sindrome Oto-Palato-Digitale di tipo 1 e 2 (OPD)- la
displasia fronto-metafisale (FMD) da afta epizootica – la sindrome di
Melnick-Needles(MNS)- Terminal Displasia Ossea con difetti
cutanei pigmentazione (TODPD)
Che Cosa Sono Le Sindromi Oto-Palato Digitale OPD
Sindrome Otopalatodigitale Tipo I/II Opd1/2
Sindrome Otopalatodigitale Tipo I Opd1
Sindrome Otopalatodigitale Tipo II Opd2
Sindrome otopalatodigitale tipo II e sindrome di Melnick-Needles
Displasia Frontometafisaria Fmd
Terminal Ossea Displasia Con Difetti Cutanei Pigmentali (Todpd)
Diagnosi Differenziale
Diagnosi
Approfondimento 1
Approfondimento 2
Che cosa sono le sindromi oto-palato digitale OPD
Figura 1.
Un
algoritmo diagnostico per i disturbi dello spettro OPD.
Poiché la presentazione clinica di queste condizioni costituisce uno spettro,
alcuni fenotipi possono esibire sovrapposizione tra le categorie diagnostiche.
Il termine disturbi o sindrome otopalatodigitale è una categoria
ad ombrello che comprende cinque condizioni fenotipicamente correlate, tipi
otopalatodigitale sindrome 1 OPD1 e 2 OPD2, displasia frontometafisaria FMD
sindrome Melnick-Needles MNS e Terminal displasia ossea con difetti cutanei
pigmentazione (TODPD). Il fenotipo di queste condizioni nel maschio va da
una sindrome grave perinatale letale a sindrome malformative multiple ad una
displasia scheletrica lieve. La maggior parte, ma non tutti, i casi di
queste condizioni sono associate a mutazioni del gene X-linked che codifica per
le proteine del citoscheletro filamina A.
Le mutazioni in questo gene sono raggruppati, mostrano una forte correlazione
genotipo-fenotipo e si presume di esercitare il loro effetto da un
gain-di-funzione meccanismo.
Manifestioni cliniche e radiologiche nei disturbi dello spettro
OPD. (A)
l’aspetto del viso in MNS; (B) ipoplasia
toracica, le costole irregolari e scoliosi in MNS; (C)
campomelia e ipoplasia degli alluci in OPD2; (D) i difetti
del modello in piedi di un maschio con OPD2; (E) i tratti del viso in FMD; (F) metacarpi e falangi anomalie modellazione in FMD; (G) la sclerosi base cranica e iperostosi
sopraorbitale in FMD;
(H) facies in OPD1; (I) metacarpo e anomalie di
modellazione falangea in OPD1 compreso accessorio centro epifisi ossificazione
del metacarpo II.
Figura 2.
Tabella 1. caratteristiche fenotipiche delle sindrome otopalatodigitale
disturbi dello spettro associate a mutazioni in FLNA
|
Diagnosi |
Sesso |
La |
Ipoplasia |
Lussazione |
Letalità |
Letalità |
Displasia |
|
|
F |
+ |
– |
+/- |
– |
– |
+ |
|
M |
++ |
– |
– |
– |
– |
+++ |
|
|
|
F |
+ |
– |
– |
– |
– |
++ |
|
M |
+++ |
+ |
+/- |
– |
++ |
+++ |
|
|
|
F |
+ |
– |
– |
– |
– |
+ |
|
M |
+++ |
– |
+ |
– |
+ |
+++ |
|
|
La |
F |
++ |
– |
– |
– |
– |
+++ |
|
M |
? |
– |
+/- |
+++ |
+++ |
+++ |
|
Diagnosi |
Sesso |
La |
Anomalie |
Onfalocele |
Ostruzione |
Palatoschisi |
Anomalie |
|
|
F |
+ |
– |
– |
– |
– |
++ |
|
M |
++ |
+ |
– |
– |
+ |
+++ |
|
|
|
F |
+ |
– |
– |
– |
+/- |
++ |
|
M |
+++ |
++ |
++ |
++ |
++ |
+++ |
|
|
|
F |
+ |
– |
– |
– |
+ |
++ |
|
M |
+++ |
+ |
– |
+++ |
– |
+++ |
|
|
La |
F |
++ |
+/- |
– |
++ |
– |
+++ |
|
M |
? |
++ |
+++ |
+++ |
– |
+++ |
Simboli indicano la frequenza con cui
questi componenti fenotipiche sono associati con la diagnosi dichiarato: non
funzione associata o segnalati solo raramente (- o +/-) per componente comune o
invariante del fenotipo (++ o +++).
Sindrome Otopalatodigitale Tipo I e II OPD1/2
La
sindrome oto-palato-digitale (OPD) è una malattia genetica rara, che associa a
displasia scheletrica (con caratteristiche
scheletriche patognomoniche), ipoacusia trasmissiva e/o neurosensoriale, palatoschisi
e viso caratteristico (con ipertelorismo, radice nasale allargata, bozze
frontali prominenti, naso piccolo piatto e rime palpebrali rivolte in basso e
verso l’esterno) anomalie delle falangi distali (ipoplasia, aplasia, deficit di
ossificazione) e lieve ritardo mentale. Sono stati descritti oltre 30 pazienti.
Sono state identificate due forme: il tipo 2 è la più grave. Le due forme
vengono differenziate in base alla presenza di ossa lunghe curve, agenesia
della fibula, aspetto ‘a ventaglio” delle dita dei piedi, alterazioni delle
dita delle mani, sindattilia, polidattilia e gravità dei difetti acrali ai
raggi X. Le sindromi OPD di tipo 1 e 2 appartengono allo spettro fenotipico
della osteodisplasia fronto-oto-palato-digitale, che comprende la sindrome di
Melnick-Needles, la displasia fronto-metafisale e le sindromi OPD. Si tratta di
malattie legate all’X, occasionalmente espresse in forma sfumata nelle femmine
eterozigoti; sono tutte dovute a mutazioni nel gene FLNA, che codifica per la
proteina del citoscheletro, la filamina A. La fisiopatologia della sindrome non
è nota. La prognosi dipende dalla gravità dei segni clinici. La maggior parte
dei pazienti presenta ritardo mentale lieve (QI che varia tra 75 e 90), forse
secondario all’ipoacusia trasmissiva. La presa in carico, che è
multidisciplinare, deve essere adattata ad ogni paziente (consulenza
ortopedica, pediatrica, audiologica, genetica). È possibile la diagnosi
prenatale.
Epidemiologia
La
precisa incidenza della patologia non è nota. La forma tipo I colpisce solo i maschi.
Generalmente colpisce solo i maschi, ma in alcuni casi anche le femmine possono
manifestare i sintomi, sebbene in forma più sfumata.
Eziologia
La
patologia riconosce un’eziologia genetica ed una modalità di trasmissione di
tipo X-linked dominante (tipo I) o recessiva (tipo II). Il gene della forma
tipo II responsabile è stato mappato al locus Xq28.
Sindrome otopalatodigitale tipo I
E
una malattia legata all’X caratterizzata da ipertelorismo, prominenza delle
sporgenze sopraorbitali, anomalie delle pinne nasali, ponte nasale ampio, bocca
e naso di piccole dimensioni, inclinazione antimongolica delle rime palpebrali.
La facies è caratteristica e
spesso viene definita “da pugile” Sono presenti numerose anomalie delle dita
(brachidattilia con epifisi a forma di cono, sindattilia cutanea, estremita
appiattita dei pollici, piedi ‘a rana’ con alluce corto e spazio notevole tra
il primo e il secondo dito, dita inclinate lateralmente). La base cranica
è ispessita. Il tronco è corto e presenta pectus excavatum. Le creste
iliache sono ipoplasiche; vi può essere spina bifida occulta. Alla radiografia le ossa metacarpali
appaiono corte ed epifisi a cono. Si possono associare altre alterazioni
scheletriche quali difetti di pronosupinazione dell’avambraccio, lussazione del
gomito, sinostosi carpale e tarsale, coxa valga, varismo tibiale. Può
associarsi un deficit lieve o moderato delle capacità cognitive.
Sindrome
otopalatodigitale tipo II
E una patologia grave, X-linked con espressione sfumata nei portatori e
caratterizzata da facies tipica, osteodisplasia generalizzata, sopravvivenza
limitata. Molti di
questi pazienti muoiono nella prima infanzia per problemi respiratori. Le femmine portatrici possono
manifestare alcuni di questi segni, ma in forma di regola sfumata. Riportata
inizialmente da Fitch et al. (1976), la sindrome fu in seguito denominata
sindrome otopalatodigitale tipo II (OPD2) dallo stesso autore (1983). L’eredita
e di solito recessiva X-linked, con espressione lieve nelle portatrici femmine.
Sono stati riportati almeno 29 casi di maschi affetti fino ad ora.
La
crescita intrauterina e di solito normale; i neonati affetti presentano
fontanelle anteriori ampie, fronte ampia e prominenza dei processi sopraorbitari,
ipertelorismo, inclinazione antimongolica delle rime palpebrali, radice nasale
appiattita, microstomia con caratteristica inclinazione verso il basso del
labbro superiore, micrognazia, orecchie con malformazioni e/o con impianto
basso. In 20 di 24 pazienti osservati fu riportata palatoschisi posteriore,
solo in due glossoptosi o sequenza di Robin (Ogata et al. 1990).
Il
torace può essere stretto, talvolta con deformità del petto.
Gli
arti sono corti e incurvati con piede equinovaro o convesso. Le mani e i piedi
presentano una caratteristica apertura a ventaglio. La sindattilia e un segno
frequentemente presente e generalmente interessa il terzo e quarto dito della
mano e dal secondo al quinto dei piedi.
Dita
strette o vera e propria camptodattilia e stata riportata nella maggior parte
dei pazienti. La facies si modifica con il tempo: le guance si abbassano e la
micrognazia diventa meno evidente (Fitch et al.1983).
Le
radiografie evidenziano ossa lunghe iperostosiche (femori, tibie, ossa
dell’avambraccio) che talvolta ricordano la displasia boomerang (Nishimura et
al., 1997).
Il carpo e il metatarso sono corti, tozzi, con brachitelefalangia, ipoplasia
grave a livello falangeo del primo segmento ed in misura minore del secondo,
terzo, quarto e quinto.
Le fibule sono assenti o fortemente ipoplasiche. Nuclei di ossificazione
accessori possono essere presenti a livello del secondo metacarpo, e a livello
del secondo e terzo metatarso. In alcuni soggetti e stata notata aggregazione
delle ossa del carpo o del tarso [Kozlowski et al., (1977); Fitch et al., (1983)].
La base cranica e ispessita e presenta ritardata ossificazione a livello della
volta. Le coste e le clavicole sono generalmente di spessore diminuito,
irregolare o di aspetto ondulato. Possono essere riscontrate anche
platispondilia, coxa valga, scoliosi, difetti sacrali. Le deformita
scheletriche tendono a ridursi col tempo: i femori si possono raddrizzare, la
platispondilia regredisce e la sclerosi diminuisce.
La
patologia ha una presentazione caratteristica in molti casi, ma recentemente
sono state identificate molte anomalie, che rappresentano comunque segni
incostantemente presenti. Molte di queste riguardano la linea mediana. Alcune
malformazioni sembra che abbiano un importante rischio di ricorrenza
all’interno della stessa famiglia.
Lo
sviluppo psicomotorio puo essere normale oppure puo essere presente un lieve
ritardo mentale. In un paziente e stata diagnosticata un’epilessia tipo
‘piccolo male’.
In
alcuni pazienti e stata riportata sordità. L’espressione della sindrome
otopalatodigitale tipo 2 nelle portatrici femmine fu analizzata da Preis et al.
nel 1994 e quadri clinici furono presentati dallo stesso Preis e da Young nel
1991. Fronte ampia, ipertelorismo e inclinazione antimongolica delle rime
palpebrali sono i segni piu facilmente riconoscibili. Ugola bifida o
palatoschisi furono osservati nella famiglia descritta da Fitch e anormale
eruzione dei denti fu riscontrata nei casi descritti da Preis. Lo sviluppo
scheletrico e di solito normale, a parte un leggero allargamento dei metacarpi.
I portatori obbligati possono essere del tutto asintomatici (Ogata et al.,
1990).
(Verloes,-A
et al. Fronto-otopalatodigital osteodysplasia: clinical evidence for a single
entity encompassing Melnick-Needles syndrome, otopalatodigital syndrome types 1
and 2, and frontometaphyseal dysplasia. AM-J-MED-GENET
2000 Feb 28; 90(5): 407-22)
Sindrome
otopalatodigitale tipo II
In
uno studio condotto nel 1977 da Kozlowski et al. la sopravvivenza riportata fu
meno di 1 anno in 11 dei 18 casi osservati. I bambini sopravvissuti raggiunsero
almeno i 10 anni di età.
(Verloes,-A
et al. Fronto-otopalatodigital
osteodysplasia: clinical evidence for a single entity encompassing
Melnick-Needles syndrome, otopalatodigital syndrome types 1 and 2, and
frontometaphyseal dysplasia. AM-J-MED-GENET
2000 Feb 28; 90(5): 407-22)
Sindrome
otopalatodigitale tipo II
Il
difetto alla base della sindrome otopalatodigitale (OPD) tipo II riguarda
probabilmente la matrice extracellulare ed il suo turnover. L’ordinata
mineralizzazione di tale matrice e responsabile della forza e della resistenza
alla compressione dell’osso. La notevole quantita di manifestazioni non
scheletriche della sindrome otopalatodigitale tipo II, quali, ad esempio,
anomalie della parete addominale, anomalie cardiache e genitourinarie indicano
che il gene responsabile della condizione ha un ruolo diffuso nelle fasi
precoci dello sviluppo. La matrice proteica dell’osso e prevalentemente
composta da collagene tipo I e da un certo numero di proteoglicani non
collagene, uno dei quali e il biglicano. Il topo con deficit di biglicano
presenta una riduzione del tasso di crescita e una diminuita massa ossea. E
interessante notare che il topo portatore della mutazione ha una struttura
ossea trabecolare poco organizzata e uno ridotto spessore corticale [Xu et al.,
1998]. Il gene umano che codifica per il biglicano e stato mappato a livello di
Xq28 [Traupe et al., 1992]. Esiste una considerevole sovrapposizione fenotipica
tra casi di sindrome otopalatodigitale tipo I e II, con casi descritti di
entrambe le condizioni verificantisi nell’ambito della stessa famiglia.
Questo ha condotto all’idea che il tipo I e il tipo II possano essere disordini
allelici. Verloes et al. [2000] recentemente hanno proposto che la sindrome
otopalatodigitale tipo I e II, la sindrome di Melnick-Needles e la displasia
frontometafisaria possano costituire realta di uno stesso spettro fenotipico
chiamato ‘osteodisplasia fronto-otopalatodigitale’.
Il gene apparentemente responsabile del tipo I e stato localizzato a livello di
Xq28 [Biancalana et al., 1991]. Tali osservazioni indicano che il gene
codificante per i biglicani potrebbe essere un buon gene candidato per la
sindrome otopalatodigitale tipo II, anche se, almeno in uno dei casi esaminati,
il gene codificante per i biglicani
è
stato escluso dall’essere gene candidato per la sindrome tipo
II.(Savarirayan,-R et al. Oto-Palato-Digital
Syndrome type II: report of three cases with further delineation of the
chondro-osseous morphology Am. J. Med. Genet.
