Funzione
Sottofamiglia
canale del potassio voltaggio-dipendenti KQT membro4conosciuto anche
come voltaggio-dipendenti canale del potassio subunità K v7.4 è
una proteina che
nell’uomo è codificata dal KCNQ4 gene. [1] [2] [3] La proteina codificata da questo gene forma un canale
del potassio che si ritiene di svolgere un ruolo fondamentale nella
regolazione dell’eccitabilità neuronale, in particolare nelle cellule
sensoriali della coclea. La
proteina codificata può formare un canale del potassio omomultimerico o
possibilmente un canale eteromultimerico in associazione con la proteina
codificata dal KCNQ3 gene. [3]
“
Genomics Institute of the Novartis Research Foundation
Emw – Own work. Licensed Protein KCNQ4 PDB
2ovc” by under CC BY-SA 3.0 via Wikimedia Commons –
Significato clinico
La
corrente generata da questo canale è inibito dal recettore muscarinico M1 e attivato da
retigabine, un farmaco anti-convulsivanti romanzo. Difetti in questo gene
sono una causa di sordità neurosensoriale non
sindromica tipo
2 (DFNA2), una forma autosomica dominante di perdita progressiva
dell’udito. Due varianti di trascrizione che codificano diverse isoforme
sono state trovate per questo gene. [3]
Questo
gene si esprime principalmente nelle cellule ciliate esterne, codificando per
un canale per il potassio. voltaggio-dipendente. La sordità, trasmessa con
modalità dominante (DFNA2) è lentamente progressiva (peggioramento di 1
dB/anno), inizialmente interessa le frequenze acute, ed è spesso accompagnata
da acufeni L’età d’esordio è variabile, fra i e 30 anni
Negli
organi vestibolari, KCNQ4 è limitata alle cellule cigliate di tipo I e le
afferenti calice-come terminazioni nervose sovrapposti che rivestono queste cellule
sensoriali. KCNQ4 si esprime anche nei neuroni di molti, ma non tutti, i nuclei
del percorso uditivo centrale. È presente, ad esempio, nei nuclei cocleari, i
nuclei del lemnisco laterale e collicolo inferiore. La proteina codificata dal
gene KCNQ4, è un canale specializzato al passaggio di potassio, ha 6 domini
transmembrana e un’ansa P tra i domini transmembrana SS e 56. Nei canali
potassio, che sono tetrameri costituiti da subunità identiche o omologhe, 4 di
queste anse P, altamente conservate, si combinano per formare il poro selettivo
per il potassio. Come per altri canali KCNQ, il KCNQ4 ha una porzione C
terminale molto lunga che costituisce circa metà della proteina, ma l’analisi
della posizione delle mutazioni patogeniche conosciute su .KCNQ4 dimostra che
le rnutazioni alterano tutte la regione del poro che è responsabile per la
selettività del canale (123).
Il
fenotipo delle famiglie portatrici di mutazioni missense del gene KCNQ4
è molto simile (Tabella 11): e presentano un’ipoacusia che insorge prima del
decimo anno di età interessando le alte frequenze e progredisce (circa 1 dB
all’anno su tutte le frequenze) interessando via via le frequenze medie e gravi
fino a divenire severa o profonda attorno ai 40-50 anni, mentre nella famiglia
belga con la delezione 211de113, il peggioramento dell’udito alle alte
frequenze è cinque volte più rapido che perle altre frequenze (124).
|
Mutazioni |
Famiglia |
Modificazioni proteina |
Fenotipo |
Insorgenza |
Audiogramma |
|
211 |
Belga |
FS71, |
lpoacusia |
< |
Alte |
|
821T |
Olandese |
L274H |
lpoacusia |
< |
|
|
827 |
Olandese Giapponese |
W276S |
lpoacusia |
< |
Alte |
|
842T |
Americana |
L28 |
lpoacusia |
< |
Alte |
|
853G |
Americana |
G285C(regione |
lpoacusia |
< |
Alte |
|
G |
Francese |
G285S |
lpoacusia |
< |
Alte |
|
961G |
Olandese |
G321S(S6dominio) |
lpoacusia |
< |
Alte |
I
canali potassio regolano i segnali elettrici e la composizione ionica dei
fluidi biologici. Il ruolo di questo canale regolatore di voltaggio nella
funzione uditiva è suggerita dalla sua espressione cellulare e subcellulare nel
sistema uditivo centrale e preriferico. KCNQ4 è espresso nelle cellule
sensoriali cocleari, sia nelle cellule ciliate interne che esterne, ma anche
nelle cellule del ganglio spirale, dci nuclei cocleari, dei nuclei dcl lemnisco
laterale e del collicolo inferiore ed è assente in molte altre regioni
cerebrali (125). E stato anche descritto un gradiente cocleare basale-apicale
della espressione di KCNQ4 che potrebbe spiegare l’iniziale perdita delle alte
frequenze nei casi di DFNA2 causati da mutazioni di questo gene che potrebbe
essere coinvolto nell’organizzazione tonotopica della coclea.
Compartimenti della coclea. A: sezione
trasversale attraverso il condotto cocleare. B: cellule ciliate interne (IHC).
C: cellule ciliate esterne (OHC). D: stria vascularis. Gene nomi dei canali
ionici espressi e trasportatori sono illustrati all’interno la posizione
approssimativa. DC, le cellule del Deiter; CC, Claudio ‘le cellule; HC, cellule
di Hensen; OS, le cellule del solco esterne; SC, cellule di supporto; I-V, tipi
fibrocyte specializzati.
Fig| Riciclaggio di potassio nella
scala media dell’orecchio interno. Il L’endolinfa della scala media ha un’alta
concentrazione K + e un potenziale positivo. Potassio secreta nel endolinfa dal
stria vascolare entra nelle cellule ciliate attraverso canali meccanosensibili
apicali, e probabilmente lascia le cellule ciliate esterne (OHCS) attraverso
KCNQ4. Si è riciclato di nuovo alla stria vascolare attraverso le cellule di
supporto e fibrociti del legamento spirale per un altro giro di secrezione. In
basso a destra: modello di trasporto per secrezione di K + con la stria vascolare.
Pompe A basolaterale Na + / K + -ATPasi K + e crea un gradiente di Na + K + da
guidare e Cl- nella cellula in un processo( 56) co-trasporto. Chloride è
riciclato da canali Cl- basolaterali, e K + è secreta apicale da KCNQ1 KCNE1 /
K + canali, che sono aperti alla tensione membrana apicale delle cellule
insolito marginali (all’interno positivo di circa 10 mV) 78. Questo permette
una secrezione rete in endolymph nonostante la sua alta concentrazione K +. Il
potenziale positivo all’interno del supporto scala è probabilmente generato da
un epitelio di ‘basale’ e le cellule “intermedi” che si trovano al di
sotto della cellule (79) ‘marginali’. L’importanza dei canali KCNQ1 / KCNE1 a K
+ secrezione è sottolineata dalla sordità dopo mutazioni in entrambe le
subunità in JLNS (7,55,80) e KCNE1 knockout mice(11). In basso a sinistra:
schema di una cellula ciliata esterna. Il Potassio entra attraverso canali
meccanosensibili apicale cui apertura è accoppiato alla deflessione delle
stereocilia (83). Nel modello proposto, lascia la cella attraverso canali KCNQ4
K +. esclusivamente presenti nelle membrane basali (19). Il motore di proteine laterale prestin(84) conduce
all’amplificazione elettromeccanico di vibrazioni acustiche da OHC. NEURONAL KCNQ POTASSIUM CHANNELS:
PHYSIOLOGY AND ROLE IN DISEAS
Thomas
J. Jentsch NATURE REVIEWS | NEUROSCIENCE VOLUME 1 | OCTOBER 2000 | 2
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mutation in the potassium channel gene KVLQT1 causes the Jervell and
Lange-Nielsen cardioauditory syndrome. Nature Genet. 15, 186–189 (1997).
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defects induced by null mutation of the isk gene. Neuron 17, 1251–1264
(1996).The first disruption of the Kcne1 (isk) gene in mice. This thorough
study shows a collapse of the scala media shortly after birth. Transepithelial
measurements show that the current across the stria vascularis is nearly
abolished.
19. Kharkovets, T. et al.
KCNQ4, a K+-channel mutated in a form of dominant deafness, is expressed in the
inner ear and in the central auditory pathway. Proc. Natl Acad. Sci. USA 97,
4333–4338 (2000).KCNQ4 antibodies are used to show that, in the inner ear,
KCNQ4 is expressed primarily in outer hair cells of the cochlea and in type I
hair cells of the vestibular organ. Confirming previous speculation that it may
mediate potassium efflux, its expression in outer hair cells is restricted to
the basal membrane. Surprisingly, KCNQ4 is also expressed in neurons on the
central auditory pathway of the brainstem.
55. Schulze-Bahr, E. et al.
KCNE1 mutations cause Jervell and Lange-Nielsen syndrome. Nature Genet. 17,
267–268 (1997).
56. Delpire, E., Lu, J.,
England, R., Dull, C. & Thorne, T. Deafness and imbalance associated with
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192–195 (1999).
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79. Wangemann, P., Liu, J.
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the transepithelial voltage across marginal cells of stria vascularis in vitro.
Hear. Res. 84, 19–29 (1995).
80. Tyson, J. et al. IsK and
KvLQT1: mutation in either of the two subunits of the slow component of the
delayed rectifier potassium channel can cause Jervell and Lange-Nielsen
syndrome. Hum. Mol. Genet. 6, 2179–2185 (1997).
83. Pickles, J. O. & Corey,
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84. Zheng, J. et al. Prestin is
the motor protein of cochlear outer hair cells. Nature 405, 149–155 (2000).
Qual è il nome ufficiale del
gene KCNQ4?
Il nome
ufficiale di questo gene è “canale del potassio, tensione gated KQT come
sottofamiglia Q, membro 4.”
KCNQ4 è il simbolo ufficiale del
gene. Il gene KCNQ4 è conosciuto anche con altri nomi,
elencati di seguito.
Per saperne
di più sui nomi geni e simboli sulla About pagina.
Qual
è la funzione normale del gene KCNQ4?
Il
gene KCNQ4 fornisce istruzioni per fare una proteina chiamata
potassio canale voltaggio-dipendenti dalla proteina KQT simile 4. La proteina
KCNQ4 è parte di una famiglia di proteine che forma i canali per il trasporto
di atomi di potassio a carica positiva (ioni potassio) tra le cellule
vicine. I canali, realizzati da quattro subunità proteiche, giocano un
ruolo chiave nella capacità delle cellule di generare e trasmettere segnali
elettrici. La funzione specifica di un canale del potassio dipende dalle
sue componenti proteiche e dalla sua posizione nei tessuti. I canali del
potassio effettuati con la proteina KCNQ4 trovano nell’orecchio interno e lungo
parte del percorso del nervo dall’orecchio al cervello (percorso
uditivo). I Canali del potassio KCNQ4 si trovano anche in piccole quantità
nel cuore e alcuni muscoli.
Poiché i
canali del potassio KCNQ4 siano presenti nell’orecchio interno e percorso
uditivo, i ricercatori si sono concentrati sul loro ruolo sulla funzionalità uditiva. L’attività
uditiva implica la conversione delle onde sonore in segnali nervosi
elettrici. Questa conversione coinvolge molti processi, tra cui il
mantenimento del corretto livello di ioni potassio nell’orecchio
interno. Anche se il ruolo esatto di canali KCNQ4 rimane sconosciuta,
questi canali sembrano essere critici per la trasmissione efficiente dei
segnali nervosi elettrici. I canali KCNQ4 possono aiutare al riciclo degli
ioni di di potassio all’interno dell’orecchio interno per mantenere il giusto
equilibrio di ioni potassio.
Che caratteristiche
il gene KCNQ4 condivide con gli altri geni?
Il
gene KCNQ4 appartiene ad una famiglia di geni chiamati KCN (canali del potassio).
Una famiglia
genica è un gruppo di geni che condividono caratteristiche importanti. Classificare singoli
geni in famiglie aiuta i ricercatori descrivono come i geni sono legati gli uni
agli altri. Per ulteriori informazioni, vedere Quali sono famiglie
di geni? nel manuale.
Come
sono i cambiamenti nel gene KCNQ4 relativi alle condizioni di
salute?
Sordità sindromica – causata da mutazioni nel
gene KCNQ4
Diverse
mutazioni del gene KCNQ4 sono stati riportati in soggetti con
una forma di sordità non sindromica (perdita di udito senza segni e sintomi
correlati che interessano altre parti del corpo) chiamato DFNA2. La
maggior parte delle mutazioni del gene KCNQ4 modificano uno
degli elementi costitutivi (aminoacidi) usato per fare la proteina
KCNQ4. Quasi tutti questi cambiamenti riguardano la regione della proteina
che forma il poro o il canale apertura. Di conseguenza, il canale non
funziona correttamente e normali livelli di ioni potassio può essere
disturbato. Due mutazioni eliminano parte del gene KCNQ4, che
si traduce in un piccola proteina KCNQ4 anormale che non può formare canali
funzionali. Non è chiaro se i risultati sulla sordità sia influenzata dai
livelli di potassio all’interno dell’orecchio interno, da alterazioni della via
uditiva, o entrambe.
