TRASMISSIONE AUTOSOMICA RECESSIVA

 Le sordità genetiche si possono trasmettere secondo diverse modalità.

  Autosomica recessiva (AR)

In questa modalità di trasmissione i due alleli del gene devono essere muti perché il soggetto sia sordo. I genitori portatori di una copia anomala (allele) del gene in causa (portatori eterozigoti) sono normoudenti e, statisticamente, un quarto dei bambini (maschio o femmina) saranno sordi, portatori di mutazioni sui due alleli del gene (omozigoti). La modalità di trasmissione autosomica recessiva è favorita dalla consanguineità. Si stima che circa tre quarti delle sordità non sindromiche si trasmettano in modalità AR e che tale modalità sia la seconda in frequenza nelle sordità sindromiche.

Figura 1A: trasmissione ereditaria di una malattia autosomica recessiva. Il sesso non incide, in quanto la mutazione genetica risiede su un cromosoma non sessuale (o autosomico).

Ipoacusia Autosomica recessiva (AR) (76%)

E’ la modalità più frequente. infatti si stima che circa tre quarti delle ipoacusie non sindromiche si trasmettano in modalità AR. Quando una malattia si trasmette in ipoacusia a trasmissione autosomica recessiva della moda, due copie del gene anomalo  causano la malattia. Gli individui che ereditano un solo gene anomalo e un gene normale sono indicati come vettori e non  sono  colpiti dalla malattia. I genitori portatori di un solo allele anomalo del gene in causa (portatori eterozigoti) Sono normoudenti e  spesso sono inconsapevoli del loro stato di portatore fino a quando non hanno un figlio affetto. Gli individui affetti da una malattia autosomica recessiva di solito sono il risultato di accoppiamenti tra due vettori. La Fig.2 illustra il potenziale risultati di tale accoppiamento, in cui il 25% della prole sono affetti da disturbo in questione, il 50% sono portatori sani, e il 25% sono liberi della malattia e con il gene anormale. La Consanguineità , o la presenza di un comune antenato tra la coppia, aumenta il rischio di una malattia autosomica recessiva. La Sindrome di Usher mostra un modello di ipoacusia autosomica recessiva. La prevalenza della sindrome di Usher è di 3 a 4 soggetti affetti si 100.000 nati (Ahmed, Riazuddin, Riazuddin, & Wilcox, 2003), con tassi di prevalenza più elevati in alcune popolazioni, tra cui la popolazione Acadian in Louisiana (Ouyang et al., 2003) e la popolazione ebrea  Ashkenazi (Guha et al., 2012). Il tipo più grave di sindrome di Usher è caratterizzata da una sordità profonda neurosensoriale congenita e da progressiva perdita della vista (Liu et al., 2013). Garantire una diagnosi precoce della sindrome di Usher può aiutare i pazienti a prepararsi per il loro futuro. La sindrome di Usher può rappresentare la metà di tutti i casi di concomitante sordità / cecità (Yan e Liu, 2010).

Fig.2 ereditarietà autosomica recessiva

Sordità sindromiche EMC

 “Le sordità sindromiche rappresentano solo una piccola percentuale di sordità del bambino (10 – 15% circa) e una porzione poco conosciuta, probabilmente inferiore, di sordità dell’adulto. Sono state descritte diverse centinaia di sindromi con sordità (vedi [8]), e a tutt’oggi è stato identificato più di un centinaio di geni. È comunque importante conoscere e ricercare le principali sindromi, poiché la gestione e la valutazione eziologica saranno differenti da una sordità non sindromica. In ragione del grande numero di sindromi rare con sordità qualsiasi patologia malformativa nel bambino deve far effettuare un esame uditivo sistematico. Per le sordità sindromiche inoltre che comprendono una lesione malformativa craniofaciale, la sordità è molto spesso aggravata da un’otite cronica e s’impone un monitoraggio otologico regolare.

Abbiamo elencato nella Tabella 4 le sette sordità sindromiche che ci sembrano più importanti e che devono essere conosciute dai diversi specialisti che assumono in carico le sordità, a motivo della loro frequenza e/o della loro gravità potenziale. La Tabella 5 elenca in modo più completo le sindromi no eccezionali i cui geni sono stati identificati (per una rassegna esauriente dei geni clonati della sordità sindromica, vedi [9]). Descriveremo qui le sette sindromi della Tabella 1.

Tre sindromi autosomiche recessive

Tre sindromi autosomiche recessive devono essere sistematicamente ricercate: le sindromi di Pendred e di Usher, entrambe frequenti, e la rara sindrome di Jerwell e Lange-Nielsen. Tutte queste sindromi hanno la particolarità di presentarsi a lungo come una sordità isolata, e solo una valutazione sistematica può permettere di individuarle precocemente.

Sindrome di Pendred

Questa sindrome è stata descritta da oltre 100 anni. È riconosciuta dall’associazione di una sordità di origine cocleare, il più delle evolutiva, prelinguale o postlinguale precoce, con un disturbo del metabolismo dello iodio che si manifesta con un gozzo tiroideo. Essa si trasmette un modo autosomico recessivo. Il gene in causa, PDS (attualmente chiamato SLC26A4), è implicato sia nella sindrome di Pendred [10] che in una forma di sordità che rimane isolata: DFNB4. [11, 12] Il confine tra la sindrome di Pendred e la forma di sordità isolata DNFB4 è a volte difficile da definire poiché, all’interno di famiglie affette da Pendred, uno o più individui possono non sviluppare la lesione tiroidea. [13] Noi descriveremo la forma DFNB4 nel paragrafo «Sordità non sindromiche».

La prevalenza della sindrome di Pendred è stimata a 7-10 cas/ 100.000 nascite. La sordità ha la particolarità, quando non è molto profonda fin dall’inizio, di evolvere per gradi di peggioramento improvviso, seguiti da un recupero in genere parziale. Queste fluttuazioni sono estremamente invalidanti e angosciose per il bambino.

L’età di comparsa del gozzo tiroideo è variabile, il più delle volte, nel corso del secondo decennio di vita (da 6 a 37 anni con età media 14,9 anni nella recente casistica di Blons sul territorio francese) e in questa stessa casistica era associato un ipotiroidismo nel 77% dei casi. [14] La sindrome di Pendred si presenta quindi come una sordità isolata per molti anni.

La TC delle rocche mette sempre in evidenza anomalie morfologiche dell’orecchio interno (dilatazione dell’acquedotto del vestibolo (Figura 2 ), e a volte coclea incompleta e dilatata di tipo «Mondini») in modo quasi costante, ma queste anomalie possono essere monolaterali. [15] Le anomalie di organificazione dello iodio possono essere messe in evidenza con la scintigrafia tiroidea con test al perclorato: l’incorporazione degli ioduri alla molecola di tireoglobulina avviene in modo anormale e la somministrazione di perclorato, anione inorganico, induce un rilascio di ioduri non organificati. La misura della quantità di iodio radioattivo prima e dopo somministrazione di perclorato mostra una diminuzione superiore al 10%. Questo test può permettere di individuare una sindrome di Pendred prima della comparsa di gozzo nei pazienti con malformazione dell’orecchio interno. Tuttavia questo tipo di test non è né sensibile (normale in certi soggetti in alcune forme familiari) né specifica (positivo in particolare nella tiroidite di Hashimoto e nei pazienti con mutazioni dei geni della tiroide perossidasi o della tiroglobulina). Ha inoltre l’inconveniente di sottoporre il paziente a irradiazione.

Il gene responsabile della sindrome di Pendred è stato localizzato nel 1997 nella regione 7q31 [16,17] ed è stato clonato da Everett e coll.. [10] Il gene PDS codifica per la pendrina formata da 780 aminoacidi. A tutt’oggi sono state identificate più di cinquanta mutazioni nel gene PDS. Queste mutazioni sono ripartite nei 21 esoni del gene. Quattro di esse sono particolarmente frequenti, presenti sul 74% dei cromosomi trasferiti. [14, 18] Mutazioni della PD S sono evidenziate nella grande maggioranza dei pazienti che presentano una sindrome di Pendred in Francia ed è sempre presente una dilatazione dell’acquedotto del vestibolo nei soggetti in cui sono identificate le due mutazioni. [14]

Sindrome di Usher

La sindrome di Usher associa alla sordità una retinite pigmentosa. Esistono molteplici forme di sindromi di Usher, ma i tre quarti sono Usher di tipo I con sordità congenita profonda, areflessia vestibolare bilaterale responsabile di un ritardo della deambulazione (deambulazione dopo 18 mesi) e retinite che si sviluppa durante l’infanzia. I primi segni visivi sono dei disturbi della visione in penombra, spesso verso l’inizio del secondo decennio di vita, ma l’esame sistematico del fondo dell’occhio può consentire la diagnosi molto prima di questa età, fin dai 3-4 anni. L’esame più precoce è l’elettroretinogramma, patologico prima dei primi segni nel fondo dell’occhio. La sindrome di Usher di tipo I è un’indicazione all’impianto cocleare precoce per ottenere una comprensione del linguaggio senza lettura labiale in questi bambini che, in età adulta, avranno una rilevante compromissione visiva. Porre la diagnosi attraverso l’esame del fondo dell’occhio a 4 anni è quindi già una situazione tardiva. In linea di principio l’esame oftalmologico esteso al fondo dell’occhio deve essere sistematico e ripetuto nel bambino e nell’adulto sordi, e ogni sordità profonda congenita con ritardo della deambulazione senza eziologia evidente deve fare eseguire un elettroretinogramma, anche se il fondo dell’occhio è normale.