95:193’200, 2000)
Sindrome
otopalatodigitale tipo II e sindrome di Melnick-Needles
Le due sindromi
sono probabilmente malattie legate all’X, nonostante si attenda ancora la
dimostrazione molecolare certa. Per motivi di tipo genetico e clinico Verloes
et al. (2002) ipotizzano che OPD2 e sindrome di Melnick-Needles siano probabilmente
dovute
a mutazioni nello stesso gene. La differenza di espressione potrebbe essere
spiegata con la presenza di eterogeneita allelica. Verloes et al. (2002)
ipotizzano che in OPD la maggior parte delle mutazioni riducano (OPD1) o
aboliscano (OPD2) l’attività di una proteina, portando all’espressione della
patologia in maschi emizigoti, mentre nella sindrome di Melnick-Needles altre
mutazioni con effetto dominante negativo e/o aumento di funzione potrebbero
determinare l’espressione in entrambi i sessi. Nei maschi l’assenza dell’allele
normale potrebbe determinare mortalità precoce, o, in caso di mutazioni meno
gravi, una maggiore e piu variabile espressione di malattia, a seconda
dell’alterazione della funzione normale dell’allele mutato. Un ragionamento
simile potrebbe essere applicato per displasia frontometafisaria (FMD). Al fine
di mantenere una terminologia coerente Verloes et al. (2002) propongono il nome
di osteodisplasia fronto-otopalatodigitale per descrivere l’entità clinica
comprendente sindrome di Melnick-Needles (MNS), sindrome otopalatodigitale tipo
II, sindrome otopalatodigitale tipo I e displasia frontometafisaria.
(Verloes
et al. Fronto-otopalatodigital osteodysplasia: clinical evidence for a single
entity encompassing Melnick-Needles syndrome, otopalatodigital syndrome types 1
and 2, and frontometaphyseal dysplasia. AM-J-MED-GENET
2000 Feb 28; 90(5): 407-22)
La
diagnosi è essenzialmente clinica. Nonostante OPD1 e OPD2 abbiano molte
caratteristiche in comune, la diagnosi differenziale è piuttosto semplice.
L’incurvamento delle ossa lunghe, l’assenza delle fibule, dita dei piedi aperte
a ventaglio, dita delle mani flesse, sindattilia, polidattilia, anomalie delle estremità
di una certa gravita visibili alle radiografie, generalmente consentono una
facile distinzione fra i due fenotipi (Fitch et al., 1983). Nonostante questo,
la somiglianza fra i fenotipi e le modalità di trasmissione ereditaria sembrano
confermare l’ipotesi che OPD1 e OPD2 siano varianti alleliche.
(Verloes
et al. Fronto-otopalatodigital osteodysplasia: clinical evidence for a single
entity encompassing Melnick-Needles syndrome, otopalatodigital syndrome types 1
and 2, and frontometaphyseal dysplasia. AM-J-MED-GENET
2000 Feb 28; 90(5): 407-22)
Displasia
frontometafisaria
Le
manifestazioni cardine dell’ afta epizootica nel maschio sono: gravi iperostosi
sopraorbitali, una displasia scheletrica che include ossa lunghe curve ,
irregolarità corticale e undertubulation delle ossa lunghe , la sordità. 19 , 20 , 21Caratteristiche che definiscono
separatamente da OPD1, sono manifestazioni scheletriche e facciali più gravi,
una relativa mancanza di difetti di patterning acrali (anche se falangea
distale ipoplasia è spesso visto) e anomalie extrascheletriche che comprendono
una generazione astenica, contratture articolari del metacarpo e interfalangea
e malformazioni all’interno dell’albero tracheo-bronchiale. 22 , 23 , 24 Una variante maschile letale è
stato descritto con uropatia ostruttiva e difetti delle valvole
atrio-ventricolare, oltre alle anomalie scheletriche, che contribuiscono alla
morte perinatale di persone colpite. 25
Terminal
ossea Displasia con difetti cutanei pigmentali (TODPD)
Le
femmine mostrano anomalie del viso, le mani e la pelle pronunciato:
• I
principali reperti scheletrici sono nelle mani. C’è accorciamento variabile,
fusion e ossificazione disorganizzata dei carpo e metacarpo. Camptodattilia può
essere marcato e costituisce nessun modello chiaro.
• Digital
fibromi appaiono nell’infanzia e può crescere fino a grandi dimensioni; può
ricrescere dopo l’asportazione, ma alla fine evolvente prima dei dieci anni.
• Alopecia
è un reperto clinico variabile.
• I
più caratteristici risultati cranio-facciali sono ampiamente occhi, frenulo
orale distanziati, e perforato lesioni iperpigmentate caratteristicamente sulla
regione temporale. A differenza dei fibromi non evolvente con l’età.
• Una
presentazione maschio TODPD è mai stata descritta ed un eccesso di aborto
spontaneo precoce in affetti femmine è stato registrato, ma non statisticamente
verificato.
Diagnosi
differenziale
La
Sindrome di Frank-ter Haar è
un sindrome autosomica recessiva con una displasia scheletrica
che è simile ma molto più mite di quello visto nella sindrome Melnick-Needles
(MNS). Macrocornea con o senza glaucoma è una caratteristica di
differenziazione. Questa condizione è causata da mutazioni in SH3PXD2B .
Osteopathia
striata congenita presenta
striature delle ossa lunghe e una displasia scheletrica simile a quello visto
in OPD2. Di tanto in tanto, i maschi sono stati riportati con simili
anomalie extra-scheletriche a quelli osservati in OPD2. Le mutazioni
in WTX causare questa condizione.
Malattia
Serpentine fibula-policistico rene ha
alcune manifestazioni scheletriche che assomigliano a quelli di MNS, ma MNS non
comprende malattia renale cistica [ Albano et al 2007 ]. Le mutazioni in NOTCH2 causare
questa condizione.
Disturbi Filamin B-correlati . Sindrome di Larsen (LS)
e atelosteogenesi tipo III (AOIII) hanno diverse somiglianze fenotipiche a OPD1
e OPD2 rispettivamente. Questa somiglianza clinica riflette la stretta
omologia condiviso dai rispettivi geni associati, FLNB e FLNA ,
e una simile distribuzione di cluster di mutazioni. Caratteristiche
distintive sono la autosomica dominante ereditarietà delle condizioni
filamina B-correlati, la presenza di grandi lussazioni (sia LS e AOIII), e vari
gradi di ossificazione disordinata (in AOIII).
Sindrome Shprintzen-Goldberg (SGS) è
caratterizzata da craniosinostosi, disabilità intellettiva, e una displasia
scheletrica simile a quello osservato in MNS e afta epizootica. Reperti
scheletrici in comune includono alto, vertebre di forma quadrata, si inchinò
tibie, e, di tanto in tanto, la fusione delle vertebre cervicali. La
presenza di disabilità intellettiva e craniosinostosi permette di solito questa
condizione per essere distinto da MSN o afta epizootica. SGS è causata da
mutazioni in SKI.
Possibile autosomica recessiva forma di otopalatodigitale
sindrome tipo I. Una
sola relazione di un possibile autosomica recessiva phenocopy di
otopalatodigitale sindrome tipo I è stato descritto, ma non è stato oggetto di
analisi molecolare [ Zaytoun et al 2002 ]. L’aspetto delle facies
e mani rendono questa condizione clinica ben distinto dalle filaminopathies qui
descritti.
La diagnosi delle sindromi OPD è
costituito da una combinazione di esame clinico, studi radiologici,storia
di famiglia coerente
con ereditarietà X-linked, e test
di genetica molecolare . I risultati clinici sono riassunti
in tabelle 1 e 2 . Reperti
radiologici sono presentati nella tabella 3 .
Risultati clinici
Tabella 1.
otopalatodigitale Spectrum Disorders: / reperti scheletrici clinici
|
Fenotipo |
Bassa statura |
Craniofacies |
Torace |
Scoliosi |
Cifre |
Altro |
|
OPD1 |
Caratteristica 1 |
Normale |
– |
Brevi pollici |
Estensione del |
|
|
OPD2 |
+ |
Caratteristica; più |
Ipoplasia |
Occasionale |
Pollici ipoplasia |
Arco ossa |
|
Fronto-metafisaria |
Più grave di OPD |
+ |
Distal falangea |
Gamma limitata di |
||
|
Sindrome di |
+ |
Proptosi, guance piene, |
Ipoplasia |
+ |
Cifre lunghe, |
Inchinandosi;sublussazione |
|
Terminal displasia |
+ |
Ampiamente occhi |
Normale |
+ |
Ossificazione |
Lesioni cistiche e |
1. arcate
sopracciliari prominenti, rime palpebrali, ipertelorismo oculare, nasale ampia
e punta del naso, ipodonzia, oligodonzia
2. ipoplasia del
dito grosso, un lungo secondo dito, e un gap di sandalo prominente
Tabella 2.
otopalatodigitale Spectrum Disorders: altri dati clinici
|
Fenotipo |
Sordità |
Palatoschisi |
Cuore |
Onfalocele |
Genito-urinario |
CNS |
IQ |
|
OPD1 |
Misto |
+ |
Normale |
||||
|
OPD2 |
Misto |
+ |
Difetti del |
+ |
Idronefrosi;ipospadia |
Anormale1 |
Può essere ridotta |
|
FMD |
Misto |
– |
Uretrale e |
Normale |
|||
|
MNS |
Misto |
Idronefrosi |
Normale |
||||
|
TODPD |
– |
– |
Difetti del setto |
– |
Occasionali |
– |
Normale |
1. idrocefalo,
ipoplasia cerebellare, e raramente, encefalocele e meningomielocele
Risultati radiologici
Tabella 3.
otopalatodigitale Spectrum Disorders: Risultati radiologici
|
Fenotipo |
Cranio |
Spina dorsale |
Torace |
Ossa lunghe |
Mani / Piedi |
Pelvi |
|
OPD1 |
Sclerosi della |
In mancanza di una |
Inchinandosi |
Vedi nota 1 |
Contratta;mancanza |
|
|
OPD2 |
Uguale OPD1;grande |
Uguale OPD1 più |
Ipoplasico;costole |
Arco; metafisi |
Vedi nota 2 |
Uguale OPD1 |
|
FMD |
Uguale |
Fusione di |
Normale;costole |
Inchinandosi |
Vedi nota 3 |
|
|
MNS (femminafenotipo) |
Uguale OPD1 |
Aumento |
Ribs |
Arco; irregolarità |
Vedi nota 4 |
Costrizione Supra-acetabolare;flaring |
|
TODPD |
Normale |
Scoliosi |
Nessuna anomalia |
Ossificazione |
Vedi nota 5 |
Coxa vara |
1. Pollice:
corto, largo e metacarpo falangea distale ipoplasia; accessorio centro di
ossificazione prossimale del secondo metacarpo; ossa carpali accessori e
fusione di carpali e tarsali ossa
2. modellazione
anormale dei metacarpi e falangi, in maniera più evidente sul lato
radiale; ipoplasico o assente alluce;ampio e falangi mal modellato e
metatarsi; occasionale duplicazione delle
falangi terminali, polidattilia
3. carpale e
tarsali fusioni; erosione delle ossa carpali nell’adolescenza e nell’età
adulta; allungamento e scarsa modellazione dei metacarpi, metatarsi e
falangi; ipoplasia delle falangi distali del pollice e alluci
4. Allungamento
e undermodeling delle falangi, metacarpi, e metatarsi
5. ipoplasia,
accorciamento, ossificazione irregolare, e / o fusioni comuni di ossa carpali e
metacarpali
Gestione
Sperimentazione clinica
- Le
analisi della sequenza dell’intera regione
codificante e
di selezionare esoni:
Tabella 4. Sintesi
Molecular Genetic Testing Utilizzato in Disorders otopalatodigitale Spettro
|
Gene1 |
Metodo di prova |
Fenotipo |
Mutazioni |
Mutation Detection |
|
FLNA |
Le analisi della |
OPD1 |
Mutazioni missense |
94% (n = 15) |
|
OPD2 |
Mutazioni missense |
100% (n = 19) |
||
|
FMD |
Sequenza |
68% (n = 47) 6 |
||
|
MNS |
Mutazioni missense |
100% (n = 27) |
||
|
TODPD |
Missense mutazione c.5217G> A 7 |
100% (n = 6) |
||
|
Cancellazione /duplicazione analisi 8 |
Partial- e all’in- |
Unknown 9 |
1. Vedere tabella
A. I geni e dei database per cromosoma locus e il nome
della proteina.
1. Alcuni fenotipi
tendono ad avere mutazioni in esoni specifici; vedi Genetica
Molecolare .
2. La capacità del
metodo di prova utilizzato per rilevare una mutazione che è presente
nel indicata gene
3. Analisi per la
scansione di mutazione dell’intero gene [ Robertson
et al 2006b ]
4. Alcuni laboratori
possono offrire analisi
della sequenza di
selezionare esoni.
5. Esempi di
mutazioni identificate da analisi
di sequenza può
includere piccoli intrageniche delezioni / inserzioni e missense, nonsense, e
sito di splice mutazioni; tipicamente, exonic o interi gene delezioni /
duplicazioni non sono rilevati.Per le questioni da considerare
nell’interpretazione dei risultati delle analisi di sequenza, clicca qui .
7. Tutti i casi di
questa condizione hanno dimostrato di essere eterozigote per il cambiamento
sinonimo c.5217G> A , che induce una splicing anomalia che
si traduce in una perdita di 48 basi della trascrizione maturo e prevede
l’ eliminazione di 16
amminoacidi la proteina risultante FLNA (p.Val1724_Thr1739del) [ Sun et
al 2010 ]. Questa mutazione sembra
definire questo disturbo.
8. Prova che
identifica delezioni / duplicazioni non facilmente rilevabili mediante analisi
della sequenza di
codifica e regioni fiancheggianti intronico di genomica DNA ; inclusi
nella varietà di metodi che possono essere utilizzati sono:PCR
quantitativa ,
a lungo raggio PCR, multiplex ligation-dipendente probe amplificazione
(MLPA), e cromosomica
microarray (CMA)
che include questo gene / cromosoma segmento.
9. Grandi delezioni
e duplicazioni sono stati associati con condizioni alleliche come mixomatosa
distrofia valvolare cardiaca (vedi disturbi
geneticamente correlati ) periventricolare eterotopia nodulare e ritardo
mentale. Partial- / all’in- grosso gene delezioni non
causano un OPD disturbo dello spettro fenotipo .
Le
valutazioni dopo la diagnosi iniziale
Per stabilire
l’entità della malattia e bisogni in un individuo con diagnosi di
otopalatodigitale (OPD) disturbi dello spettro, si consigliano le seguenti
valutazioni:
- Esame clinico completo
- Completa indagine radiologica dello
scheletro - Audiometria (vedi Sordità
e Hearing Loss ereditario Panoramica ) - Orecchio, naso, gola e l’esame
- Ecografia apparato renale
- Consultazione Genetica medica
Trattamento
delle manifestazioni
- Sordità è
gestita con gli apparecchi (vedi dell’udito Sordità
e Hereditary Hearing Loss Panoramica ). La perdita
dell’udito può essere causata da ossicini fuse e deformi; i tentativi
di separare gli ossicini di solito hanno successo ma possono portare alla
formazione di una fistola perilimfatica. - Stridor nel periodo
neonatale a causa di stenosi laringea richiede raramente un intervento
chirurgico ed è non-progressiva crescita. - Interventi di chirurgia estetica per
correggere la deformità fronto-orbitale è stata tentata in alcuni
individui. Dopo l’intervento chirurgico non sembra Re-crescita si
verifichi [ Kung
& Sloan 1998 ]. Mani
e piedi malformazioni possono anche richiedere un intervento chirurgico. - Chirurgia ortopedica
- Non è stata riportata la
correzione chirurgica dell’arto inchini. - Diverse persone hanno avuto
scoliosi chirurgicamente affrontato, con risultati soddisfacenti. - Chirurgia espansione del torace è
stato tentato in diversi individui con sindrome di Melnick-Needles, con
il solo beneficio clinico marginale.
