Sordità genetiche
GENERALITÁ E CLASSIFICAZIONI
Le sordità genetiche sono causate da un’alterazione del materiale genetico. Il materiale genetico, DNA (acido desossiribonucleico), è contenuto in quasi tutte le cellule del corpo umano. Le lunghe catene di DNA possono essere suddivise in sezioni codificanti chiamate geni. Ogni individuo eredita due copie di ogni gene, una copia da ogni genitore. I geni controllano la produzione e la funzione di proteine, che a loro volta determinano la struttura e la regolazione del corpo. Sono costituiti da una specifica sequenza di 4 unità chimiche (“basi”) adenina (A), guanina (G), citosina (C), timina (T), sono abbastanza simili da individuo a individuo, L’uomo possiede circa 30 000 geni (molto meno di quello che si riteneva alcuni anni fa), una frazione dei quali si ritiene implicato nella “costruzione” e nel funzionamento (omeostasi) dell’orecchio interno.
Come si è detto nel capitolo della sordità infantile, si stima che circa metà delle sordità presenti alla nascita siano dovute a fattori genetici. Tali forme possono essere di gravità diversa. Tuttavia una sordità genetica può anche manifestarsi a qualsiasi età della vita, ed essere variamente progressiva. Per queste forme, definite ad esordio tardivo, non esistono stime di prevalenza, anche se si sospetta che siano responsabili di una proporzione considerevole delle ipoacusie neurosensoriali.
Le sordità genetiche possono essere classificate secondo vari criteri, Il primo di essi è essenzialmente clinico e contempla due grandi categorie: forme non sindromiche e forme sindromiche. Circa il 70% dei casi di sordità genetica sono non-sindromiche, il 30% di tipo sindromico. Ad oggi sono state identificate più di 400 tipi diversi di sindromi in cui è coinvolta la funzione uditiva. Si ricorda che una sindrome è un gruppo di sintomi o caratteri patologici che riconoscono lo stesso fattore causale.
Trasmissione autosomica recessiva e dominante
Un gene responsabile di un carattere, come ad esempio a sordità, può essere contenuto in uno dei 22 cromosomi autosomici, (cromosomi non X e non Y) e può essere trasmesso con modalità recessiva o dominante. Nel caso della trasmissione autosomica recessiva (Fig35 b) il soggetto sordo ha il gene responsabile della sordità con entrambi gli alleli mutati, e quindi è un omozigote. I genitori sono normoudenti, ma in essi il gene in causa ha un solo allele alterato (portatori sani o eterozigoti). Statisticamente il 25% dei loro gli avrà entrambi gli alleli mutati, e sarà quindi omozigote, la condizione cui è associata la sordità, Queste forme di trasmissione recessiva sono favorite dalla consanguineità dei genitori. Si ritiene che circa tre quarti delle sordità isolate si trasmettono con modalità recessiva, mentre questa modalità è la seconda in frequenza nelle sordità sindromiche. Nel caso della trasmissione autosomica dominante (Fig.35a) il soggetto sordo ha il gene responsabile della sordità con un solo allele mutato, quindi è un eterozigote. La mutazione di un solo allele potrebbe, per esempio, impedire la produzione di una proteina necessaria al normale funzionamento della coclea. Nelle famiglie in cui è presente una sordità a trasmissione dominante uno dei due genitori è sordo, portando la mutazione patogena su uno dei due alleli del gene in causa, Tale mutazione potrà quindi essere trasmessa al 50% della prole Questo schematismo tuttavia non sempre coincide con quanto si può osservare clinicamente. Infatti l’espressività della mutazione è variabile, cosicchè nella stessa famiglia il grado di sordità può essere diverso anche in individui della stessa età. Quando la sordità è sindromica anche i difeffi associati possono manifestarsi in varia misura, tanto che in qualche caso la sordità può sembrare isolata Si ritiene che il 15-20% delle sordità genetiche si trasmetta con questa modalità.
