GENE DELLA PENDRINA PDS (DFNB4).
Introduzione
I
tipi di Sordità
Circa
il 50% delle forme di ipoacusia infantile ha un’eziologia genetica, la
maggioranza delle quali non è associata con anomalie di altri organi. Stime
derivanti da dati clinici ed epidemiologici suggeriscono che l’80-85% delle
forme di ipoacusia prelinguale non sindromica è a trasmissione autosomico
recessiva, il 15% è autosomica dominante, e una piccola percentuale è ereditata
come tratto X-linked o per trasmissione materna. Si conoscono circa 30 distinti
loci (noti come loci DFNB) in cui la presenza di mutazioni può causare sordità
non sindromica di tipo recessivo (NRSD). Nel locus DFNB4 è stato mappato il
gene SLC26A4 responsabile di una forma di sordità sindromica caratterizzata da ipoacusia
neurosensoriale associata a gozzo (Sindrome di Pendred,
PS).
La sindrome di Pendred sostiene il 10% delle ipoacusie ereditarie dell’uomo ed
è per questo considerata la più comune forma di sordità sindromica.
Sindrome
di Pendred e ipoacusia di tipo DFNB4
Mutazioni
del gene SLC26A4, che codifica per il trasportatore anionico chiamato Pendrina,
sono state descritte in soggetti con Sindrome di Pendred e soggetti con sordità
non sindromica di tipo DFNB4
o
EVA non-sindromica. Entrambe le patologie sono caratterizzate da ipoacusia
neurosensoriale, di grado da severo a profondo, che insorge generalmente in età
prelinguale, e possono essere associate ad anomalie dell’orecchio interno che
variano dall’allargamento dell’acquedotto vestibolare (EVA) (Fig. 1) a una più
complessa malformazione, che include l’ipoplasia cocleare, nota come Displasia
di Mondini. In questa situazione, la sordità è
comunemente
congenita ma può anche precipitare a causa di traumi alla testa nella seconda
decade di vita determinando un andamento fluttuante nella perdita di udito.
Nella Sindrome di
Pendred,
il difetto nel trasporto di Iodio può comportare la formazione del Gozzo, ma
pressochè tutti i soggetti con tiromegalia sono clinicamente eutiroidei e hanno
livelli sierici normali di T3 e T4.
Sindrome
di Pendred e ipoacusia neurosensoriale DFNB4 sono distinte clinicamente
dall’associazione di gozzo eutiroideo o ipotiroideo in quanto le malformazioni
dell’orecchio interno sono comuni ad entrambe le patologie. Purtroppo diversi
studi riportano una variabilità fenotipica intrafamiliare e interfamiliare, non
solo nel grado di ipoacusia, ma soprattutto in termini di presenza/assenza e serietà
delle malformazioni della tiroide e dell’orecchio interno.
Inoltre
il difetto tiroideo insorge classicamente nella seconda decade di vita per cui
non è sempre possibile stabilire una
diagnosi differenziale su basi esclusivamente cliniche.
Pendrina
e Sindrome di Pendred La
sindrome Gozzo-sordità Sordità con gozzo
–
trasmissione autosomica recessiva
–
sordità neurosensoriale progressiva, esordio prelinguale-precoce
–
alcuni individui con gozzo, ma normale funzionale tiroidea
–
Sindrome dell’acquedotto vestibolare allargato (EVAS) e displasia cocleare
(Mondini)
|
Sindrome
|
Modalità |
Tipo |
Anomalie |
|
1-10% |
A. gene gene |
Sordità neurosensoriale, generalmente o a insorgenza nei |
Disfunzione Associazione con dell’orecchio dilatazione sacco |
Che cosa è la
sindrome di Pendred?
Come la sindrome di
Pendred effetto su altre parti del corpo?
Che cosa provoca la
sindrome di Pendred?
Come viene
diagnosticata la sindrome di Pendred?
Quanto è diffusa la
sindrome di Pendred?
Sindrome di Pendred
può essere trattata?
Che cosa è la sindrome
di Pendred?
