabili dalla analisi
della sequenza genomica delDNA .)

Strategia
di Test

Per confermare /
stabilire la diagnosi in un probando . Esistono
due alternative:

1.

Sequenziale gene .
testing La strategia più comune per la diagnosi molecolare di
un probandosospettato
di aver JLNS è l’analisi
della sequenza di KCNQ1, se non mutazione è
identificato, il sequenziamento di KCNE1 è
appropriato. Nei paesi con mutazioni KCNQ1 fondatori,
come la Norvegia, particolari mutazioni dovrebbero essere testati prima [ Tranebjaerg
et al 1999 , Tranebjaerg
2004 , Berge
et al 2008 , Siem
et al 2008 ].

O

2.

Multi- gene testing. Considerare
l’utilizzo di un pannello multi-gene sindrome del QT lungo, che comprende geni
associati con JLNS. Questi pannelli variano a seconda dei metodi
utilizzati e geni compresi; quindi, la capacità di un pannello per
rilevare la causale mutazione (s)
in un dato individuo varia.

Carrier test per a
rischio parenti richiede previa individuazione delle mutazioni che causano
la malattia in famiglia.

Nota: I vettori sono
eterozigoti per questo autosomica
recessiva disturbo.

La diagnosi prenatale
e la diagnosi genetica preimpianto (PGD) per le gravidanze a
rischio richiedono una preventiva individuazione delle mutazioni che causano la
malattia in famiglia.

Geneticamente
correlati (alleliche) Disturbi

Eterozigosità per
mutazioni in KCNQ1 e KCNE1 è stata osservata
in bambini senza perdita che hanno sindrome del QT lungo (LQTS) audizione
ereditata in un autosomica
dominante modo [ Towbin
et al 2001 ] (detta anche sindrome
di Romano-Ward ) (vedi Diagnosi
differenziale ).

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Descrizione
clinica

Storia
Naturale

Omozigoti. Sordità
è congenita ,
bilaterale, profonda, e neurosensoriale in tutti gli individui con
molecolarmente confermato Jervell e la sindrome di Lange-Nielsen (JLNS) (vedi Sordità
ereditaria e panoramica perdita dell’udito ).

Anormale
depolarizzazione cardiaca e ripolarizzazione possono causare prolungamento
dell’intervallo QT e tachiaritmie (tra cui tachicardia ventricolare, episodi
di torsione di punta tachicardia ventricolare e fibrillazione
ventricolare), che possono culminare in sincope o morte improvvisa. La
presentazione classica di JLNS è un bambino sordo che sperimenta episodi
sincopali durante i periodi di stress, esercizio fisico, o paura.

Nel Schwartz
et al [2006], studio su 135 famiglie con JLNS, il QTc era marcatamente
prolungato (557 ± 65 msec); Il 50% dei soggetti ha avuto eventi cardiaci
prima dei tre anni, con le emozioni e l’esercizio di essere i trigger
primari. Si noti, tuttavia, che il bias di selezione per gravemente colpiti gli
individui non può essere escluso: fino all’età adulta (e all’età di 50 anni in
un caso) sono stati descritti soggetti con JLNS putativi ma senza
manifestazioni cliniche diverse da sordità.

Prolungamento QTc in
JLNS, specialmente se grave, sembra essere associato ad un aumentato rischio di
morte nell’infanzia (SIDS). Anche se più della metà dei bambini non
trattati con JLNS morire prima di 15 anni di età, alcuni individui sono
segnalati per essere sopravvissuto diversi episodi sincopali durante l’età
adulta.

Una elevata frequenza
di individui con KCNQ1 JLNS -collegato ha carenza di ferro
anemia e ipergastrinemia [ Winbo
et al 2013 ]. Ciò può essere dovuto alla perdita dei canali del
potassio KCNQ1 e ridotta secrezione di acido gastrico. Lo studio di Winbo
et al [2013] conferma precedenti segnalazioni aneddotiche di anemia nei
soggetti con JLNS in Norvegia [ Tranebjaerg
et al 1999 ].

Il rapporto tra i
sessi tra gli individui con JLNS è ancora, ma le femmine sono a minor rischio
di arresto cardiaco / morte improvvisa [ Schwartz
et al 2006 ].

L’esame fisico è
irrilevante, tranne per la sordità.

Gli eterozigoti. Eterozigoti
di solito hanno un udito normale. In alcuni individui che sono eterozigoti
per mutazioni associate con JLNS, prolungamento dell’intervallo QTc,
svenimenti, e morte improvvisa mai verificarsi. Al contrario, alcuni
individui eterozigoti per mutazioni associate con JLNS possono avere un
prolungamento dell’intervallo QTc associato a svenimenti e morte ereditabile in
un autosomica
dominantemodo. Questa forma di LQTS è chiamata sindrome
di Romano-Ward (RWS). RWS può anche essere causata da mutazioni in
diversi geni che non causano sordità / JLNS in forma omozigote (vedi Diagnosi
differenziale .) Queste mutazioni possono essere associate a intervalli
QTc molto variabili, da normale a marcatamente anormale.

Istopatologia di osso
temporale. L’esame istologico di alcune ossa temporali è anteriore alla
disponibilità ditest
genetici molecolari , ma non allora. In un modello di topo con knock-out
per il KCNQ1 (che può essere considerato un modello animale
per JLNS negli esseri umani), atrofia dei vascularis stria e il collasso dei
compartimenti endolinfatico e membrane che circondano sono
contrassegnati. Degenerazione completa dell’organo del Corti e la degenerazione
associata del ganglio spirale sono stati trovati [ Rivas
& Francis 2005]. In un individuo norvegese con JLNS risultante dalla
omozigosi per la c.572_576del mutazione in KCNQ1,l’esame
istopatologico delle ossa temporali mostrava grave atrofia del vascularis stria
e l’organo del Corti, con assenza di fibre nervose cocleare [Tranebjaerg L
& Merchant SM, inedito dati 2012].

Correlazioni
genotipo-fenotipo

I dati per stabilire
predittori migliori per una correlazione tra genotipo e fenotipo sono
stati forniti da un gran numero di individui con JLNS molecolarmente
confermati. Tra le 63 persone che sono stati genotipizzati, il 33% erano
eterozigoti composti [ Schwartz
et al 2006 ]. Nessuna differenza clinica era evidente tra le
persone con almeno un inattivante mutazione ( inserzione / delezione ,
mutazione splice, troncamento) e quelli con mutazioni missense.

Tra sei individui
asintomatici nello studio di Schwartz
et al [2006] , due avevano mutazioni KCNQ1 e quattro
avevano mutazioni KCNE1, confermando ulteriormente la
presentazione più mite di JLNS associate a mutazioni KCNE1 rispetto
a JLNS associate a mutazioni KCNQ1.

Nomenclatura

Sindrome di
Lange-Nielsen è stata anche chiamata sindrome cardioauditory di Jervell e
Lange-Nielsen e la sindrome cardiaca Surdo.

JLNS ora è apprezzato
per essere un vero sindrome, in cui le patologie cardiache e cocleari sono
attribuibili ad una eziologia molecolare comune. Anche se ci sono diversi
case report in letteratura precedente di individui con sindrome del QT lungo e
la perdita di udito non profonda, in molte di queste relazioni è probabile che
la perdita dell’udito e l’intervallo QT prolungato hanno differenti eziologie
(vedi Diagnosi
differenziale ).

Prevalenza

La prevalenza varia a
seconda della popolazione studiata:

• La Norvegia ha un insolitamente
  elevata prevalenza di almeno uno in 200.000 [ Tranebjaerg
  et al 1999 ]. Questa prevalenza deriva da
  quattro mutazioni fondatori norvegesi [ Berge
  et al 2008 , Siem
  et al 2008 , Winbo
  et al 2012 ].
• La Svezia ha anche una prevalenza
  di uno su 200.000 sulla base di uno studio condotto su bambini
  preadolescenti, individuando 19 casi (13 famiglie) con una mutazione spettro
  di otto mutazioniKCNQ1, di cui costituiva p.Arg518Ter 12/24
  alleli [ Winbo
  et al 2012 ]. Effetti Fondatore spiegato 83%
  dello spettro di mutazione [ Winbo
  et al 2012 ].
• La sindrome è più comune nelle
  culture in cui il matrimonio tra consanguinei è comune.
• In uno studio su 350 bambini
  con congenita sordità
  in Turchia, uno in 175 aveva JLNS [ Ocal
  et al 1997 ].
• Un particolare missenso KCNQ1 mutazione è
  stata identificata nello stato eterozigote in autosomiche
  dominanti LQTS
  e nello stato omozigote in JLNS in alcuni individui dalla
  Finlandia; tuttavia, nessun raggruppamento di JLNS è stata osservata
  in Finlandia, a differenza di quella osservata in molti altri rari autosomiche
  recessive disturbi
  [ Piippo
  et al 2001 ].
• Una panoramica di occorrenza in
  tutto il mondo è stata pubblicata da Tranebjaerg
  [2004] .

Sono i migliori
disponibili Questi dati; tuttavia, i criteri diagnostici utilizzando un
QTc maggiore di 440 msec nei bambini sono suscettibili di includere alcuni
falsi positivi, forse come molti come il 15% -20% [ Allan
et al 2001 ]. Il design della recente revisione da Schwartz
et al [2006], non ha permesso la raffinatezza delle stime di prevalenza.

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Diagnosi
differenziale

Sordità e QTc
prolungato con o senza sindrome del QT lungo (LQTS) entrambi hanno molteplici
eziologie, comprese le cause genetiche e ambientali. In molti individui
sia con sordità e prolungato QTc (o LQTS), la sordità e QTc prolungato (o LQTS)
hanno eziologie separati. Tutte queste possibilità devono essere
considerate in ogni interessato dell’individuo,
in particolare in assenza di genitori consanguinei o
un sib colpite.Le seguenti considerazioni sono pertinenti in un individuo che
ha sia la sordità e prolungato QTc:

• Prima della disponibilità dei test
  di genetica molecolare , la diagnosi di sindrome di
  Jervell e Lange-Nielsen (JLNS) è basata su criteri clinici da
  solo. RWS era comunemente diagnosticata in persone con sindrome del
  QT lungo e udito normale.
• Alcuni bambini con JLNS possono
  essere mal diagnosticati con l’epilessia e correttamente trattati con
  farmaci antiepilettici prima della diagnosi corretta di JLNS è stabilito
  [ Tranebjaerg
  et al 1999 ].

Multi QT lungo gene pannelli
possono comprendere test per una serie di geni legati ai disturbi descritti in
questa sezione. Nota: I geni coinvolti ei metodi utilizzati variano da
laboratorio.

Sindrome
di Romano-Ward . (RWS, sindrome del QT lungo) La
diagnosi di sindrome di Romano-Ward (RWS) è effettuata sulla base di un
prolungamento dell’intervallo QT in ECG, presentazione clinica, e la storia
di famiglia ; o l’identificazione di una mutazione nel KCNQ1 ( nome
locus LQT1), KCNH2 (nome locus LQT2), SCN5A (locus
nome LQT3), KCNE1 (locus nome LQT5), o KCNE2 (nome
locus LQT6) in assenza di una profonda congenita sordità
neurosensoriale ( la cui presenza è altamente suggestiva di Jervell e la
sindrome di Lange-Nielsen). Gli individui con mutazioni in KCNE1 possono
anche avere fibrillazione atriale [ Olesen
et al 2012 ]. Mutazioni in altri due geni, ANK2 e KCNJ2, sono
stati proposti come causale di LQT4 e LQT7 rispettivamente, ma esiste
incertezza sul fatto che la sindrome del QT lungo (LQTS) designazione è
appropriato per queste condizioni e ulteriore studio è in corso. Sono
stati stabiliti i criteri diagnostici per il valore di ECG a riposo QTc, in
assenza di condizioni specifiche noti per allungare l’intervallo QTc. Tabella 2riassume i geni noti per essere
associati con RWS. Solo KCNQ1 e KCNE1 sono
stati implicati sia RWS e JLNS.

Tre famiglie
con autosomica
recessiva sindrome di Romano-Ward senza perdita dell’udito sono stati
ben studiati [ Larsen
et al 1999 ].

Tabella
2 geni associati con autosomica dominante sindrome del QT lungo (sindrome di
Romano-Ward)

Locus Nome	Gene	Proteine ​​Funzione	Percentuale di individui con RWS
LQT1	KCNQ1	I Ks K + canale α subunità	46%
LQT2	KCNH2 (HERG)	I Ks K + canale α subunità	38%
LQT3	SCN5A	Mi Na Na + α subunità del canale	13%
LQT4 1	Sconosciuto	Sconosciuto
LQT5	KCNE1	I Ks K + subunità β	2%
LQT6	KCNE2	I Kr K + canale subunità β	1%
LQT7 1	Sconosciuto	Sconosciuto
LQT9	CAV3		Raro
LQT10	SCN4B		Raro
LQT11	AKAP9		Raro
LQT12	SNTA1		Raro
LQT13	KCNJ5		Raro

Da Keating
& Sanguinetti [2001]

LQT
= QT lungo

I _Kr =
rapidamente attivando corrente raddrizzatore potassio ritardata

I _Ks =
lentamente attivazione canale raddrizzatore di potassio in ritardo

1. Sindrome
di Romano-Ward . Altri due geni, ANK2 e KCNJ2, sono
stati proposti per essere associate rispettivamente LQT4 e LQT7, ma esiste
incertezza sul fatto che la sindrome del QT lungo (LQTS) designazione è
appropriato per queste condizioni; ulteriore studio è in corso.

Altri disturbi
genetici considerati canalopatie cardiache associate con LQTS sono i seguenti
[ Ackerman
2005]:

• Sindrome
  di Timothy
• La
  sindrome di Andersen-Tawil
• Sindrome
  di Brugada

Cause di perdita
dell’udito. La diagnosi differenziale per la perdita dell’udito
comprende considerazione di altre forme di disturbi sindromiche e non
sindromiche, così come i disordini acquisiti. Per ulteriori informazioni
sulla perdita dell’udito ereditaria, consultare Sordità
ereditaria Panoramica e perdita dell’udito .