Citogenetica
Località: 1p34
Posizione
molecolare sul cromosoma 1: coppie di basi 40.784.011 a 40.840.451
Il
gene KCNQ4 si trova sul breve (p) braccio del cromosoma 1 alla posizione 34.
Più
precisamente, il gene KCNQ4 si trova dalla coppia di basi
40.784.011 di paia di basi 40.840.451 sul cromosoma 1.
Vedi Come genetisti
indicano la posizione di un gene? nel
manuale.
Dove posso
trovare ulteriori informazioni su KCNQ4?
Tu e il tuo
operatore sanitario possono trovare le seguenti risorse circa KCNQ4 utile.
·
Risorse educative – Pagine di informazioni (2
collegamenti)
·
Recensioni Gene – riassunto Clinica (2
collegamenti)
·
Test genetici
Registry –
archivio di informazioni test genetico (1 link)
Si può anche
essere interessati a queste risorse, che sono progettati per i professionisti e
ricercatori di genetica.
·
PubMed 
– La letteratura recente
·
OMIM – Catalogo disturbo genetico
·
Research Resources – Strumenti per i ricercatori
(5 collegamenti)
Quali
altri nomi la gente usa per il gene KCNQ4 o prodotti di geni?
- DFNA2
- KCNQ4_HUMAN
- KQT-like 4
- KV7.4
- canale del
potassio voltaggio-dipendenti, KQT come sottofamiglia, membro 4
Riferimenti
Queste fonti sono stati utilizzati
per sviluppare il Genetics Home Reference sintesi gene sul geneKCNQ4.
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Willems PJ. Cause genetiche della perdita dell’udito. N Engl J Med. 13 aprile 2000; 342 (15): 1101-9. Recensione. PubMed citazione
Malattie dei canali
ionici
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Figura 1. Vie di trasporto
nell’orecchio interno e nel rene (spessore ascendente arto). Lo schema
principale mostra un condotto cocleare, mettendo in evidenza le proposte
K + ioni percorsi di riciclaggio. La funzionalità uditiva dipende da un alto K +concentrazione (150
m M )per la balneazione le membrane apicali delle cellule ciliate
sensorie. Durante la stimolazione sonora, K +entra nelle cellule dei
capelli attraverso canali cationici meccanosensibili
apicali. K + esce dalle cellule ciliate esterne, probabilmente
attraverso KCNQ4 K + canali. K + viene poi ripreso con
il K-Cl co-trasportatore KCC4 sostenendo cellule Deiters (mostrato in dettaglio
in alto a sinistra). K + passa fibrociti della parete laterale
attraverso giunzioni gap al vascularis stria, dove viene pompato nel
endolinfa. Nelle cellule marginali striali (ingrandimento sotto), NKCC1
basolaterale solleva intracellulare K + concentrazione. Canali
paralleli CLC-Ka / barttin e CLC-Kb / barttina riciclano
Cl – . K + esce attraverso canali apicale contenenti
subunità KCNQ1 e KCNE1 subunità. Perdita di KCNQ1, KCNE1, NKCC1 o barttina
causa la sordità negli esseri umani e nei topi. Né perdita di CLC-Ka, né
di CLC-Kb solo comporta la sordità. Nelle cellule del tratto ascendente
spessa renale (nel riquadro), apicali NKCC2 co-trasportatori guida
Cl – captazione richiedono ROMK riciclare
K + . Cl – esce attraverso canali contenenti CLC-Kb
subunità α e β barttina subunità. Le mutazioni in tutti e
quattro i geni causano la sindrome di Bartter.
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APPROFONDIMENTO
DFNA2 non
sindromica perdita dell’udito
Richard
JH Smith, MD e Michael Hildebrand, PhD.
Distacco
iniziale: 4 apr 2008; Ultimo aggiornamento: 20 agosto 2015.
Sommario
Caratteristiche cliniche.
DFNA2
perdita di udito non sindromica è caratterizzata da simmetria, prevalentemente
ad alta frequenza ipoacusia neurosensoriale (SNHL), che è progressiva su tutte
le frequenze. In giovane età, la perdita dell’udito tende ad essere mite
nelle frequenze basse e moderato nelle alte frequenze; nelle persone
anziane, la perdita dell’udito è moderato nelle frequenze basse e grave a
profonda nelle alte frequenze. Anche se l’indebolimento dell’udito è
spesso rilevato durante la valutazione audizione di routine di un bambino in
età scolare, è probabile che l’udito è compromessa dalla nascita, soprattutto
alle alte frequenze. La maggior partecolpiti persone
inizialmente richiedono apparecchi acustici per assistere con amplificazione
del suono tra le età di dieci e 40 anni. In età di 70 anni, tutte le
persone con DFNA2 perdita di udito non sindromica hanno insufficienza uditiva
grave a profonda.
Diagnosi / testing.
La
diagnosi di DFNA2 perdita di udito non sindromica è stabilito in un individuo
con una audioprofile caratteristica, una storia
di famiglia coerente con autosomica
dominante ereditarietà e l’identificazione di una variante la sordità
legata in KCNQ4.
Gestione.
Trattamento
delle manifestazioni: Apparecchi acustici per le persone con perdita dell’udito da
lieve a moderata; considerazione di impianti cocleari quando la perdita
dell’udito è grave a profonda; assistenza speciale a scuola per i bambini
e gli adolescenti con problemi di udito.
Sorveglianza: Al
audiogramma almeno annuale di seguire la progressione di perdita dell’udito.
Agenti
/ circostanze da evitare: Evitare l’esposizione a rumori
forti può ridurre il tasso di progressione del SNHL ad alta frequenza.
La
valutazione dei parenti a rischio: determinazione durante
l’infanzia o nella prima infanzia se un membro della famiglia del probando ha
ereditato una variante la sordità legata a KCNQ4 permette
sostegno precoce e la gestione del bambino e della famiglia.
Consulenza genetica.
DFNA2
perdita di udito non sindromica è ereditata come autosomica
dominante maniera.La maggior parte degli individui con DFNA2 perdita
di udito non sindromica hanno un genitore con perdita di udito; la
percentuale di individui con una variante de novo sordità
relativo è sconosciuta. Ogni figlio di un individuo con DFNA2 perdita di
udito non sindromica ha una probabilità del 50% di ereditare la variante
sordità legate. Test prenatale per gravidanze a rischio è possibile se
la KCNQ4 variante sordità legata è stata identificata in un
membro della famiglia.
Diagnosi
Risultati
Suggestive
DFNA2
perdita di udito non sindromica deve essere sospettata in
individui con:
- Simmetrica,
prevalentemente ad alta frequenza ipoacusia neurosensoriale (SNHL), che è
progressiva su tutte le frequenze:- In giovane
età, la perdita dell’udito tende ad essere mite nelle frequenze basse e
moderato nelle alte frequenze. - Nelle
persone anziane, la perdita dell’udito è moderato nelle frequenze basse e
grave a profonda nelle alte frequenze.
- In giovane
- Esame
fisico normale - Storia
familiare di perdita di udito coerente con autosomica
dominante ereditarietà - Imaging
osso temporale (cioè, CT delle orecchie interne) è normale. In
particolare, anomalie come dilatazione delle acquedotti vestibolari (noto
anche come acquedotti vestibolari ingrandita) e Mondini displasia
dovrebbero essere assente.
Stabilire
la diagnosi
La
diagnosi di DFNA2 perdita di udito non sindromica è stabilito in un probando con
il audioprofile caratteristiche di cui sopra e l’identificazione di una
variante eterozigote sordità legate a KCNQ4 su test
di genetica molecolare (vedi tabella 1).
Metodi
di analisi molecolari possono includere singolo gene sperimentazione, l’uso di un
pannello multi-gene,e test genomico.
- Singolo gene test. Analisi
della sequenza di KCNQ4 viene eseguita prima seguita da
gene targetinganalisi
delezione / duplicazione se non viene trovata alcuna
variante sordità legate. - Un multi-gene pannello
che include KCNQ4 e
altri geni di interesse (vedi Diagnosi
differenziale) può anche essere considerata [Kothiyal et
al 2010, Shearer
et al 2010, Shearer
& Smith 2015]. Nota: I geni inclusi e sensibilità di
pannelli multi-gene variano da laboratorio e nel tempo. - Test
genomico può
essere presa in considerazione se singola seriale gene testing
(e / o l’uso di un pannello multi-gene) non hanno confermato la diagnosi
in un individuo con caratteristiche di DFNA2 perdita di udito non
sindromica. I test possono includere tutto il sequenziamento
dell’esoma (WES), all’in- grosso del
genoma sequenziamento
(WGS), e il sequenziamento dell’intero mitocondriale (WMitoSeq).Per problemi da considerare nella interpretazione dei risultati dei test
qui.
genomici, clicca
Tabella
1.
Ricerca di genetica molecolare Utilizzato in DFNA2 non sindromica
perdita dell’udito
|
Gene 1 |
Metodo |
Percentuale |
|
KCNQ4 |
Le |
100% 4 |
|
Gene |
Sconosciuto 6 |
1.
Vedi Tabella
Geni A. e database per cromosoma locus e
proteine.
2.
Vedere Genetica
Molecolare per informazioni sulle varianti alleliche rilevati in
questo gene.
3.
Le analisi della sequenza rileva le varianti che sono benigni,
probabilmente benigno, di significato incerto, probabilmente la sordità legata,
o sordità correlati. Varianti sordità correlati possono includere piccole
intragenica delezioni / inserzioni e missense, nonsense, e varianti sito di
splicing; tipicamente, esone o
all’in- grosso gene delezioni
/ duplicazioni non vengono rilevati. Per problemi da considerare
nell’interpretazione di analisi
di sequenza risultati, fare clic qui.
4.
Le analisi della sequenza rileva varianti sordità legate a KCNQ4 in
quasi tutti gli individui con autosomica
dominanteperdita dell’udito neurosensoriale non sindromica che mappa il
DFNA2 locus.
5.
Gene targeting analisi
delezione / duplicazione rileva delezioni o duplicazioni
intragenica. I metodi che possono essere utilizzati possono
includere: PCR
quantitativa, a lungo raggio PCR, multiplex ligation-dipendente probe amplificazione
(MLPA), e un gene microarray
-targeted progettato per rilevare mono esone delezioni
o duplicazioni.
6.
Nessun dato relativo tasso di rilevamento di gene -targeted analisi
delezione / duplicazione sono disponibili.
Geneticamente
Correlate (alleliche) Disturbi
Nessun
fenotipi diversi da quelli discussi in questo GeneReview sono
noti per essere associati con varianti sordità correlati al KCNQ4.
Caratteristiche cliniche
Descrizione
clinica
Tutte
le famiglie con DFNA2 perdita di udito non sindromica hanno simmetrico, ad alta
frequenza di perdita prevalentemente udienza, che è progressiva su tutte le
frequenze. Una rassegna completa della presentazione clinica e la prognosi
di individui con diagnosi di DFNA2 perdita di udito non sindromica è stata
fornita da De
Leenheer et al [2002a].
L’esordio
di perdita dell’udito è generalmente riportato nella prima infanzia o
l’adolescenza; Tuttavia, è probabile che l’udito è compromessa dalla
nascita, soprattutto alle alte frequenze. La perdita dell’udito è spesso
rilevato durante la valutazione audizione standard di un bambino in età scolare
o meno frequentemente durante la valutazione di un figlio per ritardato
sviluppo del linguaggio.
In
tutti colpiti gli
individui la perdita dell’udito è più grave alle alte frequenze, risultando in
un caratteristico audioprofile downsloping con udito soglie tra 50 e 90 dB a
500 Hz e tra i 90 e 120 dB a 2 kHz e 4 kHz dall’età di 50 anni. Un
audiogramma tipico di un adolescente con perdita di udito nonsyndromic DFNA2 è
mostrato inFigura 1.
Audiogramma da un 12-year-old con
perdita di udito DFNA2
Si noti che la perdita è maggiore alle alte frequenze. Con il tempo,
l’udito a tutte le frequenze si deteriora progressivamente.
Mentre
l’età insorgenza varia all’interno di famiglie, deterioramento delle soglie
annuali per le famiglie con DFNA2 perdita di udito non sindromica è stata
calcolata in un relativamente uniforme ~ 1 dB / anno [Coucke et al 1999, Talebizadeh et al 1999, Ensink
et al 2000, Van Hauwe et al 2000, Akita
et al 2001, De Leenheer et al 2002a, De Leenheer et al 2002b, Van Camp et al 2002]. La
maggior parte delle persone con DFNA2 perdita di udito non sindromica vengono
prima dotati di apparecchi acustici per assistere con amplificazione del suono
tra le età di dieci e 40 anni [De Leenheer et al 2002a]. In
età di 70 anni, tutte le persone con perdita dell’udito attribuiti ad una
variante la sordità legata in KCNQ4 hanno grave perdita di
udito a profonda.