E’ causata da
mutazioni (documentati 50 tipi diversi) del gene PDS che codifìca per una
proteina “pendrina” responsabile della riduzione in forma organica dello iodio
Lo stesso gene, come si è visto sopra, è anche implicato in una forma di
sordità isolata, recessiva, DFNB4, è il secondo tipo più comune di perdita di
udito autosomica recessiva sindromica, LA sordità all’inizio può non essere
grave, ma poi può progredire con fluttuazioni caratteristiche, aggravamenti
seguiti da recuperi parziali. Questi fenomeni sono in relazione ai difetti
strutturali del labirinto osseo (EVA, coclea incompleta e dilatata) che
impediscono l’omeostasi endo-perilinfatica La sindrome di Pendred è una
malattia genetica che provoca la perdita precoce dell’udito nei bambini. La malattia
può anche interessare la ghiandola tiroide e, a volte crea problemi di
equilibrio. La sindrome prende il nome da Vaughan Pendred, il medico che per
primo descrisse persone con il disordine.
I bambini che sono
nati con la sindrome di Pendred possono cominciare a perdere l’udito alla
nascita o dai tre anni di età. Di solito, il loro udito peggiora nel tempo.
La perdita di udito spesso avviene all’improvviso, anche se alcuni individui
in seguito recuperano un po’ di udito. Alla fine, alcuni bambini con la
sindrome di Pendred diventano totalmente sordi.
Quasi tutti i
bambini con sindrome di Pendred hanno perdita
di udito bilaterale , il
che significa perdita di udito in entrambe le orecchie, anche se un orecchio
può avere una maggiore perdita di udito rispetto all’altro.
La perdita
dell’udito infantile ha molte cause. I ricercatori ritengono che negli Stati
Uniti 50 a 60 percento dei casi sono dovuti a cause genetiche, e dal 40 al 50
percento dei casi derivino da cause ambientali. Gli operatori sanitari
utilizzano diversi indizi, come ad esempio quando inizia la perdita di udito e
se ci sono differenze anatomiche nelle orecchie, per aiutare a determinare se
un bambino ha la sindrome di Pendred o qualche altro tipo di sordità
progressiva.
Questa
sindrome è stata descritta da oltre 100 anni. Fu descritta nel 1896 dal Dr. Vaughan
Pendred, medico inglese, il quale, per la prima volta, segnalò il caso di una
famiglia irlandese che viveva a Durham nel
1896 Pendred V. ,Pearce JM 2007, con due sorelle (di dieci figli)
affette da sordomutismo congenito e gozzo tiroideo, non correlabili in alcun
modo a fattori acquisiti o ambientali.
Nonostante
il Dr. Pendred intuì l’ereditarietà della sindrome, solo nel 1956 fu dimostrata
la modalità di trasmissione autosomica recessiva del fenotipo.
Due
anni più tardi, si attribuì il gozzo tiroideo a difetti di organificazione
dello iodio a livello tiroideo con conseguente deficit di sintesi di tiroxina.
Nel 1967 e nel 1978 vennero descritte le tipiche malformazioni dell’orecchio
interno della sindrome di Pemdred ossia la malformazione tipo Mondini (con
appiattimento della coclea e sviluppo del solo giro basale) e la dilatazione
dell’acquedotto vestibolare, quest’ultima di gran lunga più comune e frequente.
Dal punto di vista epidemiologico, la sindrome di Pendred ha un’incidenza di
circa 9 affetti ogni 100.000 nuovi nati.
La
sindrome, non curabile, non compromette la prognosi quoad vitam del paziente,
né tanto meno le sue capacità riproduttive. Si suppone, ad oggi, che dall’1
all’8% delle ipoacusie congenite sia attribuibile alla Sindrome di Pendred.
È
riconosciuta dall’associazione di una sordità di origine cocleare, il più delle
evolutiva, prelinguale o postlinguale precoce, con un disturbo del metabolismo
dello iodio che si manifesta con un gozzo eutiroideo. Il gozzo si sviluppa
nella pubertà precoce o nell’età adulta. Essa si trasmette un modo autosomico
recessivo. durante
la valutazione radiografica si trovano comunemente la displasia di Mondini e la
dilatazione dell’ acquedotto vestibolare E’ causata da mutazioni (documentati
50 tipi diversi) del gene PDS che codifìca per una proteina “pendrina”
responsabile della riduzione in forma organica dello iodio Lo stesso gene, come
si è visto sopra, è anche implicato in una forma di sordità isolata, recessiva,
DFNB4,
Quanto è diffusa la
sindrome di Pendred?
Il gene SLC26A4,
che causa la sindrome di Pendred, rappresenta circa il 5-10 per cento di
perdita dell’udito ereditaria. Dal punto di vista epidemiologico, la sindrome
di Pendred ha un’incidenza di circa 9 affetti ogni 100.000 nuovi nati.