Un disturbo che
dovrebbe essere notato in particolare è DFNB1 ,
il più comune autosomica
recessiva forma di sordità non sindromica. DFNB1 è caratterizzata
da congenita ,
non progressiva, insufficienza dell’udito neurosensoriale da lieve a
profondo. Nessun altro scoperte mediche associate sono presenti. La
diagnosi di DFNB1 dipende identificazione di mutazioni che causano sordità
di GJB2 e / o GJB6, che alterano la beta-2
proteina gap junction (connessina 26) e la proteina beta gap junction-6
(connessina 30), rispettivamente. Test genetici molecolari rileva oltre il
99% delle mutazioni in questi geni. JLNS deve essere sospettata in ogni
neonato che ha profonda perdita dell’udito neurosensoriale bilaterale,
non GJB2 identificabile o mutazioniGJB6, e un
normale esame fisico.

Cause acquisite di
LQTS

• Anormalità degli elettroliti:
  ipokaliemia, ipomagnesiemia, ipocalcemia
• Malnutrizione o la dieta di
  proteine ​​liquide
• Droga: vasodilatatori, antidepressivi
  triciclici, gli organofosfati, antistaminici, fenotiazine, procainamide,
  disopiramide, chinidina, e molti altri. Per un elenco completo ed
  aggiornato vediwww.azcert.org .
• Problemi del miocardio primari:
  cardiomiopatia, miocardite, ischemia
• Lesioni del sistema nervoso
  centrale o autonomo; emorragia subaracnoidea; ganglio stellato
  blocco

Sindrome della morte
improvvisa del lattante (SIDS). Dati recenti
provenienti da studi multicentrici indicano che il 9,5% di sindrome della morte
improvvisa del lattante (SIDS) casi può essere eterozigoti per mutazioni
funzionalmente significative in uno dei sette LQTS-correlati geni noti (KCNQ1,
KCNH2, SCN5A, KCNE1, KCNE2, KCNJ2, CAV3) [ Arnestad
et al 2007 , Berul
& Perry 2007 , Wang
et al 2007 ]. Morte aritmica improvvisa può quindi essere un
importante contributo alla SIDS, e non si sa quale percentuale di questi casi
ha o avrebbe sviluppato ipoacusia profonda. Recente attuazione di udito
neonatale universale di
screening , integrati con i primi elettrocardiografia, potrebbe avere
il potenziale per identificare i bambini ad alto rischio.

Nota per i medici: Per
un paziente-specifica ‘simultaneo consultare’ relative a questo disturbo,
andare a  , Uno
strumento diagnostico interattivo di supporto decisionale software che fornisce
diagnosi differenziali basate sui risultati del paziente (registrazione o di
accesso istituzionale richiesto).

• LQT1
• LQT5

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Gestione

Valutazioni
dopo la diagnosi iniziale

Per stabilire
l’estensione della malattia in un individuo con diagnosi di sindrome Jervell e
Lange-Nielsen (JLNS), si raccomandano le seguenti valutazioni:

• Valutazione audiologica formale per
  entità della perdita di udito
• Esame cardiaco compreso il calcolo
  del QTc
• Un completo di tre
  generazioni di
  storia della famiglia sulla malattia cardiaca,
  sincope, e l’udito
• Conteggio completo del sangue per
  lo screening per l’anemia. Se l’anemia è presente, lo
  screening è
  consigliato per la carenza di ferro.
• Consultazione Genetica medica

Trattamento
delle manifestazioni

La perdita dell’udito
in JLNS può essere trattata con successo con l’impianto cocleare (CI), un
intervento che non interferisce con il pacemaker bipolari [ Green
et al 2000 , Chorbachi
et al 2002 ] (vedi Sordità
ereditaria e dell’udito Panoramica Perdita ). Ad
oggi, l’esperienza cumulativa pubblicato comprende circa 20 individui con JLNS
che hanno ricevuto l’impianto cocleare. Da segnalare, la diagnosi di JLNS
è stata verificata solo con test
di genetica molecolare in quattro soggetti norvegesi, i
quali avevano mutazioni KCNQ1.

Nota: Anche se
l’impianto cocleare sembra sicuro, sono necessari provvedimenti particolari
durante l’anestesia a causa del maggior rischio di aritmia cardiaca [ Daneshi
et al 2008 , Siem
et al 2008 , Yanmei
et al 2008 ].Una colpiti individuo
morto durante un arresto cardiaco perioperatorio [ Broomfield
et al 2010 ].

L’obiettivo
principale nella gestione di JLNS è la prevenzione della sincope, arresto
cardiaco e morte improvvisa. Si noti che l’efficacia del trattamento con
beta-bloccanti è solo parziale: il 51% dei soggetti trattati ha avuto eventi
cardiaci e il 27% ha avuto un arresto cardiaco o morte improvvisa. Anche
con terapie aggiuntive (ad esempio, pacemaker, impiantabile cardioverter / defibrillatore,
a sinistra denervazione simpatica), 18 (56%) dei 32 individui manifestato
ulteriori sintomi, tra cui la morte improvvisa in sette [Schwartz
et al 2006 ].

• La somministrazione di
  beta-bloccanti è stata la tradizionale terapia medica di prima linea per
  eventi cardiaci, ma un trattamento immediato più aggressivo può essere
  appropriato. In contrasto con la
  sindrome di Romano-Ward (RWS), eventi cardiaci in
  JLNS frequentemente si verificano nonostante il beta blocco [ Schwartz
  et al 2006 ]. Goldenberg
  et al [2006], dimostrato notevolmente aumentata
  mortalità nei soggetti con JLNS trattati esclusivamente con beta-bloccanti
  in confronto con gli individui con RWS. Un tasso di mortalità del 35%
  in cinque anni è stato osservato per gli individui che ricevono
  beta-bloccanti in esclusiva; 86% dei soggetti trattati esclusivamente
  con beta-bloccanti vissuto un evento cardiaco. Dovrebbero essere
  considerati le interazioni dei beta-bloccanti con altre condizioni mediche
  (ad esempio, l’asma, il diabete mellito, depressione).
• Defibrillatori cardioverter
  impiantabili (ICD) dovrebbero essere considerati in individui con una
  storia di arresto cardiaco o di mancata risposta ad altri trattamenti
  [ Goel
  et al 2004 ]. Altre raccomandazioni recenti
  hanno fortemente sollecitato il posizionamento ICD per gli individui ad
  alto rischio, definita dai seguenti criteri [ Schwartz
  et al 2006 ]:

  • intervallo QTc> 550 msec
  • Sincope prima di 5 anni di età
  • sesso maschile, di età> 20 anni con KCNQ1 mutazione

  Il rischio di morte cardiaca improvvisa sembra essere basso nei soggetti
  di età inferiore ai cinque anni, ma la terapia medica deve essere
  somministrato nella fase iniziale in questi soggetti ad alto rischio e il
  posizionamento ICD considerati dopo i cinque anni [ Richter
  & Brugada 2006 ].

• In alcuni casi, la disponibilità di
  defibrillatori automatici esterni in casa, sul posto di lavoro, oa scuola
  può essere applicabile, in quanto è opportuno addestramento alla RCP di
  familiari e coloro che hanno contatti regolari con le persone con JLNS.
• Sinistra denervazione simpatica
  cardiaca è stata utilizzata con effetto per alcuni pazienti.

Il trattamento di
anemia da carenza di ferro dovrebbe seguire le linee guida standard.

Prevenzione
delle manifestazioni primarie

Vedere trattamento
delle manifestazioni in materia di prevenzione della sincope, arresto cardiaco e
morte improvvisa.

Prevenzione
delle complicanze secondarie

Sono necessarie
precauzioni speciali durante l’anestesia a causa del maggior rischio di aritmia
cardiaca [Daneshi
et al 2008 , Siem
et al 2008 , Yanmei
et al 2008 ].

Sorveglianza

Dose di
beta-bloccante dovrebbe essere regolarmente valutati per l’efficacia e gli
effetti avversi; dosi deve essere modificato in base alle
esigenze. Perché un aggiustamento della dose è particolarmente importante
nei bambini in crescita, la valutazione è appropriata ogni tre-sei mesi,
durante fasi di crescita rapida.

Gli individui affetti
dovrebbero avere regolari, valutazioni periodiche dei defibrillatori
impiantabili cardioverter (ICD) per shock inappropriati e tasca o portare
complicazioni.

Agenti
/ Circostanze da evitare

Il seguente dovrebbe
essere evitata:

• Farmaci che provocano un ulteriore
  prolungamento dell’intervallo QT o provocano torsioni di punta; vedi www.azcert.org per
  un elenco completo e aggiornato.
• Trigger di intensa emozione o
  improvvisa; attività che sono noti per precipitare gli eventi
  sincopali in pazienti con sindrome del QT lungo, tra cui:
  • Sport competitivi
  • Giostre
  • Film spaventose
  • Saltando in acqua fredda

Un cardiologo
dovrebbe formulare raccomandazioni per le restrizioni di attività basate
sull’efficacia di un intervento medico.

Valutazione
dei parenti a rischio

Standard di
screening neonatale programmi sono sufficienti a identificare la perdita
dell’udito nei bambini con JLNS.

A causa della
relazione tra JLNS e la sindrome di Romano-Ward, elettrocardiogramma dovrebbe
essere considerato per i parenti a rischio per JLNS, anche se hanno un udito
normale.

Se le mutazioni che
causano malattie JLNS in un affetto sono
noti membro della famiglia, test
di genetica molecolare di un parente con congenita profonda
perdita dell’udito neurosensoriale si consiglia di confermare la diagnosi di
JLNS.

Vedere consulenza
genetica per le questioni legate alla sperimentazione di parenti a
rischio per consulenza
genetica scopi.

Terapie
Under Investigation

Cerca ClinicalTrials.gov per
l’accesso alle informazioni sugli studi clinici per una vasta gamma di malattie
e condizioni. Nota: Non ci può essere studi clinici per questo disturbo.

Altro

I familiari di
individui con JLNS dovrebbero essere addestrati in rianimazione cardiopolmonare
(CPR) come fino al 95% degli individui con JLNS avere un evento cardiaco prima
dell’età adulta [ Schwartz
et al 2006 ].

Gli individui affetti
devono indossare un braccialetto ID spiegando loro diagnosi.

È opportuno avvisare
Emergency Medical Services (EMS) locali di persone ad alto rischio come quelli
con JLNS [ Hazinski
et al 2004 ].

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Consulenza
genetica

La consulenza
genetica è il processo di fornitura di individui e famiglie, con informazioni
sulla natura, eredità, e le implicazioni di malattie genetiche per aiutarli a
prendere decisioni personali e mediche informate. I
seguenti sezione riguarda la valutazione del rischio genetico e l’utilizzo di
storia familiare e test genetici a chiarire lo status genetico per i familiari. Questa
sezione non è destinata ad affrontare tutte le questioni personali, culturali,
etiche o che gli individui possono affrontare o al sostituto per la
consultazione con un professionista genetica. -ED.

Modalità
di ereditarietà

Jervell e la sindrome
di Lange-Nielsen (JLNS) è ereditata come autosomica
recessiva modo.

Rischio
per i familiari

I genitori di
un probando

• I genitori di un bambino con JLNS
  di solito sono eterozigoti obbligati. In rari casi, solo un genitore
  è un vettore e
  l’altra mutazione è de
  novo [ Schwartz
  et al 2000 ].
• I genitori possono o non possono
  avere la LQTS fenotipo . Gli
  studi hanno documentato autosomica
  dominante ereditarietà
  degli intervalli QTc moderatamente prolungati in alcuni, ma non tutti, le
  famiglie in cui uno o più fratelli e sorelle hanno JLNS [ Splawski
  et al 1997 ].
• Raccomandazioni per la valutazione
  dei genitori di un bambino con JLNS includono:
  • Test genetici molecolari se sono
    state identificate le mutazioni;
  • Comprehensive test
    elettrocardiografico per la prova di un prolungamento dell’intervallo QTc
    da un medico familiarità con LQTS.

Fratelli e sorelle di
un probando

• Al momento del concepimento, ogni
  sib di un individuo con JLNS di solito ha una probabilità del 25% di
  essere colpiti con
  JLNS, una probabilità del 50% di essere eterozigote per una
  JLNS-associata mutazione ed a
  rischio di LQTS, e una probabilità del 25% di essere influenzato e non
  unvettore . Così,
  al momento del concepimento, ogni sib di un probando con
  JLNS ha una probabilità 3/4 di avere sia JLNS o LQTS.
• Fratelli e sorelle con udito
  normale sono a un 2/3 rischio di essere portatori di una mutazione che
  causa JLNS e di essere a rischio di LQTS.
• Fratelli e sorelle di un probando che
  ha una de novo mutazione non
  sono ad aumentato rischio per JLNS ma sono a rischio il 50% per la LQTS.
• Raccomandazioni per la valutazione
  di fratelli e sorelle di un probando con
  JLNS includono:
  • Valutazione audiologica;
  • Valutazione elettrofisiologica per
    la prova di LQTS;
  • Test molecolare genetico se le
    mutazioni che causano la malattia nel probando sono
    noti;
  • Comprehensive test
    elettrocardiografico per la prova di un prolungamento dell’intervallo QTc
    da un medico familiarità con LQTS.

Figli di un probando

• La prole di un individuo con JLNS
  ereditano un patogeno allele ; in
  tal modo, il 100% dei probandifigli ‘s sono
  a rischio di LQTS.
• Nel caso in cui il partner
  riproduttivo del probando è
  anche un elemento
  portante per
  una mutazionenello
  stesso gene in
  cui due sono state identificate mutazioni nel probando, il rischio di
  prole per JLNS è del 50%.
• Raccomandazioni per la valutazione
  della progenie di un individuo con JLNS includono completa di test
  elettrocardiografico per la prova di un prolungamento dell’intervallo QTc
  da un medico familiarità con LQTS.

Altri membri della
famiglia. Sibs di un probando genitori
s ‘possono anche essere ad un rischio del 50% di avere una mutazione in KCNE1 o KCNQ1 e
a rischio di LQTS.

Rilevamento
Carrier

Test Carrier è
possibile per i familiari una volta che le mutazioni sono state identificate
nella famiglia.

Genetica
correlati Counseling Problemi

Vedere Gestione, valutazione
di parenti a rischio per le informazioni sulla valutazione a rischio parenti ai
fini della diagnosi precoce e del trattamento.

Perché prolungato
intervallo QTc in famiglie con JLNS può seguire un autosomica
dominante modello di ereditarietà, è importante che i membri della
famiglia a rischio sottoposti a test elettrocardiografico per la prova di LQTS
primi anni di vita. Gli individui con LQTS sono ad aumentato rischio di
morte improvvisa e quindi richiedono un intervento cardiologico. Il
rischio effettivo per LQTS a familiari di persone con JLNS non è noto.