- Non è stata riportata la
- Prevenzione Apnea. Micrognazia
e tracheobroncomalacia in gravemente colpiti gli
individui possono portare al collasso delle vie aeree e apnea del sonno
che sono stati corretti con successo con pressione continua positiva
delle vie aeree (CPAP) [ Lan
et al 2006 ] e la distrazione mandibolare nei
più gravi casi di MNS.
Prevenzione
delle complicanze secondarie
Anestesisti devono
essere consapevoli della laringe stenosi associata, se l’intubazione e la
ventilazione sono necessari [ Leggett
1988 , Mehta
e Schou 1988 ].
Sorveglianza
La valutazione
clinica per lo sviluppo di manifestazioni ortopediche (ad esempio, contratture
mano in FMD, scoliosi in FMD e MNS) è appropriato. Dimensioni della testa
e la forma devono essere monitorati nell’ambito della sorveglianza per
l’evoluzione craniosinostosi.
Il monitoraggio di
perdita di udito dovrebbe essere in corso, come la componente neurosensoriale
può essere progressiva.
Diagnosi
prenatale e prevenzione
La
diagnosi prenatale può essere effettuata nei casi familiari mediante
l’ecografia morfologica ove siano presenti malformazioni riconoscibili in epoca
prenatale. Eccles et al.(1994) hanno riportato un possibile caso di sindrome
otopalatodigitale tipo II rilevato con l’ecografia prenatale. (Eccles et al. Prenatal
ultrasound findings in a fetus with otopalatodigital syndrome type II.
Clin-Dysmorphol. 1994 Apr; 3(2): 175-9)
disturbi
dello spettro con sindrome Otopalatodigitale: tipi otopalatodigitale sindrome 1
e 2, displasia frontometafisaria e sindrome Melnick-Needles
Stephen
P Robertson 1
1 Dipartimento
di Pediatria e Child Health, Dunedin School of Medicine, Università di Otago,
Dunedin, Nuova Zelanda
Corrispondenza:
prof SP Robertson, Clinica Laboratorio di Genetica, Dipartimento di Pediatria e
Salute Infantile, Dunedin School of Medicine, University of Otago, PO Box 913,
Dunedin 9001, Nuova Zelanda.Tel: +64 3 479 7469; Fax: +64 3 479
7469; E-mail: stephen.robertson@stonebow.otago.ac.nz
Ha
ricevuto 19 dicembre 2005; Rivisto 18 aprile, 2006; Accettata il 21
aprile 2006; Pubblicato online il 23 agosto 2006.
Astratto
Il termine disturbi sindrome otopalatodigitale è una categoria ad
ombrello che comprende cinque condizioni fenotipicamente correlate, tipi
otopalatodigitale sindrome 1 OPD1 e 2 OPD2,
displasia frontometafisaria FMD sindrome Melnick-Needles
MNS e Terminal
displasia ossea con difetti cutanei pigmentazione (TODPD). Il fenotipo di
queste condizioni nel maschio va da una sindrome grave perinatale letale
a
sindrome malformative multiple ad una displasia scheletrica lieve. La
maggior parte, ma non tutti, i casi di queste condizioni sono associate a
mutazioni del gene X-linked che codifica per le proteine del
citoscheletro filamina A. Le mutazioni in questo gene sono raggruppati,
mostrano una forte correlazione genotipo-fenotipo e si presume di esercitare il
loro effetto da un gain-di-funzione meccanismo.
Parole
chiave:
Sindrome
otopalatodigitale 1, sindrome otopalatodigitale tipo 2, sindrome di
Melnick-Needles, displasia frontometafisaria, filamin A
In breve
- Tipi
otopalatodigitale sindrome 1 e 2, displasia frontometafisaria e sindrome
di Melnick-Needles sono displasie scheletriche caratterizzati da
ossificazione anomala e patterning scheletrico assiale e scheletro appendicolare. - Malformazioni
scheletriche extra sono anche osservati e comprendono idrocefalo,
encefalocele, palatoschisi, difetti cardiaci, omphalocoele [(Un onfalocele britannico :
omphalocoele ) è un tipo di difetto della parete addominale in cui i intestino
, fegato , e occasionalmente altri organi rimangono all’esterno del
dell’addome in una sacca a causa di un difetto nello sviluppo dei muscoli
della parete addominale ( exomphalos )]. ( e uropatia ostruttiva. - La
maggior parte dei pedigree sono coerenti con ereditarietà
X-linked. Non è stata riportata maschio-maschio trasmissione. - Mutazioni
nel gene FLNA sono stati segnalati nella maggior parte
dei casi di afta epizootica e OPD2. Tutte le istanze di OPD1 e MNS
tipici hanno mutazioni in FLNA. - I
fenotipi associati a mutazioni in FLNA sono allelica a
periventricolare eterotopia nodulare, un disturbo migrazione neuronale
caratterizzata da convulsioni, disabilità cognitiva lieve e neuroni
eterotopici periventricolari adiacenti le pareti dei ventricoli cerebrali
laterali. - Mutazioni
in FLNA che sono alla base delle condizioni dello spettro
sindrome otopalatodigitale sono missense o piccole delezioni in-frame, che
si prevede di conservare il quadro di lettura traslazionale e si presume
di esercitare un effetto di guadagno-di-funzione. - Le
mutazioni alla base dei disturbi dello spettro sindrome otopalatodigitale
sono raggruppati e mostrano una certa correlazione genotipo-fenotipo.
Introduzione
I
disturbi dello spettro otopalatodigitale (inclusa la sindrome otopalatodigitale
tipo 1 e 2, OPD1, OPD2, displasia frontometafisaria, afta epizootica, sindrome
di Melnick-Needles, MNS) sono stati a lungo considerati ad esporre parentela
eziologico a causa delle loro somiglianze fenotipiche. 1 , 2 , 3 , 4 genealogico
prove e più grave espressione in maschi supporta ereditarietà X-linked per la maggioranza
dei casi. La displasia scheletrica esibita da queste condizioni è
costituita da varie combinazioni e gradi di undertubulation delle ossa lunghe,
irregolarità corticale e campomelia(arti curvi). Ipoplasia toracica può
essere associato e sordità (sia conduttiva o neurosensoriale) è un
accompagnamento comune. Le entità più gravi sono associate con il cervello
e anomalie viscerali nel maschio (idrocefalo, ipoplasia cerebellare, anomalie
cardiache, omphalocoele e uropatia ostruttiva in OPD2 e MNS) 4 , 5 , 6 con
manifestazioni più lievi nei maschi con OPD1 (palatoschisi, perdita dell’udito
). 7 La
prevalenza non è nota, ma le condizioni possono tranquillamente essere
descritto come rare (<1 su 100 000 persone).
Panoramica Clinical
Tutte e
quattro le condizioni mostrano sovrapposizione fenotipica ma differenze
qualitative e quantitative fanno distinzione clinica tra le condizioni utili
( figure
1e 2 ).
Un
algoritmo diagnostico per i disturbi dello spettro OPD. Poiché la
presentazione clinica di queste condizioni costituisce uno spettro, alcuni
fenotipi possono esibire sovrapposizione tra le categorie diagnostiche.
Figura
completa e leggenda (35 K)
Manifestioni
cliniche e radiologiche nei disturbi dello spettro OPD. (A)l’aspetto
del viso in MNS; (B) ipoplasia toracica, le costole irregolari
e scoliosi in MNS; (C) campomelia e ipoplasia degli alluci in
OPD2; (D) i difetti del modello in piedi di un maschio con
OPD2; (E) i tratti del viso in FMD; (F) anomalie
modellazione metacarpi e falangi in FMD; (G) la sclerosi della
base cranica e iperostosi sopraorbitale in FMD; (H) facies in
OPD1; (I) anomalie del metacarpo e della modellazione falangea
in OPD1 compreso centro epifisi accessorio nell’ossificazione del metacarpo II.
Figura
completa e leggenda (177 K)
Sindrome
otopalatodigitale tipo 1
OPD1 è il fenotipo più mite nei
maschi di tutti e quattro i disturbi dello spettro OPD. 7 , 8 , 9 , 10 Le
Caratteristiche Cliniche Principali comprendono: iperostosi sopraorbitali,
dismorfismo caratteristico, la sordità, malformazioni e anomalie Pectus
excavatum patterning delle dita (punta delle dita a spatola, e breve ampia
falange distale del pollice, overlengthening del secondo dito e scorcio del
grande tep).Le femmine di solito mostrano la dismorfismi facciali più lievi, ma
a volte possono essere gravemente colpite così come i maschi. 11 , 12 L’intelletto
è intatta. Nella maggior parte dei casi la statura è leggermente ridotta
( Tabella
1 ).
Sindrome
otopalatodigitale tipo 2
La displasia scheletrica in
OPD2 è più grave che in OPD1. 4 , 13 , 14 , 15 , 16 .
Le ossa lunghe curve sono ipomineralizzate nel periodo neonatale e non vi è
pronunciato sclerosi base cranica. Ipoplasia toracica, che può essere
limitare la vita, è comune. Le ossa lunghe curve e patterning anomalie
delle mani e dei piedi sono più pronunciate rispetto a OPD1 (ad es alluce
assente). Idrocefalo, uropatia ostruttiva, difetti cardiaci e omphalocoele
vengono ricorrentemente osservate. 13 , 17 Un
dado maggioranza nel periodo perinatale o durante l’infanzia. La
sopravvivenza è associata a ritardo dello sviluppo neurologico, ma questo non è
invariabile. 16vettori
femminili hanno una displasia ossea subclinica e dismorfismi facciali, ma di
tanto in tanto possono manifestare un fenotipo più grave. 18 La
discriminazione clinica da un vettore di sesso femminile con una mutazione
associata con OPD1 in un caso femminile Singleton è inaffidabile.
Displasia
frontometafisaria
Le manifestazioni cardine dell’
afta epizootica nel maschio sono: gravi iperostosi sopraorbitali, una displasia
scheletrica che include ossa lunghe curve , irregolarità corticale e
undertubulation delle ossa lunghe , la sordità. 19 , 20 , 21Caratteristiche
che definiscono separatamente da OPD1, sono manifestazioni scheletriche e
facciali più gravi, una relativa mancanza di difetti di patterning acrali
(anche se falangea distale ipoplasia è spesso visto) e anomalie
extrascheletriche che comprendono una generazione astenica, contratture
articolari del metacarpo e interfalangea e malformazioni all’interno
dell’albero tracheo-bronchiale. 22 , 23 , 24 Una
variante maschile letale è stato descritto con uropatia ostruttiva e difetti
delle valvole atrio-ventricolare, oltre alle anomalie scheletriche, che
contribuiscono alla morte perinatale di persone colpite. 25
Sindrome
di Melnick-Needles
Questo è quasi un’entità del
tutto femminile, limitato a causa della letalità embrionale o perinatale dei
figli quasi tutti colpiti nati in genere da donne colpite.5 , 6 Nei
maschi che sopravvivono al termine, il fenotipo è clinicamente indistinguibile
da quello associato OPD2. 4 femmine
hanno dismorfismi distintivo (iperostosi sopraorbitali, exorbitism, guance
piene, micrognazia), ipoplasia toracico a causa di brevi, costole irregolari,
irregolarità pronunciato delle ossa lunghe, e lunghe cifre. 26 La
bassa statura è di solito presente, anche se sono stati segnalati eccezioni. 27 Intelligenza
è intatta. Occasionalmente MNS presenta subclinically. 27 Alcuni
individui muoiono nella seconda o terza decade di insufficienza
respiratoria. E’ comune l’ostruzione dell’uretere sia all’incrocio della
pelvi con i calici che della vescica con l’uretere. 28 Alcune
caratteristiche radiografiche sono simili a quelli osservati nella sindrome
Sphrintzen-Goldberg da cui può essere clinicamente differenziata dalla presenza
di craniosinostosi e ritardo mentale in quest’ultima condizione. 29
Fenotipi
Overlap
Nonostante allelismo tra le
entità discrete che compongono lo spettro OPD e periventricolare eterotopia
nodulare (PVNH), un disturbo di migrazione neuronale associata a epilessia,
disabilità cognitiva lieve, ma non displasia scheletrica, sono stati segnalati
solo due esempi convincenti di fenotipi sovrapposizione tra le due
condizioni. 30 Una
femmina sporadici con una mutazione missenso nell’esone 45 dimostrato una
combinata fenotipo PVNH-FMD, presumibilmente a causa della mutazione possedere
il potenziale per promuovere splicing aberranti oppure portare ad una
sostituzione aminoacido. La seconda istanza era un maschio sporadica con
dismorfismi facciali, ma non displasia scheletrica in cui PVNH e un disturbo
della motilità intestinale sono stati documentati. 31 La
mutazione causativa prodotto un frameshift con conseguente downregulation di
full-lengthFLNA trascrizione.
Approcci diagnostici
Determinazione
della diagnosi corretta è più accurata sulla considerazione della presentazione
clinica nel maschio. Espressività variabile nella femmina, determinata in
parte dalla sia la posizione della mutazione sottostante e l’effetto di gradi
di inclinazione di X inattivazione differenti, rendono previsione della gravità
del fenotipo maschile dalla presentazione di un isolato femmina difficile. Nel
maschio, le marcate differenze nella gravità dovrebbero portare ad un problema
nel differenziare OPD1 da OPD2 o OPD2 da afta epizootica, anche se gli
individui e le famiglie sono state descritte nel quale si sovrappongono
esistono chiaramente fenotipi. 1 , 2 , 25 Esame
del fenotipo femminile fa solitamente definizione di OPD2 da MNS
semplice. 4 Alcuni
hanno messo in evidenza le somiglianze tra OPD1 e l’afta epizootica in maschi e
femmine. 3 Nei
maschi, palatoschisi è rara in afta epizootica, ma non in OPD1. Le
anomalie riscontrate in extrascheletriche FMD possono anche aiutare nella diagnosi
differenziale.
L’esame
clinico, esame scheletrico completo e ecografia del tratto urinario sono
pertinenti indagini di prima linea. Di imaging cerebrale e
l’ecocardiografia può anche aiutare se clinicamente indicato. Analisi di
mutazione del gene FLNA può anche aiutare a pronostico dato
che molte delle mutazioni alla base di questi disturbi sono ricorrenti esiste e
poca variabilità interfamiliare tra maschi indipendenti che hanno la stessa
mutazione. Analisi molecolare può essere allestita con attenzione iniziale
dato alla regione del gene implicato dalla diagnosi clinica ( Figura
3 ).
Schema
di un dimero di filamin A. Le regioni rosse rappresentano il dominio di legame
actina. Ci sono 23 ripetizioni filamina terminano in un 24 – il dominio
dimerizzazione. Sulla destra sono indicate le posizioni delle sostituzioni
cluster e / o piccole delezioni in-frame che portano ai diversi disturbi dello
spettro OPD.
Figura
completa e leggenda (68 K)
Basi molecolari e clinica delle malattie
La
stragrande maggioranza dei casi familiari presentano ereditarietà X-linked.
Manifestazioni segnato nella femminile, in particolare per la displasia
frontometafisaria rendono in alcuni casi una possibilità formale trasmissione
autosomica dominante, anche se non è mai stata osservata trasmissione da
maschio a maschio. Sono stati osservati Famiglie espositrici con
consanguineità e con ricorrenza di un disturbo OPD2 simile suggeriscono che di
questa condizione esiste un fenocopia (phenocopy) [Una phenocopy è una
variazione del fenotipo (riferito generalmente ad un singolo carattere ) che è
causato da condizioni ambientali (spesso, ma non necessariamente, durante
dell’organismo sviluppo )], autosomica recessiva.