Altri
risultati
- Funzione
vestibolare Trenta
per cento di individui in due famiglie con DFNA2 perdita di udito non
sindromica (famiglie olandesi 1 e 4;. Tabella 3) era aumentata attività
riflesso vestibolo-oculare [Marres et al
1997, De Leenheer et
al 2002b]. Problemi vestibolari non sono state
osservate in tutte le altre famiglie con DFNA2 perdita di udito non
sindromica. - Punteggi di
riconoscimento vocale. Misurato in diverse famiglie olandesi, i
punteggi di riconoscimento vocale sono stati relativamente buoni date le
soglie puro-tono [De Leenheer
et al 2002b, Van Camp et al
2002].
Genotipo-fenotipo
Correlazioni
Il fenotipo associata
con KCNQ4 varianti missenso sordità relativo è simile in tutte
le famiglie: prevalentemente ad alta frequenza ipoacusia neurosensoriale (SNHL)
che è rilevabile nell’infanzia e progressiva su tutte le frequenze. In
giovane età, la perdita dell’udito tende ad essere mite nelle frequenze basse e
moderato nelle alte frequenze. Nelle persone anziane, la perdita
dell’udito è moderato nelle frequenze basse e grave a profonda nelle alte
frequenze.
Il fenotipo associata
con varianti KCNQ4 il troncamento è diverso da quello
associato con le varianti missensoKCNQ4 sordità-correlati. In
due famiglie, piccole delezioni frameshift di KCNQ4 (c.211_223del e c.211delC)sono previsti per provocare una proteina
troncata profondamente che o non interagisce con normale proteina tradotta del
normale allele o
non rimanga nelle cellule a causa di nonsense-mediata decay. La perdita
dell’udito associati a questo effetto dosaggio è più mite in frequenze medie e
basse, più severe in alte frequenze, e più tardi nella insorgenza della perdita
dell’udito visto con varianti missenso sordità legata [Coucke et al 1999, Akita
et al 2001].
Penetranza
La penetranza è
completa. Tutti gli individui con una variante KCNQ4 sordità
legata mostrano la perdita di udito fenotipo; età
di esordio e la gravità sono variabili.
Prevalenza
Non
ci sono dati sulla prevalenza di DFNA2 tra famiglie segregante autosomica
dominante perdita di udito non sindromica (ADNSHL) sono
disponibili. Aneddoticamente, tuttavia, le varianti sordità legate a KCNQ4 sono
pensati per rappresentare fino al 5% di ADNSHL [R Smith, comunicazione
personale].
Diagnosi differenziale
Vedere Sordità
ed Ereditaria Panoramica perdita dell’udito per la diagnosi
differenziale completa.
Perché
varianti in KCNQ4 sono una causa relativamente comune di alta
frequenza autosomica
dominanteperdita di udito non sindromica (ADNSHL), KCNQ4 dovrebbe
essere tra i primi geni testati in famiglie con questo tipo di ipoacusia.
Varianti
nei seguenti geni causano anche ADNSHL alta frequenza:
- GJB3 (DFNA3)
- COCH (DFNA9)
- POU4F3 (DFNA15)
Gestione
Le
valutazioni dopo la diagnosi iniziale
Per
stabilire l’entità della perdita e bisogni in un individuo con diagnosi di
DFNA2 perdita di udito non sindromica dell’udito, si raccomandano i seguenti:
- Audiometria,
compresi test conduzione ossea - Consultazione
con un genetista medico e / o un consulente genetico
Trattamento
delle manifestazioni
Quando
la perdita dell’udito è da lieve a moderata, applicazione di apparecchi
acustici per fornire una migliore amplificazione è giustificata.
Quando
la perdita dell’udito diventa grave a profondi, impianti cocleari (IC) può
essere considerato. Negli individui con problemi di udito a bassa
frequenza conservato o relativamente buona e la perdita di alta frequenza grave
a profonda, una breve elettrodi può essere considerato. Elettrodi brevi
aumentare le alte frequenze, preservando residuo dell’udito a bassa frequenza.
Per
i bambini in età scolare e negli adolescenti, assistenza speciale per i non
udenti può essere giustificata e, se disponibili, dovrebbe essere offerto.
Sorveglianza
Audiogrammi
devono essere ottenuti su base annuale a seguire la progressione di perdita
dell’udito.
Agenti
/ Circostanze da evitare
Il
tasso di progressione di perdita dell’udito ad alta frequenza può essere
ridotta, incoraggiando le persone con DFNA2 perdita di udito non sindromica per
evitare l’esposizione a rumori forti nei luoghi di lavoro e durante la
ricreazione.
Valutazione
del Parenti a rischio
Determinazione
durante l’infanzia o nella prima infanzia se un familiare di una persona con
DFNA2 perdita di udito non sindromica ha ereditato la variante KCNQ4 sordità
legata permette il supporto precoce e la gestione del bambino e della famiglia.
Le
valutazioni possono includere:
- Test
genetici molecolari se la variante KCNQ4 sordità legati
nella famiglia è nota. - Audiometria
e analisi
della sequenza di KCNQ4, o di un multi-gene pannello [Kothiyal et
al 2010,Shearer
et al 2010, Shearer
& Smith 2015] che include KCNQ4 se la
variante sordità legati alla famiglia non è nota.
Vedere consulenza
genetica per le questioni legate alla sperimentazione di a rischio
parenti per consulenza
genetica scopi.
Terapie
Sotto inchiesta
Cerca ClinicalTrials.gov per
l’accesso alle informazioni su studi clinici per una vasta gamma di malattie e
condizioni. Nota: Non ci possono essere gli studi clinici per questa
condizione.
Consulenza genetica
La
consulenza genetica è il processo di fornitura di individui e famiglie con
informazioni sulla natura, l’ereditarietà, e le implicazioni di malattie
genetiche per aiutarli a prendere decisioni personali e mediche informate. I
seguenti sezione tratta la valutazione del rischio genetico e l’uso della
storia familiare e test genetici per chiarire lo status genetico per i
familiari. Questa sezione non è destinata a affrontare tutte le
questioni personali, culturali, etiche o che gli individui possono affrontare o
per sostituire la consultazione con una genetica professionale. -ED.
Modalità
di eredità
DFNA2
perdita di udito non sindromica è ereditata come autosomica
dominante maniera.
Rischio
per i familiari
I
genitori di un probando
- La maggior
parte degli individui con diagnosi di DFNA2 perdita di udito non
sindromica hanno un genitore sordo. - Un probandi con
DFNA2 perdita di udito non sindromica può avere la sordità come il
risultato di un de novo variante KCNQ4. La
percentuale di individui con una variante KCNQ4 de
novo sordità relativo è sconosciuta. - Se la
variante sordità legata trovata nel probandi non
può essere rilevata nel leucociti DNA di
entrambi i genitori, due possibili spiegazioni sono una variante de
novo sordità legata nei probandi o mosaicismo
germinale in
un genitore. Sebbene non siano stati riportati casi di mosaicismo
germinale, rimane una possibilità. - Raccomandazioni
per la valutazione dei genitori di un probando con
un apparente de novo variante sordità legata includono
audiometria e test
di genetica molecolare. La valutazione dei genitori
può stabilire che uno ha la perdita dell’udito, ma è sfuggito precedente
diagnosi a causa di una presentazione fenotipica più lieve. Pertanto,
un apparentemente negativa storia
di famiglia non può essere confermata fino a quando
sono state eseguite le valutazioni del caso.
Nota:
(1) Anche se la maggior parte degli individui con diagnosi di DFNA2 perdita di
udito non sindromica hanno un genitore sordo, oltre al mancato riconoscimento
perdita di membri della famiglia l’udito, la storia
della famiglia può sembrare negativo a causa della morte precoce del
genitore prima dell’inizio della perdita o tardiva insorgenza di perdita di
udito in un genitore udienza. (2) Se il genitore è l’individuo, in cui si
è verificato prima la variante sordità legata, s / egli può avere somatica
mosaicismo per la variante la sordità legati e hanno la perdita
dell’udito lieve.
Fratelli
e sorelle di un probando
- La
probabilità che i fratelli del probando saranno
sordi dipende dallo stato genetico dei genitori del probando. - Se un
genitore del probando è
sordo, ogni sib ha una probabilità del 50% di essere sordo. - Quando i
genitori stanno ascoltando, la probabilità che un sib del probando sarà
appare sordi a essere bassa. - Se la
variante sordità legata trovato nel probando non
può essere rilevato in leucociti DNA di
entrambi i genitori, la probabilità che un sib sarà sordi è basso, ma
superiore a quella della popolazione generale a causa della possibilità
di mosaicismo
germinale.
Prole
di un probando. Ogni
figlio di un individuo con DFNA2 perdita di udito non sindromica ha una
probabilità del 50% di ereditare la variante sordità legate.
Altri
membri della famiglia di un probando
- La
probabilità di sordità in altri membri della famiglia dipende dallo stato
delle probando genitori
s ‘. - Se un
genitore è sordo, i suoi familiari possono anche essere sordi o sviluppare
sordità.
Genetica
Related Issues Counseling
Vedere
Gestione, Valutazione
di parenti a rischio per le informazioni sulla valutazione parenti di un probando ai
fini della diagnosi e la gestione precoce.
Ulteriori
punti da considerare sono i seguenti:
- La
comunicazione con le persone che sono sordi richiede i servizi di un
interprete qualificato. - Alcune
persone non udenti possono visualizzare la sordità come una caratteristica
distintiva e non come un handicap, perdita di valore, o uno stato
patologico da “impedire” o che richiedono un
“trattamento” o “cura”. In effetti, per alcuni
individui sordi, avere un bambino sordo può essere preferito avere un
figlio con udito normale. Gli atteggiamenti e le preferenze possono
variare a seconda del tipo di perdita dell’udito, esperienze personali, e
le comunità con le quali gli individui identificare. - Molte
persone sorde sono interessati ad ottenere informazioni sulla causa della
loro sordità informazioni anche per quanto riguarda i servizi sanitari,
educativi e sociali piuttosto che informazioni circa la prevenzione, la
riproduzione o la pianificazione familiare. Come in tutta la
consulenza genetica, è importante per il
consulente di individuare, riconoscere e rispettare / della famiglia
dell’individuo domande, dubbi e paure. - L’uso di
alcuni termini è preferito: probabilità o possibilità vs rischio; non
udenti e di udito contro udenti.Termini come “affetto”, “anormale”
e “che causano malattie” dovrebbero essere evitati.
Considerazioni
in famiglie con un apparente de novo variante. Quando
nessuno dei genitori di un probandocon DFNA2 perdita di udito non
sindromica ha la variante sordità legata o evidenza clinica di sordità, è
probabile che i probandi ha una variante de novo. Tuttavia,
possibili spiegazioni non mediche potrebbero essere esplorati compresa la
paternità alternativo o di maternità (ad esempio, con la riproduzione assistita) o
l’adozione riservate.
Pianificazione
famigliare
- Il momento
ottimale per la determinazione dello status di genetica e discussione
della disponibilità di test prenatale è prima della gravidanza. - È opportuno
offrire una
consulenza genetica (compresa la discussione
della probabilità che i figli sarà opzioni sordi e riproduttivi) di
giovani adulti che hanno DFNA2 perdita di udito non sindromica.
Banking
DNA è la conservazione di DNA (tipicamente estratto da globuli
bianchi) per un possibile uso futuro.Poiché è probabile che la metodologia di
prova e la nostra comprensione dei geni, varianti alleliche, e sordità
miglioreranno in futuro, occorre tenere in considerazione per bancaria DNA
delle persone fisiche con DFNA2 perdita di udito non sindromica.
Test
prenatale
Se
la variante KCNQ4 sordità legata è stata identificata in un
membro della famiglia, test prenatale può essere disponibile da un laboratorio
clinico che offre sia la sperimentazione di questo gene o test
prenatale personalizzato.
Possono
esistere differenze di prospettiva tra i professionisti medici e all’interno
delle famiglie per quanto riguarda l’uso di test prenatali, in particolare se
il test viene presa in considerazione ai fini della interruzione della
gravidanza, piuttosto che la diagnosi precoce. Sebbene la maggior parte
centri prenderebbero in considerazione decisioni su test prenatale per essere
la scelta dei genitori, la discussione di questi problemi è appropriato.
Diagnosi
genetica preimpianto (PGD) può essere un’opzione per alcune
famiglie nelle quali è stata identificata la KCNQ4 variante
sordità legate.
Risorse
Personale
GeneReviews ha selezionato le seguenti organizzazioni malattia-specifici e / o
di supporto ombrello e / o registri per il beneficio di soggetti con questo
disturbo e le loro famiglie. GeneReviews non è
responsabile per le informazioni fornite da altre organizzazioni. Per
informazioni sui criteri di selezione, clicca qui.