Man mano che i
ricercatori acquisiranno maggiori conoscenze sulla sindrome e sulle sue
caratteristiche, si spera di migliorare la capacità dei medici di rilevare e
diagnosticare la malattia.
Genetica
La
sindrome di Pendred viene ereditata in maniera autosomica recessiva, il che
significa che è necessario ereditare il gene anomalo da ciascun genitore
affinché la malattia si possa manifestare. Ciò significa anche che un fratello
di un paziente con la sindrome di Pendred ha una probabilità del 25% di avere
anch’esso la condizione.
La
sordità all’inizio può non essere grave, ma poi può progredire con fluttuazioni
caratteristiche, aggravamenti seguiti da recuperi parziali. Questi fenomeni
sono in relazione ai difetti strutturali del labirinto osseo (EVA, coclea
incompleta e dilatata) che impediscono l’omeostasi endo-perilinfatica
La
componente genetica
Ad
oggi circa 150 mutazioni SLC26A4 sono state identificate, incluse mutazioni
missense e non sense, piccole delezioni e inserzioni e mutazioni nei siti di
splicing. Recentemente sono state identificate anche due grosse delezioni che
comportano la perdita di una parte del gene SLC26A4. Le mutazioni non sembrano
localizzare in particolari regioni hot-spot della proteina, ma sembra che la
maggior parte coinvolga le estremità N e C terminale.
La
frequenza delle mutazioni in diverse popolazioni è costante anche se si
presentano con uno spettro diverso in base al gruppo etnico considerato. Dal
punto di vista epidemiologico quindi le mutazioni SLC26A4 sembrano derivare da
multipli e nuovi eventi mutazionali piuttosto che dalla diffusione di un antico
allele fondatore (Park H-J., 2003).
E’
stato osservato che alcune mutazioni sono state riscontrate soltanto in
famiglie con sordità DFNB4, suggerendo una possibile correlazione
genotipo-fenotipo. Si è ipotizzato che una funzione residua di Pendrina porti a
un difetto biochimico che a livello della tiroide possa essere compensato da
altri meccanismi, ma che a livello dell’orecchio interno risulti insufficiente
per prevenire lo sviluppo di un difetto neurosensoriale. A sostegno di questa
ipotesi, l’analisi funzionale, eseguita su alcune delle mutazioni che sono
state associate alla Sindrome di Pendred, ha permesso di dimostrare la completa
perdita dell’attività di trasporto di Pendrina, che viene invece preservata,
anche se a livelli inferiori rispetto alla proteina wild-type, in presenza di
mutazioni identificate solo in famiglie con EVA non-sindromica.
Altre
mutazioni sono associate ad entrambi i tipi di patologia e soggetti con stesso
genotipo presentano variabilità fenotipica intrafamiliare e interfamiliare.
Recentemente è stato osservato che la presenza di due alleli mutanti SLC26A4 in
soggetti con Sindrome di Pendred è significativamente più frequente rispetto a
quella rilevata in soggetti con sordità DFNB4, in cui la percentuale di singoli
alleli mutati risulta elevata. Alcuni studi, indicano l’EVA non sindromica una
condizione geneticamente eterogenea che è spesso causata da singole mutazioni
in SLC26A4 in combinazione con altri fattori genetici o ambientali.
Recentemente infatti è stato proposto un nuovo modello di meccanismo
dosaggio-dipendente per la patogenesi molecolare di PS ed EVA non-sindromica,
che sostiene il coinvolgimento non solo di SLC26A4 ma anche del suo apparato di
controllo trascrizionale. E’ stato dimostrato infatti che EVA non-sindromica
segrega con eredità digenica, in un paziente portatore di una mutazione nel
gene SLC26A4 e un’altra nel gene FOXI1, che codifica per un attivatore
trascrizionale di SLC26A4 (T. Yang, 2007).
La varietà
di dati disponibili fa sì che sia ancora aperto il dibattito su come
considerare i due disordini e sul ruolo di Pendrina nel determinare l’insorgere
di una o l’altra patologia. Alcuni sostengono l’idea di un continuum di
patologia causata da mutazioni nello stesso gene (Suzuki H., 2007) mentre altri
appoggiano il concetto storico di PS e EVA non-sindromica, considerate come due
distinte categorie di patologia.