Mutazioni in FLNA
L’unico locus associata al
passo con i disturbi dello spettro OPD è il gene, FLNA, codifica
per la proteina del citoscheletro, filamin A. FLNA comprende
48 esoni e codifica per una proteina modulare con un dominio di legame
actina-N-terminale e una coda di 24 strutturalmente omologa ripete. Questa
regione di ripetizione è distanziate da due regioni di cerniera tra le
ripetizioni 15 e 16 e 23 e 24, e termina in un dominio di dimerizzazione
(ripetere 24). Tutti e tre i paralogues Filamin (filamin A, B e filamin
filamin C) condividono questa stessa organizzazione modulare e condividono
considerevole omologia a livello struttura secondaria. Filamin Una forma
omodimeri in vivo che legano actina attraverso domini
actina-di legame N-terminale ( Figura
3 ). Una molteplicità di altre proteine che
interagiscono legano filamin attraverso ripetizioni filamina tandem
organizzato. Funzioni cellulari mediati da filamin includono collegando
eventi di trasduzione del segnale alla modulazione del citoscheletro actina e
la trascrizione del gene. 32
Tutte
le istanze di OPD1 e MNS finora riportati in letteratura hanno avuto mutazioni
osservate in FLNA. 33 Per
OPD2 e FMD la percentuale riportata con una mutazione FLNA in
una serie è stata del 70 e 43%, rispettivamente. 33 Tutte
le mutazioni alla base della OPD spettro disturbi sono missense o piccole
delezioni che conservano il quadro di lettura
traslazionale. Immunostaining e Western blot di cellule ottenute da maschi
con mutazioni identificate indicano che full-length filamin A, che mantiene la
sua associazione con il citoscheletro di actina, è ancora prodotto. Questo
meccanismo mutazionale distingue la modalità di patogenesi dei disturbi dello
spettro OPD da X-linked PVNH, che è associato con la perdita di funzione alleli
e la mancanza di Filamin Una espressione in cellule esprimenti l’allele mutante. 34 , 35
Le
mutazioni che portano a tutti e tre i disturbi sono raggruppati sul gene e
mostrano una correlazione genotipo-fenotipo. 33 Tutti
i casi di OPD1 tipici e OPD2 con mutazioni identificabili hanno previsto
sostituzioni nel dominio-actina vincolante. Tre femmine con un fenotipo
OPD2 simile avevano sostituzioni associate alla malattia nel rod dominio di
filamin A. Non c’era parente maschio per dimostrare la corrispondente fenotipo
maschile in tutti e tre i casi, e di conseguenza è ragionevole visualizzare la
diagnosi di OPD2 in questi famiglie come provvisorio. Tutti gli individui
con MNS (n = 12) avevano mutazioni che portano a uno dei soli
tre mutazioni dell’esone 22 (codifica filamin ripetizione 10) associato a
questa diagnosi. Le mutazioni alla base afta epizootica sono stati i più
dispersi – trovati in esoni che codificano per le sostituzioni in ripetizioni
10, 14-15 e 23. Un recente studio che esamina una coorte estesa di individui
con diagnosi, mutazioni identificate nel 57% degli individui, rafforzando
l’impressione che questa condizione è caratterizzata da locus
eterogeneità. No caratteristica clinica coerente differenzia quei pazienti
in cui le mutazioni FLNA identificabili da coloro che non
hanno tale filamin dimostrabile un difetto.
Variabilità
in inclinazione di X-inattivazione nelle femmine è stato dimostrato che
correlano con la gravità dello spettro OPD categorie fenotipici. 18 , 33 fenotipi
più lievi (es OPD1) sono associati a inclinazione più casuale di X
inattivazione;femmine con OPD2 o MNS sono espressione quasi completo
inclinazione favorendo dell’allele nonmutant. In singoli casi il grado di
inclinazione non correla con la gravità del fenotipo associato, una
osservazione che può essere rappresentato dalla presenza di mosaicismo o di un
tessuto o di variabilità legate all’età nel processo di
inattivazione. Questa osservazione, insieme alla possibilità di locus
eterogeneità per alcune di queste condizioni, guardia contro l’uso dell’analisi
inattivazione X come guida per la gravità di un fenotipo maschile alla
presentazione di un maschio affetto isolato.
Mosaicismo
Sia mosaicismo somatico e
germinale sono stati osservati in FLNA portando a PVNH e sono
stati associati con la modulazione della gravità del fenotipo e sopravvivenza
nei maschi. 36 , 37 mosaicismo
germinale è stata osservata in associazione con OPD1 e una mutazione somatica
ha dimostrato di hanno portato a MNS, suggerendo processi simili possono
modulare l’espressione di fenotipi spettro OPD. 38
Gestione
Consulenza genetica
Valutazione del rischio
accurata nelle famiglie dipende assegnare la corretta diagnosi, che è meglio
definita dal fenotipo maschile. Espressività variabile nella femmina può
rendere previsione della gravità del fenotipo maschile difficile e poco
affidabile. Anche se tutte le istanze tipiche di OPD1 e MNS sono stati
associati a mutazioni FLNA, una frazione considerevole di
sesso maschile e di casi femminili con afta epizootica e una frazione
imprecisato di individui con OPD2 hanno alcuna mutazione FLNA identificabile. In
questo caso di afta epizootica, nessuna trasmissione da maschio a maschio del
fenotipo è stato segnalato, ma casi di trasmissione verticale da madre a
figlia, in assenza di mutazioni dimostrabile in FLNA, lascia
aperta la possibilità di una trasmissione autosomica dominante. Una
condizione autosomica recessiva è stato segnalato come un caso di OPD1, ma le
malformazioni digitali sono distinti, e come tale non rappresenta un vero
phenocopy del disturbo. 39
Mosaicismo
germinale è stato documentato per OPD1 e quindi il rischio di recidiva sib
quando la madre è risultato negativo per la mutazione causativaFLNA è
superiore al fondo nuovo tasso di mutazione.
Strategia test genetici
Le analisi della sequenza
di FLNA può concentrerà inizialmente sulle regioni stabilite
in cui le mutazioni sono state mostrate a raggrupparsi (esoni 3-5, 11, 22,
27-29 e 45). 33 Con
la descrizione di più mutazioni alla base dei disturbi dello spettro OPD,
queste mutazioni hotspot possono essere ampliati ulteriormente.Diretto ricerca
mutazione può essere inizialmente guidata dalla diagnosi clinica
sottostante. Ad oggi, tutte le mutazioni causative di OPD1 sono stati
localizzati in esone 3-5, che codifica per il dominio di legame actina filamin
A. Allo stesso modo tutti i casi di maschi affetti in stile classico con OPD2
hanno mutazioni nella stessa regione. Alcune famiglie con fenotipi
sovrapposizione tra OPD1 e OPD2 hanno esone 3-5 mutazioni. 2 Un
piccolo numero di donne con una grave, fenotipo OPD2 come sono stati descritti
con mutazioni in esoni 11 e 29. 33Inference
da osservazioni di letalità maschile in MNS suggeriscono che queste mutazioni
possono conferire un grave, forse embrionale letale, fenotipo nello stato
emizigote.
Lo
spettro mutazionale sottostante MNS è molto stretto. Tutte le 12 femmine
imparentate con questa condizione hanno avuto una delle tre mutazioni che
portano a questa condizione; due di queste mutazioni essere altamente
ricorrente. 33 E
‘quindi ragionevole limitare mutazione screening iniziale per questa condizione
di esone 22, dove si trovano tutte queste mutazioni. Deve ancora essere
riportato l’analisi mutazionale di un maschio affetto da MNS.
Mutazioni
sottostanti FMD sono dispersi il più ampiamente sopra il locus FLNA.Queste
mutazioni sono ancora raggruppati, all’interno esoni 4, 22, 29, 33 e
44-46. 25 , 30 , 33 La
tipica fenotipo maschile è associata alle altre 5 mutazioni; solo le
femmine sono stati riportati con mutazioni nel ‘hotspot più 3, alcune delle
quali con palatoschisi, che è una manifestazione rara nel FMD. Un fenotipo
perinatale letale grave è stata recentemente descritta in associazione con
mutazioni in esoni 22 e 29. 25
Complicazioni
La perdita dell’udito
Forme neurosensoriale o conduttive o combinati di perdita
dell’udito sono accompagnamenti comuni di tutti i disturbi dello spettro
OPD. Le perdite sono spesso solo moderati in grado e di conseguenza la
diagnosi tardiva è un evento frequente.
Scoliosi
Scoliosi progressiva è ben documentato nel FMD e MNS, comunemente
richiedono un intervento chirurgico. 40 , 41 , 42 Questa
complicanza devono essere monitorati per nelle femmine eterozigoti con FMD
indipendentemente dalla gravità di altre manifestazioni della condizione.
Malattia
polmonare restrittiva e ostruttiva sono anche le associazioni, non solo a causa
di ipoplasia del torace e scoliosi co-esistente, ma anche anomalie all’interno
dell’albero tracheo-bronchiale. 22 , 24
Ostruzione delle vie urinarie
I maschi con FMD spesso presentano uretrale e / o ureterale
ostruzione più frequentemente a livello della giunzione vesicoureteric.23 femmine
con MNS possono presentare con idronefrosi secondaria a pelvicalyceal
ostruzione del giunto. 28
Neurosviluppo e aspetti psicologici
L’intelligenza è intatta in OPD1, FMD e femmine con
MNS. Alcuni individui sopravvissuti con OPD2 sono stati documentati per
avere ritardo globale nel neurosviluppo. Le significative manifestazioni
craniofacciali dei disturbi dello spettro OPD spesso precipitano significativa
morbidità psicologica, spingendo alcuni a chiedere un intervento chirurgico
craniofacciale per migliorare gli effetti estetici della condizione. 43
La diagnosi prenatale
In presenza di una
mutazione FLNA noto, diagnosi prenatale via CVS o
l’amniocentesi è possibile. Ecografia può rilevare alcune delle anomalie
associate a questi fenotipi quali toracica ipoplasia, omphalocoele o
idronefrosi. 44
Conclusione
La moltitudine di condizioni
che sono causate da mutazioni nei geni che codificano le proteine del
citoscheletro, le filamins, 33 , 34 , 45 , 46 , 47 indicano
che esse svolgono un collegamento critico nell’organogenesi in diversi
tessuti. La distribuzione cluster di mutazioni su FLNA portando
ad uno spettro di condizioni in emizigoti maschi suggerisce che filamin A è una
proteina con molteplici funzioni modulari. 48 L’espressività
variabile nelle femmine, tuttavia, sottolinea che non solo le influenze
genetiche ma epigenetici impatto sulla espressione fenotipica in
eterozigote. Ulteriori approfondimenti arriveranno quando l’identità delle
vie mediate da filamins durante organogenesi sono meglio definito e delineato.
Disturbi
otopalatodigitale Spectrum
Stephen
Robertson, FRACP, DPhil
Dipartimento
di Pediatria e Salute Infantile
Dunedin
School of Medicine
Università
di Otago
Dunedin,
Nuova Zelanda
istacco
iniziale: 30 Novembre 2005; Ultimo aggiornamento: 2 maggio 2013.
Sommario
. Caratteristiche della
malattia I
otopalatodigitale (OPD) disturbi dello spettro, caratterizzati principalmente
da displasia scheletrica, sono i seguenti:
·
Otopalatodigitale
sindrome tipo I (OPD1)
·
La
sindrome otopalatodigitale tipo II (OPD2)
·
Displasia
frontometafisaria (FMD)
·
Sindrome
di Melnick-Needles (MNS)
·
Terminal
displasia ossea con difetti cutanei pigmentazione (TODPD)
Nella OPD1, la maggior parte delle manifestazioni sono presenti alla
nascita; femmine possono presentare gravità simile ai maschi colpiti , anche se
alcuni hanno solo manifestazioni lievi. In OPD2, le femmine sono meno
gravemente colpite dei maschi affetti correlati. La maggior parte dei
maschi con OPD2 muoiono durante il primo anno di vita, di solito da ipoplasia
toracico con conseguente insufficienza polmonare. I maschi che vivono
oltre il primo anno di vita sono di solito evolutivamente ritardo e richiedono
supporto respiratorio e l’assistenza con l’alimentazione. In FMD, le
femmine sono meno gravemente colpite dei maschi affetti correlati. I
maschi non provare progressione della displasia scheletrica, ma può avere
contratture articolari e mani e piedi malformazioni. Scoliosi progressiva
si osserva sia nei maschi affetti e femmine. In MNS, ampia variabilità
fenotipica si osserva; alcuni individui sono diagnosticati in età adulta,
mentre altri richiedono il supporto respiratorio e hanno ridotto la
longevità.Letalità prenatale è più comune nei maschi con MNS. TODPD è una
condizione limitata femminile, caratterizzato dal terminale displasia
scheletrica, difetti pigmentazione della pelle, e ricorrente fibromi digitale.
Diagnosi / test. La
diagnosi viene fatta da una combinazione di esame clinico, studi
radiologici, storia
di famiglia coerente
con ereditarietà X-linked, e test
di genetica molecolare . FLNA è l’unico gene in cui le
mutazioni sono noti per causare i disturbi dello spettro
otopalatodigitale. Test genetici molecolari ( analisi
della sequenza )
di FLNA rileva mutazioni di individui con OPD1, OPD2, afta
epizootica, MNS, e TODPD.
Gestione Trattamento
di manifestazioni: Apparecchi acustici per sordità. La chirurgia
estetica può correggere la deformità fronto-orbitale; chirurgia ortopedica
può correggere la scoliosi; pressione continua positiva delle vie aeree
(CPAP) e distrazione mandibolare può migliorare complicanze respiratorie legate
alla micrognazia.
Sorveglianza: Monitor
per perdite e complicanze ortopediche tra cui la scoliosi e craniosinostosi
dell’udito.
Valutazione dei parenti a rischio: considerare i
test di genetica molecolare per la specifica
mutazione-famiglia in
a rischio parenti.
La
consulenza genetica. I
disturbi dello spettro OPD sono ereditate in modo X-linked. Se un genitore
di un probando con OPD1,
OPD2 o FMD ha il FLNA mutazione , la
possibilità di trasmettere la mutazione in ogni gravidanza è del
50%. Quando la madre ha una mutazione FLNA, i maschi che
ereditano la mutazione saranno colpite ; donne
che ereditano la mutazione hanno una gamma di espressione fenotipica.I maschi
con OPD2 non si riproducono; maschi con OPD1 o FMD trasmettono la mutazione
responsabile della malattia a tutti i loro figlie e nessuno dei loro
figli. Se la madre di un probando con TODPD o MNS ha la mutazione FLNA, la
possibilità di trasmettere la mutazione in ogni gravidanza è del 50%. I
maschi che ereditano la mutazione saranno interessati e di solito presentano
letalità embrionale o morire perinatale (MNS); donne che ereditano la
mutazione hanno una gamma di espressione fenotipica. Test Carrier per i
familiari a rischio e diagnosi
prenatale per
gravidanze a maggior rischio sono possibili se la mutazione responsabile della
malattia in famiglia è conosciuta.
GeneReview Scope
|
Otopalatodigitale |
|
· Otopalatodigitale · La sindrome · Displasia · Sindrome di · Displasia ossea |
Per
sinonimi e nomi obsoleti vedere nomenclatura .