CONDOTTA DA TENERE

L’esame oftalmologico esteso al fondo dell’occhio deve essere sistematico e ripetuto nel bambino e nell’adulto sordi e ogni sordità profonda congenita con ritardo della deambulazione senza eziologia evidente deve fare eseguire un elettroretinogramma, anche se il fondo dell’occhio è normale.

Nella sindrome di Usher tipo II la sordità è in media grave, non progressiva,  predominante sulle frequenze acute, la retinite un poco più tardiva e i segni vestibolari assenti. Nella Usher tipo III la sordità è progressiva,  i segni vestibolari e l’età di inizio della retinite sono variabili (per una rassegna, vedi [8]).

A tutt’oggi sono stati localizzati 11 geni e otto di questi geni sono stati identificati, cinque per la sindrome di Usher tipo I, due per il tipo II e uno per il tipo III (Tabella 4). MYO7A e CDH23rappresentano rispettivamente il 30 e 29% dei casi di Usher tipo I e USH2A il 40% dei tipi II. [19] La diagnosi molecolare non è eseguita di routine e la diagnosi è essenzialmente clinica.

Sindrome di Jerwell e Lange-Nielsen

È rara (1/100.000), ma di diagnosi facile tramite un elettrocardiogramma (ECG) sistematico in caso di sordità grave o profonda congenita. [20] L’ECG mostra un allungamento dello spazio QT che traduce un disturbo della conduzione cardiaca, fonte di malessere o di morte improvvisa che possono manifestarsi senza circostanze scatenanti o in seguito a uno stress. La prevenzione è possibile mediante un trattamento medico. Due geni sono stati identificati, KCNQ1 e KCNE1, [20, 21, 22, 23] che codificano per alcuni canali del potassio localizzati nella stria vascolare (Tabella 4). I genitori portatori eterozigoti della mutazione possono presentare dei malesseri (donde l’importanza dell’anamnesi familiare) e un’ipoacusia.”

BIBLIOGRAFIA

APPROFONDIMENTO

Pendrina e Sindrome di Pendred  La sindrome Gozzo-sordità  Sordità con gozzo

– trasmissione autosomica recessiva

– sordità neurosensoriale progressiva, esordio prelinguale-precoce

– alcuni individui con gozzo, ma normale funzionale tiroidea

– Sindrome dell’acquedotto vestibolare allargato (EVAS) e displasia cocleare (Mondini)

Che cosa è la sindrome di Pendred?

Come la sindrome di Pendred ha effetto su altre parti del corpo?

Quanto è diffusa.

Genetica.

Che cosa provoca la sindrome di Pendred?

Come viene diagnosticata la sindrome di Pendred?

Come può essere trattata la sindrome di Pendred?

Bibliografia.

Che cosa è la sindrome di Pendred?

E’ causata da mutazioni (documentati 50 tipi diversi) del gene PDS che codifìca per una proteina “pendrina” responsabile della riduzione in forma organica dello iodio Lo stesso gene, come si è visto sopra, è anche implicato in una forma di sordità isolata, recessiva, DFNB4, è il secondo tipo più comune di perdita di udito autosomica recessiva sindromica, LA sordità all’inizio può non essere grave, ma poi può progredire con fluttuazioni caratteristiche, aggravamenti seguiti da recuperi parziali. Questi fenomeni sono in relazione ai difetti strutturali del labirinto osseo (EVA, coclea incompleta e dilatata) che impediscono l’omeostasi endo-perilinfatica La sindrome di Pendred è una malattia genetica che provoca la perdita precoce dell’udito nei bambini. La malattia  può anche interessare  la ghiandola tiroide e, a volte crea problemi di equilibrio. La sindrome prende il nome da Vaughan Pendred, il medico che per primo descrisse persone con il disordine.

I bambini che sono nati con la sindrome di Pendred possono cominciare a perdere l’udito alla nascita o dai  tre anni di età. Di solito, il loro udito  peggiora nel tempo. La perdita di udito spesso avviene  all’improvviso, anche se alcuni individui in seguito recuperano un po’ di udito. Alla fine, alcuni bambini con la sindrome di Pendred diventano totalmente sordi.

Quasi tutti i bambini con sindrome di Pendred hanno perdita di udito bilaterale , il che significa perdita di udito in entrambe le orecchie, anche se un orecchio può avere una  maggiore  perdita di udito rispetto all’altro.

La perdita dell’udito infantile ha molte cause. I ricercatori ritengono che negli Stati Uniti 50 a 60 percento dei casi sono dovuti a cause genetiche, e dal 40 al 50 percento dei casi derivino da cause ambientali. Gli operatori sanitari utilizzano diversi indizi, come ad esempio quando inizia la perdita di udito e se ci sono differenze anatomiche nelle orecchie, per aiutare a determinare se un bambino ha la sindrome di Pendred o qualche altro tipo di sordità progressiva.

Questa sindrome è stata descritta da oltre 100 anni. Fu descritta nel 1896 dal Dr. Vaughan Pendred,     medico inglese,  il quale, per la prima volta, segnalò il caso di una famiglia irlandese che viveva aDurhamnel 1896 Pendred V. ,Pearce JM 2007, con due sorelle (di dieci figli) affette da sordomutismo congenito e gozzo  tiroideo, non correlabili in alcun modo a fattori acquisiti o ambientali.

Nonostante il Dr. Pendred intuì l’ereditarietà della sindrome, solo nel 1956 fu dimostrata la modalità di trasmissione autosomica recessiva del fenotipo.

  Due anni più tardi, si attribuì il gozzo tiroideo a difetti di organificazione dello iodio a livello tiroideo con conseguente deficit di sintesi di tiroxina.

  Nel 1967 e nel 1978 vennero descritte le tipiche malformazioni dell’orecchio interno della sindrome di Pemdred ossia la malformazione tipo Mondini (con appiattimento della coclea e sviluppo del solo giro basale) e la dilatazione dell’acquedotto vestibolare, quest’ultima di gran lunga più comune e frequente.

  Dal punto di vista epidemiologico, la sindrome di Pendred ha un’incidenza di circa 9 affetti ogni 100.000 nuovi nati.

  La sindrome, non curabile, non compromette la prognosi quoad vitam del paziente, né tanto meno le sue capacità riproduttive. Si suppone, ad oggi, che dall’1 all’8% delle ipoacusie congenite sia attribuibile alla Sindrome di Pendred.

  È riconosciuta dall’associazione di una sordità di origine cocleare, il più delle evolutiva, prelinguale o postlinguale precoce, con un disturbo del metabolismo dello iodio che si manifesta con un gozzo eutiroideo. Il gozzo si sviluppa nella pubertà precoce o nell’età adulta. Essa si trasmette un modo autosomico recessivo. durante la valutazione radiografica si trovano comunemente la displasia di Mondini e la dilatazione dell’ acquedotto vestibolare E’ causata da mutazioni (documentati 50 tipi diversi) del gene PDS che codifìca per una proteina “pendrina” responsabile della riduzione in forma organica dello iodio Lo stesso gene, come si è visto sopra, è anche implicato in una forma di sordità isolata, recessiva, DFNB4,

Quanto è diffusa la sindrome di Pendred?

Il gene SLC26A4, che causa la sindrome di Pendred, rappresenta circa il 5-10 per cento di perdita dell’udito ereditaria. Dal punto di vista epidemiologico, la sindrome di Pendred ha un’incidenza di circa 9 affetti ogni 100.000 nuovi nati.

Man mano che i ricercatori acquisiranno maggiori conoscenze sulla sindrome e sulle sue caratteristiche, si spera di migliorare la capacità dei medici di rilevare e diagnosticare la malattia.

Genetica

La sindrome di Pendred viene ereditata in maniera autosomica recessiva, il che significa che è necessario ereditare il gene anomalo da ciascun genitore affinché la malattia si possa manifestare. Ciò significa anche che un fratello di un paziente con la sindrome di Pendred ha una probabilità del 25% di avere anch’esso la condizione.

La sordità all’inizio può non essere grave, ma poi può progredire con fluttuazioni caratteristiche, aggravamenti seguiti da recuperi parziali. Questi fenomeni sono in relazione ai difetti strutturali del labirinto osseo (EVA, coclea incompleta e dilatata) che impediscono l’omeostasi endo-perilinfatica

Che cosa provoca la sindrome di Pendred?