- National
Library of Medicine Genetics Home Reference
- Alexander
Graham Bell Associazione per sordi e udenti
3417
Volta Luogo Northwest
Washington
DC 20007
Telefono: 866-337-5220
(numero verde); 202-337-5220; 202-337-5221 (TTY)
Fax: 202-337-8314
Email: info@agbell.org
Ascolto
e Lingua parlata Knowledge Center
- American
Society for bambini sordi (ASDC)
800
Florida Avenue Northeast
Suite
2047
Washington
DC 20002-3695
Telefono: 800-942-2732
(numero verde Parent Hotline); 866-895-4206 (voce verde / TTY)
Fax: 410-795-0965
E-mail: info@deafchildren.org; asdc@deafchildren.org
- udito del
mio bambino
Il
sito, sviluppato con il sostegno del National Institute on Deafness e altri
disturbi della comunicazione, fornisce informazioni su screening uditivo
neonatale e perdita dell’udito.
- Associazione
Nazionale dei Sordi (NAD)
8630 Fenton Street
Suite 820
Silver Spring MD 20910
Telefono: 301-587-1788; 301-587-1789
(TTY)
Fax: 301-587-1791
Email: nad.info@nad.org
Genetica molecolare
Le
informazioni contenute in tabelle Genetica Molecolare e OMIM può differire da
quello in altre parti del GeneReview: tavoli può contenere informazioni più
recenti. – ED.
Tabella
A.
DFNA2 non sindromica La perdita dell’udito: Geni e database
|
Locus |
Gene |
Cromosoma |
Proteina |
Locus |
HGMD |
|
DFNA2 |
Sottofamiglia |
I dati sono compilati dai seguenti riferimenti standard: gene
da HGNC; cromosoma
locus, nome luogo, regione critica, complementazione gruppo da OMIM; proteine
da UniProt. Per una descrizione di database
(Locus specifico, HGMD) a cui vengono forniti i link, clicca qui.
Tabella
B.
OMIM Voci per DFNA2 non sindromica perdita dell’udito (Vedi
tutti in OMIM)
|
SORDITA ‘, |
|
|
CANALE DEL |
KCNQ4
Gene
struttura. KCNQ4 ha una lunghezza di 2.335 trascrizione
coppie di basi. La trascrizione è composto da 14 esoni. Per un
riepilogo dettagliato delle gene informazioni
e proteine, vedi tabella
A, Gene.
Varianti
di significato clinico incerto. Due varianti alleliche
che provocano cambiamenti di aminoacidi sinonimo siano clinicamente
significative incerto (vedi tabella 2). Questi nucleotidi varianti
sono state rilevate su uno schermo di 185 individui con perdita di udito non
sindromica. Questi individui sono stati segnalati ad avere perdita di
udito non sindromica; nessuna informazione per quanto riguarda la
storia familiare è stata fornita.
Tabella
2.
Selezionati KCNQ4 Varianti di significato incerto
clinica
|
DNA Nucleotide |
Proteine |
Proteine |
Popolazione |
L’insorgenza |
Riferimento |
|
c.648C> |
p. |
S4 |
Taiwanese |
Infanzia |
|
|
c.1503C> |
p. |
Distale |
Nota sulla classificazione variante: Varianti elencate nella
tabella sono stati forniti dagli autori personale GeneReviews non
sono verificate in modo indipendente la classificazione delle varianti..
Nota sulla nomenclatura: GeneReviews segue le
convenzioni di denominazione standard del Genome Variation società umana(www .hgvs.org). Vedere di
riferimento rapido per una spiegazione di nomenclatura.
1.
Designazione Variante che non è conforme alle convenzioni di
denominazione corrente
2.
Patologia era alta frequenza insufficienza uditiva e l’espressione
tessuto-specifica era in cellule ciliate esterne cocleari e cervello per tutte
le varianti sordità legate descritti nella tabella.
3.
Per queste varianti, “p. =” Indica che alcun effetto sul
livello di proteina è previsto.
Varianti
alleliche patogeni. Più sordità legati varianti cluster esoni 5, 6, e 7
del KCNQ4. Questi esoni codifichi altamente conservati
sequenze di amminoacidi che formano il poro canale. Le varianti sordità
legati predominanti sono varianti missenso che inducono una dominante effetto
-negativa. La variante p.Trp276Ser sordità legati sembra essere più comune
ed è stato identificato in quattro famiglie non imparentate, di cui tre di
cinque famiglie olandesi con DFNA2 perdita di udito non sindromica (vedi tabella 3). La quarta famiglia è
giapponese. Insorgenza congenita di DFNA2 perdita di udito non sindromica
è stata riportata in una delle famiglie olandesi con la variante
p.Trp276Ser [De
Leenheer et al 2002b, Van
Camp et al 2002], ma non in altre famiglie con questa variante la sordità
legate. La perdita dell’udito ad alta frequenza in questa famiglia è stata
progressiva, senza sostanziale perdita di riconoscimento vocale nel corso dei
primi decenni di vita [De Leenheer et al 2002b].
Tabella
3.
Selezionata KCNQ4 Sordità-Related allelica
varianti
|
DNA Nucleotide |
Proteine |
Proteine |
Popolazione |
L’insorgenza |
Riferimento |
|
c.211_223del13 |
p.Gln71ProfsTer64 |
Citoplasmatica |
belga |
Adolescenza |
|
|
c.211delC |
p.Gln71SerfsTer68 |
Citoplasmatica |
giapponese |
Adolescenza |
|
|
c.228_229dupGC |
p.His77ArgfsTer63 |
Citoplasmatica |
giapponese |
Infanzia |
|
|
c.546C> |
p.Phe182Leu |
S3 |
Taiwanese |
Infanzia |
|
|
c.667_684del18 |
p.Thr223_Gly228del |
Anello |
Corea |
Infanzia |
|
|
c.689T> |
p.Val230Glu |
S4-S5 |
giapponese |
Infanzia |
|
|
c.778G> |
p.Glu260Lys |
S5 |
nordamericano |
Infanzia |
|
|
c.785A> |
p.Asp262Val |
S5 |
nordamericano |
Infanzia |
|
|
c.725G> |
p.Trp242Ter |
S5 |
nordamericano |
Infanzia |
|
|
c.806_808delCCT |
p.Ser269del |
Tra |
canadese |
Infanzia |
|
|
giapponese |
Età |
||||
|
c.808T> |
p.Tyr270His |
Elica |
giapponese |
Congenita |
|
|
c.821T> |
p.Leu274His |
P-loop |
olandese |
Infanzia |
|
|
c.823T> |
p.Trp275Arg |
P-loop |
Han |
Infanzia |
|
|
c.827G> |
p.Trp276Ser |
P-loop |
Olandese, |
Infanzia |
Coucke |
|
c.842T> |
p.Leu281Ser |
P-loop |
nordamericano |
Infanzia |
|
|
c.853G> |
p.Gly285Cys |
P-loop |
nordamericano |
Infanzia |
|
|
c.853G> |
p.Gly285Ser |
P-loop |
Nord-europeo, |
Infanzia |
|
|
c.859G> |
p.Gly287Arg |
P-loop |
nordamericano |
Infanzia |
|
|
c.871C> |
p.Pro291Ser |
Poro |
giapponese |
Età |
|
|
c.872C> |
p.Pro291Leu |
Poro |
giapponese |
Adolescenza |
|
|
c.886G> |
p.Gly296Ser |
Poro |
spagnolo |
Infanzia |
|
|
c.891G> |
p.Arg297Ser |
S6 |
giapponese |
Infanzia |
|
|
c.961G> |
p.Gly321Ser |
S6 |
olandese |
Infanzia |
|
|
c.1044_1051del8 |
p.Ala349ProfsTer19 |
C-terminale |
giapponese |
Infanzia |
|
|
c.2039C> |
p.Ser680Phe |
C-terminale |
Han |
Infanzia |
Nota sulla classificazione variante: Varianti elencate nella
tabella sono stati forniti dagli autori personale GeneReviews non
sono verificate in modo indipendente la classificazione delle varianti..
Nota sulla nomenclatura: GeneReviews segue le
convenzioni di denominazione standard del Genome Variation società umana(www .hgvs.org). Vedere di
riferimento rapido per una spiegazione di nomenclatura.
Sequenze di riferimento per KCNQ4: NM_004700 .2, NP_004691 .2
1.
Designazione Variante che non è conforme alle convenzioni di
denominazione corrente
2.
Patologia era alta frequenza insufficienza uditiva e l’espressione
tessuto-specifica era in cellule ciliate esterne cocleari e cervello per tutte
le varianti sordità legate descritti nella tabella.
Normal prodotto
genico. La proteina codificata da KCNQ4 è 695
aminoacidi in lunghezza. La proteina forma un canale del potassio che
consiste di sei domini transmembrana e una regione P-loop che forma il poro
canale.Un altamente conservata glicina-tirosina-glicina (GYG) Sequenza firma
all’interno del P-loop comprende il filtro di selettività che fornisce la
discriminazione di ioni di potassio per il trasporto selettivo [Kubisch et al 1999]. Varianti
sordità correlati hanno dimostrato di raggrupparsi nella regione del poro del
canale e un po ‘di influenzare direttamente questo filtro di selettività
(cioè, p.Gly285Ser e p.Gly285Cys).
Anormale prodotto
del gene. La maggior parte delle varianti KCNQ4 sordità
correlati sono alterazioni missense (Tabella 3) che causano la perdita di udito
attraverso una dominante effetto
-negativa. Questi alleli sono tipicamente associati con la perdita
progressiva dell’udito con l’infanzia o l’esordio adolescenziale.Inizialmente,
le alte frequenze sono prevalentemente colpite; più
tardi nella vita, la perdita dell’udito può diventare grave a profondo su tutte
le frequenze. Il fenotipo riflette
la conseguenza di proteine KCNQ4 difettoso nell’orecchio
interno. Questa proteina assembla come tetramero a formare un canale del
potassio in quattro subunità. In una persona con una variante missenso
sordità legati in un unico allele, la
metà della quantità totale di proteina codificata è difettoso e quindi solo uno
di ogni 16 canali comprende quattro subunità proteiche normali [Kubisch ed altri 1999]. Nel
corso del tempo il risultato è ipotizzato essere progressiva perdita
riciclaggio potassio nell’orecchio interno. Poiché gli ioni potassio sono
fondamentali per la trasduzione delle cellule dei capelli, l’impossibilità di
riciclare questi ioni si traduce in perdita di udito. Queste varianti
sordità correlati influenzano aminoacidi situati all’interno o in prossimità
del poro del canale. La presenza di una proteina subunità anormale
interferisce con il montaggio e / o la funzione della proteina canale
tetramerica nell’orecchio interno. Alcune varianti-DFNA2 causando in KCNQ4 sono
delezioni che si traducono inhaploinsufficiency. Come
risultato, le cellule dell’orecchio interno producono insufficiente proteina
KCNQ4 funzionale e nel tempo funzione uditiva è compromessa.
Prove
per locus
eterogeneità. I primi rapporti di GJB3 (gap junction
codifica proteine β-3, o connessina 31) varianti come
causale della DFNA2 perdita di udito non sindromica non sono state
dimostrate. Non ci sono ulteriori famiglie con DFNA2 causate da
varianti GJB3 sono stati segnalati in quanto l’originale famiglie
cinesi nel 1998.
GJB3 stato
suggerito come la sordità associata gene al
DFNA2 locus sulla
base di due diverse varianti di sequenza GJB3 identificata in
due piccole famiglie cinesi [Xia et al 1998]. Le
persone provenienti da entrambe le famiglie avevano perdita bilaterale
neurosensoriale dell’udito (SNHL), caratterizzata da un audiogramma downsloping
dolcemente da normali soglie uditive sotto 1.000 Hz a una perdita dell’udito
moderata nelle alte frequenze.
Tuttavia,
le prove associando le varianti GJB3 con la perdita dell’udito
è né sostanziale né convincente:
- In entrambe
le famiglie, altre persone con udito normale ha avuto le varianti sordità
legati segnalati, una ricerca in contrasto con completa penetranza, che
si osserva in quasi tutti i tipi di autosomica
dominanteSNHL. - E ‘dubbio che le varianti sordità legati KCNQ4 sono
stati esclusi in queste due famiglie segnalate nel 1998, come varianti
sordità legati KCNQ4 non sono stati implicati in autosomica dominante SNHL fino al 1999. - Non ci sono
altre famiglie con autosomica
dominante SNHL
sono stati segnalati per separare le varianti sordità legati GJB3. - Varianti sordità specifici relativi
a GJB3 causa erythrokeratodermia variabilis.
References
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KCNQ4,
un canale di potassio espresso nelle cellule sensoriali ciliate esterne, è
mutato negativamente causando una Sordità Dominanti
Thomas
Friedrich, Björn Lütjohann
Accesso libero
DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S0092-8674(00)80556-5
L’accesso aperto finanziata da
Leibniz Publik
Cronologia della pubblicazione
Ricevuto in forma riveduta:30
dicembre 1998ricevute:7 dic 1998
User License
Creativa
Commons Attribuzione – Non commerciale – Non opere derivate (CC BY-NC-ND 4.0) Come si
può riutilizzare 
Introduzione
La perdita dell’udito è il difetto sensoriale ereditaria più
frequente negli esseri umani. Circa 70 milioni di persone nel mondo
soffrono di una perdita uditiva superiore a 55 dB (Wilson 1985). La
percentuale di persone affette da perdita dell’udito aumenta notevolmente con
l’età. La perdita dell’udito può essere dovuta a fattori ambientali e
genetici, e la perdita progressiva degli anziani (presbiacusia) più spesso
sembra essere dovuto ad una combinazione di entrambi.