I vettori per JLNS
hanno un unico mutazione in
un gene per
la LQTS che possono causare un prolungamento dell’intervallo QTc o LQTS sia in
una forma clinicamente significativo o clinicamente insignificante. Whether the mutation is clinically significant or insignificant,
it may be transmitted in a clinically significant fashion to future generations
as either LQTS (ie, Romano-Ward syndrome )
or JLNS, a confusing phenomenon duringpedigree evaluation.

Pianificazione
familiare

• The optimal time for
  determination of genetic risk, clarification of carrier status, and discussion
  of the availability of prenatal testing is before pregnancy.
• It is appropriate to
  offer genetic counseling (including
  discussion of potential risks to offspring and reproductive options) to
  young adults who are affected , are
  carriers, or are at risk of being carriers.

Bancario
DNA è la conservazione del DNA (tipicamente estratto da globuli bianchi)
per un eventuale uso futuro. Because it is likely
that testing methodology and our understanding of genes, allelic variants, and
diseases will improve in the future, consideration should be given to banking
DNA of affected individuals.

Prenatal
Testing

Prenatal
diagnosis for pregnancies at increased risk is possible by analysis of DNA extracted from fetal
cells obtained by amniocentesis usually performed at approximately 15 to 18
weeks’ gestation or chorionic villus sampling (CVS) at approximately ten to 12
weeks’ gestation. Both disease-causing alleles of an affectedfamily member must be
identified before prenatal testing can be performed.

Note:
Gestational age is expressed as menstrual weeks calculated either from the
first day of the last normal menstrual period or by ultrasound measurements

Requests
for prenatal testing for conditions which (like LQTS) do not affect intellect
and have some treatment available are not common. Differences in perspective
may exist among medical professionals and in families regarding the use of
prenatal testing, particularly if the testing is being considered for the
purpose of pregnancy termination rather than early diagnosis. Although most
centers would consider decisions about prenatal testing to be the choice of the
parents, discussion of these issues is appropriate.

Preimplantation
genetic diagnosis (PGD) may be an option for
some families in which the disease-causing mutations have been identified.

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Risorse

Personale GeneReviews
ha selezionato le seguenti organizzazioni malattia-specifici e / o di supporto
ombrello e / o registri a beneficio di individui con questo disturbo e le loro
famiglie. GeneReviews non è responsabile per le informazioni
fornite da altre organizzazioni. Per informazioni sui criteri di
selezione, clicca qui .

• National Library of Medicine
  Genetics Home Reference

Jervell
and Lange-Nielsen syndrome

• Sudden Arrhythmia Death
  Syndromes (SADS) Foundation

508
East South Temple

Suite
#20

Salt
Lake City UT 84102

Phone: 800-786-7723 (toll-free); 801-531-0937

Email: sads@sads.org

www.sads.org

• Long QT Syndrome (LQTS) Registry

An
ongoing research study with the goal of contributing to a better understanding
of the genetics, natural history, and treatment of LQTS. Currently enrolling
families in which a mutation has already been identified.

University
of Rochester Medical Center

265
Crittenden Boulevard

CU
420653

Rochester
NY 14642-0653

Phone: 585-276-0016

Fax: 585-273-5283

Go to:

Genetica
Molecolare

Information
in the Molecular Genetics and OMIM tables may differ from that elsewhere in the
GeneReview: tables may contain more recent information. — ED.

Table A. Jervell and Lange-Nielsen Syndrome: Genes and Databases

Locus Name	Gene Symbol	Chromosomal Locus	Proteine ​​Nome	Locus Specifico	HGMD
LQT1	KCNQ1	11p15 ​.5-p15.4	Potassium voltage-gated channel subfamily KQT member 1	KCNQ1 @ LOVD KCNQ1 @ ZAC-GGM Deafness Gene Mutation Database (KCNQ1) Gene Connection for the Heart – KCNQ1 (KVLQT1)	KCNQ1
LQT5	KCNE1	21q22 ​.11-q22.12	Potassium voltage-gated channel subfamily E member 1	KCNE1 @ LOVD KCNE1 @ ZAC-GGM Deafness Gene Mutation Database (KCNE1) Gene Connection for the Heart – Long QT syndrome type 5 mutation database (KCNE1) CCHMC – Human Genetics Mutation Database (KCNE1)	KCNE1

I
dati sono compilati dai seguenti riferimenti standard: sigla del gene da HGNC ; chromosomal
locus, locus name, critical region, complementation group from OMIM ; nome
proteine ​​da UniProt . Per
una descrizione di basi di dati (Locus specifico, HGMD) a cui sono forniti i
link, clicca qui .

Table B. OMIM Entries for Jervell and Lange-Nielsen Syndrome
( View All in OMIM )

176261	POTASSIUM CHANNEL, VOLTAGE-GATED, ISK-RELATED SUBFAMILY, MEMBER 1; KCNE1
220400	JERVELL AND LANGE-NIELSEN SYNDROME 1; JLNS1
607542	POTASSIUM CHANNEL, VOLTAGE-GATED, KQT-LIKE SUBFAMILY, MEMBER 1;KCNQ1
612347	JERVELL AND LANGE-NIELSEN SYNDROME 2; JLNS2

Patogenesi
molecolare genetica

Jervell
and Lange-Nielsen syndrome (JLNS) is caused by an aberration in a potassium
channel found in the stria vascularis of the cochlea (inner ear) and the heart.

• KCNQ1 and KCNE1 encode
  the alpha and beta subunit proteins (K _V LQT1/minK)
  for the slow potassium current, I _Ks of
  the cochlea and the heart.
• When stimulated by sound,
  potassium from the scala media of the cochlea passes through the apex of
  the hair cells, depolarizing the hair cells and causing a
  calcium-channel-induced release of neurotransmitter onto the auditory
  nerve. Depolarizations of the auditory nerve are sent centrally where they
  are perceived as sound. The maintenance of high potassium concentration in
  the endolymphatic fluid of the inner ear is required for normal hearing.
  The potassium-rich fluid of the scala media is created by the I _Ks potassium
  channels (exclusively K _V LQT1/minK)
  in the stria vascularis.
• Malfunction in these
  channels in the cochlea causes deafness.
• Malfunction in these
  channels in the heart results in abnormal ventricular electrical activity
  and LQTS.

KCNQ1

Gene
structure. KCNQ1 is located at chromosome 11p15 and consists of
16 exons spanning approximately 400 kb. The reference sequence for the cDNA
is NM_000218.2 . For a detailed
summary of gene and protein
information, see Table A , Gene Symbol .

Pathogenic
allelic variants. At least 13
JLNS-causing mutations in KCNQ1 are known, ten resulting in
frameshift and premature truncation [ Tyson et al 2000 , Wang et al 2002 , Ning et al 2003 , Zehelein et al 2006 , Zhang et al 2008 , Bhuiyan et al 2008 , Ohno et al 2008 , Baek et al 2010 , Wang et al 2011 , Gao et al 2012 ].

Normal gene product . The gene product is potassium voltage-gated channel
subfamily KQT member 1 (also known as voltage-gated potassium channel protein
KvLQT1); this alpha subunit has six transmembrane regions. It coassembles with
the protein encoded by KCNE1 to form the functional channel
I _Ks .

Abnormal gene product . Mutations in the gene result in premature truncation and
inability to coassemble with the protein encoded by KCNE1 to
form the functional channel I _Ks . In a mouse model, recessivemutations may exhibit
a dominant -negative effect that
is not clinically observed in affected individuals,
suggesting post-translational processing effects in vivo [ Thomas et al 2007 , Hothi et al 2009 ]

KCNE1

Gene
structure. KCNE1 is located at chromosome 21q22.12 and consists
of three exons spanning approximately 40 kb. For a detailed summary of gene and protein
information, see Table A , Gene Symbol .

Pathogenic
allelic variants. Four JLNS-causing mutations
have been identified in KCNE1 , all of which are missense
(see Table A ).

Normal gene product . Potassium voltage-gated channel subfamily E member 1 (also
known as minK potassium channel protein beta subunit) is a protein of 130 amino
acids with one transmembrane region. It coassembles with the protein encoded
by KCNQ1 to form the functional channel I _Ks .

Abnormal gene product . The specific effect of each mutation differs in the manner
in which it impairs potassium channel function.

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Riferimenti

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SINDROME
DEL QT LUNGO

Segni e
sintomi

Sindrome
del QT lungo è di solito diagnosticata dopo che una persona ha un evento
cardiaco (ad esempio, sincope, arresto cardiaco). In alcune situazioni,
questa condizione viene diagnosticata dopo un membro della famiglia muore
improvvisamente. In alcuni individui, la diagnosi viene fatta quando un
elettrocardiogramma mostra un prolungamento dell’intervallo QT.

Una storia
di eventi cardiaci è la presentazione clinica più comune nei pazienti con
sindrome del QT lungo.

Vedere Presentazione clinica per ulteriori
dettagli.

Diagnosi

Risultati
su esame fisico di solito non indicano una diagnosi di sindrome del QT lungo,
sebbene alcuni pazienti possono presentare la bradicardia eccessiva per la loro
età, e alcuni pazienti possono avere perdita dell’udito (sordità congenita),
che indica la possibilità di sindrome Jervell e Lange-Nielsen. Anomalie
scheletriche, come la bassa statura e la scoliosi sono visti nel tipo LQT7
(sindrome di Andersen), e le malattie cardiache congenite, problemi cognitivi e
comportamentali, malattie muscolo-scheletriche e disfunzioni immunitarie può
essere visto in quelli con tipo LQT8 (sindrome di Timothy).

Test

Studi
diagnostici in pazienti con sospetta sindrome del QT lungo sono i seguenti:

·
I
livelli sierici di potassio e magnesio

·
Test
di funzionalità tiroidea

·
Elettrocardiografia
del paziente e dei familiari

·
Provocazione
farmacologica con adrenalina o isoproterenolo in pazienti con una presentazione
borderline

·
I
test genetici del paziente e dei familiari

Un aumento
dell’intervallo QTc in risposta a piedi (“risposta a piedi” test),
che è associata ad un aumento del tono simpatico, in grado di fornire informazioni
diagnostiche nei pazienti con sindrome del QT lungo. ^[1] Questo aumento di
QTc in risposta a piedi può persistere in questi pazienti anche dopo la
frequenza cardiaca ritorna normale. ^[2]

Vedere Workup per maggiori
dettagli.

Gestione

Nessun
trattamento risolve la causa della sindrome del QT lungo. Antiadrenergici
misure terapeutiche (per esempio, l’uso di beta-bloccanti, lasciò stellectomy
cervico) e la terapia del dispositivo (ad esempio, l’uso di pacemaker,
defibrillatori cardioverter impiantabili) mirano a ridurre il rischio e la
letalità di eventi cardiaci.

Farmacoterapia

Agenti
bloccanti beta-adrenergici sono i farmaci di scelta per curare la sindrome del
QT lungo e comprendere i seguenti farmaci:

·
Propranololo

·
Nadolol

·
Metoprololo

·
Atenololo

Opzione
chirurgica

L’intervento
chirurgico nei pazienti con sindrome del QT lungo può includere le seguenti
procedure:

·
L’impianto
di cardioverter defibrillatori

·
Il
posizionamento di un pacemaker

·
Stellectomy
cervico Sinistra

Nonpharmacotherapy

I pazienti
con sindrome del QT lungo dovrebbero evitare la partecipazione a competizioni
sportive, un intenso esercizio fisico, e le emozioni legate allo stress.

Questi
individui dovrebbero anche evitare i seguenti agenti:

·
Anestetici
o farmaci per l’asma (ad esempio, epinefrina)

·
Antistaminici
(ad esempio, difenidramina, terfenadina e astemizolo [entrambi richiamati dal
mercato statunitense])

·
Antibiotici
(ad esempio, eritromicina, trimetoprim e sulfametossazolo, pentamidina)

·
Farmaci
cardiaci (ad esempio, chinidina, procainamide, disopiramide, sotalolo,
probucol, bepridil, dofetilide, ibutilide)

·
Farmaci
gastrointestinali (ad esempio, cisapride)

·
Farmaci
antifungini (ad esempio, ketoconazolo, fluconazolo, itraconazolo)

·
Farmaci
psicotropi (ad esempio, antidepressivi triciclici, derivati ​​fenotiazinici,
butirrofenoni, benzisossazolico, diphenylbutylpiperidine)

·
Farmaci
potassio-perdita (ad esempio, indapamide, altri diuretici, farmaci per il
vomito / diarrea)

Vedere trattamento e farmaci per maggiori
dettagli.

Libreria
immagini

Prolungamento marcato dell’intervallo QT in un 15-year-old
maschi adolescenti con sindrome del QT lungo (LQTS) (RR = 1.00 s, l’intervallo
QT = 0,56 s, l’intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca [QTc] = 0,56
s). Morfologia anormale di ripolarizzazione può essere osservato in quasi
tutti i lead (cioè, ha raggiunto un picco onde T, inchinandosi del segmento
ST). La bradicardia è una caratteristica comune nei pazienti con sindrome
del QT lungo.

Vedere Giudizio
imperdibili ECG, pericolosa per la vita Condizioni: Slideshow , critico Immagini
SLIDESHOW, per aiutare a riconoscere le condizioni indicate nei vari tracciati.

Sfondo

Sindrome
del QT lungo ( LQTS ) è una malattia
congenita caratterizzata da un prolungamento dell’intervallo QT in
elettrocardiogrammi (ECG) e una propensione a tachiaritmie ventricolari, che
possono portare alla sincope, arresto cardiaco, o morte
improvvisa. (Vedere eziologia, prognosi, Presentazione, e Workup.)

L’intervallo
QT all’ECG, misurata dall’inizio del complesso QRS alla fine dell’onda T,
rappresenta la durata di attivazione e recupero del miocardio
ventricolare. Un intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca (QTc),
che è più lungo di 0,44 secondi è generalmente considerato anormale, anche se
un normale QTc può essere più prolungato nelle femmine (fino a
0.46sec). La formula Bazett è la formula più comunemente usato per
calcolare il QTc, come segue: QTc = QT / radice quadrata dell’intervallo RR (in
secondi). (Vedi Workup.)