Il gene in causa, PDS (attualmente chiamato SLC26A4)  è localizzato sul braccio lungo del cromosoma 7 (7q31)( Sheffield VC., ed Al19896; Coyle B., ed Al.,1996), è implicato sia nella sindrome di Pendred (Everett L.A.),che in una forma di sordità che rimane isolata: DFNB4(Li X.C., Usami S.). Il confine tra la sindrome di Pendred e la forma di sordità isolata DNFB4 è a volte difficile da definire poiché, all’interno di famiglie affette da Pendred, uno o più individui possono non sviluppare la lesione tiroidea(Van Hauwe P.). Mutazioni nello stesso gene causano anche la sindrome dell’acquedotto vestibolare allargato (EVAS), un’altra causa della sordità congenita; specifiche mutazioni hanno maggiori probabilità di causare l’EVAS, mentre altre sono più collegate con la sindrome di Pendred( Azaiez H, ed Al.,2007)

La prevalenza della sindrome di Pendred è stimata a 7-10 cas/ 100.000 nascite. La sordità ha la particolarità, quando non è molto profonda fin dall’inizio, di evolvere per gradi di peggioramento improvviso, seguiti da un recupero in genere parziale. Queste fluttuazioni sono estremamente invalidanti e angosciose per il bambino.

L’età di comparsa del gozzo tiroideo è variabile, il più delle volte, nel corso del secondo decennio di vita (da 6 a 37 anni con età media 14,9 anni nella recente casistica di Blons sul territorio francese) e in questa stessa casistica era associato un ipotiroidismo nel 77% dei casi(Blons H.). La sindrome di Pendred si presenta quindi come una sordità isolata per molti anni.

Segni e sintomi

La perdita dell’udito è spesso, anche se non sempre, presente sin dalla nascita e l’acquisizione del linguaggio può essere un problema significativo se la sordità è grave in età infantile. La perdita dell’udito peggiora in genere nel corso degli anni e la progressione può essere graduale. In alcuni casi lo sviluppo del linguaggio peggiora dopo un trauma cranico, dimostrando che l’orecchio interno è sensibile ai traumi; questa è una conseguenza degli acquedotti vestibolari allargati tipici di questa sindrome(Reardon W, et Al 1997) .La funzione vestibolare varia nella sindrome di Pendred e la presenza di vertigini possono essere una caratteristica di un trauma cranico minore. Il gozzo è presente nel 75% dei casi( Reardon W, et Al 1997).

Come viene diagnosticata la sindrome di Pendred?

Un otorinolaringoiatra (un medico specializzato in malattie di orecchio, naso, gola, testa e collo) o una clinica genetista prenderà in considerazione la perdita, strutture dell’orecchio interno, e, talvolta, la tiroide udito nella diagnosi di sindrome di Pendred.

Lo specialista valuterà la tempistica, l’importo, e il tipo  di perdita dell’udito. farà  le seguenti  domande quali:

• • “Quando è iniziata  la perdita uditiva ?”

• • “E’ peggiorata nel tempo?”,

• “E’ successo all’improvviso o in stadi?”.

La perdita uditiva precoce è una delle caratteristiche più comuni della sindrome Pendred; tuttavia, solo questo sintomo non significa che un bambino ha la condizione.

Lo specialista utilizzerà interni tecniche di imaging per le orecchie come la risonanza magnetica (MRI) o la tomografia computerizzata (TAC) per cercare due caratteristiche della sindrome di Pendred. Una caratteristica potrebbe essere una coclea con troppo pochi giri. La coclea è la parte a forma di spirale dell’orecchio interno che converte il suono in segnali elettrici che vengono inviati al cervello. Una coclea sana ha due giri e mezzo, ma la coclea di una persona con sindrome di Pendred può avere  solo uno giro e mezzo. Non tutte le sindrome di Pendred, tuttavia, hanno una coclea anormale.

    L’orecchio interno

     NIH Medical Arts

Una seconda caratteristica della sindrome di Pendred è un acquedotto vestibolare allargato (vedi figura). L’acquedotto vestibolare è un canale osseo che va dal vestibolo (parte dell’orecchio interno tra coclea e canali semicircolari) all’interno del cranio. All’interno l’acquedotto vestibolare è un tubo pieno di liquido chiamato il dotto endolinfatico, che termina con il sacco endolinfatico a forma di palloncino. Il dotto endolinfatico e sac di solito sono anche ingrandite.

Gli esperti non è consigliabile testare i livelli di ormone tiroideo nei bambini con sindrome di Pendred, poiché i livelli sono di solito normali. Alcuni bambini potrebbero essere dato un “test di washout perclorato”, un test che determina se la tiroide sta funzionando correttamente. Anche se questo test è probabilmente il miglior test per determinare la funzione tiroidea nella sindrome Pendred, non è usato spesso ed è stato ampiamente sostituito da analisi genetiche. Le persone che hanno sviluppato un gozzo possono essere riferite ad un endocrinologo, un medico specializzato in disturbi ghiandolari, per determinare se il gozzo è dovuto alla sindrome di Pendred o ad altra causa. Gozzo è una caratteristica comune della sindrome di Pendred, ma molte persone che sviluppano un gozzo non hanno la sindrome di Pendred. Al contrario, molte persone che hanno la sindrome di Pendred non sviluppano mai un gozzo.

La diagnosi in età prenatale è effettuabile mediante un esame sul DNA di cellule fetali o mediante l’analisi dei villi coriali.

Successivamente con:

Valutazione audiologica con esami (OAEs, ABR, Impedenzometria, COR, ASSR, audiometria tonale e vocale, quando possibile);

TAC e/o RMN dell’orecchio;

Studio della funzionalità tiroidea ed esame ecografico ghiandolare;

Studio della funzionalità renale ed esame ecografico app urinario (anche se raramente si hanno anomalie);

Test al perclorato di K (Pertiroid); Indagini genetiche (sequenziamento completo, incluse le regioni non tradotte del gene SLC26A4).

Dal punto di vista terapeutico non esistono trattamenti specifici per questo tipo di malattia. Non è possibile infatti, ad oggi, guarire dalle mutazioni del gene SLC26A4, dall’EVA o dalla Sindrome di Pendred, anche se la ricerca sta compiendo passi da gigante nell’ambito della terapia genica e delle cellule staminali.

È possibile però contrastare in maniera efficace e tempestiva i sintomi, tanto da permettere al paziente una vita del tutto normale. Per quanto riguarda l’ipoacusia, ovviamente, il trattamento è rappresentato dalla riabilitazione con protesi acustica o con impianto cocleare. Possono essere d’ausilio anche supporti del linguaggio Per quanto riguarda i disordini della tiroide, qualora dovessero essere presenti, previa valutazione specialistica dell’endocrinologo, è solitamente sufficiente una terapia farmacologica cronica sostitutiva con levo-tiroxina nei casi di gozzo ipotiroideo.

La TC delle rocche mette sempre in evidenza anomalie morfologiche dell’orecchio interno (dilatazione dell’acquedotto del vestibolo (Fig. 2 ), e a volte coclea incompleta e dilatata di tipo «Mondini») in modo quasi costante, ma queste anomalie possono essere monolaterali(Phelps P.D.).

 Le anomalie di organificazione dello iodio possono essere messe in evidenza con la scintigrafia tiroidea con test al perclorato: l’incorporazione degli ioduri alla molecola di tireoglobulina avviene in modo anormale e la somministrazione di perclorato, anione inorganico, induce un rilascio di ioduri non organificati. La misura della quantità di iodio radioattivo prima e dopo somministrazione di perclorato mostra una diminuzione superiore al 10%. Questo test può permettere di individuare una sindrome di Pendred prima della comparsa di gozzo nei pazienti con malformazione dell’orecchio interno. Tuttavia questo tipo di test non è né sensibile (normale in certi soggetti in alcune forme familiari) né specifica (positivo in particolare nella tiroidite di Hashimoto e nei pazienti con mutazioni dei geni della tiroide perossidasi o della tiroglobulina). Ha inoltre l’inconveniente di sottoporre il paziente a irradiazione.

Il gene responsabile della sindrome di Pendred è stato localizzato nel 1997 nella regione 7q31( Coyle B., Sheffield V.C.), ed è stato clonato da Everett e coll. (Everett L.A.).Il gene PDS codifica per la pendrina formata da 780 aminoacidi. A tutt’oggi sono state identificate più di cinquanta mutazioni nel gene PDS. Queste mutazioni sono ripartite nei 21 esoni del gene. Quattro di esse sono particolarmente frequenti, presenti sul 74% dei cromosomi trasferiti (Blons H., Coyle B.,). Mutazioni della PD S sono evidenziate nella grande maggioranza dei pazienti che presentano una sindrome di Pendred in Francia ed è sempre presente una dilatazione dell’acquedotto del vestibolo nei soggetti in cui sono identificate le due mutazioni(Blons H.).

APPROFONDIMENTO

Il gene SLC26A4 (SoLute Carrier; secondo altre fonti SLC viene da Solute Linked Carrier) costituito da 21 esoni, porta quindi alla formazione di una proteina, detta Pendrina, di 780 ami-noacidi, localizzata nella membrana cellulare (detta pertanto transmembrana) con la specifica funzione di trasportare soluti con carica negativa e nella fattispecie iodio (I-), cloro (Cl-) e bicarbonato (HCO3-); è detta anche trasportatore cloro/iodio sodio-indipendente e fa parte della famiglia 26 che ha il nome più generico di “scambiatori anio-nici multifunzione”.