Sordità ereditaria può essere classificato come non sindromica
(isolato perdita di udito) o sindromica (associata ad altre anomalie).Diverse
centinaia di sindromi, consistente perdita associata con difetti in una varietà
di altri organi dell’udito, sono stati descritti(Gorlin et al., 1995). La sordità non
sindromica è classificato secondo la sua modalità di trasmissione come DFN,
DFNA, e DFNB (X-linked, autosomica dominante, e autosomica recessiva,
rispettivamente). In generale, autosomica recessiva sordità ha un esordio
precoce ed è molto grave. Autosomica dominante sordità, al contrario, più
spesso si sviluppa lentamente nell’arco di diversi decenni.Si spera che i geni
identificati in famiglie con sordità dominante può anche essere alla base di
alcune forme di presbiacusia.
Un gran numero di loci per la sordità non sindromica sono stati
identificati negli ultimi 4 anni. Ci sono almeno 19 loci per la sordità
autosomica dominante (DFNA1 a DFNA19) e 22 loci per DFNB. A volte, a
seconda della particolare mutazione, lo stesso gene può essere coinvolto nella
sordità dominante o recessivo (13, 15, 40, 6, 35, 19). Diversi
geni coinvolti nella sordità sindromica e non sindromica sono già stati
individuati e sono rivisto in Petit
1996 e KALATZIS
e Petit 1998. Tra gli
altri, i loro prodotti genici includono isoforme convenzionali
miosina (40, 38),
connessina 26 (una proteina gap junction) (Kelsell et al., 1997), e due geni
codificanti le subunità di canali del potassio, (KCNQ1 e KCNE1) (20, 28).
Canali ionici svolgono un ruolo importante nella trasduzione del
segnale e nella regolazione della composizione ionica dei liquidi intra ed
extracellulari. Le mutazioni in canali ionici sono stati da tempo
sospettati come possibilmente sottostante alcune forme di perdita
dell’udito. Nella coclea, la corrente trasduzione attraverso le cellule
sensoriali è portato da potassio e dipende dalla concentrazione di ioni nel che
endolymph. Finora, solo due geni che codificano per K + subunità
del canale KCNQ1 e KCNE1, sono stati trovati per
essere mutato in sindromica sordità ereditaria. I prodotti genici di
entrambi i geni, la KCNQ1 (o KVLQT1) e il visone (ISK) o proteine,
rispettivamente, formano eteromerici K + canali (1, 25). KCNQ1
è un membro tipico della K voltaggio-dipendenti + superfamiglia
canale con sei domini transmembrana. La proteina minK ha una campata unica
transmembrana (Takumi et al., 1988) e non possono
formare K + canali di propria. Tuttavia, come β subunità
si migliora e modifica le correnti mediate da KCNQ1. Questi canali
heteromeric partecipano alla ripolarizzazione del potenziale d’azione
cardiaco. Alcune mutazioni in uno KCNQ1 o KCNE1 causano
una forma della sindrome autosomica dominante del QT lungo
(LQTS) (37, 32),
una malattia caratterizzata da anomalie della ripolarizzazione di potenziali
d’azione cardiaci con conseguente aritmie e morte improvvisa. Altre mutazioni in entrambe
gene portano alla recessivo Jervell e Lange-Nielsen (JLN) sindrome che combina
LQTS con sordità congenita (20, 28). Per causare sordità,
correnti KCNQ1 / minK devono essere ridotti rispetto ai livelli che sono già
sufficientemente bassa per causare aritmia cardiaca.
KCNQ1 e KCNE1 mutazioni portano alla malattia
cardiaca perché incidenti direttamente segnalazione elettrica. Il
meccanismo alla base della sordità sindromica in JLN è diverso. Canali
KCNQ1 / minK probabilmente mediano la secrezione di potassio nel endolinfa che
bagna la superficie apicale delle cellule ciliate che convertono la
stimolazione meccanica in segnali elettrici. Infatti, sia minK e KCNQ1
sono coexpressed nel vascularis stria che secerne endolinfa (24, 20), e questa secrezione è difettoso nei topi cancellate per il
gene minK (Vetter et al., 1996).
In questo lavoro, abbiamo clonato e caratterizzato KCNQ4, un
romanzo membro della famiglia KCNQ di K + canali. KCNQ4 è
stato mappato il locus DFNA2, e una negativamente dominante KCNQ4 mutazione
che causa la sordità in un pedigree DFNA2 è stato identificato. In
contrasto KCNQ1, KCNQ4 probabilmente non contribuisce a endolinfa secrezione ma
è direttamente importante per la funzione delle cellule ciliate esterne
sensoriali. Inoltre, simile a KCNQ2 che forma heteromers funzionali con
KCNQ3 che probabilmente alla base della corrente M (Wang et al. 1998b), KCNQ4 costituisce
anche canali eteromerici con KCNQ3. Questo lavoro apre nuove prospettive
per la fisiologia cocleare e per questo interessante ramo della K + Family
Channel.
Risultati
Clonazione e caratterizzazione del KCNQ4 cDNA
Utilizzando un KCNQ3 K + canale
parziale cDNA come sonda, una libreria di cDNA retina umana è stato proiettato
e un ~ 1 kb cDNA codificante una omologa frammento proteico ai canali KCNQ è
stato isolato. E ‘stato distinto dal noto membri KCNQ1 (KvLQT1), KCNQ2, e
KCNQ3. Abbiamo chiamato il gene romanzo KCNQ4. CDNAs sovrapposti
contenenti l’intera griglia di lettura aperta stati ottenuti ricontrollare la
libreria di cDNA ed estendendo l’estremità 5 ‘RACE (amplificazione rapida di
cDNA) termina esperimenti.
Il cDNA codifica un polipeptide di 695 aminoacidi con una massa
prevista di 77 kDa (Figura 1A). La sua
identità globale aminoacidi a KCNQ1, KCNQ2, e KCNQ3 è del 38%, 44% e 37%,
rispettivamente. Insieme a queste proteine si forma un ramo
distinto della superfamiglia di K voltaggio-dipendenti + canali (Figura 1B). Come un membro
tipico di questa famiglia di geni, si è previsto di sei domini transmembrana e
un ciclo P tra i domini transmembrana S5 e S6. In K + canali,
che sono tetrameri di subunità identiche o omologhi, quattro di questi cicli P
altamente conservate combinano per formare il poro ionico selettivo (Doyle et al., 1998). Come altri canali
KCNQ, KCNQ4 ha una lunga previsto carbossile terminale citoplasmatica che
rappresenta circa la metà della proteina. Una regione conservata presente
nel carbossile termini di KCNQ1, -2, e -3 è presente anche in KCNQ4 (circa
rappresentato da esone 12).La sua funzione è attualmente sconosciuto. La
sequenza di KCNQ4 prevede numerosi siti potenziali per la fosforilazione di
proteine chinasi C. A differenza KCNQ1 e KCNQ2, tuttavia, manca
un sito consenso amino-terminale per fosforilazione cAMP-dipendente. La
fosforilazione di quel sito aumenta le correnti di canali KCNQ2 / KCNQ3
eteromerici (Schroeder et al., 1998). Diverse
varianti di splicing sono stati descritti per KCNQ1 attraverso KCNQ3. La
maggior parte di questi avvengono nel carbossile terminale citoplasmatica (ad
esempio, Biervert
et al., 1998). Nella
regione corrispondente KCNQ4, abbiamo trovato un splice variante che mancava di
esone 9, portando ad un in-frame delezione di 54 aminoacidi (residui 378 a
431). Esperimenti di PCR su cDNA adulto cervello umano hanno dimostrato
che si trattava di una trascrizione di minoranza (dati non
riportati). Analisi Northern dell’espressione KCNQ4 in tessuti umani ha
rivelato fasce deboli di cuore, cervello e muscoli scheletrici (dati non
riportati).
Figura 1
Sequenza Confronto di canali KCNQ potassio
(A) Allineamento di KCNQ1 (KvLQT1) e KCNQ4 K + sequenze
di aminoacidi canale. Residui identici sono contrassegnati da uno sfondo
nero. I domini transmembrana S1 attraverso S6 e la P anello formano pori
sono indicati con barre sopra la sequenza.Posizioni di introni sia KCNQ1 e
KCNQ4 sono indicati da frecce, e gli esoni sono numerati per entrambi i
canali. La sequenza KCNQ4 cDNA è stato depositato nel database GenBank
sotto adesione # AF105202. Le sequenze di tutti gli esoni con
sequenze introniche adiacenti sono disponibili sotto adesione # AF105203 – AF105216.
(B) Dendrogramma (ClustalX, parametri di default) si confrontano
tutti KCNQ K noti + canali di K
selezionati + canali della classe Kv. È evidente che i canali KCNQ
formano un ramo distinto del K + superfamiglia
canale. I suoi singoli membri sono meno correlati tra loro rispetto, ad
esempio, Kv1.1 attraverso Kv1.4.
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Struttura genomica e cromosomica mappatura al DFNA2 Locus
Una PAC è stato isolato che contiene l’intero KCNQ4 regione
codificante. La struttura genomica del KCNQ4 gene è stato
istituito(Figura 1A e
procedure sperimentali). Il blocco transmembrana S1-S6 è codificato da sei
esoni (esoni 2 a 7) aventi gli stessi limiti inKCNQ2 e KCNQ3 (Schroeder
et al. 1998). In KCNQ1, un introne ulteriore interrompe la
sequenza di codifica dominio S4. Le strutture esone-introne del KCNQ geni
divergono maggiormente capolinea carboxyl di queste proteine.
Utilizzo di ibridazione di cromosomi umani, KCNQ4 è
stato mappato 1p34. Numerosi loci di malattia sono stati mappati in questa
regione, tra cui DFNA2, un luogo per la perdita progressiva dell’udito
dominante (Coucke et al., 1994). A
causa del ruolo critico di K +omeostasi
nel meccanotrasduzione uditiva, abbiamo preso in considerazione KCNQ4 un
eccellente gene candidato per DFNA2. Il locus DFNA2 è stato mappato tra i
marcatori D1S255 e D1S193 (5, 34). Abbiamo quindi perfezionato
la localizzazione di KCNQ4rispetto al pubblicato mappe fisiche e
genetiche utilizzando un YAC (lievito artificiale cromosoma) contig di questa
regione (Figura 2).KCNQ4 era
presente CEPH YAC clone 914c3, un risultato che colloca questo gene nel DFNA2
regione.
Figura 2
Mappatura genomica del KCNQ4 Gene
Sinistra, carta citogenetica di una parte del braccio corto del
cromosoma umano 1. I confini della regione pubblicati DFNA2 (5, 34),così come la localizzazione di KCNQ4 secondo
la nostra analisi FISH, sono indicati. Center, un allargamento di questa
regione con il relativo mappa Généthon (1996), compresi marcatori
microsatelliti e distanze in centimorgan (Cm). A destra, il contig
Whitehead WC1.10 di quella regione. Le barre sul lato destro rappresentano
YACs in quella regione (nomi in scatole) che sono stati utilizzati
qui. Marcatori testati sono mostrati a destra. Cerchi pieni indicano
marcatori già testati in precedenza, mentre i rettangoli sono marcatori
recentemente effettuate in questi YACs in questo lavoro. In contrasto con
il suggerimento di Van
Camp et al. 1997 che si basa su un unico ricombinante pedigree, i nostri
posti di lavoro MYCL1 telomeric a D1S432. Questo concorda con il Data Base
Location (LDB). La nostra mappatura mostra che KCNQ4 associa
alla regione DFNA2 inequivocabile.
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L’espressione di geni KCNQ nell’orecchio interno
L’espressione di KCNQ4, nonché altri KCNQ geni,
è stato studiato da RT-PCR semiquantitativa sul mouse RNA cocleare. Questi
risultati sono stati confrontati con quelli ottenuti con vestibolare e cervello
RNA (Figura 3A). KCNQ1, KCNQ3,
e KCNQ4 messaggi possono essere rilevati nella coclea, e ulteriori cicli di PCR
ha rivelato un’espressione KCNQ2 debole, pure. A questa elevata
amplificazione, KCNQ1 stata anche rilevata nel cervello (dati non
mostrati). KCNQ1 e KCNQ4 sembrano avere la più alta espressione
cocleare. Espressione KCNQ1 è maggiore nella coclea che nel cervello (che
era negativo per analisi Northern [Wang et al., 1996]). Il
contrario è vero per KCNQ2 e KCNQ3, entrambi i quali sono largamente espressi
in cervello (Schroeder et al., 1998). KCNQ4
espressione è significativa in entrambi i tessuti.