Funzioni di Pendrina
L’inusuale
combinazione di sordità e difetto tiroideo incontrato nella Sindrome di Pendred
fa nascere alcune interessanti questioni circa il modo in cui difetti della
stessa proteina portano a distinti effetti tessuto-specifici. Studi di
espressione e di sub localizzazione cellulare hanno permesso di ipotizzare il
ruolo di questa proteina nei diversi tessuti in cui è presente (Royaux et al.,
2000)
Pendrina è espressa
nell’orecchio interno, nella tiroide, nel rene, nella mammella e nei testicoli.
Espressione di Pendrina è stata rilevata anche nell’endometrio, dove sembra
avere una localizzazione differente durante il ciclo mestruale, e nella
placenta, dove l’espressione cresce durante la gestazione. Nel topo i livelli
di espressione di Pendrina sono maggiori nel rene rispetto alla tiroide. Questo
è in linea con l’assenza di alterazioni tiroidee nel topo KO per il gene
SLC26A4. Si suppone che ci sia una differenza tra topo e uomo nella funzione
stessa di Pendrina, ma è più probabile che siano coinvolti diversi fattori di
regolazione che possono influenzare l’espressione di Pendrina. La sequenza di
SLC26A4 infatti differisce sostanzialmente da quella di topo a livello del 3’
UTR.
Per
quanto riguarda l’attività di trasporto, Pendrina sembra avere funzioni
distinte nei diversi tessuti in cui è espressa. Nonostante diversi studi
funzionali abbiano permesso di dimostrare che Pendrina è importante per il
trasporto di Cl–, HCO3–, I-, formiato, ma anche di
zuccheri come fruttosio e mannosio, il meccanismo elettrofisiologico del
trasporto di anioni non è ancora chiaro. La maggior parte degli studi concorda
nell’affermare che Pendrina funziona come uno scambiatore anionico che
generalmente trasporta il Cloro all’interno della cellula attraverso lo scambio
con altri anioni in modo dipendente dal potenziale di membrana. La misura della
corrente uscente e entrante indica che Pendrina è importante per il
riassorbimento di Cloro e l’efflusso di Iodio, anche se lo scambio di
Iodio nel medium con
il Cloro citoplasmatico avviene a concentrazioni intracellulari di Iodio
significativamente elevate. Iodio e Cloro inoltre sono richiesti in entrambi i
lati della membrana perché avvenga l’attività di scambio, indicando che gli
anioni stessi attivano la funzione di Pendrina mentre sono trasportati.
Ruolo fisiologico di Pendrina nell’orecchio interno
L’espressione di
pendrina è stata dimostrata nel dotto (ED) e nel sacco endolinfatico (ES) e in
altre regioni ristrette dell’orecchio interno, come le cellule della prominenza
spirale e della stria vascularis. Il dotto endolinfatico è la parte del
labirinto membranoso che connette la coclea e l’apparato vestibolare al sacco
endolinfatico, localizzato nella fossa craniale posteriore. Questi due organi
sono suddivisi in due differenti compartimenti riempiti da fluidi a diversa
composizione: la perilinfa simile ai fluidi extracellulari e l’endolinfa ricca
in potassio e proteine, e povera di sodio. L’endolinfa presenta un potenziale
positivo (+ 80mV) comparato con la perilinfa o il plasma.
Fig. 3 Compartimenti nella
coclea e regioni coinvolte nel mantenimento dei fluidi endococleari.
Il
caratteristico pattern di espressione di Pendrina ha fornito le basi per
ipotizzare il suo ruolo nel mantenimento dell’omeostasi dell’endolinfa (Everett
et al., 1999). Nel dotto cocleare, l’endolinfa è secreta principalmente dalle
cellule marginali della stria vascularis. Inoltre il sacco
endolinfatico, area di maggiore espressione di Pendrina, presenta un particolare
tipo di cellule, con caratteristiche ultrastrutturali simili alle cellule
intercalate del rene, che sembra avere un ruolo cruciale nel processo di
riassorbimento dell’endolinfa. In particolare, il subtipo B delle cellule
ricche in mitocondri, funzionano come scambiatori di Cl–/bicarbonato
e vengono attivate da una diminuzione del volume endolinfatico. Dovrebbero
rappresentare quindi la sede in cui ha inizio il meccanismo patogenetico che
sostiene il difetto di udito. E’ stato ipotizzato che la perdita di funzione di
pendrina a questo livello può risultare in un progressivo aumento di volume a
cui segue un allargamento del labirinto membranoso e delle strutture ossee che
lo contengono. Il danno provocato all’epitelio porta a un difetto di udito
neurosensoriale. Questa condizione è simile a quella osservata in topi KO per
SLC26A4, in cui il volume dell’endolinfa è aumentato e c’è una perdita del
potenziale endococleare generato da canali del potassio localizzati nelle
cellule intermedie. E’ stato dimostrato che un difetto di Pendrina comporta una
perdita dei canali del Potassio KCNJ10 indotta dall’aumento di stress
ossidativoconseguente all’aumento di fluidi endolinfatici e
all’ipercidificazione dell’endolinfa.