Il gene, localizzato sul braccio lungo del cromosoma 7 (7q21-34), pur essendo presente nel DNA di tutte le cellule, non è espresso ovunque, cioè la pendrina non si trova in tutte le cellule dell’organismo.

La Pendrina è espressa infatti nella tiroide, nell’orecchio interno e nel rene. Un suo difetto funzionale provoca compromissione nel trasporto di iodio, disfunzione tiroidea variabile e spesso gozzo. Il gozzo e l’ipotiroidismo si manifestano generalmente a partire dall’adolescenza ma possono presentarsi sin dalla nascita oppure apparire tardivamente.

Il gene potrebbe però essere responsabile anche di un tipo sordità isolata con assenza di gozzo e di ipotiroidismo.

Infatti alcuni classificano la condizione di Pendred in due sottotipi: quella sindromica, associata a disfunzione tiroidea e gozzo e quella non sindromica in cui vi è la dilatazione dell’acquedotto vestibolare senza ipertrofia/disfunzione ghiandolare tiroidea.

Nella Sindrome di Pendred, a livello dell’orecchio interno, si determina, con meccanismo diverso, disfunzione/danno delle cellule sensoriali della coclea, dove la pendrina è presente sia nelle membrane delle cellule di Deiters, di Claudius, del legamento spirale, del ganglio spirale e del solco esterno ma anche anche nel vestibolo e nel sacco endolinfatico.

Nella coclea la pendrina è presente nella membrane cellulari del ganglio spirale, del legamento spirale, delle cellule di Claudius, di Dei-ters e del solco esterno. Legenda: 1. Inner hair cell; 2. Outer hair cell; 3. Interdental cells; 4. Inner sulcus cells; 5. Inner pillar cells; 6. Outer pillar cells; 7. Deiter’s cells; 8. Hensen cells; 9. Claudius cells; 10. Spiral ligament; 11. Spiral limbus; 12. Stria vascularis; 13. Spiral ganglion; 14. Auditory nerve; 15. Reissner’s membrane; 16. Tectorial membrane; 17. Basilar membrane; 18. External sulcus cells; 19. Spiral promi-nence; 20. Bony spiral lamina; 21. Reticular lamina; 22. Between IDC and TM; 23. Scala vestibuli; 24. Scala media; 25. Scala tympani

Come può essere trattata la Sindrome di Pendred ?

Le opzioni di trattamento per la sindrome di Pendred sono disponibili. Poiché la sindrome è ereditaria e può coinvolgere tiroide e problemi di equilibrio, molti specialisti possono essere coinvolti nel trattamento, tra cui un medico di base, un audiologo , un endocrinologo , un clinico genetista , un consulente genetico , un otorinolaringoiatra , e un logopedista .

Per ridurre il rischio di perdita dell’udito progressione, i bambini e gli adulti con sindrome di Pendred dovrebbero evitare sport di contatto, che potrebbero portare a lesioni alla testa; indossare una protezione per la testa quando è impegnato in attività come andare in bicicletta e sci, che potrebbe portare a lesioni alla testa; ed evitare situazioni che possono portare a barotrauma (e rapidi sbalzi di pressione), come le immersioni subacquee o il trattamento all’ossigeno iperbarico.

Sindrome di Pendred non è curabile, ma un team di medici lavoreranno insieme per favorire scelte informate circa le opzioni di trattamento. Essi possono anche aiutare le persone a prepararsi per una maggiore perdita di udito e di altre possibili conseguenze a lungo termine della sindrome.

I bambini con sindrome di Pendred devono iniziare il trattamento precoce di acquisire competenze di comunicazione, come imparare il linguaggio dei segni o discorso cued o imparare a usare un apparecchio acustico . La maggior parte delle persone con sindrome di Pendred avranno perdita abbastanza significativa da essere considerati ammissibili per un udito impianto cocleare . Un impianto cocleare è un dispositivo elettronico che viene inserito chirurgicamente nella coclea. Mentre un impianto cocleare non ripristinare o creare un udito normale, si aggira aree danneggiate dell’orecchio per fornire un senso dell’udito nel cervello. I bambini così come gli adulti hanno diritto a ricevere un impianto.

Le persone con sindrome di Pendred che sviluppano un gozzo bisogno di farla controllare regolarmente. Il tipo di gozzo trovato nella sindrome di Pendred è insolito perché anche se cresce in dimensioni, continua ancora a fare la normale quantità di ormone tiroideo. Tale gozzo è spesso chiamato un gozzo eutiroideo.

BIOGRAFIA:

Syndrome of the month: Pendred Syndrome, J.Med.Genet. 1996;33:1037-1040

http://www.nidcd.nih.gov/health/hearing/pages/pendred.aspx, ( Pendred Syndrome)

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1467/, (Pendred Syndrome / DFNB4)

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www.audiologiainfantile.com Articolo del Dr. Castiglione A.

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www.sin-italy.org

Sindrome di Usher La sindrome Graefe-Usher La sindrome sordità-retinite pigmentosa La sindrome Hallgren

Che cos’è la sindrome di Usher? pag.1

Storia. pag.2

      Quanto è diffusa la sindrome di Usher? pag.3

            Che cosa provoca la sindrome di Usher? pag.4

            Quali sono le caratteristiche dei tre tipi di sindrome di Usher? pag.5

      Quali geni sono legati alla sindrome di Usher? pag.7

      Come viene diagnosticata la sindrome di Usher? pag.10

      Come le persone ereditano la sindrome di Usher? pag.10

            È  disponibile un test genetico per la sindrome di Usher? pag.10

            Che trattamento è disponibile per la sindrome di Usher? pag.11

            Implicazioni psicosociali della sindrome di Usher. pag.12

            Il ruolo dell’ audiologo. pag.12

                       Altre forme di ipoacusia  associate a perdita della vista. pag.13

            Casi individuali .pag.13

            Bibliografia. pag.14

Che cos’è la sindrome di Usher? Fig.1

– trasmissione autosomica recessiva

– sordità neurosensoriale congenita (raramente progressiva)

– retinite pigmentosa (RP)

– eterogeneità genetica – Tipi I, Il, III

La sindrome di Usher è una condizione genetica che comporta la perdita dell’udito neurosensoriale e retinite pigmentosa (RP) ,è il tipo più comune di perdita di udito autosomica recessiva sindromica. Sebbene sia considerata una malattia rara, è la causa più frequente di sordo-cecità negli esseri umani.   Una sindrome è una malattia o un disturbo che ha più di una caratteristica o sintomo. Quando la perdita dell’udito è accompagnata da altri riscontri clinici, è spesso classificato come una sindrome, e ci sono più di 400 tali sindromi descritte da Gorlin, Torell, e Cohen (1995). la sindrome di Usher è una condizione caratterizzata da perdita progressiva dell’udito o sordità e perdita della vista da retinite pigmentosa (RP). Esistono molte forme di s di Usher, ma tre casi su quattro rientrano nel I tipo Questo si presenta con una sordità congenita profonda, areflessia vestibolare bilaterale responsabile di un ritardo motorio di deambulazione (attorno a 18-24 mesi), e retinite che si manifesto più tardivamente, ma sempre nell’infanzia, I primi sintomi visivi consistono in difficoltà visive in penombra, spesso evidenti solo nella seconda decade d’età, ma un esame del fondo oculare ed un elettroretinogramma, possono essere diagnostici anche in età infantile Questa forma richiede una diagnosi precoce, entro i 2-3 anni, perché un impianto cocleare può ridurre di molto le difficoltà comunicative dovute al sommarsi di difetto uditivo e visivo .Nella s di Usher tipo Il la sordità è meno grave, stabile, prevalentemente sulle frequenze acute Anche la retinite interviene più tardivamente ed i difetti vestibolari sono assenti .Nella s di Usher tipo III la sordità è progressiva, mentre i sintomi vestibolari e la retinite pigmentosa insorgono in età variabili .Sono stati localizzarti 11 geni diversi responsabili di queste forme, dei quali otto identificati: 5 per il tipo I, due per il tipo Il, uno per il tipo III. La maggior parte delle s. di Usher sono causate da mutazioni dei geni MYO7A, CDH23, USH2A che codificono per proteine importanti per la costituzione delle cellule cigliate e della matrice extracellulare della coclea. La condizione prende il nome da un oculista britannico, CH Usher, che in un articolo nel 1914 descrisse diversi casi in cui si è sottolineato il legame tra sordità congenita e RP. Tuttavia, nel lontano 1860 lavoratori, come von Graef Lo screening uditivo neonatale ha ridotto l’età di identificazione dei bambini con perdita uditiva 12-18 mesi a 6 mesi o meno (Harrison & Rousch, 1996), ma la diagnosi di sindrome di Usher, con la sua devastante perdita della vista, tipicamente ritardi 5-10 anni dietro l’identificazione della perdita dell’udito (Kimberling & Lindenmuth, 2007). Così, mentre i genitori imparano di perdita uditiva del loro bambino relativamente presto, senza diagnosi differenziale si procede con le decisioni critiche relative all’intervento, comunicazione e opzioni educative ignari che il loro bambino finirà per essere cieco. A causa dello screening uditivo neonatale, audiologi sono spesso contatto primario della famiglia. Pertanto, audiologi sono in grado di migliorare i risultati di diagnosi differenziali per i bambini con sindrome di Usher. Questo articolo è rivolto ad accrescere la comprensione audiologi ‘della presentazione audiologico e visivo, criteri diagnostici e strategie di intervento coinvolti con la sindrome di Usher.