Figura 3
L’espressione di KCNQ4 nell’orecchio interno
(A) Espressione dei canali KCNQ nella coclea, vestibolo e
cervello come rivelato mediante RT-PCR. c, RNA cocleare; v, RNA
vestibolare; b, RNA cervello. Se 1/10 della quantità di cDNA è stato
impiegato per l’amplificazione, questo è indicato da 1:10. Come preparazione
di RNA cocleare e vestibolare è difficile, ci può essere una piccola
contaminazione incrociata tra questi preparativi.
(B e C) In situ ibridazione della coclea mouse (al giorno
postnatale P12) utilizzando una sonda antisenso KCNQ4 mouse o, come controllo,
una sonda senso (D). Messaggio KCNQ4 è presente nelle tre celle esterne
(OHC) capelli, etichettati da 1 a 3, ma non viene rilevato nella cella di
capelli interna (IHC), né nella vascularis stria (SV). Cellule DC,
Deiters; BM, membrana basilare; SP, prominenza spirale; SL,
spirale limbus; TM, membrana tettoria. (B) è un ingrandimento
maggiore di (C). La colorazione prevalentemente apicale OHC è tipico per
queste cellule ed è probabilmente legato alla localizzazione del nucleo basale.
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In situ ibridazioni sono state eseguite su sezioni coclea da
topi a P12 postnatale giorno con una sonda antisenso KCNQ4. Cellule
ciliate esterne sensoriali sono stati fortemente etichettati (Figura 3B e Figura 3C). Al contrario,
le cellule ciliate interne apparso negativo. Vascularis stria, il luogo di
espressione KCNQ1 (Neyroud et al. 1997), è
stata negativa e (Figura 3C). Ibridazione di
controllo con una sonda senso KCNQ4 (Figura 3D) ha rivelato che la colorazione delle cellule ciliate esterne
era specifico.
Un KCNQ4 Pore mutazione in un pedigree con autosomica dominante
sordità
Questi risultati hanno indicato che KCNQ4 era un
eccellente gene candidato per la sordità autosomica dominante. Abbiamo
proiettato 45 famiglie con autosomica dominante sordità senza precedente
analisi di linkage. Nella maggior parte di queste famiglie, la perdita di
udito era stato diagnosticato prima dell’età adulta, cioè, prima dell’età di
insorgenza segnalato per la maggior parte delle forme DFNA, compresi
DFNA2. Screening delle mutazioni è stata limitata a esoni 4 a 7, che
codificano la regione del poro e dominio transmembrana adiacenti. Un KCNQ4 mutazione
venne trovata in una famiglia francese con sordità profonda. Le sue
caratteristiche cliniche (ripresi in dettaglio procedure sperimentali)
comprendono perdita progressiva dell’udito che è più importante, con frequenze
più alte, l’acufene in un paziente, e nessuna indicazione per i difetti
vestibolari né cambiamenti morfologici lordi nell’orecchio interno. Una
mutazione missense (G285S) era presente in esone 6 in uno stato di
eterozigote (Figura 4A). Si segregata
con tutti i membri affetti nel pedigree (Figura 4C). Questa
mutazione non venne trovata in 150 controllo cromosomi caucasici.
Figura 4
Analisi della mutazione di KCNQ4 in un DFNA2
Pedigree
Analisi (A) Sequenza della regione dei pori di KCNQ4 in
inalterata (WT / WT) e un membro affetto (WT / G285S) del pedigree. Sono
mostrati stampe diretti da sequencer ABI377 automatizzato. Essi rivelano
un A G-to-transizione su un allele del paziente, che porta alla mutazione
missenso G285S. La mutazione porta a un sito di restrizione AluI romanzo
(AGCT).
Confronto (B) Sequenza della regione P anello formano pori tra tutti
i canali KCNQ pubblicati e due K di più imparentati alla lontana+ canali
(hERG e Kv1.1). Gli amminoacidi identici ai residui KCNQ4 sono indicate da
trattini. La mutazione G285S identificata nel pedigree (riga in basso)
cambia la prima glicina del motivo altamente conservato GYG ad una
serina. Questi tre residui allineano la parte più stretta del K + pori
canale.
(C) Segregazione della mutazione G285S nel pedigree
DFNA2. Exon 6 di KCNQ4 è stato amplificato mediante PCR da DNA genomico da
tutti i membri del pedigree abbiamo avuto accesso a (senza DNA era disponibile
da un nonno). Questo prodotto di PCR di 270 bp prodotti che sono stati
digeriti con AluI, che è diagnostico per la mutazione G285S e risultati in
frammenti di 157 e 113 bp. Poiché la mutazione è presente in uno stato
eterozigote, bande WT sono presenti per ogni individuo. La mutazione
cosegregates con sordità.
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La mutazione G285S influisce sulla prima glicina nella sequenza
firma GYG di K + pori canale (Figura 4B). Questo glicina
è altamente conservati tra le diverse classi di K + canali
in tutte le specie. La struttura cristallina di Streptomyces
lividans K + canale rivela che questi
tre amminoacidi allineano la parte più stretta del poro (Doyle et al. 1998). Mutazioni in questi
aminoacidi perturbare il filtro di selettività e nella maggior parte dei casi
aboliscono funzione del canale. È interessante notare che lo stesso
cambiamento di aminoacidi nella posizione equivalente è stato trovato nel KCNQ1 gene
di un paziente con le LQTS dominanti (Russell et al. 1996). E
‘interrotto l’attività del canale ed esercitò un effetto dominante negativo sui
canali KCNQ1 WT coespressi (Wollnik et al., 1997).Queste
mutazioni hanno anche effetti dominante-negativi quando inserito in KCNQ2 e
KCNQ3 (Schroeder et al., 1998). Questa
è una forte evidenza che la perdita progressiva dell’udito in questa famiglia è
dovuta alla mutazione KCNQ4 G285S.
Espressione funzionale di canali KCNQ4 potassio
KCNQ4 era espresso in Xenopus ovociti e la sua
attività è stata studiata da due elettrodi tensione di bloccaggio. Simile
a KCNQ1, KCNQ2, e KCNQ3, KCNQ4 anche prodotto correnti che attivati
su depolarizzazione (Figura 5A). Rispetto a
questi altri canali KCNQ, attivazione corrente era più lenta e si è verificato
con una costante di tempo nell’ordine di 600 ms a +40 mV (canali KCNQ2 / KCNQ3 hanno
una costante di tempo corrispondente ~300 ms). Questa costante di tempo è
molto sensibile alla temperatura. Disattivazione delle correnti a
potenziali di riposo fisiologico (~-70 mV) è stato molto più veloce (Figura 5B). Simile a
KCNQ2 (Biervert et al., 1998),le
correnti spesso hanno mostrato qualche correzione verso l’interno a potenziali
positivi. Quando gli ovociti sono stati depolarizzati a +60 mV per 10 s o
più, è stato osservato un inattivazione lenta apparente (dati non mostrati)
molto simile a quello descritto per KCNQ3 (Yang et al., 1998). Correnti cominciato
ad attivare a circa -40 mV, con l’attivazione di mezza massimo a -10 mV (Figura 5C).Il canale è
selettiva per K + (Figura 5D). Ha un K + ≈Rb + Cs + Na + sequenza
di permeabilità. Correnti KCNQ4 stati inibiti di oltre l’80% da 5 mM
Ba 2+ (dati non mostrati).
Figura 5
Proprietà elettrofisiologiche delle Correnti KCNQ4
(A) a due elettrodi di tensione-clamp tracce corrente da
un Xenopus ovociti iniettato con KCNQ4 cRNA. Da un
potenziale di -60 mV possesso, le cellule sono state bloccate per 4 s di
tensioni tra -80 a +60 mV a passi di 10 mV, seguito da un impulso costante a
-30 mV.
(B) comportamento inattivazione di KCNQ4 con tensioni
diverse. Dopo un impulso di tensione di attivazione (3,5 s a +40 mV), la
cella è stata fissata a tensioni tra +40 a -120 mV a passi di 10 mV.
(C) apparente probabilità di apertura (p aperto)
in funzione della tensione determinata dalla coda attuale analisi delle
correnti come in (A). P metà-massimaleaperto viene
raggiunta a -10.0 ± 1.2 mV, e la carica gating apparente è 1,4 ± 0,1, come
ottenuto inserendo una funzione Boltzmann ai dati (n = 14 di due lotti di
ovociti, ± SEM).
(D) Spostamento del potenziale inversione con la extracellulare
K + concentrazione. Concentrazione totale cationi
monovalenti era di 100 mm, K + sostituito
Na +. Il potenziale spostamento inversione di 46,7 ± 0,9 mV per
decennio indica un K + canale -selettivo (n = 18
da tre lotti di ovociti, ± SEM). Sostituzione di K esterna + con
altri cationi ha dato i seguenti rapporti di permeabilità: P K /
PNa = 52.3 ± 4.4, P K /
P Cs = 7,8 ± 0,7 e P K /
P Rb = 0.94 ± 0.03 (sequenza permeabilità: Rb + ≈K + Cs + Na+, n =
15 da tre lotti di ovociti, ± SEM).
(E) le tracce attuali di WT KCNQ4 (spessa linea continua), un 1:
1 co-iniezione di WT KCNQ4 e KCNQ4 G285S mutante
(sottile linea continua), e KCNQ4 G285S mutante
(linea tratteggiata). KCNQ4 G285S correnti
erano indistinguibili da ovociti di controllo-iniezione d’acqua. Da un
potenziale di -60 mV possesso, le cellule sono state bloccate per 6 s a +40 mV,
seguito da un passo -30 mV.
(F) le correnti medie dopo 4 s al 40 mV, in media da diversi
esperimenti come in (E) (n = 20 a 35, quattro lotti ovocita, ± SEM).
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Abbiamo poi esaminato l’effetto della mutazione G285S trovato
nella famiglia interessata (Figura 5E e Figura 5F). Il canale
mutante non ha dato alcun correnti rilevabili quando espresso in Xenopus oociti. KCNQ4 G285S è
stato poi iniettato in un rapporto 1: 1 con WT KCNQ4 per simulare la situazione
in un paziente DFNA2 eterozigote. Questo correnti ridotta di circa il 90%,
indicando un forte effetto dominante negativo del mutante. I canali
presenti in oociti coinjected ancora mostrato una forte preferenza di potassio
su sodio o calcio (dati non mostrati). Ciò implica che la sordità è dovuto
ad una perdita quantitativa di KCNQ4 K + correnti
piuttosto che un afflusso di Na + o
Ca 2+.
KCNQ1 assembla con minK (ISK) per formazione di canali che
producono le correnti più grandi e attivano molto più
lento (1, 25).Abbiamo testato per coexpression se minK colpisce KCNQ4
pure. A concentrazioni (1 ng minK cRNA per ovocita) che portano a marcati
cambiamenti nelle correnti KCNQ1 in esperimenti paralleli, non vi è stato alcun
cambiamento significativo nella correnti KCNQ4 (dati non riportati).
Diverse subunità KCNQ possono formare canali
eteromerici. Coexpression di KCNQ2 con KCNQ3, ma non con KCNQ1, ha dato
correnti che erano circa 10 volte più grandi di quelli dai canali
omomerici (27, 39, 43). Dal momento che KCNQ1 e KCNQ3 (e in
misura minore, KCNQ2) sono espresse anche nella coclea (figura 3A), abbiamo studiato se queste proteine
interagiscono funzionalmente.Ovociti coinjected (alla
stessa concentrazione totale cRNA) con KCNQ1 e KCNQ4 CRNAs diedero correnti che
non sembrava diverso da una sovrapposizione lineare delle correnti dai
rispettivi canali omomerici (figura 6A), e lo stesso vale per gli ovociti coexpressing KCNQ2 e KCNQ4 (Figura 6B). Inoltre, un
mutante dominante negativo KCNQ1 (Wollnik et al., 1997), non ha soppresso
correnti KCNQ4 (Figura 6A), e questo vale anche per il mutante KCNQ2 equivalente (Schroeder et al., 1998) (Figura 6B).
Figura 6
L’interazione funzionale di KCNQ4 con altri KCNQ Subunità
Coexpression di KCNQ4 con KCNQ1 (A), KCNQ2 (B), e KCNQ3 (C) e
derivati mutanti dominanti negativi (KCNQ1 G219S, KCNQ2G279S, KCNQ3 G318S)
(n = 10-31, tre lotti ovocita, ± SEM).
(D) le correnti rappresentativi da esperimenti come in (C) che
mostra una cinetica di attivazione alterati per la co-iniezione di KCNQ4 con
KCNQ3 o KCNQ3 G318S, rispettivamente. Da un
potenziale mantenimento a -60 mV, la tensione è stata fissata per 4 s a +40 mV,
seguita da una fase di -30 mV. Costanti di tempo e ampiezze ottenuti da
attacchi di due esponenziali erano KCNQ4: τ 1 =
360 ms, A 1 = -4.9 μ A T si 2 =
1700 ms, A 2 = -0.34 μ A; KCNQ3 +
KCNQ4: τ 1 =
120 ms, A 1 = -6.3 μ A T si 2 =
560 ms, A 2 = -1.3 μ A.