Fig. 4 Passaggi chiave
della organificazione dello Iodio. Il passaggio dello Iodio dal tirocita alla
colloide è regolato da Pendrina.
Nella
Tiroide
Nella tiroide,
Pendrina è espressa nella membrana apicale dei tirociti, dove regola il flusso
di iodio nel follicolo tiroideo. Lo Iodio viene assorbito dai capillari che
rivestono i follicoli tiroidei grazie al trasportatore a simporto di iodio e
sodio (NIS) localizzato nella membrana basale dei tirocini, da cui viene
trasportato alla membrana apicale per poi essere organificato nella colloide.
In questo compartimento lo Iodio viene legato a residui di Tirosina per formare
la tiroglobulina, che darà origine agli ormoni T3 e T4. Il passaggio dello
Iodio dal tirocita alla colloide è regolato da Pendrina. Nei soggetti con
sindrome di Pendred si osserva, in seguito alla somministrazione di Perclorato,
un inappropriato rilascio di Iodio dai tirociti, in forma di tiroglobulina. Il
test al Perchlorato (PDT) mostra però solo un parziale difetto di
organificazione (PIOD) in accordo con i fenotipi non gravi, spesso eutiroidei,
riscontrati nei pazienti. Questo ha fatto supporre che, in assenza della
funzione di pendrina, il flusso di Iodio nella colloide possa avvenire
attraverso uno o più sistemi di trasporto.
Nel rene
L’RNA
messaggero di Pendrina è stato rilevato a livello dei dotti collettori
corticali del rene e l’analisi immunoistochimica ha permesso di individuare che
Pendrina è specificatamente localizzata nella membrana apicale delle cellule
intercalate B e nonA-nonB. Nel rene, Pendrina sembra avere un ruolo
nell’omeostasi acido-base sistemica mediante la secrezione di Bicarbonato nei
tubuli collettori. Si è visto infatti che la sua espressione diminuisce in
condizioni di ipocaliemia e aumenta in condizioni di alcalosi metabolica.
Recentemente, inoltre, è stato studiato un possibile ruolo di Pendrina
nell’ipertensione mediata da mineralcorticoidi in risposta a un limitato
apporto di NaCl. In queste condizioni SLC26A4 viene sovraregolata per poter
mantenere l’equilibrio acido-base e la conservazione di Cl– e acqua.
La sua assenza comporta un difetto di assorbimento di NaCl dai tubuli
collettori che risulta in ipertensione.
Che
cosa provoca la sindrome di Pendred?
Il
gene in causa, PDS (attualmente chiamato SLC26A4) è localizzato
sul braccio lungo del cromosoma 7 (7q31)( Sheffield VC., ed Al19896; Coyle B., ed
Al.,1996), è implicato sia nella sindrome di Pendred (Everett L.A.),che in una
forma di sordità che rimane isolata: DFNB4(Li X.C., Usami S.). Il
confine tra la sindrome di Pendred e la forma di sordità isolata DNFB4 è a
volte difficile da definire poiché, all’interno di famiglie affette da Pendred,
uno o più individui possono non sviluppare la lesione tiroidea(Van Hauwe P.).
Mutazioni
nello stesso gene causano anche la sindrome dell’acquedotto vestibolare
allargato (EVAS), un’altra causa della sordità congenita; specifiche mutazioni
hanno maggiori probabilità di causare l’EVAS, mentre altre sono più collegate
con la sindrome di Pendred( Azaiez H, ed
Al.,2007)
La
prevalenza della sindrome di Pendred è stimata a 7-10 cas/ 100.000 nascite. La
sordità ha la particolarità, quando non è molto profonda fin dall’inizio, di
evolvere per gradi di peggioramento improvviso, seguiti da un recupero in
genere parziale. Queste fluttuazioni sono estremamente invalidanti e angosciose
per il bambino.