Storia

La sindrome di Usher è chiamato dopo l’oculista scozzese Charles Usher , che ha esaminato la patologia e la trasmissione di questa malattia nel 1914 sulla base di 69 casi.  Tuttavia, è stato descritto nel 1858 da Albrecht von Gräfe , (un pioniere della moderna oftalmologia) e Liebreich a Berlino erano a conoscenza del legame tra sordità congenita e RP, soprattutto nei matrimoni consanguinei..  Egli ha riferito il caso di un paziente sordo con retinite pigmentosa , che aveva due fratelli con gli stessi sintomi. Tre anni più tardi(1861), uno dei suoi studenti, Richard Liebreich , ha esaminato la popolazione di Berlino che avevano  sordità con retinite pigmentosa. Liebreich ha notato che la sindrome di Usher era di tipo recessivo, dal momento che i casi di combinazioni cieco sordità si sono verificati in particolare nei fratelli dei matrimoni consanguinei o in famiglie con pazienti in diverse generazioni. Le sue osservazioni hanno fornito le prime prove per la trasmissione accoppiata di cecità e sordità, dal momento che non potrebbe essere trovati casi isolati delle due patologie negli alberi genealogici.

La perdita della vista è causata da una malattia dell’occhio chiamata retinite pigmentosa (RP), che colpisce lo strato di tessuto sensibile alla luce nella parte posteriore dell’occhio (retina). Perdita della vista si verifica in quanto le cellule della retina che rilevano la luce si deteriorano gradualmente. Di solito, i bastoncelli della retina sono i primi ad essere interessati, con conseguente precoce cecità notturna e la graduale perdita di visione periferica. In altri casi, si verifica, la degenerazione precoce dei coni della macula, portando ad una perdita di acuità centrale. In alcuni casi, è risparmiata la visione foveale, portando ad una “visione a ciambella”; visione centrale e periferica sono intatti, ma un anello esiste intorno alla regione centrale in cui visione è compromessa . Inizia  prima la perdita della  visione notturna, cecità notturna, questo disturbo può anche essere accoppiato alla difficoltà ad adattarsi alla luce intensa od a rapidi cambiamenti delle condizioni di luce, seguita da punti ciechi che si sviluppano nella visione laterale (periferica). Nel corso del tempo, questi punti ciechi si ingrandiscono e si fondono per produrre una visione a tunnel. In alcuni casi di sindrome di Usher, la visione è ulteriormente compromessa dalla opacità del cristallino dell’occhio (cataratta). Molte persone con retinite pigmentosa mantiene una certa visione centrale per tutta la vita, però.

    Quanto è diffusa la sindrome di Usher?

    Si pensa che  la sindrome di Usher  possa  essere responsabile dal 3 per cento, al 6 per cento di tutta la sordità infantile e circa del 50 per cento dei casi di sordità-cecità negli adulti. Si stima che la sindrome Usher di I tipo colpisce  almeno 4 individui ogni 100.000 persone.  Negli Stati Uniti, i tipi 1 e 2 sono i tipi più comuni. Insieme, essi rappresentano circa il 90 al 95 per cento di tutti i casi di bambini che hanno la sindrome di Usher. Può essere ancora più comune in alcune popolazioni etniche, come nelle etnie  di ascendenza ebraica Ashkenazi (dell’Europa centrale e orientale) e nella popolazione Acadian in Louisiana. Si  pensa che la sindrome di Usher di II Tipo sia la forma più comune, anche se la frequenza di questo tipo è sconosciuto. Nella maggior parte delle popolazioni la sindrome di Usher di Tipo III rappresenta solo una piccola percentuale di tutti i casi di sindrome di Usher. Questa forma della malattia ,tuttavia, è più comune nella popolazione finlandese, dove rappresenta circa il 40 per cento di tutti i casi.

           I ricercatori hanno individuato tre principali tipi di sindrome di Usher, designati come tipo I, II, e III. Questi tipi si distinguono per la loro gravità e l’età in cui i segni ei sintomi compaiono. Il tipo I è ulteriormente suddivisa in sette distinti sottotipi, indicati come tipi IA/IG. La sindrome di Usher di tipo II ha almeno tre sottotipi descritti, designati come tipi IIA, IIB e IIC.        

           Che cosa provoca la sindrome di Usher?

           Sindrome di Usher è ereditata, il che significa che si passa dai genitori ai figli attraverso i geni. Geni sono localizzati in quasi ogni cellula del corpo. I geni contengono le istruzioni che dicono le cellule cosa fare. Ogni persona eredita due copie di ogni gene, uno da ciascun genitore. A volte i geni sono alterati o mutati. Geni mutati possono indurre le cellule a agire in modo diverso rispetto al previsto.

            La sindrome di Usher è ereditata come carattere autosomico recessivo. Il termine autosomica significa che il gene mutato non è situato su uno dei cromosomi che determinano il sesso di una persona; in altre parole, maschi e femmine possono avere la malattia e può passarlo insieme ad un bambino. La parola recessiva significa  che, per avere la sindrome di Usher, una persona deve ricevere una forma mutata del gene sindrome di Usher da ciascun genitore. Se un bambino ha una mutazione in un gene (sindrome Usher), ma l’altro gene è normale,  si prevede che avrà un udito ed una  visione normale ‘. Le persone con una mutazione in un gene che può causare una malattia autosomica recessiva sono chiamati vettori, perché “portano” il gene con una mutazione, ma non mostrano sintomi del disturbo. Se entrambi i genitori sono portatori di un gene mutato per la sindrome di Usher, avranno una probabilità su quattro di avere un figlio con la sindrome di Usher con ogni nascita.

          Di solito, i genitori che hanno un udito normale e la visione non sanno se sono portatori di una mutazione del gene (sindrome di Usher). Attualmente, non è possibile determinare se una persona che non ha una storia familiare di sindrome di Usher è un vettore.

           Quali sono le caratteristiche dei tre tipi di sindrome di Usher?

           Tipo 1

I bambini con diabete di tipo 1, e sindrome di Usher nascono completamente sordi ( Fig. 3a)  o perdono gran parte della loro udito entro il primo anno di vita ed hanno gravi problemi di equilibrio. La perdita progressiva della vista ,causata dalla retinite pigmentosa, si manifesta durante l’infanzia. Questo tipo di sindrome di Usher comprende anche problemi dell’orecchio interno che influenzano l’equilibrio. I genitori dovrebbero consultare il proprio medico e altri professionisti della salute dell’udito il più presto possibile per determinare il miglior metodo di comunicazione per il loro bambino. L’intervento dovrebbe essere introdotto presto, durante i primi anni di vita, in modo che il bambino può approfittare della finestra unica di tempo durante il quale il cervello è più ricettivo per l’apprendimento delle lingue, sia parlato o firmato. Se un bambino viene diagnosticato con il tipo 1, sindrome di Usher presto, prima che lui o lei perde la capacità di vedere, quel bambino ha maggiori probabilità di beneficiare di tutta la gamma di strategie di intervento che possono aiutare lui o lei di partecipare più pienamente nelle attività della vita.

La funzionalità vestibolare è caratterizzata da areflessia nella sindrome di Usher Tipo I  ,a causa dei problemi di equilibrio associati alla sindrome di Usher di tipo 1, i bambini con questo disturbo di solito associato a areflessia vestibolare e ritardo nelle tappe dello sviluppo, come nel controllo del capo e nell’acquisizione della stazione seduta e della deambulazione autonoma, sono lenti a sedersi senza supporto e di solito non camminano autonomamente prima dei 18 mesi di età(Moller, Kimberling, Davenport, Priluck, & White, 1989). Questi bambini di solito iniziano a sviluppare problemi di visione nella prima infanzia, quasi sempre dal momento in cui raggiungono 10 anni. Questa forma richiede una diagnosi precoce, entro i 2-3 anni, perché un impianto cocleare può ridurre di molto le difficoltà comunicative dovute al sommarsi di difetto uditivo e visivo 

Problemi di visione più spesso iniziano con difficoltà a vedere di notte, Cecità notturna è tipicamente appare a 10 anni, quindi questi bambini possono avere paura del buio e sono spesso descritti come goffi perché urtano, o inciampare. Il deterioramento significativo del campo visivo e l’acutezza inizia tra la seconda e la terza decade di vita, con la cataratta essendo una complicanza comune (Edwards, Fishman, Anderson, Boschetto, e Derlackie, 1998; Piazza, Fishman, Sugata, Derlacki, e Anderson, 1986; A. Sadeghi, Eriksson, Kimberling, Sjostrom, e Moller, 2006) ma tendono a progredire rapidamente fino a quando la persona è completamente cieco.