Diagnosi
Diagnosi
clinica
Le
otopalatodigitale (OPD) disturbi dello spettro, un gruppo eterogeneo di
malattie caratterizzate principalmente da una displasia scheletrica di gravità
variabile, sono le seguenti [ Verloes
et al 2000 ]:
·
Otopalatodigitale
sindrome tipo I (OPD1)
·
La
sindrome otopalatodigitale tipo II (OPD2)
·
Displasia
frontometafisaria (FMD)
·
Sindrome
di Melnick-Needles (MNS)
·
Terminal
displasia ossea con difetti cutanee pigmentate (TODPD) [ Horii
et al 1998 , Bacino
et al 2000 , Breuning
et al 2000 , Brunetti-Pierri
et al 2010 ]
La diagnosi delle
sindromi OPD è costituito da una combinazione di esame clinico, studi
radiologici,storia
di famiglia coerente
con ereditarietà X-linked, e test
di genetica molecolare . I risultati clinici sono riassunti
in tabelle 1 e 2 . Reperti
radiologici sono presentati nella tabella 3 .
Risultati
clinici
Tabella 1.
otopalatodigitale Spectrum Disorders: / reperti scheletrici clinici
|
Fenotipo |
Bassa statura |
Craniofacies |
Torace |
Scoliosi |
Dita |
Altro |
|
OPD1 |
|
Caratteristica 1 |
Normale |
– |
Brevi pollici |
Estensione sequestro |
|
OPD2 |
+ |
Caratteristica; più |
Ipoplasia |
Occasionale |
ipoplasia pollici |
Ossa lunghe curve; |
|
Fronto-metafisaria |
|
Più grave di OPD |
|
+ |
Ipoplasia contratture |
Gamma limitata di movimento |
|
Sindrome di |
+ |
Proptosi, guance |
Ipoplasia |
+ |
Dite lunghe, lieve |
Inchinandosi: sublussazione |
|
Terminal displasia |
+ |
Ampiamente occhi |
Normale |
+ |
Ossificazione |
Lesioni lussazione |
1.
arcate sopracciliari prominenti, rime palpebrali, ipertelorismo oculare, nasale
ampia e punta del naso, ipodonzia, oligodonzia
2.
ipoplasia del dito grosso, un lungo secondo dito, e un gap di sandalo
prominente
Tabella 2.
otopalatodigitale Spectrum Disorders: altri dati clinici
|
Fenotipo |
Sordità |
Palatoschisi |
Cuore |
Onfalocele |
Genito-urinario |
CNS |
IQ |
|
OPD1 |
Misto |
+ |
|
|
|
|
Normale |
|
OPD2 |
Misto |
+ |
Difetti del setto; |
+ |
Idronefrosi;ipospadia |
Anormale 1 |
Può essere ridotta |
|
FMD |
Misto |
– |
|
|
Uretrale e |
|
Normale |
|
MNS |
Misto |
|
|
|
Idronefrosi |
|
Normale |
|
TODPD |
– |
– |
Difetti del setto |
– |
Occasionali |
– |
Normale |
1.
idrocefalo, ipoplasia cerebellare, e raramente, encefalocele e meningomielocele
Otopalatodigitale
sindrome tipo I (OPD1)
I maschi con OPD1
presente con il seguente:
·
Una
displasia scheletrica manifesta clinicamente con:
o
Anomalie
digitali comprese corte, pollice spesso prossimale posti con ipoplasia delle
falangi distali. Le falangi distali delle altre cifre possono anche essere
ipoplasico con un quadrato (o “spatolate”) predisposizione alle punte
delle dita. Le dita dei piedi presentano un modello caratteristico di
ipoplasia del dito grosso, un lungo secondo dito, e un divario di sandalo
prominente.
o
Limitazione
di movimento articolare (estensione del gomito, del polso sequestro) in quasi
tutti colpiti individui
o
Arti
che possono esibire incurvamento mite
·
Caratteristiche
facciali caratteristici (arcate sopracciliari prominenti, rime palpebrali
downslanted, occhi distanziati, ponte widenasal e largo punta nasale)
·
Sordità
(secondaria sia per ossicini malformazioni, deficit neurosensoriale, o una
combinazione di entrambi)
·
Palatoschisi
·
Oligohypodontia
·
Intelligenza
normale
Le femmine con OPD1
presentano espressività
variabile . Alcune
femmine possono essere colpiti in misura
simile a colpite, maschi correlati.
Nota: Non si può
tranquillamente differenziarsi OPD1 da OPD2 nelle femmine portatrici simplex
(cioè, il verificarsi di una sola colpita femmina in
una famiglia senza maschi affetti).
Otopalatodigitale
sindrome tipo II (OPD2)
I maschi con OPD2
[ Fitch
et al 1976 , André
et al 1981 , Fitch
et al 1983 ]
presente con il seguente:
·
Una
displasia scheletrica manifesta clinicamente come:
o
Ipoplasia
toracica
o
Limb
inchinandosi
o
Anomalie
digitali (più comunemente ipoplasia della prima cifra delle mani e dei piedi,
camptodattilia)
o
Chiusura
ritardata delle fontanelle
·
Caratteristiche
cranio-facciali caratteristiche simili ma più pronunciati rispetto a quelli in
OPD1.Sequenza di Pierre Robin è comunemente osservata.
·
Difetti
del setto cardiaco e lesioni ostruttive a destra del tratto di efflusso del
ventricolo in alcuniaffetti individui
·
Onfalocele
associato, idronefrosi secondaria a ostruzione degli ureteri, e ipospadia
[ Young
et al 1993 , Robertson
et al 1997 ]
·
Anomalie
del sistema nervoso centrale, tra cui l’idrocefalo, ipoplasia cerebellare, e,
raramente, encefalocele e meningomielocele [ Brewster
et al 1985 , Stratton
e Bluestone 1991 ]
·
Il
ritardo dello sviluppo (comune)
·
La
morte comunemente nel periodo neonatale come risultato di insufficienza
respiratoria.Sopravvivenza nel terzo anno di vita è stata descritta con cure
mediche intensive [ Verloes
et al 2000 ].
Le femmine con OPD2
solito presentano con un subclinica fenotipo . Caratteristiche
cranio-facciali caratteristici (arcate sopracciliari prominenti, ampio ponte
nasale e un’ampia punta nasale) sono risultati più comuni. Di tanto in
tanto, ipoacusia trasmissiva è stata descritta. Di tanto in tanto, le
femmine possono manifestare un fenotipo simile in gravità a quella dei maschi
(dismorfismi cranio-facciali, palatoschisi, ipoacusia trasmissiva, scheletrico
e anomalie digitali).
Nota: Non si può
tranquillamente differenziarsi OPD1 da OPD2 nelle femmine portatrici simplex
(cioè, il verificarsi di una sola colpita femmina in
una famiglia senza maschi affetti).
Displasia
frontometafisaria (FMD)
Condivide molte
caratteristiche con FMD OPD1 con alcuni autori considerano loro stessa
condizione [Superti
Furga e-Gimelli 1987 ].
I maschi con FMD
presente con il seguente:
·
Una
displasia scheletrica manifesta clinicamente come:
o
Distal
falangea ipoplasia
o
Contratture
progressive della mano nel corso dei primi due decenni con conseguente marcata
limitazione di movimento alle articolazioni interfalangee e metacarpo
o
Limitazione
congiunta ai polsi, gomiti, ginocchia e caviglie
o
Scoliosi
[ Morava
et al 2003 ]
o
Limb
inchinandosi
·
Caratteristiche
cranio-facciali caratteristici con molto pronunciata iperostosi sopraorbitali,
occhi distanziati, e rime palpebrali downslanted [ Gorlin
& Cohen 1969 ]. Craniosinostosi
può essere un reperto occasionale.
·
Oligohypodontia
(frequente)
·
Ipoacusia
trasmissiva e neurosensoriale in quasi tutti colpiti individui
·
Sottosviluppo
della muscolatura, in particolare intorno al cingolo scapolare e nei muscoli
intrinseci delle mani (comune)
·
Anomalie
extrascheletriche tra cui la stenosi sottoglottica (che può presentarsi
come congenitastridore [ Kanemura
et al 1979 , Leggett
1988 , Mehta
e Schou 1988 ]),
stenosi uretrali e idronefrosi
·
Palatoschisi
(rare)
·
Intelligenza
normale
Le femmine con FMD
presente con peculiari caratteristiche cranio-facciali simili a quelle di colpiti maschi
[ Gorlin
& Winter 1980 ]. I,
sottoglottica, e anomalie urologiche digitali osservati nei maschi con FMD o
non si verificano nelle femmine o si osservano in forma notevolmente attenuato.
Melnick-Needles
Sindrome (MNS)
I maschi con la
sindrome di Melnick-Needles (MNS) di solito presente con un fenotipo che è
indistinguibile da, o più grave rispetto, che associato a OPD2. Molte
donne con MNS classici hanno avutocolpiti gravidanze
maschi diagnosticati in utero con un fenotipo letale che ricorda una grave
forma di OPD2 [ Santos
et al 2010 ]. Alcuni
maschi leggermente colpiti sono nati da genitori clinicamente non
affetti .
Le femmine con MNS
presentano con il seguente:
·
Una
displasia scheletrica caratterizzata da:
o
Bassa
statura
o
Ipoplasia
toracica
o
Limb
inchinandosi
o
Sublussazione
o
Scoliosi
o
Le
dita di entrambe le mani ed i piedi che sono in genere lunghi con lieve
ipoplasia distale falangea
·
Caratteristiche
cranio-facciali caratteristici (margini laterali di spicco del arcate
sopracciliari, proptosi, micrognazia) [ Melnick
& Needles 1966 , Dereymaeker
et al 1986 ]
·
Oligohypodontia
Agenesia dentale (frequente)
·
La
sordità neurosensoriale e conduttivo (comune)
·
Idronefrosi
secondaria ad ostruzione ureterale (comune)
·
Intelligenza
normale
·
Sviluppo
puberale normale
Terminal ossea
Displasia con difetti cutanei pigmentali (TODPD)
Le femmine mostrano
anomalie del viso, le mani e la pelle pronunciato:
·
I
principali reperti scheletrici sono nelle mani. C’è accorciamento
variabile, fusion e ossificazione disorganizzata dei carpo e
metacarpo. Camptodattilia può essere marcato e costituisce nessun modello
chiaro.
·
Digital
fibromi appaiono nell’infanzia e può crescere fino a grandi
dimensioni; può ricrescere dopo l’asportazione, ma alla fine evolvente
prima dei dieci anni.
·
L’Alopecia
è un reperto clinico variabile.
·
I
più caratteristici risultati cranio-facciali sono ampiamente occhi, frenulo
orale distanziato e lesioni iperpigmentate caratteristicamente perforate sulla
regione temporale. A differenza dei fibromi non evolvono con l’età.
·
Una
presentazione di maschio TODPD non è mai stata descritta ed un eccesso di
aborto spontaneo precoce in affetti femmine è
stato registrato, ma non statisticamente verificato.
Risultati
radiologici
Tabella 3.
otopalatodigitale Spectrum Disorders: Risultati radiologici
|
Fenotipo |
Cranio |
Spina dorsale |
Torace |
Ossa lunghe |
Mani / Piedi |
Pelvi |
|
OPD1 |
Sclerosi ispessimento sottosviluppati mastoidi |
In mancanza di una |
Inchinandosi delle |
Vedi nota 1 |
Contratta; mancanza |
|
|
OPD2 |
Uguale OPD1;grande |
Uguale OPD1 più |
Ipoplasico; costole |
Arco; metafisi |
Vedi nota 2 |
Uguale OPD1 |
|
FMD |
Uguale |
Fusione di |
Normale;costole |
Inchinandosi |
Vedi nota 3 |
|
|
MNS (femminafenotipo) |
Uguale OPD1 |
Aumento |
Ribs |
Arco;irregolarità |
Vedi nota 4 |
Costrizione Sopra-acetabolare; mancanza |
|
TODPD |
Normale |
Scoliosi |
Nessuna anomalia costantemente |
Ossificazione |
Vedi nota 5 |
Coxa vara |
1.
Pollice: corto, largo e metacarpo falangea distale ipoplasia; accessorio
centro di ossificazione prossimale del secondo metacarpo; ossa carpali
accessori e fusione di carpali e tarsali ossa
2.
modellazione anormale dei metacarpi e falangi, in maniera più evidente sul lato
radiale; ipoplasico o assente alluce;ampio e falangi mal modellato e
metatarsi; occasionale duplicazione delle falangi
terminali, polidattilia
3.
carpale e tarsali fusioni; erosione delle ossa carpali nell’adolescenza e
nell’età adulta; allungamento e scarsa modellazione dei metacarpi,
metatarsi e falangi; ipoplasia delle falangi distali del pollice e alluci
4.
Allungamento e undermodeling delle falangi, metacarpi, e metatarsi
5.
ipoplasia, accorciamento, ossificazione irregolare, e / o fusioni comuni di
ossa carpali e metacarpali
Otopalatodigitale
sindrome tipo I (OPD1)
Maschi
·
Cranio/Skull. I maschi con
OPD1 hanno sclerosi della base del cranio, ispessimento della calotta cranica
“calvaria”, e sottosviluppo dei seni frontali [ Taybi
1962 , Dudding
et al 1967 ]. Le
mastoidi sono tipicamente sotto pneumatizzate, con angolo mandibolare
aumentato.
·
Colonna
vertebrale. La
colonna vertebrale posteriore può mancare o fondersi, in particolare nel
tratto cervicale.
·
Ossa
lunghe. Le
ossa lunghe degli arti superiori e inferiori possono essere leggermente curve
. La dislocazione delle teste radiali è comune.
·
Mani
e piedi. Caratteristico
un centro di ossificazione accessorio prossimale del secondo
metacarpo. Corto e largo il primo metacarpo ,è anche caratteristico una
ipoplasia della falange distale più marcate nel pollice. Si possono anche
osservare ossa carpali accessorie e fusione delle ossa carpali e tarsali.
·
Pelvi. Il bacino è
tipicamente contratto con una mancanza di normale allargamento del bacino.
Otopalatodigitale
sindrome tipo II (OPD2)
Maschi
·
Cranio/Skull. I risultati
sono simili a quelli in OPD1; ma la calotta cranica può avere un
notevolmente ritardato nell’ ossificazione, si manifesta con fontanelle ampie
nell’infanzia.
·
Colonna
vertebrale. La
colonna cervicale può, in aggiunta al fallimento della fusione della archi
vertebrali neurali posteriori , avere anomalie nella segmentazione.
·
Ossa
lunghe. Le
ossa lunghe degli arti superiori e inferiori possono essere inchinarono, con
divaricazione delle metafisi.
·
Mani
e piedi. Le
mani sono caratterizzate da modellazione anomala dei metacarpi e delle falangi,
in maniera più evidente sul lato radiale. L’alluce è spesso ipoplasico o
assente del tutto. Le falangi ed i metatarsi sono tipicamente ampii e mal
modellati.
·
Pelvi. Il bacino è
ipoplasico, con la mancanza di normale allargamento del bacino.
Le femmine caratteristicamente
presentano sclerosi della base del cranio e del processo odontoideo [Robertson
et al 1997 ]. Le
metafisi delle ossa lunghe possono essere svasati. Anomalie digitali sono
assenti o molto lieve (ipoplasia del primo metacarpo o metatarso).
Displasia
frontometafisaria (FMD)
Maschi
·
Cranio/Skull. Sclerosi
della base del cranio, sotto-pneumatizzazione del mastoidi, ipoplasia o aplasia
dei seni paranasali, e uno sperone derivante dalla punta antero-inferiore della
mandibola sono osservazioni frequenti. La calotta cranica può essere
notevolmente ispessita. Può accadere Craniosinostosi.
·
Colonna
vertebrale. Sono
comuni la fusione dei corpi vertebrali (soprattutto C2-3-4) e la carenza degli
archi vertebrali posteriori.