(E) p apparente aperto in
funzione della tensione per correnti da oociti coinjected con KCNQ4 e KCNQ3
cRNA, determinate dalla coda corrente analisi (piazze, curva continua). P
mezza massima apertura è realizzata a V 0.5 =
-19,1 ± 2.0 mV, e la carica gating apparente è di 1,5 ± 0,2 (n = 23 da tre
lotti di ovociti, ± SEM), come ottenuto da un impeto di una funzione di
Boltzmann. Il p apertocurva KCNQ4 viene
mostrato come riferimento (cerchi, curva tratteggiata).
(F) tracce correnti hanno registrato da un ovocita coinjected
con KCNQ3 e KCNQ4 cRNA utilizzando un tipico protocollo di tensione corrente
M. Da un potenziale mantenimento a -30 mV, la cella era progressivamente
iperpolarizzato per 1 s per tensioni comprese tra -30 e -90 mV a -10 mV passi.
(G) effetti differenziali di 200 μ M
linopirdine su KCNQ4 (n = 10, ± SEM) e KCNQ3 + KCNQ4 (n = 6, ±
SEM). Correnti sono stati misurati a +40 mV, e viene mostrato percentuale
della corrente residua con linopirdine. Inibizione stato stazionario è
stato raggiunto dopo ~ 1 min per correnti KCNQ4 e dopo ~3 minuti per KCNQ3 +
KCNQ4 correnti.
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Al contrario, coexpression di KCNQ3 con KCNQ4 prodotto correnti
che significativamente erano più grandi di potrebbe essere spiegato da una
sovrapposizione di correnti dai rispettivi canali omomerici (Figura 6C e Figura 6D). Inoltre, le
correnti KCNQ4 sono stati notevolmente soppressi da coexpressing un mutante
KCNQ3 dominante negativo (Schroeder et al., 1998) (Figura 6C). Correnti
da ovociti coinjected attivati più veloce di correnti KCNQ4 (Figura 6D), e c’era un ~ 10 mV spostamento della probabilità di
apertura verso tensioni negative (Figura 6E). Rispetto al
KCNQ2 canali / KCNQ3, che possono essere alla base della corrente M (Wang et al.1998b), heteromers KCNQ3 / KCNQ4 aperto leggermente
tensioni più positivi. Per confrontare i canali KCNQ3 / KCNQ4 ai canali M,
abbiamo usato il protocollo di tensione tipico impiegato per questi
canali (Wang et al. 1998b) e abbiamo trovato
le correnti superficialmente simili a correnti M (Figura 6F). Linopirdine,
un inibitore potente e piuttosto specifico per correnti M, inibisce quasi
completamente canali KCNQ2 / KCNQ3 ad una concentrazione di 200 μ M (Wang et al. 1998b). Questa
concentrazione di linopirdine inibita KCNQ4 di circa il 30%, mentre una
inibizione significativamente più grande (~75%) è stata osservata con KCNQ3 /
KCNQ4 coexpression (Figura 6G).
Discussione
In questo lavoro, abbiamo identificato il gene per DFNA2, un
locus coinvolto in autosomica dominante sordità. Codifica KCNQ4, un canale
del potassio romanzo. È espressa in diversi tessuti, compresa la coclea,
dove è presente nelle cellule ciliate esterne. Il canale mutante
identificato in una famiglia DFNA2 esercita un effetto dominante negativo su WT
KCNQ4. È interessante notare che il meccanismo patogenetico che porta alla
sordità è diverso, con mutazioni in KCNQ4 o KCNQ1.
Canali KCNQ nella malattia genetica
È notevole che le mutazioni in ogni nota KCNQ gene
portano a malattie umane: mutazioni in KCNQ1 (KvLQT1) causano
i autosomica LQTS dominanti (Wang et al., 1996) e,
quando presenti in entrambi gli alleli, la sindrome JLN (Neyroud et al 1997. ),
i cui sintomi includono sordità oltre alle aritmie cardiache. Mutazioni in
entrambi KCNQ2 o KCNQ3, che formano heteromers che
probabilmente rappresentano il canale M (Wang et al. 1998b), causano
convulsioni benigne familiari neonatali
(BFNC) (2, 3, 29). Il presente lavoro si aggiunge KCNQ4 e
la autosomica dominante associata sordità a quella lista.
Dopo KCNQ1, KCNQ4 è ora il secondo canale KCNQ perdita la cui
funzione di porta alla sordità. Tuttavia, ci sono differenze
importanti. La perdita dell’udito causata da KCNQ1 mutazioni
è sindromica, grave, e congenita, ed entrambi gli alleli del gene sono
mutati. Per contro, la sordità associata KCNQ4 è
nonsyndromic, progredisce lentamente, ed è dominante. La riduzione di
correnti associate con dominanti negativi KCNQ1 mutazioni
provoca gravi aritmie cardiache, ma non influenza la normale funzione cocleare(Wollnik et al., 1997). Al contrario, un
dominante negativo KCNQ4 mutazione è sufficiente a causare la
perdita progressiva dell’udito.Sorprendentemente, la mutazione trovata qui
(KCNQ4 G285S) è esattamente equivalente a un KCNQ1 mutazione
trovata in LQTS dominanti(Russell et al. 1996), che
ha avuto un effetto dominante negativo simile (Wollnik et al. 1997). Così,
nell’orecchio, una perdita di funzione moderata KCNQ1 è meglio tollerata un’analoga
perdita di KCNQ4. I livelli di espressione di KCNQ2 e canali KCNQ3 sono
ancora più vicino a una soglia critica nel cervello. Una leggera riduzione
della corrente dovuta a mutazioni privi di effetto dominante negativo su un
allele è sufficiente a causare l’epilessia neonatale (Schroeder et al., 1998). Così, i margini di
sicurezza che separano gli attuali livelli normali dalla soglia che causa la
malattia differiscono ampiamente tra diversi canali KCNQ e organi.
Heteromers Formata da KCNQ Subunità
I canali KCNQ descritti funzione per quanto fisiologicamente
come heteromers. Associa KCNQ1 visone, e KCNQ2 e KCNQ3 formano canali
eteromerici che possono essere alla base l’attuale M (Wang et al. 1998b), un importante
determinante di eccitabilità neuronale che è regolato da diversi
neurotrasmettitori (Marrion 1997). Pertanto, una
domanda rilevante è se KCNQ4 forma canali eteromerici con una qualsiasi di
queste proteine.
Abbiamo affrontato questo problema indipendentemente dalla loro
colocalizzazione in vivo coexpressing queste diverse subunità del canale del
potassio in Xenopus ovociti. Non ci sono stati effetti
evidenti quando KCNQ4 stato coespressi visone a concentrazioni che influenzano
notevolmente le correnti KCNQ1. Inoltre, l’espressione di queste proteine
si sovrappone né cervello, né nella coclea (ma può farlo nel cuore). minK
mRNA non è stato trovato nel cervello (Chouabe et al., 1997). Nella
coclea, KCNQ4 è espresso in cellule esterne dei capelli e visoni in vascularis
stria (Sakagami et al. 1991).
Né abbiamo rilevato una interazione funzionale di KCNQ4 con
KCNQ1 o KCNQ2. Tuttavia, è difficile escludere tale interazione
coexpressing canali WT. Correnti di un ipotetico heteromer non possono
differire da una sovrapposizione sufficiente di correnti mediate dai rispettivi
homomultimers. Abbiamo quindi fatto ricorso a coexpressing mutanti
dominanti negativi. Né KCNQ1 né KCNQ2 mutanti soppressi correnti KCNQ4,
argomentando contro la formazione di heteromers. Simile a minK, KCNQ1 si
esprime in particolare nel vascularis stria (Neyroud et al., 1997) e non si sovrappone
con KCNQ4. I nostri esperimenti di RT-PCR suggeriscono che l’espressione
KCNQ2 nella coclea è bassa. Insieme, questi esperimenti indicano che KCNQ4
non forma canali eteromerici con KCNQ1 o KCNQ2 nella coclea.
Al contrario, KCNQ4 interagisce con KCNQ3. Correnti di
KCNQ3 omomerici sono molto piccole (27, 39). Coexpression di
KCNQ3 con KCNQ4 marcatamente aumentato ampiezze delle correnti, ma questo
aumento è stato inferiore alla stimolazione 10 volte osservato con KCNQ2 /
KCNQ3 coexpression (27, 39, 43). Significativamente, KCNQ3
eteromerico / correnti KCNQ4 attivati velocemente e con tensioni
più negativi rispetto KCNQ4 e visualizzati una sensibilità ai farmaci
diverso. Inoltre, un mutante KCNQ3 dominante negativo fortemente repressa
correnti KCNQ4. Poiché KCNQ3 si esprime anche nella coclea (figura 3A), la formazione di canali / KCNQ4 KCNQ3 in cellule cigliate
esterne è una possibilità che deve essere confermata localizzando KCNQ3 a
queste cellule. La formazione di canali
KCNQ3 / KCNQ4 cocleari non sarebbe in contraddizione con i coinvolgimenti di
KCNQ3 nell’epilessia e di KCNQ4 sordità.Tutte le mutazioni identificate finora
in BFNC mancano di un effetto dominante negativo (Schroeder et al., 1998). Pertanto,
essi non sono tenuti a ridurre le correnti del heteromer cocleare ai livelli
trovati con il presente mutazione KCNQ4. D’altra parte, l’espressione
KCNQ4 in cervello può essere bassa. Così, può mancare un effetto
significativo sui canali KCNQ2 / KCNQ3 che sono interessati a BFNC.
KCNQ2 / KCNQ3 canali eteromerici sono stati recentemente
dimostrato di avere proprietà della fisiologicamente importante corrente
M (1998b Wang et al.). Abbiamo
dimostrato qui che KCNQ3 heteromers / KCNQ4 condividono alcune caratteristiche
con canali M.Sarà interessante vedere se questi heteromers mediano varianti
delle correnti M in alcune regioni del sistema nervoso.
Fisiopatologia della sordità a causa di KCNQ Mutazioni:
endolinfa secrezione contro Capelli diretto Difetti Cellulari
Le cellule del recettore nell’organo di Corti che trasducono
stimoli meccanici in segnali elettrici sono le cellule ciliate sensoriali (per
una recente rassegna sulla fisiologia cocleare, vedere Nobili et al., 1998). L’output
sinaptico delle cellule ciliate interne genera il segnale elettrico principale
che media l’udito. La funzione delle cellule ciliate esterne è
principalmente quello di regolare la coclea convertendo il loro potenziale
recettore in una forza meccanica. Le membrane apicali di entrambe le
cellule ciliate interne ed esterne sono immersi nel endolinfa che riempie i
media scala. In contrasto con soluzione salina normale extracellulare, ha
una concentrazione di potassio elevata di circa 150 mm e un potenziale positivo
(+80 mV rispetto alla normale spazio extracellulare). Stimolazione
meccanica della stereocilia delle cellule ciliate porta ad un afflusso di
K + guidato dal grande tensione elettrica (~-150 mV)
attraverso le loro membrane apicali.
Il potassio ripreso da cellule ciliate lascia queste cellule
tramite la loro membrana basolaterale. Questo molto probabilmente
coinvolge K + canali. K + è
pensato per essere riciclato alla endolinfa tramite un sistema cellulare
collegato con giunzioni (14, 30, 31). In questo modello,
K + è occupato dalle cellule Deiters che si rivolgono alla
base delle cellule ciliate esterne. E poi diffonde all’interno delle
cellule attraverso giunzioni gap al vascularis stria. Ci è finalmente
secreta nel endolinfa dalle cellule marginali del vascularis stria.
Studi fisiologici e immunocitochimiche hanno coinvolto canali
KCNQ1 / visone questa secrezione. In un modello di topo con un gene minK
interrotto (Vetter et al., 1996), i
media scala crolla poco dopo la nascita. Nel giro di pochi giorni, le
cellule ciliate degenerano.Caratteristiche morfologiche simili sono stati
descritti nei pazienti con sindrome JLN (Friedmann et al. 1966). Quindi, ci sono
forti prove che la profonda, la sordità presto che la malattia è dovuta a un
difetto nella produzione endolinfa.
Il fatto che la corrente di cortocircuito attraverso il
vascularis stria è quasi abolita nel minK topi knockout argomenta contro
l’ipotesi che KCNQ4 può essere un importante percorso parallelo per la
secrezione endolymph in questo epitelio. Inoltre, non abbiamo potuto
rilevare le interazioni funzionali dei KCNQ4 con KCNQ1 o visone. Ciò
esclude la formazione di un canale comune coinvolta nella secrezione endolymph. Infine,
a differenza KCNQ1 e visone, KCNQ4 non è espressa nel vascularis stria, ma in
cellule cigliate esterne.