            Tipo 2

La sindrome di Usher di tipo 2 (circa il 60% dei casi), è caratterizzata da perdita dell’udito dalla nascita Fig.2b ,(la sordità è meno grave, stabile, prevalentemente sulle frequenze acute) e progressiva perdita della vista che inizia in adolescenza o in età adulta e solitamente il quadro è meno grave rispetto al  1 tipo, non associata a alterazioni vestibolari,. La perdita di udito associata a questa forma di sindrome di Usher varia da una forma lieve ad una  grave e colpisce soprattutto i toni alti. I bambini affetti hanno problemi di udito, suoni del linguaggio morbido elevate, come quelle delle lettere S e t. Il grado di perdita dell’udito varia all’interno e tra le famiglie con questa condizione. A differenza di altre forme di sindrome di Usher, le persone con diabete di tipo II non hanno problemi di equilibrio causata da problemi dell’orecchio interno.

            Tipo 3

I bambini con sindrome di Usher tipo 3 (<3% dei casi, diffusa soprattutto nelle popolazioni Finlandesi e negli Ebrei Ashkenaziti), hanno un udito normale alla nascita, che progredisce durante l’adolescenza ,dopo lo sviluppo del linguaggio,  richiedono apparecchi acustici con l’età adulta, la sordità è progressiva, l’ipoacusia è simile a quella descritta per il tipo II ,ma compare attorno ai 3-5 anni e presenta una progressività nel corso degli anni (Kumar et al.. 1984).la perdita dell’udito e  perdita della vista sono progressivi a partire dai primi decenni di vita a differenza delle altre forme di sindrome di Usher. Sebbene la maggior parte dei bambini con il disturbo hanno un equilibrio normale o quasi normale, alcuni possono sviluppare problemi di equilibrio in seguito, la disfunzione vestibolare si ha nella metà dei casi, i pazienti presentano un quadro variabile caratterizzato da progressivo peggioramento (Fishman. 1979: Fishman et al.. 1983). Con la mezza età, gli individui più colpiti sono sordi. Anche la perdita della vista causata dalla retinite pigmentosa si sviluppa nella tarda infanzia o nell’adolescenza. Le persone con sindrome di Usher di tipo III possono anche avere difficoltà con l’equilibrio a causa di problemi dell’orecchio interno. Questi problemi variano tra gli individui affetti,  Nella s di Usher tipo III i bambini hanno un udito normale alla nascita, mentre i sintomi vestibolari e la retinite pigmentosa insorgono in età variabili

    Quali geni sono legati alla sindrome di Usher?

    Mutazioni nel CDH23, CLRN1, GPR98, MYO7A, PCDH15, USH1C, USH1G, ei geni USH2A causano la sindrome di Usher.

    I geni legati alla sindrome di Usher forniscono istruzioni per fare proteine ​​che svolgono ruoli importanti nella udito normale, equilibrio, e la visione.Funzionano nello sviluppo e nel mantenimento delle cellule ciliate, che sono cellule sensoriali dell’orecchio interno che aiutano a trasmettere segnali di movimento del suono e al cervello. Nella retina, questi geni sono coinvolti nel determinare la struttura e la funzione delle cellule sensibili alla luce bastoncelli e coni. In alcuni casi, l’esatto ruolo di questi geni in ascolto e visione è sconosciuta. La maggior parte delle mutazioni responsabili della sindrome Usher portare ad una perdita di cellule ciliate nell’orecchio interno e una graduale perdita di coni e bastoncelli della retina. La degenerazione di queste cellule sensoriali provoca perdita di udito, problemi di equilibrio, e la perdita di visione caratteristica di questa condizione.

    Usher sindrome tipo che posso derivare da mutazioni nel CDH23, MYO7A, PCDH15, USH1C, o geneUSH1G. Almeno altri due geni identificati anche causare questa forma di sindrome di Usher.

    La sindrome di Usher di tipo II è causata da mutazioni in almeno quattro geni. Solo due di questi geni,USH2A e GPR98 (chiamato anche VLGR1), sono stati identificati.

    Le mutazioni in almeno due geni sono responsabili della sindrome di Usher tipo III; tuttavia, CLRN1 è l’unico gene che è stato identificato.

    Per saperne di più sul CDH23 , CLRN1 , GPR98 , MYO7A , PCDH15 , USH1C , USH1G , e USH2Ageni.

    Nella sindrome di Usher tipo I sono stati identificati 7 sedi di linkage e 4 geni (MYO7A. USH1C. CDH23. PCDH15) a carico dei quali sono state osservate varie mutazioni, con sordità congenita profonda, areflessia vestibolare bilaterale responsabile di un ritardo della deambulazione (deambulazione dopo 18 mesi) e retinite che si sviluppa durante l’infanzia. I primi segni visivi sono dei disturbi della visione in penombra, spesso verso l’inizio del secondo decennio di vita, ma l’esame sistematico del fondo dell’occhio può consentire la diagnosi molto prima di questa età, fin dai 3-4 anni. L’esame più precoce è l’elettroretinogramma, patologico prima dei primi segni nel fondo dell’occhio. La sindrome di Usher di tipo I è un’indicazione all’impianto cocleare precoce per ottenere una comprensione del linguaggio senza lettura labiale in questi bambini che, in età adulta, avranno una rilevante compromissione visiva. Porre la diagnosi attraverso l’esame del fondo dell’occhio a 4 anni è quindi già una situazione tardiva. In linea di principio l’esame oftalmologico esteso al fondo dell’occhio deve essere sistematico e ripetuto nel bambino e nell’adulto sordi, e ogni sordità profonda congenita con ritardo della deambulazione senza eziologia evidente deve fare eseguire un elettroretinogramma, anche se il fondo dell’occhio è normale    La funzionalità vestibolare è caratterizzata da areflessia nella sindrome di Usher Tipo I  ,da normoreflessia nella sindrome di Usher Tipo II e da risposte che vanno progressivamente peggiorando nella sindrome di Usher Tipo III (Kumar et al. 1984: Möller et al.. 1989)

    Nella sindrome di Usher tipo II sono state osservate varie mutazioni a carico dii gene (USH2A); tuttavia è verosimile che vi sia una eterogeneità genetica dal momento che sono state identificate 2 ulteriori sedi di linkage, la sordità è in media grave, non progressiva, predominante sulle frequenze acute, la retinite un poco più tardiva e i segni vestibolari assenti. Nella Usher tipo III è stato recentemente individuato 1 gene (USH3) a carico del quale sono state osservate varie mutazioni (Tab. III). la sordità è progressiva, i segni vestibolari e l’età di inizio della retinite sono variabili (per una rassegna, vedi [Grøndahl J (1987). 8]).

 A tutt’oggi sono stati localizzati 12 geni diversi responsabili di queste forme Geni e le proteine che  codificano sono stati identificati per 7 dei 12 loci., cinque per la sindrome di Usher tipo I, due per il tipo II e uno per il tipo III (Tabella II/III). MYO7A e CDH23 rappresentano rispettivamente il 30 e 29% dei casi di Usher tipo I e USH2A il 40% dei tipi II(Ouyang X.) La diagnosi molecolare non è eseguita di routine e la diagnosi è essenzialmente clinica.

    I geni che causano la sindrome di Usher sono MY07A, USH1C, CDH23, PCDH15,e SANS, che causa USH1, USH2A (che causa USH2 ), e USH3A (che provoca USH3 ). Una mutazione, denominata R245X, del PCDH15 gene può rappresentare una grande percentuale di USH1 casi in Ashkenazi popolazione ebraica di oggi La maggior parte delle s. di Usher sono causate da mutazioni dei geni MYO7A, CDH23, USH2A che codificano per proteine importanti per la costituzione delle cellule cigliate e della matrice extracellulare della coclea.

    Tab, II. Genetica della s, di Usher.

Come viene diagnosticata la sindrome di Usher?