L’età
di comparsa del gozzo tiroideo è variabile, il più delle volte, nel corso del
secondo decennio di vita (da 6 a 37 anni con età media 14,9 anni nella recente
casistica di Blons sul territorio francese) e in questa stessa casistica era
associato un ipotiroidismo nel 77% dei casi(Blons H.). La sindrome di Pendred
si presenta quindi come una sordità isolata per molti anni.
Segni
e sintomi
La
perdita dell’udito è spesso, anche se non sempre, presente sin dalla nascita e
l’acquisizione del linguaggio può essere un problema significativo se la
sordità è grave in età infantile. La perdita dell’udito peggiora in genere nel
corso degli anni e la progressione può essere graduale. In alcuni casi lo
sviluppo del linguaggio peggiora dopo un trauma cranico, dimostrando che
l’orecchio interno è sensibile ai traumi; questa è una conseguenza degli
acquedotti vestibolari allargati tipici di questa sindrome(Reardon W, et Al
1997) .La funzione vestibolare varia nella sindrome di Pendred e la presenza di
vertigini possono essere una caratteristica di un trauma cranico minore. Il
gozzo è presente nel 75% dei casi( Reardon W, et Al 1997).
Come
viene diagnosticata la sindrome di Pendred?
Un otorinolaringoiatra (un medico
specializzato in malattie di orecchio, naso, gola, testa e collo) o una clinica
genetista prenderà in considerazione la perdita, strutture
dell’orecchio interno, e, talvolta, la tiroide udito nella diagnosi di sindrome
di Pendred.
Lo
specialista valuterà la tempistica, l’importo, e il tipo di perdita
dell’udito. farà le seguenti domande quali:
- “Quando è iniziata la
perdita uditiva ?” - “E’ peggiorata nel
tempo?”, - “E ‘successo all’improvviso
o in stadi?”.
La perdita
uditiva precoce è una delle caratteristiche più comuni della sindrome Pendred;
tuttavia, solo questo sintomo non significa che un bambino ha la condizione.
Lo
specialista utilizzerà interni tecniche di imaging per le orecchie come la risonanza
magnetica (MRI)
o la tomografia computerizzata (TAC) per cercare due
caratteristiche della sindrome di Pendred. Una caratteristica potrebbe essere
una coclea con troppo pochi giri. La coclea è la parte a forma di
spirale dell’orecchio interno che converte il suono in segnali elettrici che
vengono inviati al cervello. Una coclea sana ha due giri e mezzo, ma la coclea
di una persona con sindrome di Pendred può avere solo uno giro e mezzo. Non
tutte le sindrome di Pendred, tuttavia, hanno una coclea anormale.
L’orecchio interno
NIH Medical Arts
Una
seconda caratteristica della sindrome di Pendred è un acquedotto
vestibolare allargato
(vedi figura). L’acquedotto vestibolare è un canale osseo che va dal vestibolo
(parte dell’orecchio interno tra coclea e canali semicircolari) all’interno del
cranio. All’interno l’acquedotto vestibolare è un tubo pieno di liquido
chiamato il dotto endolinfatico, che termina con il sacco endolinfatico a forma
di palloncino. Il dotto endolinfatico ed il sacculo di solito sono anche
ingrandite.
Gli
esperti non è consigliabile testare i livelli di ormone tiroideo nei bambini
con sindrome di Pendred, poiché i livelli sono di solito normali. Alcuni
bambini potrebbero essere dato un “test di washout perclorato”, un
test che determina se la tiroide sta funzionando correttamente. Anche se questo
test è probabilmente il miglior test per determinare la funzione tiroidea nella
sindrome Pendred, non è usato spesso ed è stato ampiamente sostituito da
analisi genetiche. Le persone che hanno sviluppato un gozzo possono essere
riferite ad un endocrinologo, un medico specializzato in disturbi ghiandolari,
per determinare se il gozzo è dovuto alla sindrome di Pendred o ad altra causa.
Gozzo è una caratteristica comune della sindrome di Pendred, ma molte persone
che sviluppano un gozzo non hanno la sindrome di Pendred. Al contrario, molte
persone che hanno la sindrome di Pendred non sviluppano mai un gozzo.
La
diagnosi
in età prenatale è effettuabile mediante un esame sul DNA di cellule fetali o
mediante l’analisi dei villi coriali.