Per
misurare l’intervallo QT precisione, il rapporto di QT all’intervallo RR
dovrebbe essere riproducibile. Questo aspetto è particolarmente importante
quando la frequenza cardiaca è inferiore a 50 battiti al minuto (bpm) o più di
120 bpm e quando gli atleti o bambini hanno segnato beat-to-beat variabilità
dell’intervallo RR.In questi casi, sono necessari lunghi registrazioni e
diverse misurazioni. L’intervallo QT lungo si osserva di solito nei giusti
precordiali. Quando marcata variazione è presente nell’intervallo RR
(fibrillazione atriale, ectopia), correzione del QT è difficile definire con
precisione. (Vedi Workup.)

Eziologia
e fisiopatologia

L’intervallo
QT rappresenta la durata di attivazione e recupero del miocardio
ventricolare. Recupero prolungato da eccitazione elettrica aumenta la
probabilità di dispersione refrattarietà, quando alcune parti del miocardio
potrebbe essere refrattaria alla successiva depolarizzazione.

Dal punto
di vista fisiologico, dispersione si verifica con ripolarizzazione tra 3 strati
del cuore, e la fase di ripolarizzazione tende a prolungarsi a metà
miocardio.Questo è il motivo per cui l’onda T è normalmente di larghezza e
l’intervallo di T_picco a T _finale (T _pe )
rappresenta la dispersione transmurale della ripolarizzazione (TDR). Nella
sindrome del QT lungo (LQTS), TDR aumenta e crea un substrato funzionale per
rientro transmurale.

LQTS è stato
riconosciuto come soprattutto la sindrome di Romano-Ward (ie, ricorrenza
familiare con trasmissione autosomica dominante, prolungamento dell’intervallo
QT e tachiaritmie ventricolari) o come Jervell e Lang-Nielsen (JLN) sindrome
(ie, ricorrenza familiare con trasmissione autosomica recessiva, sordità
congenita , prolungamento dell’intervallo QT e aritmie ventricolari). Due
altre sindromi sono descritte, vale a dire, la sindrome di Andersen e la
sindrome di Timothy, anche se c’è qualche discussione sul fatto che devono
essere inclusi in LQTS.

Nella LQTS
si distiguono due forme: congenita ed acquisita.

Forme
acquisite[La maggior parte dei casi riscontrati nella pratica clinica riguarda
forme acquisite, che possono essere suddivise in due categorie: quelle generate
da disturbi dell’equilibrio idro-elettrolitico e quelle dipendenti dalla
somministrazione di farmaci.

• disordini
elettrolitici:

• ipokaliemia

• ipomagnesiemia

• ipocalcemia

• forme
indotte da farmaci:

• farmaci
antiaritmici

• Chinidina

• Amiodarone

• Sotalolo

• Procainamide

• Ranolazina

• Anti-istaminici

• terfenadina

• astemizolo

• Antibiotici
Macrolidi

• Eritromicina

• Alcuni
antibiotici fluorochinolonici

• Ansiolitici
maggiori

• Antidepressivi
triciclici e SSRI

• Agenti
attivi sulla motilità gastro-intestinale

• Cisapride

• Domperidone

• farmaci
antipsicotici

• Aloperidolo

• Chetiapina

• Tioridazina

• Droperidolo

• Analgesici

• Metadone

• LAAM

Proprio come le forme congenite di LQTS, le forme acquisite
possono condurre ad aritmie mortali. Il trattamento consiste nella correzione
dello squilibrio elettrolitico, nella risoluzione della sua causa e nella
sospensione della terapia con il farmaco indiziato dell’allungamento del QT.

Dato il largo impiego, la tendenza ad interazioni con altri
farmaci e la insita capacità di determinare allungamento dell’intervallo QT,
l’eritromicina è probabilmente la causa prevalente di sindrome acquisita del QT
lungo. Infatti, l’uso di eritromicina è associato con un’incidenza di morte
improvvisa più che doppia rispetto ad altri antibiotici[7]

In aggiunta alle due maggiori categorie elencate sopra, deve
essere ricordato che esistono altre cause di prolungamento dell’intervallo QT
come l’anoressia nervosa, l’ipotiroidismo, l’infezione da HIV, la miocardite e
l’infarto miocardico.

Forme
congenite

Le forme congenite di LQTS possono essere determinate da mutazioni
di uno di diversi geni finora identificati. Queste mutazioni tendono a
prolungare la durata del potenziale d’azione ventricolare (APD), allungando in
tal modo l’intervallo QT. Le forme congenite possono essere ereditate come
carattere autosomico dominante o autosomico recessivo. La forma autosomica
recessiva tende ad avere un fenotipo più severo, con alcune varianti associate
a sindattilia (LQT8) o sordità neurologica congenita (LQT1). Un numero sempre
crescente di loci genici viene identificato in associazione alle LQTS. I test
genetici per le LQTS è disponibile nella pratica clinica e può essere di aiuto
anche per impostare la terapia appropriata (Overview of LQTS Genetic Testing).
Le più comuni cause di LQTS riguardano mutazioni nei geni KCNQ1 (LQT1), KCNH2
(LQT2) e SCN5A (LQT3); il seguente è un elenco di tutti i geni finora
identificati nella genesi della LQTS:

Tipo Mutazione Note

LQTS1 subunità
alfa del canale del potassio a rettificazione lenta ritardata (KvLQT1 o KCNQ1)

la corrente attraverso il canale eteromerico (KvLQT1 + minK) è
nota come IKs. Queste mutazioni spesso causano LQTS mediante una riduzione
dell’intensità di corrente attraverso il canale ionico. Questa corrente di
ripolarizzazione è determinante nel riportare il potenziale cellulare verso il
valore di riposo; con la sua diminuzione si determina un incremento della
durata del potenziale d’azione (APD). Queste mutazioni sono le più frequenti,
ma corrispondono ad un quadro clinico meno severo.

LQTS2 subunità
alfa del canale a rettificazione ritardata rapida (HERG + MiRP1)

La corrente
attraverso questo canale è nota come IKr. Anche questo fenotipo è probabilmente
causato da una riduzione della corrente ripolarizzante.

LQTS3 subunità
alfa delcanale del sodio(SCN5A)

La corrente attraverso questo canale è comunemente indicata come
INa. Si ritiene che la corrente depolarizzante attraverso il canale nella fase
tardiva del potenziale d’azione conduca al suo prolungamento. La corrente
tardiva è dovuta alla tardiva inattivazione del canale. Di conseguenza esso può
entrare in uno stato di attivazione, durante il quale un flusso significativo
di corrente continua ad entrare nella cellula. Le mutazioni di questo canale,
sebbene meno comuni, si traducono in un fenotipo caratterizzato da una maggiore
mortalità.

LQTS4 proteina
d’ancoraggioAnchirina B

LQT4 è
molto rara. L’anchirina B assicura i canali ionici alla membrana cellulare.

LQTS5 beta
subunità MinK (o KCNE1) che si prende parte all’assemblaggio del canale ionico
per IKs assieme aKvLQT1

–

LQTS6 beta
subunità MiRP1 (o KCNE2) che assieme aHERG prende parte all’assemblaggio del
canale ionico per IKr –

LQTS7 canale
del potassioKCNJ2 (o Kir2.1) La corrente attraverso questo canale e KCNJ12
(Kir2.2) è chiamata IK1. LQTS7 ha come espressione la sindrome di
Andersen-Tawil.

LQTS8 subunità
del canale del calcio Cav1.2 codificata dal geneCACNA1c.

Conduce
alla sindrome di Timothy.

LQTS9 Caveolin
3

 

LQTS10 SCN4B

 

LQTS11 AKAP9

 

LQTS12 SNTA1

 

LQTS1

La LQTS1 è la forma più comune di LQST, rappresentando il 30-35%
di tutti i casi. Il gene responsabile della LQTS1 è ilKCNQ1, che è stato
identificato sul cromosoma 11 nel locus p15.5. KCNQ1 codifica il canale del
potassio voltaggio-dipendenteKvLQT1, ampiamente espresso nel cuore. Si ritiene
che il prodotto del gene KCNQ1 produca la subunità alfa che interagisce con
altre proteine (particolarmente con la subunità beta minK) per costituire il
canale ionico della corrente IKs, che è responsabile della corrente di
rettificazione ritardata lenta del potassio nel potenziale d’azione cardiaco.

Le mutazioni al gene KCNQ1 possono dare luogo ad espressioni
fenotipiche secondo il modello autosomico dominante oppure autosomico recessivo
anche all’interno della stessa famiglia. In caso di sindrome clinica espressa,
ereditata in modo autosomico recessivo, mutazioni omozigoti nel gene KVLQT1
conducono ad un marcato prolungamento dell’intervallo QT (a causa della
pressoché completa perdita della corrente IKs), e sono associate ad un rischio
aumentato di aritmie ventricolari e sordità congenita. La variante di LQT1 è
nota come sindrome di Jervell and Lange-Nielsen.

La gran parte degli individui affetti da LQTS1 mostra un
prolungamento paradossale dell’intervallo QT con l’infusione diadrenalina.
Questo test può smascherare portatori sani delle mutazioni del gene.

Sono state identificate molte mutazioni missense del gene LQTS1.
Queste sono spesso associate a sincopi, ma meno spesso a morte improvvisa
rispetto alla LQTS2.

LQTS2

Il tipo LQTS2 è la seconda variante genica più comune,
rappresentando il 25-30% di tutti i casi. Questa forma di LQTS molto
probabilmente coinvolge mutazioni del gene human ether-a-go-go related gene
(HERG), il cui locus è localizzato sul cromosma 7. Il gene HERG (noto anche
come KCNH2) è parte della componente rapida della corrente di rettificazione
rapida del potassio (IKr). La corrente IKr è principalmente responsabile del
ritorno del potenziale d’azione cardiaco al livello precedente
ladepolarizzazione, e pertanto della lunghezza dell’intervallo QT. Il gene HERG
normalmente funzionante protegge dalle depolarizzazioni post-postenziali
precoci (EADs).

La maggior parte dei farmaci che causano LQTS acquisite
interferiscono con il normale funzionamento di questo canale ionico. Il legame
fra il canale formato dalla proteina espressa dal gene HERG e tali farmaci si
deve a due aminoacidi aromatici, la tirosinain posizione 652 e la fenilalanina
in posizione 656. Gli altri canali del potassio non possiedono questi residui
aminoacidici nelle medesime posizioni e quindi non presentano un blocco del flusso
di ioni dopo il legame con il farmaco.

LQTS3

La LQTS3 è determinata da mutazioni del gene, che codifica la
subunità alfa del canale del Na+. Questo gene è localizzato sul cromosoma
3p21-24, ed è noto come SCN5A (anche hH1 e NaV1.5). Le mutazioni implicate
nella LQTS3 determinano un prolungamento dell’influsso di Na+ durante la
depolarizzazione perché, paradossalmente, il canale del sodio mutante si
inattiva più rapidamente e può aprirsi ripetutamente durante il potenziale
d’azione.

Un gran numero di mutazioni sono state caratterizzate come
determinanti o predisponenti alla LQTS3. È stato suggerito che il calcio possa
essere un agente regolatore del canale SCN5A, e che gli effetti del calcio sul
canale SCN5A possano spiegare il meccanismo mediante il quale alcune mutazioni
causano la LQTS3. Inoltre, mutazioni a carico di SCN5A possono causare
laSindrome di Brugada, malattia del sistema cardiaco di conduzione e
cardiomiopatia dilatativa. Di rado alcuni individui portatori di una mutazione
presentano un quadro clinico composito che assomma tutte queste manifestazioni.

LQTS5

È una forma autosomica recessiva relativamente poco comune di
LQTS. Essa sottintende mutazioni nel gene KCNE1, che codifica la subunità beta
del canale del potassio MinK. Nelle sue rare forme omozigoti può potare alla
sindrome di Jervell e Lange-Nielsen.

LQTS6

È una
forma autosomica recessiva relativamente poco comune di LQTS. Essa sottintende
mutazioni nel gene MiRP1 , o KCNE2 che codifica la subunità beta del canale
del potassio subunità beta proteina Mink-correlata 1 MiRP1, che costituisce una
parte della corrente di ripolarizzazione IKr. KCNE2codifica
per la subunità beta di I Kr. canali del potassio.

LQTS7

La sindrome di Andersen-Tawil è una forma autosomica dominante di
LQTS associata con deformazioni scheletriche. Essa è causata da mutazioni del
gene KCNJ2, che codifica la proteina Kir 2.1 i un canale del potassio. La
sindrome è caratterizzata da LQTS, paralisi periodica e ed anomalia dello
sviluppo scheletrico, come clinodattilia, attaccatura bassa delle orecchie e
micrognazia. Le manifestazioni sono estremamente variabili.[8]

LQTS8

La sindrome di Timothy è imputabile a mutazioni nel canale del
calcio Cav1.2 codificato dal gene CACNA1c. Dal momento che il canale del calcio
Cav1.2 abbonda in molti tessuti, i pazienti affetti da sindrome di Timothy
presentano anche altre manifestazioni cliniche, fra le quali malattie cardiache
congenite, autismo, sindattilia ed immunodeficienza.

LQTS9

La variante recentemente scoperta è causata da mutazioni in una
proteina strutturale della membrana plasmatica, la caveolina-3. Le caveoline
formano uno specifico dominio della membrana chiamata caveola, nella quale fra
le altre ha sede il canale voltaggio-dipendente per il sodio NaV1.5. Come avviene
nella LQTS3, queste particolari mutazioni incrementano la cosiddetta corrente
tardiva del sodio, che perturba la ripolarizzazione cellulare.

LQTS10

Questa nuove mutazione genica in causa nella LQTS risiede nel gene
SCN4B, che codifica la proteina NaVβ4, una subunità ausiliaria alla
subunità NaV1.5 (gene: SCN5A) che costituisce il poro del canale del sodio
voltaggio-dipendente nel cuore. La mutazione conduce ad un incremento dei
valori di potenziale di mebrana, in corrispondenza del quale scatta l’inattivazione
della corrente del sodio. Fino a questo momento è stata identificata una sola
mutazione in un solo paziente.

Sindromi Associate]

Una LQTS figura nell’ambito di altre sindromi.

Sindrome di Jervell e Lange-Nielsen]

Forma autosomica recessiva di LQTS associata a sordità congenita.
Essa è causata specificatamente da una mutazione dei geni KCNE1 e KCNQ1. Fra
gli individui non trattati, circa il 50% muore entro l’età di 15 anni a causa
di aritmie ventricolari.