Poiché la sindrome di Usher colpisce l’udito, equilibrio, e la visione, la diagnosi del disturbo di solito include la valutazione di tutti e tre i sensi. Misure comportamentali e oggettive del sistema uditivo sono tecniche  familiari per l’audiologo. Proprio come con le misure acustiche, la valutazione della funzione visiva può essere comportamentale (cioè, l’acuità e campo visivo) o oggettiva. Una videoelectronistagmografia (VNG) che misura i movimenti involontari degli occhi  potrebbe evidenziare dei problemi di equilibrio. I tests obiettivi comprende l’esame diretto della retina, dove un oculista troverà vasi sanguigni scoloriti, un pallore cereo, e grumi di cellule retiniche morte chiamati spicole ossee (Carr & Noble, 1981). Tuttavia, questi risultati fisici non sono evidenti fino a ben dopo che il paziente è sintomatico. La prova definitiva di RP è un elettroretinogramma (ERG). Come una risposta uditivi del tronco encefalico, l’ERG è una risposta evocata ma dai coni e bastoncelli della retina. Poiché il test richiede l’inserimento di una lente a contatto matrice / elettrodo, anestesia generale è necessaria per i bambini, mentre farmaci topici possono essere utilizzati con gli adulti. Anche se un bambino può avere una visione ancora relativamente buona, l’ERG sarà ridotto o assente quando sindrome RP / Usher è presente. Vi è qualche evidenza che mentre la perdita di ampiezza del  ERG è simile tra Usher tipo I e tipo II, il ritardo implicito si può distinguere tra i tipi (Seeliger, Zrenner, Apfelstedt-Sylla, e Jaissle, 2001). Un ERG presenta un vantaggio diagnostico distinto che sarà anormale molto prima dei segni fisici di morte cellulare (spicole ossee) che compaiono sulla retina. Questo spiega perché un oculista spesso non fa la diagnosi con un giovane paziente, in quanto il bambino si esibirà bene nel test dell’acuità visiva e le sue retine sotto esame diretto appariranno normali.

Valutazione degli occhi può includere un test del campo visivo per misurare la visione di una persona periferica, un elettroretinogramma (ERG) per misurare la risposta elettrica delle cellule fotosensibili dell’occhio, e un esame della retina per osservare la retina e altre strutture nella parte posteriore l’occhio.  La diagnosi precoce della sindrome di Usher è molto importante.  Prima che i genitori sanno che  il loro bambino ha la sindrome di Usher, prima  il bambino potrà  iniziare  programmi di formazione educativa speciali per gestire la perdita di udito e della vista.

     Come le persone ereditano la sindrome di Usher? APPROFONDIMENTO

      Questa condizione è ereditata come carattere autosomico recessivo, il che significa che entrambe le copie del gene in ogni cellula hanno mutazioni. I genitori di una persona con una malattia autosomica recessiva portano ciascuno una copia del gene mutato, ma in genere non mostrano segni e sintomi della malattia.

    Dove posso trovare informazioni circa la diagnosi o la gestione della sindrome di Usher?

    Tali risorse riguardano la diagnosi o il trattamento della sindrome di Usher e possono includere    fornitori di trattamento.

• • Gene Recensione: Sindrome di Usher di tipo 1

• • Gene Recensione: Sindrome di Usher di tipo 1

• • Gene Recensione: Sindrome di Usher di tipo 2

• • Gene Recensione: Sindrome di Usher di tipo 2

• • Genetica Registro Test: Retinite pigmentosa Sindrome-sordità

• • Genetica Registro Test: La sindrome di Usher, tipo 1

• • Genetica Registro Test: La sindrome di Usher, tipo 1C

• • Genetica Registro Test: sindrome di Usher, tipo 1D

• • Genetica Registro Test: La sindrome di Usher, tipo 1E

• • Genetica Registro Test: La sindrome di Usher, tipo 1F

• • Genetica Registro Test: La sindrome di Usher, tipo 1G

• • Genetica Registro Test: La sindrome di Usher, tipo 2A

• • Genetica Registro Test: La sindrome di Usher, tipo 2C

• • Genetica Registro Test: La sindrome di Usher, tipo 3

• • Genetica Registro Test: Usher sindrome tipo ID / F, CDH23/PCDH15, digenica

• MedlinePlus Enciclopedia: Retinite pigmentosa

   È  disponibile un test genetico per la sindrome di Usher?

   Finora, sono stati trovati 11 loci genetici (un segmento del cromosoma in cui si trova un certo gene) per causare la sindrome Usher, e sono stati individuati nove geni che causano la malattia. Sono:

• • Tipo 1 La sindrome di Usher: MY07A, USH1C, CDH23, PCDH15, SANS

• • Tipo 2 La sindrome di Usher: USH2A, VLGR1, whrn

• Tipo 3 sindrome di Usher: USH3A

Con così tanti possibili geni coinvolti nella sindrome di Usher,i test genetici per la malattia non possono sono effettuati  in modo capillare. La diagnosi di sindrome di Usher è di solito effettuata attraverso i tests dell’udito, dell’equilibrio, e della visione. Il test genetico per alcuni dei geni identificati è clinicamente disponibile. Per conoscere i laboratori che effettuano test clinici, visitare il sito Web www.GeneTests.org e cercare la directory laboratorio digitando il termine “sindrome di Usher”. Il test genetico per ulteriori geni sindrome di Usher potrebbe essere disponibile attraverso studi di ricerca clinica. Per informazioni sulle sperimentazioni cliniche che includono il test genetico per la sindrome di Usher, visitare il sito Web www.clinicaltrials.gov e digitare il termine di ricerca “sindrome di Usher” o “test genetici Usher”.

     Condotta da tenere

           L’esame oftalmologico esteso al fondo dell’occhio deve essere sistematico e ripetuto nel bambino e nell’adulto sordi e ogni sordità profonda congenita con ritardo della deambulazione senza eziologia evidente deve fare eseguire un elettroretinogramma, anche se il fondo dell’occhio è normale. La diagnosi precoce è molto importante al fine del programma terapeutico-riabilitativo. La prognosi infatti è caratterizzata dalla comparsa di una cecità attorno ai 3 0-40 anni di età che andrà a sommarsi al deficit uditivo. compromettendo notevolmente il grado di autonomia del soggetto

           Che trattamento è disponibile per la sindrome di Usher?

           Attualmente non esiste un trattamento medico per prevenire, rallentare la progressione della, o inibire la trasmissione di sindrome di Usher. Impianto cocleare è una valida opzione provata per le persone con sindrome di Usher. Gli individui con tipo I sono candidati dalla nascita, mentre quelli con tipo II o III può diventare candidati nel corso del tempo. Qualità significativo di miglioramento della vita sono state dimostrate per i bambini con sordità congenita che ricevono impianti cocleari (Schorr, Roth, e Fox, 2009), e l’impianto è stato dimostrato come benefico per i bambini sordi con una varietà di disabilità associate (Berrettini et al., 2008). Perché la perdita dell’udito nella sindrome di Usher è cocleare in natura, l’impianto cocleare è una raccomandazione ragionevole e ha, di fatto, dimostrato di beneficiare funzionamento uditiva e sociale dei bambini con sindrome di Usher tipo I (Damon, Pennings, Snik, e Mylanus 2006 ; Liu et al, 2008)..

            Ad oggi non esiste alcun trattamento per la RP. Molti individui mantengono un piccolo campo visivo utilizzabile anche in quinta o sesta decade di vita. Vi sono prove preliminari che i fattori ambientali e dietetici possono aumentare la longevità di visione utilizzabile. Questi includono proteggere la retina dalla luce ultravioletta indossando 100% UVA / UVB occhiali da sole e mantenere la salute globale ottimale. L’esercizio fisico e la dieta, come ad esempio a base di pesce ricco di omega-3, sono stati anche suggeriti (Berson, 2000). Gli studi sulla vitamina A e acido docosaesaenoico (DHA) trattamenti hanno creato qualche polemica (Massof & Finkelstein, 1993) e fino ad oggi sono stati solo condotti su persone con RP non sindromica e alcuni Usher di tipo II pazienti (Berson et al sentite., 1993, 2004a , 2004b). I pazienti devono essere avvertiti concernente una supplementazione di vitamina perché consumano troppo può causare ipervitaminosi conseguente cecità, mancanza di crescita, e anche la morte. Le donne e le donne incinte che possono diventare incinte non dovrebbero utilizzare integratori come la vitamina A, perché possono causare difetti alla nascita nel feto.

           Implicazioni psicosociali della sindrome di Usher

            La perdita sensoriale duale, in particolare la perdita progressiva della vista, presenta molteplici sfide per le persone con sindrome di Usher e le loro famiglie. In genere la perdita dell’udito è stata affrontata e le decisioni sono state fatte sulla metodologia di comunicazione. Una cultura identità Deaf può essere stata stabilita prima conoscenza della perdita della vista imminente. I genitori sono spesso sopraffatti dalla seconda diagnosi e credono che dovrebbero proteggere i loro figli da questa informazione fino a tardi. Nel frattempo, il bambino può sospettare qualcosa ed avere ancora più paura perché lui o lei non capisce. Condivisione di informazioni adeguate all’età con i bambini è il miglior approcio. Non hanno bisogno di sentirsi dire che stanno “diventando  ciechi”, ma hanno bisogno di sapere che vedono in modo diverso e che ci sono strategie che li aiuteranno a navigare nel loro mondo. Può essere giustificata l’aiuto di UNA consulenza professionale. Vivere con la sindrome di Usher richiede adattamenti per tutta la vita a cambiare lo stato di visione (Miner, 1995) e, in alcuni casi, cambiare le capacità uditive. Come audiologi, non possiamo supporre ci sono professionisti che hanno familiarità con l’impatto della perdita sensoriale duale. La maggior parte degli specialisti della vista non conoscono la perdita dell’udito e di fatto dipendono  dall’audito per aiutare i loro pazienti  non vedenti. Gli individui con sindrome di Usher sono sempre sordi o con problemi di udito prima che siano ipovedenti o non vedenti. 