SORDITÀ SINDROMICHE
Come si è detto le sordità sindromiche rappresentano una proporzione minore di tutte le sordità genetiche Esse sono caratterizzate da una grande variabilità clinica, tanto che ne sono state descritte centinaia di forme. E’ importante riconoscere le forme più frequenti, perché una corretta diagnosi può influire sulla condotta terapeutico-riabilitativa, Poiché molto spesso le forme malformative rare si accompagnano a sordità, in tuffi questi casi si dovrebbe esaminare sistematicamente la funzione uditiva. Inoltre, poiché spesso le sordità sindromiche si accompagnano a malformazioni cranio-facciali, la sordità è spesso peggiorata da flogosi croniche dell’orecchio medio, e questa condizione obbliga ad una accurata sorveglianza otologica.
Ipoacusia sindromica
Più di 400 sindromi genetiche sono associate a deficit uditivo. Questi disturbi sono classificati come autosomica dominante, recessiva, o X-linked.
IPOACUSIE SINDROMICHE, AUTOSOMICHE RECESSIVE
Sindrome di Usher ►(collegamento)
– trasmissione autosomica recessiva
– sordità neurosensoriale congenita (raramente progressiva)
– retinite pigmentosa (RP)
– eterogeneità genetica – Tipi I, Il, III
La sindrome di Usher è la causa più comune di autosomica recessiva SNHL sindromica. Sindrome risultati Usher sia udito e disabilità visive, ed è l’eziologia di almeno il 50% delle persone con sordità e cecità. Può rappresentare il 3-6% dei bambini nati sordi e un ulteriore 3-6% dei bambini con ipoacusia più mite.L’incidenza è di 4 a 100.000 nascite. Vengono illustrati tre tipi principali di sindrome di Usher, come segue:
· Tipo I è caratterizzata da ipoacusia grave-profonda congenita e disfunzione vestibolare. La retinite pigmentosa (RP) sviluppa nell’infanzia e progredisce da cecità notturna e la perdita della visione periferica alla cecità, attraverso progressiva degenerazione della retina. Risultati disfunzione vestibolare in pietre miliari motorie ritardate e non possono camminare solo dopo 18 mesi.
· Tipo II sindrome di Usher è caratterizzata da congenita SNHL ma normale funzione vestibolare lieve a grave. RP Associate si sviluppa durante l’adolescenza tardi e tende a progredire più lento rispetto al tipo I.
· I bambini con sindrome di Usher tipo III hanno udito normale alla nascita, che declina progressivamente durante l’adolescenza, che richiedono apparecchi acustici per l’età adulta. Funzione vestibolare è di solito abbastanza normale, ma può diminuire nel tempo. RP inizia alla pubertà e procede in età adulta.
La diagnosi precoce è importante nella sindrome di Usher e avrà un impatto di gestione. I pazienti con sindrome tipo I Usher che si affidano alla comunicazione manuale possono essere più significativo impatto con lo sviluppo di disabilità visiva, momento in cui la riabilitazione uditiva sarà meno completa che se avviato in precedenza. Elettroretinogramma può essere eseguita dopo l’età di 2 anni e può essere di aiuto per identificare problemi retinici precedenti l’ esame del fondo oculare e i tests del campo visivo. I test genetici è ora disponibile e deve essere considerato. L’identificazione precoce e precoce impianto cocleare possono mitigare l’effetto della compromissione sensoriale doppio se le abilità uditive-orale sono sviluppati prima dell’inizio della disabilità visiva. [15]
Dodici loci sono stati trovati per causare la sindrome di Usher. I geni e le proteine che codificano sono stati identificati per 7 dei 12 loci. I geni che causano la sindrome di Usher sono MY07A , USH1C , CDH23 , PCDH15 , e SANS , che causano la sindrome di Usher di tipo I, USH2A , che causa la sindrome di Usher di tipo II; e USH3A , che causa la sindrome di Usher tipo III. Una mutazione, denominata R245X, del PCDH15 gene può rappresentare una grande percentuale di casi di sindrome di tipo I Usher in Ashkenazi popolazione ebraica di oggi.