Successivamente
con:
Valutazione
audiologica con esami (OAEs, ABR, Impedenzometria, COR, ASSR, audiometria
tonale e vocale, quando possibile);
TAC
e/o RMN dell’orecchio;
Studio
della funzionalità tiroidea ed esame ecografico ghiandolare;
Studio
della funzionalità renale ed esame ecografico app urinario (anche se raramente
si hanno anomalie);
Test al
perclorato di K (Pertiroid);
Indagini
genetiche (sequenziamento completo, incluse le regioni non tradotte del gene
SLC26A4).
Dal
punto di vista terapeutico non esistono trattamenti specifici per questo tipo
di malattia. Non è possibile infatti, ad oggi, guarire dalle mutazioni del gene
SLC26A4, dall’EVA o dalla Sindrome di Pendred, anche se la ricerca sta
compiendo passi da gigante nell’ambito della terapia genica e delle cellule
staminali.
È
possibile però contrastare in maniera efficace e tempestiva i sintomi, tanto da
permettere al paziente una vita del tutto normale. Per quanto riguarda
l’ipoacusia, ovviamente, il trattamento è rappresentato dalla riabilitazione
con protesi acustica o con impianto cocleare. Possono essere d’ausilio anche
supporti del linguaggio Per quanto riguarda i disordini della tiroide, qualora
dovessero essere presenti, previa valutazione specialistica dell’endocrinologo,
è solitamente sufficiente una terapia farmacologica cronica sostitutiva con
levo-tiroxina nei casi di gozzo ipotiroideo.
La TC
delle rocche mette sempre in evidenza anomalie morfologiche dell’orecchio
interno (dilatazione dell’acquedotto del vestibolo (Fig. 2 ), e a volte coclea incompleta e dilatata
di tipo «Mondini») in modo quasi costante, ma queste anomalie possono essere
monolaterali(Phelps P.D.).
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La |
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Fig. |
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Le
anomalie di organificazione dello iodio possono essere messe in evidenza con la
scintigrafia tiroidea con test al perclorato: l’incorporazione degli ioduri
alla molecola di tireoglobulina avviene in modo anormale e la somministrazione
di perclorato, anione inorganico, induce un rilascio di ioduri non
organificati. La misura della quantità di iodio radioattivo prima e dopo
somministrazione di perclorato mostra una diminuzione superiore al 10%. Questo
test può permettere di individuare una sindrome di Pendred prima della comparsa
di gozzo nei pazienti con malformazione dell’orecchio interno. Tuttavia questo
tipo di test non è né sensibile (normale in certi soggetti in alcune forme
familiari) né specifica (positivo in particolare nella tiroidite di Hashimoto e
nei pazienti con mutazioni dei geni della tiroide perossidasi o della
tiroglobulina). Ha inoltre l’inconveniente di sottoporre il paziente a
irradiazione.
Il
gene responsabile della sindrome di Pendred è stato localizzato nel 1997 nella
regione 7q31( Coyle B.,
Sheffield
V.C.), ed è stato clonato da Everett e coll. (Everett L.A.).Il gene PDS codifica
per la pendrina formata da 780 aminoacidi. A tutt’oggi sono state identificate
più di cinquanta mutazioni nel gene PDS. Queste mutazioni sono ripartite
nei 21 esoni del gene. Quattro di esse sono particolarmente frequenti, presenti
sul 74% dei cromosomi trasferiti (Blons H., Coyle B.,). Mutazioni della PD S
sono evidenziate nella grande maggioranza dei pazienti che presentano una
sindrome di Pendred in Francia ed è sempre presente una dilatazione
dell’acquedotto del vestibolo nei soggetti in cui sono identificate le due
mutazioni(Blons H.).
APPROFONDIMENTO
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Il
gene SLC26A4 (SoLute Carrier; secondo altre fonti SLC viene da Solute Linked
Carrier) costituito da 21 esoni, porta quindi alla formazione di una proteina,
detta Pendrina, di 780 ami-noacidi, localizzata nella membrana cellulare (detta
pertanto transmembrana) con la specifica funzione di trasportare soluti con
carica negativa e nella fattispecie iodio (I-), cloro (Cl-) e bicarbonato
(HCO3-); è detta anche trasportatore cloro/iodio sodio-indipendente e fa parte
della famiglia 26 che ha il nome più generico di “scambiatori anio-nici
multifunzione”.
Il gene, localizzato sul braccio lungo del
cromosoma 7 (7q21-34), pur essendo presente nel DNA di tutte le cellule, non è
espresso ovunque, cioè la pendrina non si trova in tutte le cellule
dell’organismo.