Sindrome di Romano-Ward]

La sindrome di Romano-Ward è una forma autosomica dominante di
LQTS che non è associata a sordità congenita. La sindrome di Romano-Ward (RWS)
è una rara malattia cardiaca genetica caratterizzata da anomalie che colpiscono
il sistema elettrico del cuore che provocano la sindrome del QT lungo. La
gravità della RWS varia notevolmente da caso a caso. Alcuni individui possono
non avere sintomi apparenti (asintomatici); altri possono sviluppare in modo
anomalo aumento battito cardiaco (tachiaritmie) con conseguente episodi di
perdita di coscienza (sincope), arresto cardiaco e morte improvvisa
potenzialmente. RWS è ereditata come carattere autosomico dominante. (Per
maggiori informazioni su questo disturbo, scegliere “Romano-Ward”
come termine di ricerca nel database Malattie Rare.) La diagnosi è clinica e
tale dizione è meno usata nei centri nei quali sono in uso i test genetici, con
i quali è possibile identificare la mutazione (LQTS 1-LQTS10).

La sindrome di Brugada è una rara malattia cardiaca ereditaria
caratterizzata da anomalie del sistema elettrico del cuore. I sintomi variano
molto da caso a caso. Alcuni individui affetti sperimenteranno sintomi
apparenti; altri possono sviluppare sintomi simili a JLNS e RWS con battiti
cardiaci irregolari che portano a episodi di perdita di coscienza (sincope),
arresto cardiaco, e, potenzialmente, la morte improvvisa spesso durante il
sonno. La sindrome di Brugada è ereditata come carattere autosomico dominante.
(Per maggiori informazioni su questo disturbo, scegliere “Brugada”
come termine di ricerca nel database Malattie Rare.)

 

Sindrome del QT lungo acquisita è una malattia cardiaca rara
caratterizzata da anomalie del ritmo cardiaco potenzialmente con conseguente
perdita di coscienza, arresto cardiaco e morte improvvisa. Il disturbo si
verifica più spesso secondaria alla somministrazione di alcuni farmaci. Alcuni
ricercatori ritengono che gli individui affetti possono essere geneticamente
suscettibilità allo sviluppo della sindrome del QT lungo acquisita. Disturbi
neurologici, ictus, e gli squilibri elettrolitici sono stati indicati come
possibili cause della sindrome del QT lungo acquisita.

Fisiopatologia

Alla base
di tutte le forme di LQTS c’è una anormale ripolarizzazione del miocardio. Le
anomalie della ripolarizzazione causano differenze nella refrattarietà dei
miocardiociti. A causa di queste differenze, eventuali post-depolarizzazioni
(che si verificano più di frequente nei pazienti affetti da LQTS) possono
propagarsi alle cellule contigue, conducendo ad aritmie ventricolari da
rientro.

Si crede
che le cosiddette depolarizzazioni post-potenziali precoci (EADs) che si
osservano nelle LQTS siano dovute ad una riapertura dei canali del calcio di
tipo L quando ancora si è durante il plateau del potenziale di azione cardiaco:
ciò in virtù dell’aumento della durata del potenziale (che è alla base di
questa sindrome) e della refrattarietà TEMPO dipendente che caratterizza
specificatamente i canali L. Dal momento che la stimolazione adrenergica può
esaltare l’azione di questi canali, condizioni come l’esercizio fisico e lo
stress emotivo possono favorire le aritmie. Di norma, durante attivazione
adrenergica, le correnti di ripolarizzazione sono amplificate ed accorciano il
potenziale d’azione. In assenza di accorciamento del potenziale d’azione, ed in
presenza di un incremento della corrente attraverso i canali L del calcio, le
EADs possono manifestarsi.

Si ritiene
che le cosiddette depolarizzazioni post-potenziali tardive (DADs) siano dovute
ad un incremento della concentrazione di Ca2+ nel reticolo sarcoplasmatico.
Questo sovraccarico può causare ondate di rilascio spontaneo nel citoplasma di
Ca2+ durante la ripolarizzazione; il Ca2+ abbandonerebbe poi la cellula
attraverso lo scambiatore 3Na+/Ca2+, con una netta corrente di
depolarizzazione.

Diagnosi

La diagnosi
di LQTS non è facile dal momento che il 2.5% della popolazione sana ha un QT
prolungato, e il 10–15% dei pazienti affetti da LQTS ha un intervallo QT
normale.[9] Un criterio diagnostico abitualmente usato è si basa sul LQTS
“diagnostic score”[10]. Il punteggio è calcolato assegnando punti in
base a vari criteri elencati qui di seguito. Con 4 o più punti la probabilità
di LQTS è alta, e con 1 punto o meno la probabilità è bassa; 2 o 3 punti
indicano una probabilità intermedia.

• QTc
(definito come intervallo QT/radice quadrata dell’intervalloRR)

• >=
480 msec – 3 punti

• 460-470
msec – 2 punti

• 450
msec e genere maschile – 1 punto

• Tachicardie
ventricolari tipo torsades de pointes – 2 punti

• Alternanza
dell’onda T – 1 punto

• Avvallamento
dell’onda T in almeno 3 derivazioni all’ECG- 1 punto

• Bassa
frequenza cardiaca per l’età (bambini) – 0.5 punti

• Sincope
(non possono essere assegnati punti sia alla sincope che alle torsioni di punta
allo stesso soggetto)

• In
caso di stress – 2 punti

• Al
di fuori di condizioni di stress – 1 punto

• Sordità
congenita – 0.5 punti

• Storia
familiare (lo stesso membro della famiglia non può essere conteggiato sia per
la morte improvvisa sia per la LQTS)

• Altri
membri della famiglia con diagnosi sicura di LQTS – 1 punto

• Morte
improvvisa nei familiari stretti (membri con età inferiore a 30 anni) – 0.5
punti

Torsioni
di punta

In LQTS,
prolungamento dell’intervallo QT può portare a tachicardia ventricolare
polimorfa, o torsione di punta, che si può portare a fibrillazione ventricolare
e morte cardiaca improvvisa. Torsioni di punta è ampiamente pensato per
essere innescato da riattivazione dei canali del calcio, riattivazione di una
corrente di sodio in ritardo, o una corrente di potassio diminuzione verso
l’esterno che si traduce in anticipo afterdepolarization (EAD), in una
condizione di maggiore TDR di solito associata a un prolungamento
dell’intervallo QT . TDR funge da substrato rientro funzionale per
mantenere la torsione di punta.

TDR non
solo fornisce un substrato per il rientro, ma aumenta anche la probabilità di
EAD, l’evento scatenante per la torsione di punta, prolungando la finestra
temporale per i canali del calcio a rimanere aperta. Qualsiasi condizione
aggiuntiva che accelera la riattivazione dei canali del calcio (ad esempio,
aumento del tono simpatico) aumenta il rischio di EAD.

Genetica

LQTS è
conosciuto per essere causato da mutazioni dei geni per potassio cardiaco,
sodio, o canali ionici del calcio; Sono stati identificati almeno 10
geni.Sulla base di questo background genetico, 6 tipi di sindrome di
Romano-Ward, 1 tipo di sindrome di Andersen e 1 tipo di sindrome di Timothy, e
2 tipi di sindrome JLN sono caratterizzati (vedi Tabella 1, qui di seguito).

Risultati
LQTS da mutazioni nei geni che codificano per proteine ​​cardiache canali ionici,
che causano anormali cinetica del canale ionico. Apertura ridotta del canale
del potassio in LQT1, LQT2, LQT5, LQT6, JLN1, e JLN2 e la chiusura ritardata di
un canale del sodio in LQT3 sovrapprezzi una cellula miocardica con ioni
positivi.Almeno 10 geni sono stati identificati in LQTS.

. Tabella 1
background genetico ereditati forme di LQTS (sindrome di Romano-Ward: LQT1-6,
Anderson sindrome: LQT7, sindrome di Timothy: LQT8, e sindrome Jervell e
Lang-Nielsen: JLN1-2) (Tabella Aprire in una
nuova finestra)

Tipo di LQTS	Cromosomica Locus	Gene mutato	Colpiti Ion Current
LQT1	11p15.5	KVLQT1 o KCNQ1(eterozigoti)	Potassio (I Ks )
LQT2	7q35-36	HERG, KCNH2	Potassio (I Kr )
LQT3	3p21-24	SCN5A	Sodio (I Na )
LQT4	4q25-27	ANK2, ANKB	Sodio, potassio e calcio
LQT5	21q22.1-22.2	KCNE1 (eterozigoti)	Potassio (I Ks )
LQT6	21q22.1-22.2	MiRP1, KNCE2	Potassio (I Kr )
LQT7 (sindrome di Anderson)	17q23.1-q24.2	KCNJ2	Potassio (I K1 )
LQT8 (sindrome di Timothy)	12q13.3	CACNA1C	Il calcio (I Ca-Lalpha )
LQT9	3p25.3	CAV3	Sodio (I Na )
LQT10	11q23.3	SCN4B	Sodio (I Na )
LQT11	7q21-q22	AKAP9	Potassio (I Ks )
LQT12		SNTAI	Sodio (I Na )
JLN1	11p15.5	KVLQT1 o KCNQ1 (omozigoti)	Potassio (I Ks )
JLN2	21q22.1-22.2	KCNE1 (omozigoti)	Potassio (I Ks )

LQT1, LQT2,
e conto LQT3 per la maggior parte dei casi di LQTS, con prevalenza stimata del
45%, 45% e 7% rispettivamente. In LQTS, prolungamento dell’intervallo QT è
dovuto a un sovraccarico delle cellule del miocardio con ioni caricati
positivamente durante la ripolarizzazione ventricolare. In LQT1, LQT2,
LQT5, LQT6, e LQT7, canali ionici del potassio sono bloccati, si aprono con un
ritardo, o sono aperti per un periodo più breve di quanto non siano in canali
normalmente funzionanti. Queste modifiche riducono il potassio verso l’esterno
corrente e prolungare la ripolarizzazione.

LQT1

Il gene
LQT1 ( KVLQT1 o KCNQ1 ) codifica per una
parte della I _Ks lentamente disattivazione, canale del
potassio raddrizzatore ritardo. Sono stati segnalati più di 170 mutazioni
(più missenso) di questo gene. Il loro effetto netto è una corrente di
potassio verso l’esterno diminuito. Pertanto, i canali rimangono aperti
più a lungo del solito, con un ritardo di ripolarizzazione ventricolare e di
prolungamento del QT.

LQT2

Il gene
LQT2 ( HERG o KCNH2 ) codifica per una parte
del I _Kr rapidamente attivare, disattivare rapidamente,
canale del potassio raddrizzatore ritardo.Mutazioni in questo gene causano
rapida chiusura dei canali del potassio e diminuire la crescita fisiologica
I _Kr . Essi hanno inoltre provocano ritardata
ripolarizzazione ventricolare e prolungamento dell’intervallo QT. Sono
stati rilevati circa 200 mutazioni in questo gene.

LQT3

In LQT3,
causata da mutazioni del SCN5A gene per il canale del sodio,
una mutazione guadagno di funzione provoca persistente corrente entrante sodio
nella fase di plateau, che contribuisce a ripolarizzazione
prolungata. Alcune mutazioni di perdita-di-funzione nello stesso gene
possono portare a diverse presentazioni, inclusa la sindrome di Brugada. Più
di 50 mutazioni sono state identificate in questo gene.

In alcuni
pazienti, proteine ​​caveolae sono stati riconosciuti come responsabili dell’aumento
del Na ⁺ corrente in
LQTS3. ^[3] Caveolae piccole
(50-100 nm) microdomini che esistono sulla membrana di una varietà di cellule,
compresi miociti cardiaci e fibroblasti. Alcuni canali ionici, e in
particolare i SCN5A Na-codificati voltaggio-dipendenti ⁺ canali,
sono principalmente colocalized con caveole sulla membrana. Pertanto,
l’assenza o la formazione anomala di caveole possono avere alcuni effetti sulla
disponibilità di Na ⁺ canali. Per esempio, Vatta e
colleghi hanno dimostrato che esistono mutazioni in caveolin-3 proteina in
LQTS3 e che possono provocare un aumento nel tardo Na ⁺ corrente. ^[3]

Tuttavia,
caveole sono presenti nella membrana di molti altri tipi cellulari e sono
coinvolti in molte attività cellulari, quindi, il loro valore è previsto per
essere associate a malattie multisistemica.

Ad esempio,
Rajab e colleghi hanno riportato mutazioni genetiche conseguente caveole
difettoso in famiglie con lipodistrofia congenita generalizzata che hanno
diverse manifestazioni sistemiche, come la stenosi ipertrofica del piloro,
formazioni ossee deteriorate, aritmia ventricolare e morte cardiaca
improvvisa. ^[4] Il fatto che le
mutazioni in proteine ​​associate con canali ionici possono determinare cambiamenti nella
disponibilità di canali sulla
membrana, e quindi un cambiamento significativo nella corrente totale, è stata
aggiunta una nuova finestra per indagare le anomalie genetiche conseguente
LQTS.

Gene
LQT4

Il gene
LQT4 ( ANK2 o ANKB ) codifica per la
ankyrin-B. Ankyrins sono proteine ​​adattatrici che legano diverse proteine ​​del canale ionico, come
lo scambiatore anionico (scambiatore cloruro-bicarbonato), trifosfatasi
adenosina sodio-potassio (ATPasi), il canale del sodio voltaggio-dipendenti (I _Na ), lo scambiatore
sodio-calcio ( NCX, o I _Na-Ca canali), e calcio-rilascio
(compresi quelli mediati dai recettori di inositolo trifosfato [IP ₃ ]
o ryanodine).

Mutazioni
in questo gene interferire con alcuni di questi canali ionici. Il
risultato finale è una maggiore concentrazione intracellulare di calcio e, a
volte, aritmia fatale. Presentate cinque mutazioni di questo
gene. LQT4 è interessante perché fornisce un esempio di come le mutazioni
nelle proteine ​​diversi canali ionici
possono essere coinvolti nella patogenesi della LQTS.

LQT5, 6,
7, 8, 9, 10

Il gene
codifica per LQT5 I _Ks canale del potassio. Simili
LQT1, risultati LQT5 in una diminuzione verso l’esterno corrente di potassio e
di prolungamento dell’intervallo QT.

Il gene
LQT7 ( KCNJ2 ) codifica per il canale del potassio 2 proteina
che svolge un ruolo importante nella corrente entrante (I repolarizing _Ki ),
soprattutto nella fase 3 del potenziale d’azione. In questo sottotipo,
prolungamento dell’intervallo QT è meno rilevante che in altri tipi, e
l’intervallo QT a volte è nel range di normalità.Poiché canale del potassio 2
proteina è espressa nel muscolo cardiaco e scheletrico, la sindrome di Andersen
è associata ad anomalie scheletriche, come la bassa statura e la scoliosi.