La ricerca indica che il sequenziamento del DNA massicciamente parallelo può essere un metodo efficace per diagnosticare varianti patogeniche in sindrome di Usher, che è più veloce e meno costoso di test genetici più convenzionali. In uno studio di Besnard et al pazienti che coinvolgono con sindrome di Usher o altre forme di sordità genetica che erano già stati proiettati con Sanger sequenziamento, massicciamente parallelo sequenziamento mirato identificato il 98% delle varianti che erano stati trovati nella schermata precedente. [16, 17 ]
Tipicamente nella s di Usher la sordità si associa alla retinite pigmentosa. Esistono molte forme di s di Usher, ma tre casi su quattro rientrano nel I tipo Questo si presenta con una sordità congenita profonda, areflessia vestibolare bilaterale responsabile di un ritardo motorio di deambulazione (attorno a 18-24 mesi), e retinite che si manifesto più tardivamente, ma sempre nell’infanzia, I primi sintomi visivi consistono in difficoltà visive in penombra, spesso evidenti solo nella seconda decade d’età, ma un esame del fondo oculare ed un elettroretinogramma, possono essere diagnostici anche in età infantile Questa forma richiede una diagnosi precoce, entro i 2-3 anni, perché un impianto cocleare può ridurre di molto le difficoltà comunicative dovute al sommarsi di difetto uditivo e visivo
Nella s di Usher tipo Il la sordità è meno grave, stabile, prevalentemente sulle frequenze acute Anche la retinite interviene più tardivamente ed i difetti vestibolari sono assenti
Nella s di Usher tipo III la sordità è progressiva, mentre i sintomi vestibolari e la retinite pigmentosa insorgono in età variabile
Sono stati localizzarti 11 geni diversi responsabili di queste forme, dei quali otto
identificati: 5 per il tipo I, due per il tipo Il, uno per il tipo III. La maggior parte delle s. di Usher sono causate da mutazioni dei geni MYO7A, CDH23, USH2A che codificano proteine importanti per la costituzione delle cellule cigliate e della matrice extracellulare della coclea.
Sindrome di Pendred ►(collegamento)
– trasmissione autosomica recessiva
– sordità neurosensoriale progressiva, esordio prelinguale-precoce
– alcuni individui con gozzo, ma normale funzionale tiroidea
– dilatazione acquedotto vestibolare (EVA) e displasia cocleare (Mondini)
Sindrome di Pendred è il secondo tipo più comune di AR sordità sindromica. E ‘caratterizzata da grave a profonda congenita deficit uditivo neurosensoriale e gozzo eutiroideo. Gozzo sviluppa in pubertà precoce o in età adulta. Gli individui affetti hanno un test di perclorato anomalo indica organificazione ritardata di iodio da parte della tiroide. Mondini displasia e dilatate acquedotto vestibolare si trovano comunemente durante la valutazione radiografica. Mutazioni in SLC26A4, che sono stati individuati i codici per Pendrin. I test genetici è disponibile e può essere suggerito se una malformazione Mondini è trovato durante la valutazione.
E’ causata da mutazioni (documentati 50 tipi diversi) del gene PDS che codifìca per una proteina “pendrina” responsabile della riduzione in forma organica dello iodio Lo stesso gene, come si è visto sopra, è anche implicato in una forma di sordità isolata, recessiva, DFNB4, LA sordità all’inizio può non essere grave, ma poi può progredire con fluttuazioni caratteristiche, aggravamenti seguiti da recuperi parziali. Questi fenomeni sono in relazione ai difetti strutturali del labirinto osseo (EVA, coclea incompleta e dilatata) che impediscono l’omeostasi endo-perilinfatica
Sindrome Jervell e Lange-Nielsen ►(collegamento)
– trasmissione autosomica recessiva
– sordità neurosensoriale congenita
– difetti ritmo cardiaco, prolungato Q-T
– elevato rischio di morte improvvisa
La sindrome di Jervell e Lange-Nielsen è caratterizzata da una perdita genetica congenita neurosensoriale dell’udito (SNHL) e da un prolungamento dell’intervallo QT. Gli individui affetti hanno episodi sincopali e possono andare incontro a morte improvvisa. I bambini ad alto rischio (ad esempio, quelli con una storia familiare che è positivo per la morte improvvisa, SIDS, episodi sincopali, o sindrome del QT lungo) dovrebbe essere sottoposti ad una valutazione cardiaca completa. L’ECG comunemente è incluso nei protocolli di screening per la perdita congenita dell’udito.