·
Torace. La gabbia
toracica non è ipoplasico, ma le costole può adottare una forma distorta
(configurazione appendiabiti).
·
Ossa
lunghe. Le
ossa lunghe sono sotto modellate e spesso leggermente curve.
·
Mani
e piedi. Sono
comuni fusioni tarsali e carpali. L’erosione delle ossa carpali è stato
osservata durante l’adolescenza e l’età adulta. I metacarpi, metatarsi e falangi
sono allungate e mal modellati. Le falangi distali del pollice e alluce
sono ipoplasico.
Le femmine presentano le
stesse caratteristiche delle ossa craniche e lunghi come i maschi, ma in misura
più lieve.
Melnick-Needles
Sindrome (MNS)
Femmine
·
Cranio/Skull. Sclerosi
della base cranica e la chiusura ritardata delle fontanelle è caratteristica.
·
Colonna
vertebrale. I
corpi vertebrali può essere aumentata in altezza, in particolare nella regione
lombare. La scoliosi è comune.
·
Torace. Le costole
sono irregolari nel profilo e nella forma. La clavicola è simile ondulata
e irregolare, con una certa espansione della sua estremità prossimale.
·
Ossa
lunghe. Le
ossa lunghe di entrambi gli arti sono curvei, con marcata irregolarità
corticale.
·
Mani
e piedi. Le
falangi, metacarpi e metatarsi sono allungati e sotto modellate .
·
Pelvi. Il bacino
presenta una costrizione sovra-acetabolare con svasatura del bacino.
Terminal ossea
Displasia con difetti pigmentali (TODPD)
Femmine
·
Cranio/Skull. Skull ha un
aspetto relativamente normale con non tanta sclerosi della base cranio come è
stata associata con l’afta epizootica e MNS.
·
Colonna
vertebrale. La
scoliosi è comune.
·
Torace Gabbia
toracica è leggermente ipoplasico.
·
Ossa
lunghe. Ossa
lunghe curve mostrano anomalie di ossificazione con cisti
“radiolucenti”, e marcate irregolarità corticale.
·
Mani
e piedi. I
risultati includono ipoplasia marcatamente irregolare, ossificazione
irregolare, modellazione anormale, e la fusione di metacarpo, carpale,
metatarso, e le ossa tarsali.
Molecular
Genetic Testing
Gene. FLNA è
l’unico gene in cui le
mutazioni sono noti per causare i disturbi otopalatodigitale (OPD) spettro.
Sperimentazione
clinica
·
Le
analisi della sequenza dell’intera regione
codificante e
di selezionare esoni:
Tabella 4. Sintesi
Molecular Genetic Testing Utilizzato in Disorders otopalatodigitale Spettro
|
Gene 1 |
Metodo di prova |
Fenotipo |
Mutazioni |
Mutation Detection |
|
FLNA |
Le analisi della |
OPD1 |
Mutazioni missense |
94% (n = 15) |
|
OPD2 |
Mutazioni missense |
100% (n = 19) |
||
|
FMD |
Sequenza |
68% (n = |
||
|
MNS |
Mutazioni missense |
100% (n = 27) |
||
|
TODPD |
Missense mutazionec.5217G> A 7 |
100% (n = 6) |
||
|
Cancellazione /duplicazione analisi 8 |
Partial- e all’in- |
Unknown 9 |
1.
Vedere tabella
A. I geni e dei database per cromosoma locus e il nome
della proteina.
1.
Alcuni fenotipi tendono ad avere mutazioni in esoni specifici; vedi Genetica
Molecolare .
2.
La capacità del metodo di prova utilizzato per rilevare una mutazione che è
presente nel indicata gene
3.
Analisi per la scansione
di mutazione dell’intero gene [ Robertson
et al 2006b ]
4.
Alcuni laboratori possono offrire analisi
della sequenza di
selezionare esoni.
5.
Esempi di mutazioni identificate da analisi
di sequenza può
includere piccoli intrageniche delezioni / inserzioni e missense, nonsense, e
sito di splice mutazioni; tipicamente, exonic o interi gene delezioni /
duplicazioni non sono rilevati.Per le questioni da considerare
nell’interpretazione dei risultati delle analisi di sequenza, clicca qui .
7.
Tutti i casi di questa condizione hanno dimostrato di essere eterozigote per il
cambiamento sinonimo c.5217G> A , che induce una splicing anomalia che
si traduce in una perdita di 48 basi della trascrizione maturo e prevede
l’ eliminazione di 16 amminoacidi
la proteina risultante FLNA (p.Val1724_Thr1739del) [ Sun
et al 2010 ]. Questa mutazione sembra
definire questo disturbo.
8.
Prova che identifica delezioni / duplicazioni non facilmente rilevabili
mediante analisi
della sequenza di
codifica e regioni fiancheggianti intronico di genomica DNA ; inclusi
nella varietà di metodi che possono essere utilizzati sono:PCR
quantitativa ,
a lungo raggio PCR, multiplex ligation-dipendente probe amplificazione
(MLPA), e cromosomica
microarray (CMA)
che include questo gene / cromosoma segmento.
9.
Grandi delezioni e duplicazioni sono stati associati con condizioni alleliche
come mixomatosa distrofia valvolare cardiaca (vedi disturbi
geneticamente correlati ) periventricolare eterotopia nodulare e ritardo
mentale. Partial- / all’in- grosso gene delezioni non
causano un OPD disturbo dello spettro fenotipo .
Strategia
Testing
Per confermare /
stabilire la diagnosi in un probando . Le analisi
della sequenza di FLNA deve essere eseguita.
Nota: all’in-
grosso gene delezioni
causano periventricolare eterotopia nodulare nelle femmine e sono suscettibili
di essere embrionale letale nei maschi. Delezioni parziale gene o
duplicazioni non sono stati associati con disturbi dello spettro
OPD. Duplicazioni Whole-gene (in associazione con geni vicini) sono stati
associati con disabilità intellettiva e sequestri (vedi disturbi
geneticamente correlati ).
Test per Carrier a
rischio parenti richiede
previa identificazione della mutazione
responsabile della malattia in famiglia.
La diagnosi
prenatale e la diagnosi genetica preimpianto (PGD) per
gravidanze a rischio richiedono previa identificazione della mutazione
responsabile della malattia in famiglia.
Geneticamente
correlati (alleliche) Disorders
Periventricolare
eterotopia nodulare, X-linked . Questo disturbo migrazione
neuronale è caratterizzata dalla presenza di noduli uncalcified di neuroni
ectopicamente situati lungo la superficie dei ventricoli laterali. Gli
individui affetti sono prevalentemente femmine eterozigoti; maschi
mostrano mortalità precoce. Femmine affetti presentano crisi epilettiche,
in media, a 14 anni a 15 anni; gamme di intelligence da normale a
funzionamento borderline. Il rischio di ictus e altri problemi vascolari /
coagulopatie sembra essere aumentato [ Sheen
et al 2005 ].
La perdita di funzione
mutazioni diffuse ampiamente in tutta FLNA sono causali
[ Fox
et al 1998 , Sheen
et al 2001 , Parrini
et al 2006 ]; tuttavia,
vi è una certa tendenza verso il raggruppamento nella esoni che codificano il
dominio di legame actina filamin A [ Parrini
et al 2006 ]. Mutazioni
germinali portano alla alleli nulli si trovano quasi esclusivamente nelle
femmine, mentre le mutazioni missense o mosaicismo per troncante
mutazioni possono spiegare colpiti maschi o un
lieve fenotipo nelle femmine
[ Guerrini
et al 2004 ].
Una variante di
X-linked eterotopia periventricolare nodulare con disfunzione del tessuto
connettivo segnato (fragilità cutanea, dilatazione vascolare) descritto nelle
femmine [ Sheen
et al 2005 ]
è stata associata a mutazioni in FLNA previsto per portare
alla perdita della funzione [ Sheen
et al 2005 , Gómez-Garre
et al 2006 , Reinstein
et al 2013 ].
Dismotilità
gastrointestinale è stato a lungo associato con periventricolare eterotopia
nodulare:
·
Diverse
famiglie con gravi disturbi della motilità gastrointestinale fenotipo [,
pseudo-ostruzione intestinale cronica e le mutazioni nel 5 ‘esoni FLNA Gargiulo
et al 2007 , Kapur
et al 2010 ]
sono stati descritti. Non è chiaro se periventricolare eterotopia nodulare
cosegregate con pseudo-ostruzione intestinale in questa famiglia.
·
Hehr
et al [2006], ha
riportato una presentazione simile associato al sito di splice mutazione p.Tyr643GlyfsTer39 .
Una femmina è stata
osservata con un doppio fenotipo di
periventricular heterotopia nodulare e FMD causata da una mutazione variabile
guida verso un una sostituzione o una piccola delezione come
risultato di aberrant splicing [ Zenker
et al 2004 ].
Mixomatosa
distrofia valvolare cardiaca. Kyndt
et al [2007] e Lardeux
et al [2011] ha
descritto questo disturbo (che non è associato con altri neurologiche o
manifestazioni scheletriche) in quattro famiglie non imparentate in cui tre
mutazioni missense e un g.10807_12749delinsTG mutazione sono stati
identificati .Tutte le mutazioni portano a sostituzioni o delezione di
amminoacidi nella maggior N terzo terminale della proteina. Da segnalare,
anomalie valvolari cardiache sono associati con X-linked periventricolare
eterotopia nodulare e alcuni disturbi dello spettro OPD come la displasia
frontometafisaria.
Descrizione clinica
Storia
Naturale
Poco si conosce la
storia naturale delle otopalatodigitale disturbi (OPD) spettro. Tutte le
manifestazioni possono iniziare nell’infanzia in entrambi i sessi.
Nei maschi, lo
spettro di gravità varia da manifestazioni lievi di sindrome otopalatodigitale
tipo I (OPD1), ad una presentazione più grave displasia frontometafisaria (FMD)
e la sindrome otopalatodigitale tipo II (OPD2). Letalità prenatale è la
clinica più comune fenotipo nei maschi
con sindrome di Melnick-Needles (MNS) [ Donnenfeld
et al 1987 ].
Le femmine
mostrano espressività
variabile . In
OPD1, le femmine possono presentare gravità similecolpiti maschi. Al
contrario, alcune femmine hanno solo il più mite di manifestazioni [ Gorlin
et al 1973 ].In
OPD2 e l’afta epizootica, le femmine sono meno gravemente colpite dei maschi
affetti correlate [Fitzsimmons
et al 1982 , Robertson
et al 1997 ].
Otopalatodigitale
sindrome tipo I. La
maggior parte delle manifestazioni sono evidenti alla nascita.Nulla in
letteratura suggerisce qualsiasi esordio tardivo complicazioni ortopediche,
riduzione della longevità, o riduzione della fertilità.
Altezza finale può
essere lievemente ridotta, ma gli individui sono stati caratterizzati con
mutazioni inFLNA e statura superiore al 90 °
percentile. Sviluppo puberale e l’intelligenza è normale in colpitiindividui.
Le femmine
portatrici possono sviluppare ipoacusia neurosensoriale o.
Otopalatodigitale
sindrome tipo II. La
maggior parte colpiti maschi non
sopravvivono oltre il primo anno di vita, di solito secondaria alla ipoplasia
toracica con conseguente insufficienza polmonare.
I maschi che vivono
oltre il primo anno di vita sono di solito evolutivamente in ritardo e hanno
bisogno di assistenza con l’alimentazione e il supporto respiratorio.
Displasia
frontometafisaria. I
maschi non si verificano progressione della displasia scheletrica, ma possono
sviluppare complicazioni secondarie di contratture articolari. Scoliosi
progressiva è stata descritta in maschi e femmine. Craniosinostosi può
evolvere dopo la nascita.
Melnick-Needles
sindrome. Variabilità
sostanziale si osserva. Alcuni individui sono diagnosticati in età adulta,
dopo l’accertamento di un affetto familiare
[ Kristiansen
et al 2002 ]. Altri
richiedono supporto respiratorio sostanziale; diverse persone hanno
richiesto la supplementazione di ossigeno ambulatoriale, generalmente a partire
nella seconda decade. La longevità è ridotta in questi individui. Di
tanto in tanto, i maschi possono sopravvivere al periodo neonatale, ma in
genere non vivere oltre il primo anno di vita [Robertson
et al 1997 , Verloes
et al 2000 , Santos
et al 2010 ].
Il fenotipo di un maschio
con una mutazione è stata
riportata noto per provocare MNS convenzionali nelle femmine. Questo
individuo aveva precedentemente descritto scheletrici (arti superiori flesse, i
pollici ipoplasia, polidattilia post-assiale, piegato arti inferiori, piedi
torti, cifoscoliosi e alluci ipoplasia), cranio-facciali (fontanelle ampie,
appiattimento malare, palatoschisi bilaterali, lingua bifida, grave
micrognazia) e viscerale (la fibrosi del pancreas e milza, displasia renale
cistica bilaterale secondaria a ostruttiva uropatia e onfalocele) risultati, ma
i segni oftalmologici inusuali (exophthalmia, occhi distanziati, sclerocornea,
cataratta, angiomatosi retina e un difetto scissione delle camere anteriori di
entrambi gli occhi) [ Santos
et al 2010 ].
Terminal displasia
ossea con difetti della pigmentazione. La storia naturale per le donne con
questa condizione non è ben documentata in letteratura. Una presentazione
maschio TODPD non è mai stata descritta.
Genotipo-fenotipo Correlazioni
Le mutazioni associate con i disturbi dello spettro OPD si prevede
di mantenere la traslazionalereading
frame e di produrre la proteina full-length. Queste mutazioni
sono raggruppati in regioni discrete del gene . Genotipo fenotipo correlazione
è forte. Due grandi studi sono stati pubblicati fino ad oggi [ Robertson
et al 2006a ]:
· Otopalatodigitale
sindrome tipo I. Tutti i maschi con questa diagnosi avevano mutazioni in
esoni 3, 4, o 5.
· La
sindrome otopalatodigitale tipo II. Tutti i maschi con questa
diagnosi aveva mutazioni in esoni 3, 4 o 5. Le femmine con un fenotipo simile
a maschi con tipico OPD2 avuto mutazioni in esoni 28 e 29.
· Displasia
frontometafisaria
o Su 13
maschi con FMD, tutti avevano mutazioni in FLNA (esoni 3-5,
22, 28-29) [Robertson
et al 2006a ]. Mutazioni in femmine con FMD (presenti nel 68% deicolpiti femmine)
sono più ampiamente distribuite sul gene (esoni
3-5, 11, 22, 28-29, 44-47) che mutazioni identificate nei maschi.
o Una
femmina con un combinato FMD-periventricolare eterotopia nodulare fenotipoaveva
una mutazione
di senso che ha anche creato un sito di splicing extrauterina [Zenker
et al 2004 ].
o Alcune
mutazioni sono associate con un maschio letale fenotipo causata
da malformazioni cardiache e urologiche [ Stefanova
et al 2005 , Robertson
et al 2006a ].
o Nessuna
distinzione clinica si osserva tra gli individui con l’afta epizootica e FLNAmutazione e
quelli senza una tale mutazione [ Robertson
et al 2006a ].
· Melnick-Needles
sindrome. La stragrande maggioranza (> 90%) degli individui con MNS
hanno mutazioni in esone 22
di FLNA, con le due mutazioni preponderanti essere p.Ala1188Thr e p.Ser1199Leu . Rari individui hanno avuto
mutazioni identificate in esoni 6 e 23.
Penetranza
Penetranza nei maschi con un FLNA mutazione che
porta a un disturbo dello spettro OPD è completa.