Mutazioni
nel gene LQT8 ( CACNA1C ) causare la perdita di corrente di
calcio di tipo L. Finora, sono stati segnalati un numero limitato di casi
di sindrome di Timothy. Essi sono stati associati ad anomalie come le
malattie cardiache congenite, problemi cognitivi e comportamentali, malattie
muscolo-scheletriche e disfunzioni immunitarie.

Il gene
codifica per LQT9 caveolina 3, un caveole membrana plasmatica di proteine ​​componenti coinvolti
nelle proteine ​​ponteggi. Il canale del sodio
voltaggio-dipendenti (Na _V b3) è associata a questa proteina. Studi funzionali
hanno dimostrato che CAV3 mutazioni sono associate con la
corrente tardiva del sodio persistente e sono stati segnalati casi di sindrome
della morte improvvisa del lattante (SIDS). ^[5] LQT9 e LQT4
servire come esempi di LQTS con mutazioni nonchannel.

Una nuova
mutazione nel gene codificante la proteina LQTS10 Na _V b4,
una subunità del canale del sodio voltaggio-dipendenti del cuore, Na _V 1.5
(gene SCN5), provoca uno spostamento positivo nel inattivazione
della corrente di sodio. Ad oggi, solo una singola mutazione in 1 paziente
è stata descritta. ^[6]

Alpha-1-syntrophic
mutazione genica

L’ultimo
mutazione di senso genetico associato LQTS è stata descritta nel gene e
risultati alfa-1-syntrophin in guadagno di funzione del canale del sodio simile
a quella osservata in LQT3. ^[7]

Stimoli

Nei
pazienti con sindrome del QT lungo, una varietà di stimoli adrenergici, tra cui
l’esercizio fisico, emozione, forte rumore, e il nuoto, può precipitare una
risposta aritmica. Tuttavia, può verificarsi anche senza tali precedenti
condizioni.

prolungamento
del tratto QT indotto da Farmaci

Un prolungamento
del QT Secondario (indotta da farmaci) può anche aumentare il rischio di
tachiaritmie ventricolari (ad esempio, torsione di punta) e morte cardiaca
improvvisa. Il meccanismo ionico è simile a quello osservato in LQTS
congenita; Per esempio, il blocco principalmente intrinseco di efflusso di
potassio cardiaco.

Oltre ai
farmaci che potenzialmente possono prolungare l’intervallo QT, diversi altri
fattori giocano un ruolo in questo fenomeno. Importanti fattori di rischio
per farmaco-indotta prolungamento dell’intervallo QT sono i seguenti:

·
Il
sesso femminile

·
Disturbi
elettrolitici (ipopotassiemia e ipomagnesiemia)

·
Ipotermia

·
Funzione
tiroidea anomala

·
Cardiopatia
strutturale

·
Bradicardia

Farmaco-indotta
allungamento dell’intervallo QT può anche avere un background genetico,
consistente nella predisposizione di un canale ionico di cinetica anormali
causate da mutazione genica o polimorfismo. Tuttavia, i dati non sono
sufficienti per affermare che tutti i pazienti con farmaco-indotta
prolungamento dell’intervallo QT hanno un meccanismo di LQTS legate
genetica. Arizona CERT fornisce elenchi di farmaci
che prolungano l’intervallo QT e / o indurre torsione di punta aritmia
ventricolare .

Epidemiologia

Evento
negli Stati Uniti

Sindrome
del QT lungo (LQTS) rimane una malattia sottodiagnosticata, soprattutto perché
almeno il 10-15% dei portatori del gene LQTS hanno una durata normale QTc.

E’
difficile da stimare La prevalenza del LQTS. Tuttavia, data la frequenza
attualmente crescente di diagnosi, LQTS può prevedere verificarsi in 1 su
10.000 individui.

Presenza
internazionale

Il
verificarsi di sindrome del QT lungo è internazionalmente simile a quello negli
Stati Uniti.

Dati
demografici legati al sesso

Casi di nuova diagnosi di LQTS sono più frequenti nei pazienti di
sesso femminile (60-70% dei casi) rispetto ai pazienti di sesso
maschile. La predominanza femminile può essere correlato alla
relativamente QTc prolungato (come determinato utilizzando la formula Bazett)
nelle donne rispetto agli uomini e ad un tasso di mortalità relativamente più
elevato nei giovani.

Nelle donne, la gravidanza non è associata ad un’aumentata
incidenza di eventi cardiaci, mentre il periodo successivo al parto è associato
ad un sostanziale aumento del rischio di eventi cardiaci, soprattutto nel
sottogruppo di pazienti con LQT2. Eventi cardiaci sono stati fortemente
correlati con le mestruazioni.

Inoltre, un rischio significativamente maggiore di eventi cardiaci
(3 volte a 8 volte maggiore, principalmente sotto forma di episodi ricorrenti
di sincope) è stata riportata in donne con sindrome LQT2 durante e dopo
l’inizio della menopausa, confrontato con la moltiplicazione anni. ^[8]

Dati
demografici legati all’età

I pazienti con LQTS solito presentano con eventi cardiaci (ad
esempio, sincope, arresto cardiaco abortito, morte improvvisa) durante
l’infanzia, l’adolescenza o la prima età adulta. Tuttavia, LQTS è stato identificato
negli adulti più tardi nella quinta decade di vita. Il rischio di morte da
LQTS è maggiore nei ragazzi che nelle ragazze di età inferiore ai 10
anni; il rischio è simile in pazienti maschi e femmine successivamente.

Prognosi

La prognosi per i pazienti con sindrome del QT lungo (LQTS),
trattati con beta-bloccanti (e altre misure
terapeutiche, se necessario) è nel complesso buona.Fortunatamente, episodi di
torsione di punta sono di solito auto-terminante nei pazienti con sindrome del
QT lungo; solo circa 4-5% di eventi cardiaci sono fatali.

I pazienti ad alto rischio (cioè quelli con arresto cardiaco
abortito o eventi cardiaci ricorrenti, nonostante la terapia con beta-bloccanti)
presentano un aumento del rischio di morte improvvisa. Trattare questi
pazienti con defibrillatore
cardioverter impiantabile (ICD); la loro prognosi dopo l’impianto di un ICD è
buono.

Morbilità
e mortalità

Mortalità,
morbilità, e le risposte al trattamento farmacologico si differenziano per i
diversi tipi di LQTS. La questione è sotto inchiesta.

LQTS può
provocare sincope e portare alla morte cardiaca improvvisa, che di solito si
verifica in individui giovani altrimenti sani. LQTS è pensato per causare
circa 4000 morti negli Stati Uniti ogni anno. Il tasso di mortalità
cumulativa raggiunge circa 6% all’età di 40 anni.

Anche se la
morte improvvisa solitamente pazienti sintomatici, accade con il primo episodio
di sincope in circa il 30% dei pazienti. Questo evento sottolinea
l’importanza di diagnosticare LQTS nel periodo presintomatico. A seconda
del tipo di mutazione presente, morte cardiaca improvvisa può accadere durante
l’esercizio fisico, stress emotivo, a riposo, o al sonno. LQT4 è associato
a fibrillazione atriale parossistica.

Gli studi
hanno dimostrato una migliore risposta al trattamento farmacologico con un
tasso ridotto di morte cardiaca improvvisa in LQT1 e LQT2, rispetto a LQT3.

Deficit
neurologici dopo arresto cardiaco abortito possono complicare il decorso
clinico dopo la rianimazione di successo.

Educazione
del paziente

Educare i
pazienti sulla natura della LQTS e dei fattori che scatenano eventi
cardiaci. I pazienti devono evitare rumori improvvisi (ad esempio, da una
sveglia), un intenso esercizio fisico, attività acquatiche, e altri fattori di
eccitazione.

Educare i
pazienti e familiari circa l’importanza fondamentale di un trattamento sistematico
con beta-bloccanti. Informare i familiari e gli insegnanti del paziente a
scuola per seguire una formazione in rianimazione cardiopolmonare (RCP).

Educare i
pazienti e familiari su farmaci che possono indurre prolungamento
dell’intervallo QT e che dovrebbe essere evitato nei pazienti con sindrome del
QT lungo. Arizona CERT fornisce elenchi di farmaci
che prolungano l’intervallo QT e / o indurre torsione di punta aritmia
ventricolare .

L’ improvvisa morte di aritmia Syndromes Foundation (SADS) e aritmie cardiache Research and Education Foundation (CARE) hanno
gruppi di sostegno per le famiglie con LQTS.

 

presentazione
clinica

Sindrome
del QT lungo (LQTS) è di solito diagnosticata dopo che una persona ha un evento
cardiaco (ad esempio, sincope, arresto cardiaco). In alcune situazioni,
LQTS viene diagnosticata dopo che un membro della famiglia muore
improvvisamente. In alcuni individui, LQTS viene diagnosticata perché un
ECG mostra prolungamento dell’intervallo QT.

Una storia
di eventi cardiaci è la presentazione clinica più comune nei pazienti con
sindrome del QT lungo.

L’esercizio
fisico, il nuoto, o emozione possono scatenare eventi, ma si possono verificare
anche durante il sonno la notte.

Eventi
scatenanti sono un po ‘diversa dal genotipo. I pazienti con LQT1 di solito
sono eventi cardiaci preceduto da esercizio fisico o il
nuoto. L’improvvisa esposizione del viso del paziente per acqua fredda è
pensato per suscitare un riflesso vagotonico. I pazienti con LQT2 possono
avere eventi aritmici dopo un evento emotivo, esercizio fisico, o l’esposizione
a stimoli uditivi (ad esempio, campanelli, squillo del telefono). I
pazienti con LQT3 di solito hanno gli eventi durante il sonno la notte.

Ottenere
informazioni sulla perdita di (deficit) udito in un paziente e dei suoi
familiari per determinare la possibilità di Jervell e Lang-Nielsen (JLN)
sindrome.

Informazioni
sulla quale farmaco il paziente ha assunto è fondamentale per la diagnosi
differenziale di LQTS congenita e di prolungamento del QT farmaco-indotta (che
possono anche avere background genetico). Il Centro Arizona per l’educazione
e la ricerca sulla Therapeutics (ArizonaCERT) fornisce elenchi di farmaci che
prolungano l’intervallo QT e / o indurre torsione di punta aritmia
ventricolare.

Una storia
familiare di arresto cardiaco e morte improvvisa, soprattutto in giovane età,
può suggerire una forma congenita (familiare) di LQTS.

Analisi
della durata di ripolarizzazione (QTc) e morfologia sulla ECG del paziente e
dei parenti ECG del paziente porta spesso alla diagnosi corretta.

Fisico

(Tavola
aperta in una nuova finestra)

Risultati su esame fisico di solito non indicano una diagnosi di sindrome del QT lungo (LQTS), sebbene alcuni pazienti possono presentare con bradicardia eccessiva per la loro età, e alcuni pazienti possono avere perdite (sordità congenita) dell’udito, che indica la possibilità di sindrome JLN. Anomalie scheletriche, come la bassa statura e la scoliosi sono visti in LQT7 (sindrome di Andersen), e le malattie congenite cardiache, problemi cognitivi e comportamentali, malattie muscolo-scheletriche e disfunzioni immunitarie possono essere visti in quelli con LQT8 (sindrome di Timothy). Effettuare anche l’esame fisico per escludere altre cause potenziali per eventi aritmici e sincopali in persone altrimenti sane (ad esempio, soffi cardiaci causati da cardiomiopatia ipertrofica, difetti valvolari).
Hinterseer ed altri hanno trovato che l’aumento della variabilità a breve termine dell’intervallo QT, cioè, STV (QT), in pazienti sintomatici con sindrome del QT lungo congenito (LQTS) potrebbe essere un marcatore non invasivo additivo utile per lo screening diagnostico per colmare il divario in attesa di risultati dei test genetici. Questo studio è il primo negli esseri umani per osservare questa associazione. [9]

diagnosi
differenziale 

Considerazioni
di diagnostica

Condizioni
da considerare nella diagnosi differenziale della sindrome del QT lungo (LQTS)
sono i seguenti:

·
Farmaco-indotta
prolungamento del QT

·
Prolungamento
dell’intervallo QT nel corso di altre malattie – Ad esempio, infarto del
miocardio, emorragia cerebrale

·
Sincope

·
Sincope
vasovagale

·
Sequestri

·
La
morte cardiaca improvvisa

• in
persone altrimenti sane, cause di sincope, arresto cardiaco, o morte improvvisa
di diverso da LQTS includono la cardiomiopatia ipertrofica, la sindrome di
Brugada, e displasia aritmogena del ventricolo destro.

Approccio

Controllare
periodicamente i livelli sierici di potassio (e talvolta magnesio) e la
funzione tiroidea in pazienti che presentano prolungamento del QT dopo eventi
aritmici, di eliminare motivi secondari per anomalie della ripolarizzazione.

Analisi
della durata di ripolarizzazione (QTc) e morfologia su ECG del paziente e dei
parenti ECG del paziente porta spesso a una diagnosi accurata.

Studi di
imaging

Gli studi
di imaging (ad esempio, ecocardiografia, risonanza magnetica [RM]) possono solo
aiutare a escludere altre cause potenziali per eventi aritmici (ad esempio, la
cardiomiopatia ipertrofica, cardiomiopatia aritmogena del ventricolo destro) o
malattie cardiache congenite associate in un piccolo sottogruppo di pazienti
con LQTS, come le persone con LQT8.

Criteri
diagnostici

Una
presentazione con sincope o morte cardiaca improvvisa, in combinazione con una
lunga QT su un ECG, tipicamente suggerisce sindrome del QT lungo (LQTS) e porta
a test genetici per diagnosticare la malattia. In molti pazienti,
tuttavia, la presentazione può non essere tipici. Pertanto, possono essere
indicati altri test.

Nel 1993,
Schwartz et al suggeriscono criteri diagnostici che fungono ancora migliori
criteri clinici. ^[10] Nel loro modello,
i criteri sono divisi per 3 categorie principali, come illustrato nella Tabella
2 di seguito. Il punteggio massimo è di 9, con un punteggio superiore a 3
indica un’alta probabilità di LQTS.