La mutazioni nei geni KCNE1 e KCNQ1 causa la sindrome di Jervell e Lange-Nielsen . Circa il 90% dei casi di sindrome di Jervell e Lange-Nielsen sono causate da mutazioni nel gene KCNQ1 ; nel restante 10% dei casi sono responsabili le mutazioni nel gene KCNE1 .
Questi geni sono responsabili di codifica delle proteine del canale del potassio ,proteine critiche per il mantenimento delle normali funzioni dell’orecchio interno e del muscolo cardiaco. Le mutazioni in questi geni alterano la usuale struttura e la funzione dei canali del potassio o impediscono il montaggio dei canali normali. Questi cambiamenti interrompere il flusso di ioni potassio nell’orecchio interno e nel muscolo cardiaco, che porta alla perdita di udito e caratteristico irregolare ritmo cardiaco della sindrome Jervell e Lange-Nielsen.
Benché questa sindrome abbia una bassa prevalenza (1 /1 00.000), la sua diagnosi è importante, in modo che siano prevenuti gli episodi di morte improvvisa per arresto cardiaco La sindrome può essere facilmente individuata quando ad una sordità congenita si associa un’anomalia elettrocardiografica. Le anomalie dell’ ECG possono anche individuare portatori eterozigoti normoudenti. Va prestata molta attenzione ai farmaci che causano un allungamento del Q-T, dato il difetto congenito del ritmo cardiaco.
Deficit di biotinidasi è causata da un deficit di biotina, una vitamina del complesso B solubile in acqua che si collega in modo covalente a quattro carboxylases essenziali di gluconeogenesi (piruvato carbossilasi), sintesi degli acidi grassi (acetil CoA carbossilasi), e catabolismo di diversi aminoacidi a catena ramificata (propionil-CoA carbossilasi e beta methylcrotonoyl-CoA carbossilasi). Se il deficit di biotinidasi non viene riconosciuto e corretto con l’aggiunta quotidiana di biotina alla dieta, colpite le persone sviluppano funzioni neurologiche come convulsioni, ipertonia, ritardo dello sviluppo, e atassia, così come i problemi visivi. Un certo grado di perdita dell’udito neurosensoriale è presente in almeno il 75% dei bambini che diventano sintomatici. Caratteristiche cutanee sono anche presenti e comprendono un rash cutaneo, alopecia, e congiuntivite. Con il trattamento biotina, neurologiche e manifestazioni cutanee risolvere; Tuttavia, la perdita di udito e atrofia ottica sono generalmente irreversibile. Quindi, ogni volta che un bambino presenta con atassia episodica o progressiva e progressiva sordità neurosensoriale, con o senza sintomi neurologici o cutanei, deficit di biotinidasi dovrebbe essere considerato. Per prevenire coma metabolico, la dieta e il trattamento deve essere iniziato al più presto possibile [ Heller et al 2002 , Lupo et al 2002 ].
Malattia di Refsum malattia
Refsum malattia è una condizione rara che si manifesta con una grave perdita progressiva dell’udito neurosensoriale genetica (SNHL) e retinite pigmentosa causa del metabolismo anomalo acido fitanico. Anche se estremamente raro, è importante che la malattia Refsum essere considerato nella valutazione di un sordo perché può essere trattata con con modificazioni della dieta e plasmaferesi, l’identificazione può essere utile La diagnosi è stabilita determinando la concentrazione sierica di acido fitanico (vedi anche disturbi Peroxisome Biogenesis, Zellweger sindrome Spectrum ).
Le sindromi più frequenti o più importanti dal punto di vista clinico sopra riportate vengono quì descritte, successivamente in maniera più approfondita,
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