Quale potrebbe essere la funzione di KCNQ4 nelle cellule ciliate
esterne? A questo punto, possiamo solo speculare. Sembra improbabile
che è coinvolto nella trasduzione del segnale primario sulla membrana apicale,
come la tensione fortemente negativo attraverso questa membrana impedisce che
venga aperta (al contrario, la tensione attraverso la membrana apicale delle
cellule marginali del vascularis stria è nella -10 mV, consentendo K + secrezione
attraverso canali KCNQ1 / minK apicali). KCNQ4 sarà più probabile
contribuire al K basolaterale + conduttanza
che è importante sia per la modulazione di eccitazione elettrica e per la
rimozione di intracellulare K + ripreso
apicalmente dal endolymph. Correnti che attivano lentamente con
depolarizzazione sono stati descritti in cellule cigliate
esterne (10, 17). Tuttavia, la loro farmacologia (ad esempio, la
sensibilità a 4-aminopiridina) non si adatta con KCNQ4 o KCNQ3 / correnti KCNQ4
(TF e TJJ, osservazione non pubblicata). Tuttavia, l’ipotesi che KCNQ4 è
coinvolta nella regolazione dell’eccitabilità delle cellule ciliate esterne è
attraente. Si è indirettamente sostenuta dalla constatazione che KCNQ2 e
KCNQ3 possono costituire il canale M che regola l’eccitabilità neuronale (Wang et al. 1998b).
Una vista complementare è che KCNQ4 è importante per la
rimozione basolaterale di K + da
cellule cigliate. Eventualmente, un K cronica + sovraccarico
porta ad una lenta degenerazione di queste cellule. Questo potrebbe
spiegare la perdita di udito lentamente progressiva nei pazienti DFNA2. È
importante sottolineare che mutazioni in connessina 26, che dovrebbero
interrompere il riciclaggio di K + al
endolinfa, portare alla sordità anche (13, 6). Non ci sono
informazioni morfologiche ancora su una possibile degenerazione delle cellule
ciliate nei pazienti con DFNA2 o mutazioni in connessina 26.
Nella famiglia abbiamo studiato, così come nelle famiglie DFNA2
colpite precedentemente descritte (Coucke et al., 1994), alcuni
individui affetti sofferto di tinnito. È interessante notare che alcune
forme di questo disturbo sono stati collegati a una disfunzione delle cellule
ciliate esterne (Kakehata e Santos-Sacchi 1996). I canali ionici
sono buoni obiettivi per i farmaci, e K + sono
già state sviluppate apri canale. KCNQ4 può essere un bersaglio
interessante per la prevenzione della perdita progressiva dell’udito ed
eventualmente per il trattamento di tinnito. La creazione di modelli di
topi transgenici sarà necessario chiarire pienamente la fisiopatologia
della KCNQ4 / DFNA2 sordità. Questi topi possono anche
essere un modello valido per la condizione frequente di presbiacusia che si
sviluppa lentamente nel corso di decenni.
Procedure sperimentali
Clonazione di KCNQ4 cDNA
Un essere umano retina cDNA λ libreria
fagica (Clontech, # HL1132a) è stato proiettato con un parziale di clone di
KCNQ3 cDNA. Un cDNA codificante un frammento di un romanzo KCNQ omologo
successivamente denominato KCNQ4 stato isolato. Ricontrollare esteso verso
la sequenza all’estremità 3 ‘. 5 ‘è stato clonato da 5’ RACE utilizzando
un kit Marathon (Clontech) con cDNA muscolo scheletrico umano. Un cDNA
completo è stato assemblato e clonato in siti NcoI e XhoI del PTLN espressione
ovocita vettore (Lorenzet
al., 1996). Ciò fornisce
una sequenza ottimale Kozak in agosto iniziatore e β Xenopus -globin
sequenze tradotte per aumentare l’espressione in ovociti. Le mutazioni
sono stati introdotti da ricombinante PCR usando Pfu polimerasi. Frammenti
PCR-derivati sono stati completamente sequenziati.
RT-PCR Analisi del mouse KCNQ mRNA Expression
Circa 2 μ g di topo RNA cerebrale totale e
mouse cocleare e vestibolare RNA sono stati trascrizione inversa utilizzando
SuperScript II (GIBCO-BRL) trascrittasi inversa. Il cDNA è stato
amplificato per 30 cicli (96 ° C per 30 s, 61 ° C per 30 s, e 68 ° C per 45 s)
utilizzando un termociclatore Sistema 2400 (Perkin Elmer). Ogni 50 μ reazione
l conteneva 2,5 U polimerasi (Expand lungo Template PCR, Boehringer Mannheim) e
il 5% DMSO. Primer KCNQ1 erano basati sulla sequenza del mouse cDNA
(GenBank # U70068): 5′-aaggctggatcagtccattgg MK1a-3 ‘e 5′-aggtgggcaggctgttgctgg
MK1r-3′ (280 bp). Poiché nessuna sequenza di mouse KCNQ2 era disponibile,
abbiamo scelto sequenze conservate tra umano (Y15065) e nel ratto (AF087453)
KCNQ2: MK2a 5’-gccacggcacctcccccgtgg-3 ‘e MK2R 5′-ccctctgcaatgtagggcctgac-3′
(331 bp). Primer KCNQ3 sono stati ricavati da un topo EST (AA386747): MK3a
5’-ccaaggaatgaaccatatgtagcc-3 ‘e 5′-cagaagagtcaagatgggcaggac MK3r-3′ (461
bp). Primer mouse KCNQ4 erano MK4a 5’-agtacctgatggagcgccctctcg-3 ‘e
5′-tcatccaccgtaagctcacactgg MK4r-3’ (366 bp). Prodotti di amplificazione
sono stati verificati dal sequenziamento diretto.
Ibridazione in situ di mouse Cochlea
Un mouse KCNQ4 cDNA corrispondente a BP 618-1602 del KCNQ4 umana
ORF è stato clonato in pBluescript. Senso e antisenso sonde sono state
trascritte con T3 e T7 RNA polimerasi dopo opportuna linearizzazione. Dopo
DNase digestione, le sonde erano etanolo precipitato per due volte con 0,4 M
LiCl. Essi sono stati etichettati con digossigenina-11-UTP come
descritto (Schaeren-Wiemers e Gerfin-Moser 1993). Orecchio interno
mouse sono stati fissati per 1 ora a 4 ° C in paraformaldeide al 4% in
PBS. Dopo tre lavaggi in PBS, sono stati immersi in 20% di saccarosio
overnight a 4 ° C. Sezioni al criostato (10-14 μ m)
sono stati postfissati e sciacquati in PBS. Dopo prehybridization a
temperatura ambiente per ≥3 ore, sono stati ibridizzati notte a 58 ° C in
una camera umida. Le sezioni sono state poi lavate e incubate con
anticorpo ovino antidigoxigenin accoppiato a fosfatasi
alcalina. Colorazione da NBT / BCIP (Boehringer Mannheim) è stata condotta
per 2 ore a 37 ° C e notte a temperatura ambiente. Le sezioni sono state
poi montate in Aquatex (Merck, USA).
Struttura genomica e amplificazione di KCNQ4 esoni da DNA
genomico
La struttura genomica è stato istituito con un approccio di PCR
da DNA genomico. Sequenze di esoni e introni adiacenti sono stati depositati
in GenBank (numeri di accesso AF105203 – AF105216). I singoli
esoni KCNQ4 e brevi sequenze introniche adiacenti sono stati amplificati
mediante PCR da DNA genomico umano utilizzando primer oligonucleotidi
intronici. La sequenza di questi primer e le corrispondenti protocolli di
PCR può essere ottenuta presso gli autori. Per lo screening pedigree non
collegate con autosomica dominante sordità, abbiamo amplificato solo esoni 4 a
7. Dopo l’amplificazione e purificazione gel, prodotti di PCR sono stati
sequenziati direttamente utilizzando i primer di amplificazione e di un
sequenziatore di DNA ABI377-automatizzato.
Localizzazione cromosomica di KCNQ4
Una PAC che contiene la sequenza codificante di KCNQ4 è stato
isolato usando intronic primer KCNQ4 oligonucleotidi e PCR. E ‘stato
utilizzato per localizzare KCNQ4 a 1p34 utilizzando FISH
(Genome Systems). KCNQ4 è stato poi mappato sul Whitehead
Contig WC1.10 utilizzando diversi dei primer intronici sopra riportati e
pubblicati STS marcatori mediante PCR da singoli cloni YAC.
Famiglia DFNA2-interessato
La famiglia con autosomica dominante, sordità progressiva (Figura 4C) è di origine francese. Nella
prima generazione, la sordità è stata rilevata nella prima infanzia, nella
seconda generazione intorno alla pubertà, e nella terza generazione nella prima
infanzia.L’individuo terza generazione è stato lamentano acufeni da quando
aveva circa 3 anni. La sordità è più grave nella terza generazione
rispetto al secondo, che è ancora più grave rispetto al primo. In tutti e
tre gli individui, la perdita dell’udito è più grave in alte frequenze. La
perdita dell’udito è tra 50 e 90 dB a 500 Hz e tra 90 e 120 dB a 2 e 4
kHz. La seconda generazione individuo ha iniziato a camminare, quando
circa 10 mesi, e tutti gli individui affetti non si lamentano problemi di
equilibrio. Pertanto, non vi è alcuna indicazione per un coinvolgimento
vestibolare. Non ci sono stati suggerimenti per un difetto morfogenetica
alla TC.
Espressione in Xenopus
laevis Ovociti e voltage-clamp studi
Dopo linearizzazione del-KCNQ4 contenente PTLN vettore con Hpal,
cRNA ricoperto è stato trascritto in vitro utilizzando il kit mMessage mMachine
(Ambion). Di solito 5-15 ng di cRNA è stato iniettato in Xenopus oociti
precedentemente isolati da defolliculation manuale e trattamento collagenasi
breve. In esperimenti di coespressione, CRNAs erano generalmente iniettati
in un rapporto 1: 1. Gli oociti sono stati mantenuti a 17 ° C in soluzione
modificata di Barth (90 mM NaCl, 1 mM KCl, 0,41 mM CaCl2, 0.33
mM Ca (NO 3) 2, 0.82 MgSO mM 4, HEPES
10 mM, 100 U di penicillina-100 μ g
streptomicina / ml [pH 7,6]). Due elettrodi misure di tensione-clamp sono
state eseguite a temperatura ambiente 2-4 giorni dopo l’iniezione con un
amplificatore Turbotec 05 (strumenti NPI) e software pClamp 5.5 (Axon
Instruments). Correnti erano solitamente registrati in ND98 soluzione
(vedi tabella 1). Soluzioni per Na + /
K + esperimenti di sostituzione sono stati preparati da
opportune miscele di soluzione KD100 e DN100. Linopirdine (RBI, Natick,
MA) è stato preparato come una soluzione madre di 100 mM in DMSO e aggiunto ad
una concentrazione finale di 200 μ M per ND98.Potenziali
di inversione sono stati determinati dalle correnti di coda dopo 2 s
depolarizzanti impulso a +60 mV e corretti per i potenziali giunzione
liquido. Gli indici di permeabilità sono stati calcolati in base al
P K / P X =
exp (-F · V giri / R · T). Per determinare la dipendenza della
tensione apparente probabilità di apertura, oociti sono stati bloccati per 4 s
su valori compresi tra -80 e +50 mV mV a passi di 10 mV, seguito da un impulso
di prova costante -30 mV. Correnti Tail estrapolati a t = 0 sono stati
ottenuti da attacchi monoesponenziali, normalizzati per il valore a 0 mV, e
utilizzati per determinare apparente p aperto. L’analisi dei dati
utilizzati pClamp6 e Microcal Origin 5.0.
‡ A chi corrispondenza deve essere
indirizzata (e-mail: jentsch@plexus.uke.uni-hamburg.de).
§ Questi
autori hanno contribuito anche a questo lavoro.
|
Tabella 1CONTENUTO Soluzione (concentrazioni in |
||||
|
ND98 |
DN100 |
KD100 |
RB100 |
CS100 |
|
98 |
100 |
100 |
100 |
100 |
|
2 |
||||
|
0.2 |
0.2 |
0.2 |
0.2 |
0.2 |
|
2.8 |
2.8 |
2.8 |
2.8 |
2.8 |
Soluzione tampone era 5 mM HEPES (pH 7,4).
Ringraziamenti
Ringraziamo Jacqueline Levilliers per il suo
aiuto nella creazione della collezione DNA da pazienti e le famiglie per la
loro collaborazione. Questo lavoro è stato sostenuto da
sovvenzioni dal Association Française contre les Myopathies e la Comunità
economica europea (BMH4-CT-96) per CP e la Deutsche Forschungsgemeinschaft e il
Fonds der Chemischen Industrie a TJJ
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Authors
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Source
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Further reading
The KCNQ4 cDNA
sequence has been deposited in the GenBank database under accession
number AF105202. Exons and intronic sequences have been deposited under accession numbers AF105203, AF105204, AF105205, AF105206, AF105207, AF105208, AF105209, AF105210, AF105211, AF105212,AF105213, AF105214, AF105215, AF105216.
Received: December
7, 1998; Received in revised form: December 30, 1998;
© 1999 Cell
Press. Published by Elsevier Inc