Criteri
Tabella 2. Diagnostici per LQTS (Open
tabella in una nuova finestra)

Criterio	Punti
Risultati ECG *
QTc, ms †	> 480	3
	460-469	2
	450-459 in paziente maschio	1
Torsione di punta ‡		2
Alternanza dell’onda T		1
Dentellato dell’onda T in 3 derivazioni		1
Frequenza cardiaca basso per § età		0.5
La storia clinica
Sincope ║	Con lo stress	2
	Senza lo stress	1
Sordità congenita		0.5
Storia familiare ¶
A. I membri della famiglia con LQTS definite #		1
B. inspiegabile morte cardiaca improvvisa <30y in un membro della famiglia		0.5
. * In mancanza di farmaci o disturbi noti per influenzare queste caratteristiche elettrocardiografiche † QTc calcolato con formula di Bazett ‡ mutuamente esclusiva § Frequenza cardiaca a riposo inferiore alla seconda percentile per l’età. | | mutuamente esclusivo ¶ Lo stesso familiare non possono essere contati in A e B. # LQTS Definite è definita da un punteggio LQTS superiore a 3 (≥ 4).

Elettrocardiografia

Poiché i
suddetti criteri di Schwartz et al suggeriscono, i risultati ECG più utili sono
il prolungamento dell’intervallo QT, torsione di punta, alternanza dell’onda T,
e certo la morfologia delle onde T (onda T-based di larghezza, e dentellato
onda T in 3 derivazioni).

Correlazione
tra il tipo di mutazione e dell’onda T morfologia è stato suggerito.Onde T
basati su un’ampia sono più frequentemente osservati in LQT1, e onde T
dentellate sono più comunemente osservati in LQT2. In LQT3, onde T possono
apparire normale, con un lungo segmento ST isoelettrico.

Il
prolungamento dell’intervallo QTc è definito sulla base di età e di criteri
specifici per sesso (vedi Tabella 3, sotto). QTc è calcolato dividendo il
QT misurato per la radice quadrata dell’intervallo RR, entrambi i quali sono
misurati in secondi.Prolungamento dell’intervallo QTc maggiore di 0,46 secondi
indica una maggiore probabilità di sindrome del QT lungo (LQTS). (Vedere
l’immagine qui sotto).

Prolungamento marcato dell’intervallo QT in un 15-year-old
maschi adolescenti con sindrome del QT lungo (LQTS) (RR = 1.00 s, l’intervallo
QT = 0,56 s, l’intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca [QTc] = 0,56
s). Morfologia anormale di ripolarizzazione può essere osservato in quasi
tutti i lead (cioè, ha raggiunto un picco onde T, inchinandosi del segmento
ST). La bradicardia è una caratteristica comune nei pazienti con sindrome
del QT lungo.

Tuttavia,
circa il 10-15% dei pazienti gene-positivi con LQTS presentano una durata QTc
nel campo di riferimento. (Vedere l’immagine qui sotto).

La sindrome geneticamente confermata QT lungo (LQTS) con valori
borderline di QT corretto per la frequenza cardiaca (QTc) Durata (RR = 0.68 s,
l’intervallo QT = 0.36 s, intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca
[QTc] = 0.44 s) in un 12 – anno-vecchia ragazza. Nota la morfologia
anormale dell’onda T (tacche) nelle derivazioni V2-V4.

Tabella 3.
Definizione del QTc Basato su-età e sesso-specifici criteri (Open
tabella in una nuova finestra)

Gruppo	Prolungato  QTc, s	Borderline  QTc, s	Range di riferimento, s
Bambini e adolescenti (<15 y)	> 0.46	0,44-0,46	<0.44
Maschi	> 0.45	0,43-0,45	<0.43
Donne	> 0.46	0,45-0,46	<0.45

Nei pazienti con sindrome del QT lungo sospetta con valori
borderline QTc (o anche valori nel range di riferimento) su ECG standard o in
pazienti con un punteggio di 2-3 in base ai 1993 criteri diagnostici, l’analisi
del comportamento dinamico della durata del QTc durante l’ECG da sforzo o il
monitoraggio a lungo termine Holter può rivelare disadattamento dell’intervallo
QT a una frequenza cardiaca cambia. Prolungamento dell’intervallo QTc può
essere evidente ad una frequenza cardiaca veloce. Le aritmie ventricolari
sono raramente osservate durante il test da sforzo o la registrazione Holter in
pazienti con sindrome del QT lungo.

Nessuna evidenza indica che elettrofisiologia invasiva con i
tentativi di indurre tachicardia ventricolare facilita la diagnosi.

Bradicardia e tachicardia

Bradicardia e tachicardia ogni necessitano di particolare
attenzione. La bradicardia è incluso nei criteri diagnostici e aggiunge
0,5 punti al punteggio.Tachicardia bisogno di particolare attenzione, anche
perché il QTc può essere ipercorrezione in una situazione tachicardica (ad
esempio, nei neonati).

Alternanza dell’onda T

Visibile alternanza dell’onda T nei pazienti con LQTS indicano un
aumento del rischio di aritmie cardiache (cioè, torsione di punta e
fibrillazione ventricolare).

Rilevamento di microvolt alternans dell’onda T ha una bassa
sensibilità ed alta specificità nella diagnosi di LQTS. Il valore
prognostico della microvolt alternanza dell’onda T non è stato studiato in modo
sistematico.

Provocazione farmacologico

Provocazione farmacologica con adrenalina o isoproterenolo aiuta
nella diagnosi di LQTS in pazienti con una presentazione borderline. Essa
può anche fornire informazioni sul tipo di mutazione presente.

Familiari Test

E ‘importante rivedere gli ECG dei familiari di un paziente con
LQTS, per ottenere storie dettagliate, e per eseguire esami
fisici. Tuttavia, l’assenza di reperti ECG di LQTS a membri della famiglia
non esclude LQTS. Nella cornice ideale, tutti i membri della famiglia
dovrebbero essere testati per mutazioni per contribuire a limitare il piccolo,
ma determinato, il rischio di aritmie e morte cardiaca improvvisa. Test è
particolarmente rilevante se il paziente è stato esposto ad un farmaco che
prolunga l’intervallo QT.

Test
genetici

I pazienti
con una presentazione clinica o ECG della sindrome del QT lungo (LQTS) devono
test genetici per identificare la mutazione. Il test genetico per le
mutazioni conosciute in acido desossiribonucleico (DNA) campioni di pazienti
sta diventando accessibile in centri specializzati, anche se tali test possono
comportare notevoli spese, e la copertura assicurativa per i test genetici
spesso richiede un intervento specifico medico.

Identificazione
di una sindrome del QT lungo (LQTS) mutazione genetica conferma la
diagnosi. Tuttavia, un risultato negativo sui test genetici è di valore
diagnostico limitato perché solo circa il 50% dei pazienti con LQTS sapere
mutazioni. La restante metà dei pazienti con LQTS può avere mutazioni di
geni ancora sconosciuti. Pertanto, i test genetici ha alta specificità ma
bassa sensibilità.

Risposta
in piedi

A 2010 studio Viskin e colleghi hanno dimostrato che la riduzione
prevista del QT in risposta a tachicardia sinusale indotte da in piedi da una
posizione supina è alterata nei pazienti con sindrome del QT
lungo. Infatti, l’intervallo QTc in pazienti con LQTS aumentata con
posizione eretta, e contrazioni ventricolari più premature (PVC) sono stati
rilevati durante piedi in questi pazienti. Così, l’allungamento
dell’intervallo QTc in risposta a piedi, che è associato ad un aumento del tono
simpatico, in grado di fornire informazioni diagnostiche in pazienti con
LQTS. ^[1]L’aumento QTc in
risposta a piedi può persistere in pazienti con LQTS anche dopo cuore tasso
ritorna alla normalità. ^[2]

Inoltre, questo studio può rivelare che in piedi in pazienti con
LQTS può essere associato ad attività più focali e aritmie
ventricolari. Pertanto, sincope mentre in piedi in un paziente con LQTS
non può essere semplicemente una sincope vasovagale, ma può rappresentare una
condizione più pericolosa.

Procedere al 

Trattamento & Management Approccio

Tutti i pazienti con sindrome del QT lungo (LQTS) dovrebbero
evitare farmaci che prolungano l’intervallo QT o che riducono la loro livelli
sierici di potassio o di magnesio. Potassio e carenza di magnesio devono
essere corretti.

Anche se il trattamento di pazienti asintomatici è alquanto
controversa, un approccio sicuro è quello di trattare tutti i pazienti con
sindrome del QT lungo congenita, perché la morte cardiaca improvvisa può essere
la prima manifestazione di LQTS.

I beta-bloccanti sono farmaci di scelta per i pazienti con
LQTS. L’effetto protettivo dei beta-bloccanti è legato al loro blocco
adrenergico, che riduce il rischio di aritmie cardiache. Essi possono
anche ridurre l’intervallo QT in alcuni pazienti.

Consulti

Un cardiologo e un electrophysiologist cardiaco in genere vengono
consultati quando si valutano pazienti con sindrome del QT lungo.

Nelle famiglie di pazienti con LQTS genotypically confermate,
dovrebbe essere considerata la consulenza genetica di pazienti e familiari.

Assistenza ospedaliera

I pazienti con LQTS sono spesso ricoverati in una unità di
monitoraggio dopo che hanno un evento cardiaco (ad esempio, sincope, arresto
cardiaco) per consentire il salvataggio immediato se aritmie cardiache si
ripetono.

Follow-up

Soggetti asintomatici con sindrome del QT lungo di solito non
richiedono l’ospedalizzazione. Tuttavia, valutare attentamente loro e
fornire cure di follow-up in un ambiente ambulatoriale. Un cardiologo o un
elettrofisiologo cardiaco dovrebbero esaminare i pazienti con sindrome del QT
lungo su base regolare.

Linee guida

Quello che segue è una sintesi delle linee guida per la gestione
dei pazienti con LQTS, come suggerito dalla American College of Cardiology,
l’American Heart Association, e la Società Europea di Cardiologia, in
collaborazione con l’Associazione Ritmo European Heart e Heart Rhythm
Society ^{[
11, 12]} :

·
Nessuna
partecipazione a competizioni sportive per i pazienti con diagnosi stabiliti
mediante test genetici solo

·
I
beta-bloccanti dovrebbero essere somministrati a pazienti che hanno QTc
prolungamento (> 460 ms nelle donne e> 440 ms negli uomini) e sono raccomandati
(classe IIa) per i pazienti con una normale intervallo QTc

·
Un
defibrillatore cardioverter impiantabile (ICD) deve essere usato nei
sopravvissuti di arresto cardiaco ed è raccomandata (IIa classe) per i pazienti
con sincope durante il trattamento con beta-bloccanti; La terapia ICD può
essere considerato (classe IIb) per la prevenzione primaria in pazienti con
caratteristiche che suggeriscono ad alto rischio (compresa LQT2, LQT3, e
l’intervallo QTc> 500 ms)

Beta-bloccanti

I beta-bloccanti sono efficaci nella prevenzione degli eventi
cardiaci in circa il 70% dei pazienti, mentre gli eventi cardiaci persistono
malgrado terapia betabloccante nel restante 30%.

Propranololo e nadolol sono i beta-bloccanti utilizzati più di
frequente, anche se atenololo e metoprololo sono prescritti nei pazienti con
sindrome del QT lungo (LQTS). Diversi i beta-bloccanti dimostrano
un’efficacia simile nel prevenire eventi cardiaci in pazienti con sindrome del
QT lungo.

La risposta alla terapia beta-bloccanti può variare a seconda
dell’evento scatenante. Uno studio di Goldenberg et al trovato che nei
pazienti con LQT1, terapia betabloccante è efficace quando l’esercizio attiva
l’evento ma è inefficace se l’evento si verifica durante il sonno o
eccitazione. ^[13]

Sebbene per anni la dose consigliata di beta-bloccanti era
relativamente grande (ad esempio, propranololo 3 mg / kg / giorno o 210 mg /
giorno in un individuo di 70 kg), ora Dati suggeriscono che dosaggi inferiori
hanno un effetto protettivo simile a quello di quelle grandi.

Pacemaker e ICD

L’ICD ha dimostrato di essere altamente efficace nel prevenire la
morte cardiaca improvvisa in pazienti ad alto rischio. In uno studio di
125 pazienti con sindrome del QT lungo (LQTS) che hanno ricevuto un ICD, c’è
stato un tasso di mortalità del 1,3% nei pazienti con ICD ad alto rischio,
rispetto al 16% nei pazienti non-ICD, nel corso di un media 8 anni di follow-
up. ^[14] I pazienti ad alto
rischio sono definiti come quelli con arresto cardiaco abortito o eventi
cardiaci ricorrenti (ad esempio, sincope o torsione di punta) nonostante la
terapia convenzionale (cioè, beta-bloccanti da soli) e quelli con intervallo QT
molto prolungato (> 500 ms).

Un’alternativa è beta-blocco in combinazione con un pacemaker e /
o stellectomy in alcuni pazienti.

L’uso di un ICD può essere considerato come terapia primaria se il
paziente ha una storia familiare di morte cardiaca improvvisa. Tuttavia,
poiché alcuni studi hanno dimostrato che una storia familiare di morte cardiaca
improvvisa non è un fattore di rischio indipendente, ^[15] alcuni esperti non
raccomandano la terapia ICD solo sulla base di una storia familiare di morte
cardiaca improvvisa. ^[16]

Terapia precoce ICD dovrebbe essere considerata in pazienti ad
alto rischio con sindrome JLN, perché l’efficacia dei beta-bloccanti è stata
trovata per essere più limitato in questi pazienti. ^[17]

L’utilità di stimolatori cardiaci impiantati si basa sulla
premessa che la stimolazione elimina bradicardia aritmogena, riduce le
irregolarità del battito cardiaco (eliminando brevi sequenze-long-short), e
diminuisce ripolarizzazione eterogeneità, diminuendo il rischio di torsioni di
punta tachicardia ventricolare.Pacemaker sono particolarmente utili nei
pazienti con documentate pausa-bradicardia indotta torsione di punta e nei
pazienti con LQT3.

Tuttavia, i dati indicano che gli eventi cardiaci continuano a
verificarsi in pazienti ad alto rischio con la stimolazione
cardiaca. Perché più recenti modelli di ICD sono una funzione cardiaca di
stimolazione, stimolazione cardiaca (senza defibrillatori), è improbabile
essere utilizzato in pazienti con sindrome del QT lungo. Stimolazione da
solo può essere utilizzato in pazienti a basso rischio con LQT3.