Alcuni carrier
obbligato femmine con FLNA mutazioni che portano a
OPD1 hanno un aspetto clinico normale. Qual è la percentuale di tali
femmine hanno indicatori radiografici del loro stato di portatore non è chiaro.
Anticipazione
Nessuna prova suggerisce genetica anticipazione in
questi disturbi.
Nomenclatura
Il termine “sindrome otopalatodigitale disturbi dello
spettro” è una categoria ombrello per quattro condizioni discrete ma
clinicamente, fra loro correlati: displasia frontometafisaria, sindrome
Melnick-Needles (originariamente denominata osteodysplasty), otopalatodigitale
sindrome tipo I (chiamata anche sindrome Taybi dopo la sua prima descrizione
nel 1963), e otopalatodigitale sindrome tipo II.Il termine “spectrum”
riflette il fatto che, anche se la maggior parte degli individui possono essere
inequivocabilmente diagnosticati con uno dei fenotipi costituenti,
sovrapposizione dei fenotipi è stato osservato.
Verloes
et al [2000] suggerito il termine “osteodisplasia
fronto-otopalatodigital” per i disturbi dello spettro otopalatodigitale,
indicativa della sua previsione che avrebbero dimostrare allelica tra
loro.Questo termine non ha guadagnato l’accettazione perché alcuni di questi
disturbi sono clinicamente discrete, e quindi la diagnosi, la gestione e la
prognosi non è servita da loro grumi sotto un unico termine.
Prevalenza
Studi di popolazione sono stati condotti per valutare
adeguatamente la prevalenza.
Diagnosi differenziale
La Sindrome di Frank-ter Haar è un sindrome
autosomica
recessiva con una displasia scheletrica che è simile ma molto più
mite di quello visto nella sindrome Melnick-Needles (MNS). Macrocornea con
o senza glaucoma è una caratteristica di differenziazione. Questa
condizione è causata da mutazioni in SH3PXD2B .
Osteopathia striata congenita presenta striature
delle ossa lunghe e una displasia scheletrica simile a quello visto in
OPD2. Di tanto in tanto, i maschi sono stati riportati con simili anomalie
extra-scheletriche a quelli osservati in OPD2. Le mutazioni in WTX causare
questa condizione.
Malattia Serpentine fibula-policistico rene ha
alcune manifestazioni scheletriche che assomigliano a quelli di MNS, ma MNS non
comprende malattia renale cistica [ Albano
et al 2007 ]. Le mutazioni in NOTCH2 causare
questa condizione.
Disturbi
Filamin B-correlati . Sindrome di Larsen (LS) e
atelosteogenesi tipo III (AOIII) hanno diverse somiglianze fenotipiche a OPD1 e
OPD2 rispettivamente. Questa somiglianza clinica riflette la stretta
omologia condiviso dai rispettivi geni associati, FLNB e FLNA ,
e una simile distribuzione di cluster di mutazioni. Caratteristiche
distintive sono la autosomica
dominante ereditarietà delle condizioni filamina B-correlati, la
presenza di grandi lussazioni (sia LS e AOIII), e vari gradi di ossificazione
disordinata (in AOIII).
Sindrome
Shprintzen-Goldberg (SGS) è caratterizzata da
craniosinostosi, disabilità intellettiva, e una displasia scheletrica simile a
quello osservato in MNS e afta epizootica. Reperti scheletrici in comune
includono alto, vertebre di forma quadrata, si inchinò tibie, e, di tanto in
tanto, la fusione delle vertebre cervicali. La presenza di disabilità
intellettiva e craniosinostosi permette di solito questa condizione per essere
distinto da MSN o afta epizootica. SGS è causata da mutazioni in SKI.
Possibile autosomica
recessiva forma di otopalatodigitale sindrome tipo I. Una
sola relazione di un possibile autosomica recessiva phenocopy di
otopalatodigitale sindrome tipo I è stato descritto, ma non è stato oggetto di
analisi molecolare [ Zaytoun
et al 2002 ]. L’aspetto delle facies e mani rendono questa
condizione clinica ben distinto dalle filaminopathies qui descritti.
Nota per i medici: Per un paziente-specifico
‘simultaneo consultare’ relative a questo disturbo, andare 
, uno strumento diagnostico interattivo di
supporto decisionale software che fornisce diagnosi differenziali sulla base
dei risultati del paziente (registrazione o accesso istituzionale richiesto).
· OP1
· OPD2
· FMD
· MNS
Gestione
Le valutazioni dopo la diagnosi iniziale
Per stabilire l’entità della malattia e bisogni in un individuo
con diagnosi di otopalatodigitale (OPD) disturbi dello spettro, si consigliano
le seguenti valutazioni:
· Esame
clinico completo
· Completa
indagine radiologica dello scheletro
· Audiometria
(vedi Sordità
e Hearing Loss ereditario Panoramica )
· Orecchio,
naso, gola e l’esame
· Ecografia
apparato renale
· Consultazione
Genetica medica
Trattamento delle manifestazioni
· Sordità è
gestita con gli apparecchi (vedi dell’udito Sordità
e Hereditary Hearing Loss Panoramica ). La perdita
dell’udito può essere causata da ossicini fuse e deformi; i tentativi di
separare gli ossicini sono di solito successo e può portare alla formazione di
un pozzo petrolifero perilymphatic.
· Stridor nel
periodo neonatale a causa di stenosi laringea richiede raramente un intervento
chirurgico ed è non-progressiva crescita.
· Interventi
di chirurgia estetica per correggere la deformità fronto-orbitale è stata tentata
in alcuni individui. Dopo l’intervento chirurgico non sembra Re-crescita
si verifichi [ Kung
& Sloan 1998 ]. Mani e piedi malformazioni possono anche richiedere
un intervento chirurgico.
· Chirurgia
ortopedica
o Non è
stata riportata la correzione chirurgica dell’arto inchini.
o Diverse
persone hanno avuto scoliosi chirurgicamente affrontato, con risultati
soddisfacenti.
o Chirurgia
espansione del torace è stato tentato in diversi individui con sindrome di
Melnick-Needles, con il solo beneficio clinico marginale.
· Prevenzione
Apnea. Micrognazia e tracheobroncomalacia in gravemente colpiti gli
individui possono portare al collasso delle vie aeree e apnea del sonno che
sono stati corretti con successo con pressione continua positiva delle vie
aeree (CPAP) [ Lan
et al 2006 ] e la distrazione mandibolare nei più gravi casi
di MNS.
Prevenzione delle complicanze secondarie
Anestesisti devono essere consapevoli della laringe stenosi
associata, se l’intubazione e la ventilazione sono necessari [ Leggett
1988 , Mehta
e Schou 1988 ].
Sorveglianza
La valutazione clinica per lo sviluppo di manifestazioni
ortopediche (ad esempio, contratture mano in FMD, scoliosi in FMD e MNS) è appropriato. Dimensioni
della testa e la forma devono essere monitorati nell’ambito della sorveglianza
per l’evoluzione craniosinostosi.
Il monitoraggio di perdita di udito dovrebbe essere in corso, come
la componente neurosensoriale può essere progressiva.
Valutazione del Parenti a rischio
Considerare i
test di genetica molecolare per la specifica
mutazione-famiglia in tutti i parenti a rischio
Poiché colpiti individui
possono beneficiare di prime valutazioni per la perdita e le complicanze
ortopediche, tra cui la scoliosi, sentendo i
test di genetica molecolare per la specifica
mutazione-famiglia in tutti i parenti a rischio deve essere considerato.
Se i
test di genetica molecolare non è un’opzione per un bambino a
rischio, le valutazioni per la perdita e le complicanze ortopediche, compresi
scoliosi udito, dovrebbero essere istituite al più presto possibile dopo la
diagnosi clinica è stabilito nel relativo a rischio.
Vedere consulenza
genetica per le questioni legate alla sperimentazione di parenti a
rischio perconsulenza
genetica scopi.
Terapie Under Investigation
Cerca ClinicalTrials.gov per
l’accesso alle informazioni su studi clinici per una vasta gamma di malattie e
condizioni. Nota: Non ci possono essere prove cliniche di questo disturbo.
Consulenza genetica
La consulenza genetica è il processo di fornitura di individui e
famiglie con le informazioni sulla natura, eredità, e le implicazioni di
malattie genetiche per aiutarli a prendere decisioni personali e mediche
informate. I seguenti sezione tratta la valutazione del rischio genetico e
l’uso della storia familiare e test genetici a chiarire lo status genetico per
i familiari. Questa sezione non è destinata ad affrontare tutte le
questioni personali, culturali, etiche o che gli individui possono affrontare o
di sostituire la consultazione con un professionista la genetica . -ED.
Modalità di eredità
I disturbi dello spettro otopalatodigitale (disturbi dello spettro
OPD) sono ereditate in modo X-linked.
Rischio di membri della famiglia – OPD1, OPD2, o
frontometafisaria displasia (FMD)
I genitori di un maschio probando con
OPD1, OPD2, o afta epizootica
· Il
padre di un affetto maschile
non avrà la malattia né sarà un elemento
portante dellamutazione .
· In una
famiglia con più di un interessato individuo,
la madre di un maschio affetto è unobligate
portatore .
· Se pedigree analisi
rivela che il probando è
l’unico colpito familiare,
esistono quattro possibili spiegazioni genetiche:
o Il probando ha
una de novo mutazione . In
questo caso, la madre del probando non ha un gene mutazione; e
gli unici altri membri della famiglia a rischio sono la progenie del
probando. de novo mutazioni sono comuni nei disturbi dello
spettro otopalatodigitale.
o Il probando madre
l ‘ha una de novo mutazione . Due
tipi di de novo mutazioni possono essere presenti nella madre:
a.
Un novo de germinale
mutazione che era presente al momento del suo concepimento, è presente
in ogni cellula del suo corpo, ed è rilevabile in DNAestratto
dai suoi leucociti O
b.
Una mutazione che
è presente in alcune delle sue uniche cellule germinali (definito ” mosaicismo
germinale “) e non è rilevabile nel DNA estratto
dai suoi leucociti. Mosaicismo germinale è stata segnalata in
otopalatodigitale sindrome tipo I e quindi dovrebbe essere considerato
nella consulenza
genetica di a rischio i familiari [ Robertson
et al 2006b ]. In entrambi i casi (a. e b.) ciascuno dei probandi prole
s ‘la madre di è a rischio di ereditare la mutazione; nessuno dei fratelli
e sorelle della madre del probando, tuttavia, è a rischio di ereditare la
mutazione.
o La
madre è un elemento
portante e ha ereditato la mutazione
responsabile della malattia sia dalla madre, che ha una mutazione
responsabile della malattia, o dal padre asintomatica, che è mosaico per la
mutazione.
I genitori di una femmina probando con
OPD1, OPD2, o afta epizootica
· Se
il probando è
una femmina con OPD1, OPD2, o l’afta epizootica, e se pedigree analisi
rivela che lei è l’unica colpita membro
della famiglia, è ragionevole offrire test
di genetica molecolare di entrambi i genitori per
determinare i rischi per i membri della famiglia.
· Se
il probando padre
s ‘è asintomatica, è possibile che egli ha la mutazione in
alcune cellule del suo corpo ( somatica
mosaicismo ). Se il padre è asintomatica e non ha somatica
mosaicismo per l’alterata del
gene , le possibili spiegazioni genetiche per l’origine della
mutazione del gene del probando sono le stesse di un probando maschile con un
negativostoria
familiare .
· Somatic mosaicismo per
le mutazioni che portano a disturbi dello spettro OPD è stato descritto e ha il
potenziale per modificare l’espressività di questi disturbi [ Robertson
et al 2006b ].
Fratelli e sorelle di un maschio probando con
OPD1, OPD2, o afta epizootica
· Il
rischio per i fratelli di un probando dipende
dallo stato genetico dei genitori.
· Se un
genitore ha un FLNA mutazione ,
la possibilità di trasmettere la mutazione in ogni gravidanza è 50%:
o Quando
la madre ha un FLNA mutazione ,
fratelli maschi che ereditano la mutazione saranno colpite ; fratelli
e sorelle femmine che ereditano la mutazione avrà una gamma di possibile
espressione fenotipica.
o Quando
il padre ha un FLNA mutazione ,
tutti i fratelli e sorelle femminili erediteranno la mutazione; fratelli
maschi non erediteranno la mutazione.
· Quando
i genitori sono clinicamente inalterato ,
il rischio per i fratelli di un probando sembra
essere basso, ma superiore a quella della popolazione generale:
o Se
la mutazione
responsabile della malattia non può essere rilevato nel DNA di
entrambi i genitori del probando ,
due possibili spiegazioni sono mosaicismo
germinale in un genitore o di un de novo mutazione
nel probando.
o Linea
germinale mosaicismo è
stata osservata in una famiglia con otopalatodigitale sindrome tipo I e quindi
è una possibilità.
Figli di un maschio probando con
OPD1, OPD2, o l’afta epizootica. I maschi con OPD2 non si
riproducono. I maschi con OPD1 o FMD trasmettono la mutazione
responsabile della malattia a tutti i loro figlie e nessuno dei
loro figli.
Figli di una femmina probando .
con OPD1, OPD2, o FMD Le donne con un FLNA mutazioneha una
probabilità del 50% di trasmettere la mutazione
responsabile della malattia per ogni bambino: figli che ereditano
la mutazione sarà influenzato ; figlie
avranno una serie di possibile espressione fenotipica.
Altri membri della famiglia di un probando con
OPD1, OPD2 o afta epizootica. Se un genitore del
probando si trova ad avere anche una mutazione
responsabile della malattia , i suoi familiari di sesso femminile
possono essere a rischio di avere la mutazione e di essere asintomatica o
sintomatica ; ei suoi membri maschi della famiglia possono essere a
rischio di essere colpiti a
seconda della loro relazione genetica di probandi.
Rischio per i familiari – Melnick-Needles Sindrome (MNS) o
Terminal osseo Displasia con difetti cutanee pigmentate (TODPD)
I genitori di un maschio probando con
MNS
Il padre di un affetto maschile
non avrà la malattia né sarà un elemento
portante della mutazione .
In una famiglia con colpiti individui
in più di una generazione, la madre di un maschio affetto è unobligate
portatore .
Se pedigree analisi
rivela che il probando è
l’unico colpito familiare,
esistono quattro possibili spiegazioni genetiche:
· Il probando ha
una de novo mutazione ,
nel qual caso la madre del probando non ha un genemutazione. De
novo mutazioni sono comuni nei disturbi dello spettro
otopalatodigitale.
· Il probando madre
l ‘ha una de novo mutazione . Due
tipi di de novo mutazioni possono essere presenti nella madre:
a.
Una mutazione
germinale che era presente al momento del suo concepimento. E
‘presente in ogni cellula del suo corpo ed è rilevabile in DNA estratto
dai suoi leucociti O
b.
Una mutazione che
è presente in alcune delle sue uniche cellule germinali (definito ” mosaicismo
germinale “) e non è rilevabile nel DNA estratto
dai suoi leucociti. Mosaicismo germinale è stata dimostrata nei disturbi
dello spettro otopalatodigitale. In entrambi i casi ciascuna delle (a e
b..)probandi prole
s ‘la madre di è a rischio di ereditare la mutazione; nessuno dei fratelli
e sorelle della madre del probando, tuttavia, è a rischio di ereditare la
mutazione.
· La
madre è un elemento
portante e ha ereditato la mutazione
responsabile della malattia dalla madre che ha una mutazione
responsabile della malattia.
I genitori di una femmina probando con
MNS o TODPD. Se i probandi è una femmina e sepedigree analisi
rivela che lei è l’unica colpita membro
della famiglia, è ragionevole offrire test
di genetica molecolare a sua madre per determinare i rischi
per i membri della famiglia.