La
Pendrina è espressa infatti nella tiroide, nell’orecchio interno e nel rene. Un
suo difetto funzionale provoca compromissione nel trasporto di iodio,
disfunzione tiroidea variabile e spesso gozzo. Il gozzo e l’ipotiroidismo si
manifestano generalmente a partire dall’adolescenza ma possono presentarsi sin
dalla nascita oppure apparire tardivamente.
Il
gene potrebbe però essere responsabile anche di un tipo sordità isolata con
assenza di gozzo e di ipotiroidismo.
Infatti
alcuni classificano la condizione di Pendred in due sottotipi: quella sindromica,
associata a disfunzione tiroidea e gozzo e quella non sindromica in cui
vi è la dilatazione dell’acquedotto vestibolare senza ipertrofia/disfunzione
ghiandolare tiroidea.
Nella
Sindrome di Pendred, a livello dell’orecchio interno, si determina, con
meccanismo diverso, disfunzione/danno delle cellule sensoriali della coclea,
dove la pendrina è presente sia nelle membrane delle cellule di Deiters, di
Claudius, del legamento spirale, del ganglio spirale e del solco esterno ma
anche anche nel vestibolo e nel sacco endolinfatico.
Nella
coclea la pendrina è presente nella membrane cellulari del ganglio spirale, del
legamento spirale, delle cellule di Claudius, di Dei-ters e del solco esterno. Legenda:
1. Inner hair cell; 2. Outer hair cell; 3. Interdental cells; 4. Inner sulcus
cells; 5. Inner pillar cells; 6. Outer pillar cells; 7. Deiter’s cells; 8.
Hensen cells; 9. Claudius cells; 10. Spiral ligament; 11. Spiral limbus; 12.
Stria vascularis; 13. Spiral ganglion; 14. Auditory nerve; 15. Reissner’s
membrane; 16. Tectorial membrane; 17. Basilar membrane; 18. External sulcus
cells; 19. Spiral promi-nence; 20. Bony spiral lamina; 21. Reticular lamina; 22.
Between IDC and TM; 23. Scala vestibuli; 24. Scala media; 25. Scala tympani
Sindrome
di Pendred può essere trattata?
Le
opzioni di trattamento per la sindrome di Pendred sono disponibili. Poiché la
sindrome è ereditaria e può coinvolgere tiroide e problemi di equilibrio, molti
specialisti possono essere coinvolti nel trattamento, tra cui un medico di
base, un audiologo , un endocrinologo , un clinico genetista , un consulente genetico , un otorinolaringoiatra , e un logopedista .
Per
ridurre il rischio di perdita dell’udito progressione, i bambini e gli adulti
con sindrome di Pendred dovrebbero evitare sport di contatto, che potrebbero
portare a lesioni alla testa; indossare una protezione per la testa quando è
impegnato in attività come andare in bicicletta e sci, che potrebbe portare a
lesioni alla testa; ed evitare situazioni che possono portare a barotrauma (e
rapidi sbalzi di pressione), come le immersioni subacquee o il trattamento
all’ossigeno iperbarico.
Sindrome
di Pendred non è curabile, ma un team di medici lavoreranno insieme per
favorire scelte informate circa le opzioni di trattamento. Essi possono anche
aiutare le persone a prepararsi per una maggiore perdita di udito e di altre
possibili conseguenze a lungo termine della sindrome.
I
bambini con sindrome di Pendred devono iniziare il trattamento precoce di
acquisire competenze di comunicazione, come imparare il linguaggio dei
segni
o discorso cued o imparare a usare un apparecchio acustico . La maggior parte
delle persone con sindrome di Pendred avranno perdita abbastanza significativa
da essere considerati ammissibili per un udito impianto cocleare . Un impianto
cocleare è un dispositivo elettronico che viene inserito chirurgicamente nella
coclea. Mentre un impianto cocleare non ripristinare o creare un udito normale,
si aggira aree danneggiate dell’orecchio per fornire un senso dell’udito nel
cervello. I bambini così come gli adulti hanno diritto a ricevere un impianto.
Le
persone con sindrome di Pendred che sviluppano un gozzo bisogno di farla
controllare regolarmente. Il tipo di gozzo trovato nella sindrome di Pendred è
insolito perché anche se cresce in dimensioni, continua ancora a fare la
normale quantità di ormone tiroideo. Tale gozzo è spesso chiamato un gozzo
eutiroideo.
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