Stellectomy

Stellectomy cervico sinistra è un’altra misura terapeutica
antiadrenergici utilizzato in pazienti ad alto rischio con sindrome del QT
lungo (LQTS), specialmente in quelli con eventi cardiaci ricorrenti nonostante
la terapia con beta-bloccanti.

Stellectomy diminuisce il rischio di eventi cardiaci in pazienti
ad alto rischio con LQTS, anche se è più efficace in pazienti con LQT1 rispetto
a quelli con altri tipi di LQTS.

Sebbene questa tecnica riduce il rischio di eventi cardiaci, non
elimina il rischio.Pertanto, l’uso di un ICD è superiore a stellectomy
cervico. Tuttavia, stellectomy cervico può essere indicata in alcuni
pazienti ad alto rischio e nei pazienti che hanno diversi scarichi ICD durante
il trattamento con beta-bloccanti e di un ICD.

Considerazioni di attività fisica

L’attività fisica, nuoto, e le emozioni legate allo stress spesso
innescano eventi cardiaci in pazienti con sindrome del QT lungo (LQTS). Di
conseguenza, scoraggiare i pazienti dal partecipare a competizioni sportive.

L’effetto provocato di esercizio e tachicardia, e quindi l’effetto
protettivo di beta-bloccanti, varia a seconda del tipo di LQTS.

Esercizio e tachicardia attivano eventi LQT1. Pertanto, i
pazienti con LQT1 dovrebbero evitare di intenso esercizio
fisico; beta-bloccanti sono tenuti a fornire un eccellente aiuto per
prevenire eventi cardiaci. Sincope e morte cardiaca improvvisa durante il
nuoto o le immersioni sono fortemente legati alla LQT1.Pertanto, i pazienti con
LQT1 dovrebbero evitare di nuotare senza alcuna supervisione. LQT2 è anche
indotta da esercizio, ma in misura minore rispetto LQT1.

Tachicardia e l’esercizio fisico non attivano LQT3; eventi
tipicamente accadono durante il sonno. Perché la tachicardia non è un
trigger, il ruolo dei beta-bloccanti nel prevenire gli eventi cardiaci di LQT3
è dibattuto. Mexiletina, un bloccante dei canali del sodio, può migliorare
la protezione in questo sottogruppo di pazienti.Alcuni esperti suggeriscono
l’uso di un betabloccante combinato con mexiletina in pazienti con LQT3.

Gene Therapy

Terapia gene-specifico è una zona in esame nel trattamento della
sindrome del QT lungo (LQTS). Per esempio, dal LQT3 è associato a guadagno
di funzione mutazioni in canali del sodio, agenti antiaritmici con proprietà
bloccanti dei canali del sodio sono stati suggeriti come terapia gene-specifico
per i pazienti con LQTS3. Tuttavia, questa zona è complesso e richiede
ulteriori indagini e studi.

Per esempio, Ruan e colleghi hanno trovato che mexiletina, un
bloccante dei canali del sodio, può facilitare F1473 mutante proteina
trafficking, risultando in un effetto netto di un ulteriore aumento della
corrente di sodio e peggioramento del prolungamento del QT in un sottogruppo di
pazienti con LQTS3 che hanno questa mutazione specifica . ^[18]

La stratificazione del rischio specifico di trigger e la terapia
sono stati suggeriti da alcuni studi. Ad esempio, Kim e colleghi hanno
dimostrato che alcuni tipi di mutazioni in LQT2 sono associati a determinati
eventi scatenanti (esercizio innesca vs eccitazione innesca vs nonarousal /
trigger nonexercise) e che i pazienti con eventi di attivazione di esercizio
relativi rispondono al trattamento con beta-bloccanti. ^[19]

Farmaci da evitare in LQTS

Anestetici o farmaci per l’asma

Epinefrina (adrenalina) per l’anestesia locale o come un farmaco
di asma dovrebbe essere evitato nei pazienti con sindrome del QT lungo (LQTS).

Antistaminici

Antistaminici da evitare sono i seguenti:

·
Terfenadina
(Seldane [richiamato dal mercato statunitense]) – Per le allergie

·
Astemizolo
(Hismanal [richiamato dal mercato statunitense]) – Per le allergie

·
Difenidramina
(Benadryl) – Per le allergie

Antibiotici

Antibiotici da evitare sono i seguenti:

·
Eritromicina
(E-VANCOMYCIN, SEO, EryPed, PCE) – Per polmone, orecchie e gola infezioni

·
Trimetoprim
e sulfametossazolo (Bactrim, Septra) – Per urinario, orecchie e infezioni
polmonari

·
Pentamidina
(Pentam, endovenosa) – Per le infezioni polmonari

Farmaci per il cuore

Farmaci per il cuore, per evitare nei pazienti con LQTS sono i
seguenti:

·
Chinidina
(Chinidina, Quinidex, Duraquin, Quinaglute) – Per anomalie del ritmo cardiaco

·
Procainamide
(Pronestyl) – Per anomalie del ritmo cardiaco

·
Disopiramide
(Norpace) – Per anomalie del ritmo cardiaco

·
Sotalolo
(Betapace) – Per anomalie del ritmo cardiaco

·
Probucol
(Lorelco) – Per alti livelli di trigliceridi, colesterolo

·
Bepridil
(Vascor) – Per il dolore al petto (angina)

·
Dofetilide
(Tikosyn) – Per la fibrillazione atriale

·
Ibutilide
(Corvert) – Per la fibrillazione atriale

Farmaci gastrointestinali

Cisapride (Propulsid), per il reflusso esofageo e indigestione
acido, dovrebbe essere evitato.

Farmaci antifungini

Agenti antifungini da evitare sono i seguenti:

·
Ketoconazolo
(Nizoral) – Per le infezioni fungine

·
Fluconazolo
(Diflucan) – Per le infezioni fungine

·
Itraconazolo
(Sporanox) – Per le infezioni fungine

Psicofarmaci

I seguenti farmaci psicotropi dovrebbero essere evitati nei
pazienti con LQTS:

·
Gli
antidepressivi triciclici (Elavil, Norpramin, Vivactil) – Per la depressione

·
Derivati
​​fenotiazinici
(Compazine, Stelazine, Thorazine, Mellaril, Trilafon) – Per i disturbi mentali

·
Butirrofenoni
(Aloperidolo) – Per i disturbi mentali

·
Benzisossazolico
(Risperdal) – Per i disturbi mentali

·
Diphenylbutylpiperidine
(Orap) – Per i disturbi mentali

Farmaci per la perdita di potassio

Farmaci potassio-perdita da evitare sono i seguenti:

·
Indapamide
(Lozol) – Per la perdita di acqua, edema

·
Altri
diuretici

·
Farmaci
– Per vomito e diarrea

Procedere alla Farmaco

 

Riepilogo
Farmaco

Nessun
trattamento affronta la causa della sindrome del QT lungo
(LQTS).Antiadrenergici misure terapeutiche (per esempio, l’uso di
beta-bloccanti, lasciò stellectomy cervico) e la terapia del dispositivo (ad
esempio, l’uso di pacemaker, ICD) mirano a ridurre il rischio e la letalità di
eventi cardiaci.

Come
accennato in precedenza, l’effetto protettivo dei beta-bloccanti è legato al
loro blocco adrenergico, che riduce il rischio di aritmie cardiache. Essi
possono anche ridurre l’intervallo QT in alcuni pazienti. I beta-bloccanti
utilizzati nei pazienti con LQTS sono i seguenti:

·
Propranololo

·
Nadolol

·
Metoprololo

·
Atenololo

Beta-bloccanti
agenti

Riepilogo
Classe

La terapia
antiadrenergici protegge efficacemente la maggior parte dei pazienti con
sindrome del QT lungo (LQTS). I beta-bloccanti, soprattutto propranololo,
sono i farmaci più frequentemente utilizzati nei pazienti con sindrome del QT
lungo.Informare i pazienti ei loro familiari che i beta-bloccanti dovrebbero
essere proseguiti a tempo indeterminato. Interruzione della terapia con
beta-bloccanti può aumentare il rischio di eventi cardiaci.

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Propranololo
(Inderal, InnoPran XL)

 

Propranololo
diminuisce l’effetto della stimolazione simpatica sul cuore.Diminuisce
conduzione attraverso il nodo atrioventricolare (AV) e ha cronotropo negativo e
effetti inotropi. Consultare un cardiologo perché dosaggio varia ed è
individualizzato in pazienti con sindrome del QT lungo. I pazienti con
asma dovrebbero usare cardioselettivi beta-bloccanti. I pazienti con LQTS
che non possono assumere i beta-bloccanti possono richiedere un ICD come
terapia di prima linea.

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Nadolol
(Corgard)

 

Nadolol è
spesso prescritto a causa del suo effetto a lungo termine. Questo agente
diminuisce l’effetto della stimolazione simpatica sul cuore. Nadolol
diminuisce conduzione attraverso il nodo AV e ha cronotropo negativo e effetti
inotropi. Consultare un cardiologo perché dosaggio varia ed è
individualizzato in pazienti con sindrome del QT lungo. I pazienti con
asma dovrebbero usare cardioselettivi beta-bloccanti. I pazienti con LQTS
che non possono assumere i beta-bloccanti possono richiedere un ICD come
terapia di prima linea.

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Metoprololo
(Lopressor, Toprol XL)

 

Metoprololo
è un bloccante dei recettori beta1-adrenergici selettivo che riduce
l’automaticità delle contrazioni. Durante endovenosa (IV) amministrazione,
monitorare attentamente la pressione arteriosa, frequenza cardiaca, ed
ECG.Consultare un cardiologo perché dosaggio varia ed è individualizzato in
pazienti con sindrome del QT lungo. I
pazienti con LQTS che non possono assumere i beta-bloccanti possono richiedere
un ICD come terapia di prima linea.

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Atenololo
(Tenormin)

 

Atenololo
blocca selettivamente beta1-recettori con poco o nessun effetto sui tipi
beta2. Consultare un cardiologo perché dosaggio varia ed è
individualizzato in pazienti con sindrome del QT lungo. I pazienti con
LQTS che non possono assumere i beta-bloccanti possono richiedere un ICD come
terapia di prima linea.

Tabella
1 background genetico ereditati forme di LQTS (sindrome di Romano-Ward: LQT1-6,
Anderson sindrome: LQT7, sindrome di Timothy: LQT8, e sindrome Jervell e
Lang-Nielsen: JLN1-2)

Tipo di LQTS	Cromosomica Locus	Gene mutato	Colpiti Ion Current
LQT1	11p15.5	KVLQT1 o KCNQ1 (eterozigoti)	Potassio (I Ks )
LQT2	7q35-36	HERG, KCNH2	Potassio (I Kr )
LQT3	3p21-24	SCN5A	Sodio (I Na )
LQT4	4q25-27	ANK2, ANKB	Sodio, potassio e calcio
LQT5	21q22.1-22.2	KCNE1 (eterozigoti)	Potassio (I Ks )
LQT6	21q22.1-22.2	MiRP1, KNCE2	Potassio (I Kr )
LQT7 (sindrome di Anderson)	17q23.1-q24.2	KCNJ2	Potassio (I K1 )
LQT8 (sindrome di Timothy)	12q13.3	CACNA1C	Il calcio (I Ca-Lalpha )
LQT9	3p25.3	CAV3	Sodio (I Na )
LQT10	11q23.3	SCN4B	Sodio (I Na )
LQT11	7q21-q22	AKAP9	Potassio (I Ks )
LQT12		SNTAI	Sodio (I Na )
JLN1	11p15.5	KVLQT1 o KCNQ1 (omozigoti)	Potassio (I Ks )
JLN2	21q22.1-22.2	KCNE1 (omozigoti)	Potassio (I Ks )

Tabella 2

Risultati su esame fisico di solito non indicano una diagnosi di sindrome del QT lungo (LQTS), sebbene alcuni pazienti possono presentare con bradicardia eccessiva per la loro età, e alcuni pazienti possono avere perdite (sordità congenita) dell’udito, che indica la possibilità di sindrome JLN.Anomalie scheletriche, come la bassa statura e la scoliosi sono visti in LQT7 (sindrome di Andersen), e le malattie congenite cardiache, problemi cognitivi e comportamentali, malattie muscolo-scheletriche e disfunzioni immunitarie possono essere visti in quelli con LQT8 (sindrome di Timothy). Effettuare anche l’esame fisico per escludere altre cause potenziali per eventi aritmici e sincopali in persone altrimenti sane (ad esempio, soffi cardiaci causati da cardiomiopatia ipertrofica, difetti valvolari).
Hinterseer ed altri hanno trovato che l’aumento della variabilità a breve termine dell’intervallo QT, cioè, STV (QT), in pazienti sintomatici con sindrome del QT lungo congenito (LQTS) potrebbe essere un marcatore non invasivo additivo utile per lo screening diagnostico per colmare il divario in attesa di risultati dei test genetici. Questo studio è il primo negli esseri umani per osservare questa associazione. [9]

Tabella
2. Criteri diagnostici per LQTS

Criterio	Punti
Risultati ECG *
QTc, ms †	> 480	3
	460-469	2
	450-459 in paziente maschio	1
Torsione di punta ‡		2
Alternanza dell’onda T		1
Dentellato dell’onda T in 3 derivazioni		1
Frequenza cardiaca basso per § età		0.5
La storia clinica
Sincope ║	Con lo stress	2
	Senza lo stress	1
Sordità congenita		0.5
Storia familiare ¶
A. I membri della famiglia con LQTS definite #		1
B. inspiegabile morte cardiaca improvvisa <30y in un membro della famiglia		0.5
. * In mancanza di farmaci o disturbi noti per influenzare queste caratteristiche elettrocardiografiche † QTc calcolato con formula di Bazett ‡ mutuamente esclusiva § Frequenza cardiaca a riposo inferiore alla seconda percentile per l’età. | | mutuamente esclusivo ¶ Lo stesso familiare non possono essere contati in A e B. # LQTS Definite è definita da un punteggio LQTS superiore a 3 (≥ 4).

Tabella
3. Definizione del QTc Basato su-Age e criteri Sex-Specific

 

Tabella
3. Definizione del QTc Basato su-Age e criteri Sex-Specific

Gruppo	Prolungato  QTc, s	Borderline  QTc, s	Range di riferimento, s
Bambini e adolescenti (<15 y)	> 0.46	0,44-0,46	<0.44
Maschi	> 0.45	0,43-0,45	<0.43
Donne	> 0.46	0,45-0,46	<0.45

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

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