Fratelli e sorelle di un probando con
MNS o TODPD
· Il
rischio per i fratelli di un probando dipende
dallo stato genetico della madre.
· Se la madre
ha il gene mutazione ,
la possibilità di trasmettere il FLNA mutazione in ogni gravidanza
è 50%:
o Fratelli
maschi di un probando con
MNS che ereditano la mutazione saranno colpitie
generalmente muoiono prenatale o perinatale; fratelli e sorelle femmine
che ereditano la mutazione avrà una gamma di possibile espressione fenotipica.
o Fratelli
e sorelle femminili di un probando con
TODPD che ereditano la mutazioneavrà
una gamma di possibile espressione fenotipica.
· Quando
la madre è clinicamente inalterato ,
il rischio per i fratelli di un probando sembra
essere basso, ma superiore a quella della popolazione generale:
o Se
la mutazione
responsabile della malattia non può essere rilevato nel DNA della
madre del probando ,
due possibili spiegazioni sono mosaicismo
germinale in un genitore o di un de novo mutazione
nel probando.
o Linea
germinale mosaicismo è
stata osservata in una femmina con una mutazioneche
porta alla otopalatodigitale sindrome tipo I.
Figli di un maschio probando con
MNS. I maschi con MNS solito muoiono nel periodo prenatale o
perinatale e non si riproducono.
Figli di una femmina probando .
con MNS o TORPD Donne con un FLNA mutazione ha
una probabilità del 50% di trasmettere la mutazione
responsabile della malattia per ogni bambino; figli che
ereditano la mutazione sarà influenzato e
generalmente muoiono prima della nascita; figlie avranno una serie di
possibile espressione fenotipica.
Rilevamento Carrier
Test Carrier per i familiari a rischio è possibile se la FLNA mutazione è
stata identificata nella famiglia.
Genetic Counseling Related Issues
Vedere Gestione, valutazione
di parenti a rischio per le informazioni sulla valutazione a rischio parenti ai
fini della diagnosi precoce e del trattamento.
Pianificazione familiare
· Il
periodo ottimale per la determinazione del rischio genetico e discussione di
test prenatale è prima della gravidanza.
· È
opportuno offrire consulenza
genetica (compresa la discussione dei potenziali rischi per la prole
e opzioni riproduttive) a giovani adulti che sono interessati ,
sono portatori, o sono a rischio.
Banking
DNA è la conservazione di DNA (tipicamente estratto da globuli
bianchi) per un possibile uso futuro. Perché è probabile che la
metodologia di test e la nostra comprensione dei geni, mutazioni, e le malattie
migliorerà in futuro, occorre tenere in considerazione per bancaria DNA diaffetti individui.
Test prenatale
Test genetici molecolari. Se la mutazione
responsabile della malattia è stata identificata nella
famiglia, la
diagnosi prenatale per gravidanze a maggior rischio è possibile attraverso
l’analisi diDNA estratto
dalle cellule fetali ottenuti mediante amniocentesi (solitamente eseguita a
gestazione ~ 15-18 settimane) o Villocentesi (solitamente eseguita a gestazione
~ 10-12 settimane).
Nota: l’età gestazionale è espresso in settimane mestruali calcolati
sia dal primo giorno dell’ultimo periodo mestruale normale o da misure ad
ultrasuoni.
Ecografia. Molte delle manifestazioni del
disturbo può essere visualizzata prenatale con l’ecografia, anche se l’età
gestazionale alla quale varie anomalie può essere rilevato differisce. Un
tratto onfalocele o urinario gravemente dilatato da ostruzione può essere
visibile da molto all’inizio del secondo trimestre. Al contrario, la
displasia scheletrica con il suo incurvamento dell’arto associata e ipoplasia
toracica può essere visibile solo dopo 20 settimane di gestazione [ Eccles
et al 1994 ].
La diagnosi genetica preimpianto (PGD) può
essere un’opzione per alcune famiglie in cui lamutazione
responsabile della malattia è stato identificato.
Risorse
Personale GeneReviews ha selezionato le seguenti organizzazioni
malattie specifiche e / o di supporto ombrello e / o registri a beneficio di
soggetti con questo disturbo e le loro famiglie.GeneReviews non è responsabile
delle informazioni fornite da altre organizzazioni. Per informazioni sui
criteri di selezione, clicca qui .
· AboutFace
Internazionale
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verde); 416-597-2229
Fax: 416-597-8494
Email: info@aboutfaceinternational.org
www.aboutfaceinternational.org
· Alexander
Graham Bell Associazione per sordi e udenti
3417 Volta Luogo Northwest
Washington DC 20007
Telefono: 866-337-5220 (numero
verde); 202-337-5220; 202-337-5221 (TTY)
Fax: 202-337-8314
Email: info@agbell.org
· American Society for Deaf Children (ASDC)
800 Florida Avenue Northeast
Suite 2047
Washington DC 20002-3695
Telefono: 800-942-2732 (numero verde Parent
Hotline); 866-895-4206 (voce verde / TTY)
Fax: 410-795-0965
Email: info@deafchildren.org; asdc@deafchildren.org
· Bambini
Craniofacial Association (CCA)
13140 Coit Road
Suite 517
Dallas, TX 75240
Telefono: 800-535-3643 (numero
verde); 214-570-9099
Fax: 214-570-8811
Email: contactCCA@ccakids.com
· FACES:
Il Craniofacial Associazione Nazionale
PO Box 11082
Chattanooga TN 37401
Telefono: 800-332-2373 (numero verde)
Email: faces@faces-cranio.org
· Fondazione
della crescita umano (HGF)
997 Glen Cove viale
Suite 5
Glen Head NY 11545
Telefono: 800-451-6434 (numero verde)
Fax: 516-671-4055
Email: hgf1@hgfound.org
· MAGIC
Foundation
6645 Occidentale North Avenue
Oak Park IL 60302
Telefono: 800-362-4423 (numero verde Parent
Help Line); 708-383-0808
Fax: 708-383-0899
Email: info@magicfoundation.org
· Associazione
Nazionale dei Sordi (NAD)
8630 Fenton Street
Suite 820
Silver Spring MD 20910
Telefono: 301-587-1788; 301-587-1789 (TTY)
Fax: 301-587-1791
Email: nad.info@nad.org
Genetica molecolare
Le informazioni contenute in tabelle Genetica Molecolare e OMIM
può differire da quello in altre parti del GeneReview: tavoli può contenere
informazioni più recenti. – ED.
Tabella A. otopalatodigitale Spectrum Disorders: Geni e database
|
Gene |
Cromosomica |
Protein |
Locus |
HGMD |
I dati sono compilati dai seguenti
riferimenti standard: simbolo gene da HGNC ; cromosomico
locus, nome luogo, regione critica, gruppo di complementazione da OMIM ; Nome proteine UniProt . Per una
descrizione di database (Locus Specific, HGMD) a cui vengono forniti i link,
clicca qui .
Tabella B. OMIM Inserzioni per Disturbi otopalatodigitale Spectrum
( Vedi
tutti in OMIM )
|
Filamin |
|
|
Eterotopia, |
|
|
SINDROME |
|
|
DISPLASIA |
|
|
Melnick-AGHI |
|
|
Otopalatodigitale |
Molecular Genetic Patogenesi
La classe filamin delle proteine actina-di
legame è noto per regolare la stabilità delle cellule, protrusione, e la
motilità attraverso i vari sistemi biologici [ Gorlin
et al 1990 , Cunningham
et al 1992 , Ott
et al 1998 , Leonardi
et al 2000 , Stahlhut
& van Deurs 2000 ] . Melanociti filamina-deficienti non riescono a
sottoporsi locomozione in risposta a fattori che provocano migrazioni nelle
stesse cellule-filamina esprimono. Essi mostrano prolungati blebbing
circonferenziale, fagocitosi anormale, e regolazione del volume alterata, forse
secondaria a regolazione anomala di attività dei canali del sodio. Un
difetto simile si osserva in macrofagi filamina-carente con interruzioni di
miosina durante diffondere e fagocitosi [ Stendhal
et al 1980 ]. Filamin è necessario anche per la motilità cellulare
e la formazione di pseudopodo nello stampo melma, Dictyostelium discoideum ,
suggerendo una funzione altamente conservata tra le specie [ Cox
et al 1996 ]. Un meccanismo diretto può essere disegnato con
l’associazione di filamin e integrine, che sono stati implicati in adesione
cellulare e la migrazione.
Il contrasto tra le conseguenze fenotipiche della
perdita-di-funzione mutazioni (che portano a periventricolare eterotopia
nodulare) e quelli delle mutazioni missense cluster (che portano ai disturbi
dello spettro OPD) è meno ben compreso. Alcune di queste mutazioni
migliorano che affinità di filamin A per actina vincolante. Coordinare e
integrare Filamins segnalazione cellulare e la successiva rimodellamento del
citoscheletro di actina. La complessità di queste funzioni integrative
rende l’implicazione di singole funzioni nella patogenesi di queste condizioni
difficili. Tuttavia, associa filamina con integrine, che regolano tali
processi cellulari, come l’adesione cellulare e la migrazione neuronale [ Meyer
et al 1997 , Loo
et al 1998 , Dulabon
et al 2000 ]. Filamin A può avere un’influenza simile sulla
migrazione neuroblasti durante lo sviluppo corticale all’interno del sistema
nervoso centrale. Turbativa di questo processo probabilmente provoca la
formazione di eterotopia periventricolare. Allo stesso modo, filamins
regolano trasduzione del segnale dai recettori transmembrana e secondi
messaggeri, la rottura dei quali potrebbe portare a difetti di sviluppo, come
quelli osservati nel disordine fenotipi spettro OPD.
Varianti alleliche benigni. Come con altri loci
all’interno Xq28, il livello di varianti benigne inFLNA è
bassa. Diverse varianti sinonimo e non sinonime hanno dimostrato di essere
presente in individui sani, tra cui alcuni che sono stati riportati in
letteratura (erroneamente) come causale di fenotipi di malattia [ Masruha
et al 2006 ]. FLNA , che codifica per la proteina
filamin A, comprende 48 esoni si sviluppa su 26 kb sul cromosoma Xq28. Il FLNA trascrizione
è 8.3 kb.
Varianti alleliche patogeni. Le mutazioni che
portano a disturbi dello spettro otopalatodigitale sono sostituzioni o piccole
delezioni di aminoacidi. Queste alterazioni si verificano in regioni
definite del filamin proteina (vedi Abnormal prodotto
del gene ). Sostituzioni nella porzione distale del dominio di
legame actina (chiamati calponina dominio di omologia 2) portano a OPD1 e
OPD2. Al contrario, un numero limitato di mutazioni (per lo più
entro esone 22)
portare alla sindrome Melnick-Needles.Le mutazioni che portano a
frontometafisaria displasia sono il più ampiamente dispersa, essendo situato in
regioni che codificano il dominio di legame actina, ripete 3, 9/10, 14/15,
22/23 e. Questa distribuzione di mutazioni indica che funzioni molto
specifiche di filamins vengono modificati per portare a disturbi dello spettro
OPD, in contrasto con una perdita complessiva di funzione che traduce nella
periventricular nodulare heterotopia fenotipo .
· OPD1. Sequencing
di FLNA individuerà mutazioni in tutti i casi con intenso
cluster in esoni 3-5. Mutazioni in altri esoni possono essere trovati nei
casi in cui la clinica fenotipo interseca
con l’afta epizootica.
· OPD2. Sequencing
di FLNA identificherà la maggior parte delle mutazioni per
presentazioni tipici esoni 3-5. Raramente mutazioni in altri esoni (11 e
28-29) sono stati trovati, in particolare nei casi in cui le manifestazioni
femminili sono più pronunciati.
· FMD. FLNA mutazioni
sono diffusi in tutto il gene in
individui con questa diagnosi.Pertanto, l’approccio più efficiente è
sequenziare l’intero gene con particolare attenzione alla esoni 3-5, 22, 28-29,
e 44-47.
· MNS. Quasi
tutte le donne con questa diagnosi hanno mutazioni identificabili in esone 22.Una mutazione è
stata identificata in ciascuno degli esoni 6 e 24.
Tabella 5. FLNA patogena Varianti discusse in
questo GeneReview
|
Fenotipo 1 |
DNA Nucleotide |
Proteine |
Sequenze |
|
Disturbi |
c.3552C> |
p.Asp1184Glu |
|
|
c.3562G> |
p.Ala1188Thr |
||
|
c.3596C> |
p.Ser1199Leu |
||
|
Periventricolare |
c.65_66delAC |
p.Thr23AlafsTer82 |
|
|
c.1923C> |
p.Tyr643GlyfsTer39 3 |
||
|
Mixomatosa |
g.10807_12749delinsTG |
p.Val761_Gln942del |
|
|
Terminal |
c.5217G> |
p.Val1724_Thr1739del |
Nota sulla classificazione variante:
Varianti riportati nella tabella sono stati forniti dall’autore. GeneReviewspersonale
non sono verificate in modo indipendente la classificazione delle varianti.
Nota sulla nomenclatura: GeneReviews segue
le convenzioni di denominazione standard del Human Genome Variation Society
( www .hgvs.org ). Vedere di riferimento rapido per
una spiegazione di nomenclatura.
1. Vedere Disturbi
geneticamente correlati .
2. Designazione Variant che non è conforme
alle convenzioni di denominazione corrente
3. specifico splicing variante
descritto in Hehr
et al [2006]
4. Tutti riferito casi di questa condizione
hanno dimostrato di essere eterozigote per il cambiamento sinonimo c.5217G>
A che induce una splicing anomalia
che si traduce in una perdita di 48 basi dalla trascrizione maturo e prevede
la delezione di
16 aminoacidi dal risultante proteina FLNA (p.Val1724_Thr1739del) [ Sun
et al 2010 ].Questa mutazione sembra
definire questo disturbo.
5. Una mutazione che
predice nessun cambiamento aminoacido ma colpisce splicing con
conseguente cancellazionedi 16
aminoacidi [ Sun
et al 2010 ]
Normale gene
prodotto . Filamin A è una proteina filamentosa 280-KD comprendente
2.647 aminoacidi. La proteina collega recettori di membrana al
citoscheletro actina e rappresenta un collegamento fondamentale tra trasduzione
del segnale e il citoscheletro. La proteina è costituito da un dominio di
legame actina al capolinea amino, 23 ripetizioni che assomigliano domini
Ig-like e che formano una struttura a catena simile interrotto da due regioni
cerniera, e una ripetizione C-terminale che subisce dimerization. Esistono
due principali isoforme della
proteina, prodotti da alternativesplicing di esone 32
che codifica un dominio “cerniera”. Altri due filamins, filamin
B filamin C, sono codificati da autosomica loci
e condividere somiglianza significativa a livello proteico.
Anormale gene
prodotto . Le mutazioni che portano a disturbi dello spettro
otopalatodigitale si prevede un risultato in un proteine filamina
con sostituzioni o piccole delezioni di aminoacidi. Queste
alterazioni si verificano in regioni definite del A. filamin Questa
distribuzione di mutazioni indica che funzioni molto specifiche di filamins
vengono modificati per portare a disturbi dello spettro OPD, in contrasto con
una perdita complessiva di funzione che traduce nella periventricular nodulare
heterotopia fenotipo .
Questo modello di mutazioni missense cluster suggerisce che le interazioni
chiave con filamin o domini localizzati di filamin che hanno funzioni di
regolamentazione sono alterati da queste mutazioni. Ad oggi, nessuna
funzione specifica di filamin sono inequivocabilmente legati alla patogenesi
dei disturbi dello spettro OPD.