          Il ruolo dell’ audiologo

          La diagnosi di una significativa perdita di udito in un bambino può così dominare la nostra attenzione come audiologi che possiamo trascurare le altre condizioni invalidanti. I genitori si affidano a audiologi per informazioni e supporto nel lavoro con i loro bambini che hanno la perdita dell’udito. Infatti, Steinberg e colleghi (2007) hanno identificato le interazioni dei genitori con l’audiologo come tema importante nel loro esame dei racconti dei genitori in materia di test genetici per la perdita dell’udito. Gli autori hanno indicato che le aspettative dei genitori con gli audiologi includono le informazioni riguardanti le risorse, sostegno e orientamento con i rinvii e test, e permettendo ai genitori di adattarsi alle loro nuovi ruoli. In sintesi, “audiologi sono spesso tenuti a consigliare, guidare e aiutare i genitori attraverso le loro decisioni e le scelte” (Steinberg et al., 2007, p. 64). Inoltre, l’American Speech-Language-Hearing Association (ASHA) Linee guida per la valutazione Audiologic dei bambini dalla nascita ai 5 anni di età consiglia di audiologi dovrebbero “, come opportuno, discutere valutazioni speciali aggiuntivi (ad esempio, la genetica, oculistica, sviluppo infantile) con i genitori / tutori ei neonati primario fornitore di cure “(ASHA, 2004, p. 19). Ciò richiede che l’audiologo avere familiarità con l’epidemiologia genetica della sordità e delle risorse di rinvio e di informazione.

            Altre forme di ipoacusia  associate a perdita della vista

           Secondo la Gallaudet Research Institute (2008), il 40% di tutti i bambini con perdita dell’udito neurosensoriale sono noti per avere una o più condizioni invalidanti supplementari. In questo gruppo, il 10% ha problemi di vista non correggibile. Differenziazione tra i bambini ipovedenti e coloro che sono sordo-ciechi è irto di difficoltà dovute alla variabilità dell’udito residuo e della funzione  visiva. Perdita della vista, come la perdita dell’udito, varia notevolmente in gravità e può essere misurata come acuità visiva da vicino e lontano, campo visivo periferico, sensibilità al contrasto, visione dei colori, sensibilità all’abbagliamento, e / o la visione notturna. Così come non si può veramente prevedere la competenza comunicativa di un paziente da un audiogramma per i toni- puri, un singolo parametro visivo non predice il funzionamento visivo.

           Mentre Usher è la sindrome più frequentemente associato con RP, ci sono altre condizioni che il clinico deve conoscere. La Sindrome di Alport si manifesta con perdita dell’ udito, nefrite progressiva, e chiazze maculari che possono essere fraintesi come RP, mentre la malattia di Refsum si presenta con anosmia, sordità, e vero RP (Hamel, 2006). Altre condizioni come la sindrome di CHARGE, citomegalovirus, toxoplasmosi, e la meningite può causare contemporaneamente perdita dell’udito e della vista. 2008 Conte Child Nazionale dei bambini e dei giovani che sono sordo-ciechi riporta 10.766 bambini di età compresa nascita attraverso 21 anni sono stati identificati come (Consorzio Nazionale sulla sordocecità, 2008) sordo-ciechi. Indipendentemente dalla eziologia, un audiologo deve essere sensibile alla visione e le strategie suggerite qui per lavorare con i pazienti con sindrome di Usher è applicabile a molti altri pazienti con compromesse delle capacità visive.

           Casi individuali da wikipendia

          Casi individuali [ modifica ]

           Una  donna di 31 anni, con la sindrome di Usher, Rebecca Alexander, è stato profilato in Marie Claire nel novembre 2007. ^[21] Dopo la laurea presso la University of Michigan con ottimi voti, Alexander ha continuato alla Columbia University , dove ha conseguito due gradi di master nella sanità pubblica e clinico sociale. Rebecca è un membro attivo della sua comunità, collaborando con diverse associazioni di beneficenza a New York. La dedizione di Rebecca come membro attivo della sua comunità è stata in particolare riconosciuta quando è stata selezionata come una “Comunità Hero” per correre con la torcia olimpica per i Giochi di Atlanta olimpici del 1996 in onore del suo lavoro di volontariato per il progetto Open Hand, un’organizzazione no-profit consegna pasti per le persone che vivono con l’HIV / AIDS nella zona di San Francisco Bay. Rebecca ha ricevuto la sua formazione psicoterapia psicodinamica attraverso l’American Institute di Psicoanalisi. Attualmente lavora in uno studio privato specializzato nel trattamento dei disturbi dell’umore e d’ansia, disturbi alimentari, dipendenze, disabilità, e traumi. Mentre attualmente facilita seminari di gruppo per la Foundation Fighting Blindness durante le conferenze nazionali, Rebecca è anche in procinto di lanciare l’iniziativa Usher III, un’organizzazione no profit dedicata alla scienza e alla ricerca che cerca di trovare una cura per Usher III. Rebecca insegna ciclismo / spin nelle classi interne con un forte seguito in alcune palestre di New York City. È stata descritta sulla Today Show della NBC il 20 marzo 2009, che è stato nominato per un premio Emmy nel settembre 2010. Lei è la sorella di NBC News Nazionale Corrispondente Peter Alexander.

           Christine “Coco” Roschaert ^[22] è una persona conosciuta con la sindrome di Usher. Ha pubblicato un video blog su YouTube, ^[23] e recentemente è stato l’altoparlante kick-off per la Settimana della prevenzione della sordità presso l’ Università del Vermont . ^[24]Nel 2006, si è laureata con una laurea in Scienze della Comunicazione alla Gallaudet University ; lì, lei ha fatto lo sciopero  della fame come segno di protesta 2006 organizzata dalla Gallaudet Stati Ora Movimento . ^[25] Roschaert è ora in Nigeria per la fondazione del programma prima sordociechi  .

           Una web-community, UsherLife , delle persone con sindrome di Usher è stata fondata il 1 ° febbraio 2005 da Nick Sturley. Anche se centrata sulla Gran Bretagna , che offre risorse per tutte le persone con sindrome di Usher. L’organizzazione sta ospitando regolarmente ritrovi in Inghilterra, come il Usher Hood Pub a Nottingham ^[26] e un viaggio a Brighton Pier. ^[27] Altre persone con sindrome di Usher hanno inviato video sulla loro vita e le condizioni su YouTube , in particolare . Ginny Paja-Nyholm^[28] Nell’ottobre 2007, Candice, una mamma che vive in Texas, ha iniziato a bloggare sulle sue due figlie, Jasmine e Rebecca;Rebecca che hanno la sindrome di Usher I. ^[29]

           Catherine Fischer ha scritto un’autobiografia ben accolta di “crescere con la sindrome di Usher in Louisiana”, intitolato Orchidea del Bayou. ^[30] Allo stesso modo, Vendon Wright ha scritto due libri che descrivono la sua vita con la sindrome di Usher, ero cieco, ma ora vedo ^[31] e attraverso i miei occhi. ^[32] Louise Boardman ha anche scritto un breve libro intitolato Mio figlio ha la sindrome di Usher. ^[33]

           Christian Markovic, un artista che vive con la sindrome di Usher, gestisce una società, Fuzzy disegni wuzzy. ^[34]

           Spencer Tracy figlio s ‘Giovanni era una persona ben conosciuta con la sindrome di Usher, che ha vissuto una vita piena. ^[35] IlJohn Tracy Clinic è stata fondata nel 1942 da sua madre Louise per offrire assistenza gratuita ai genitori dei bambini udenti e bambini in età prescolare . ^[1]

           Jacob Desormeaux, figlio del fantino di ippica Kent Desormeaux , ha la sindrome di Usher. Jacob è nato sordo e sta progressivamente diventando cieco. Kent ha dedicato la sua corsa nelle Belmont Stakes , che lui e il suo cavallo darebbero  Big Brown la Triple Crown, a suo figlio Giacobbe. La famiglia ha avviato un’organizzazione per raccogliere fondi e la consapevolezza della malattia. La sindrome di Usher è sproporzionatamente comune tra i cajun della Louisiana a sud, come Desormeaux e Fischer, a causa di una mutazione genetica tra i primi francesi Acadian coloni in Nova Scotia .

           Elica del DNA co-scopritore e premio Nobel James D. Watson ha pubblicato^[36] USH1B mutazioni omozigoti, secondo il suo genoma. Non è chiaro il motivo per cui egli non ha sviluppato la sindrome. Questa mancanza di penetranza genetica sostiene che l’espressione del fenotipo della sindrome di Usher può essere più complessa di quanto inizialmente ipotizzato.

           Il “Nalaga’at” israeliano (fare touch) sordo-ciechi Acting Ensemble è composto da 11 attori sordo-cieco, molti dei quali sono diagnosticati con sindrome di Usher. Il gruppo teatrale ha messo su diverse produzioni ed è apparso sia localmente che in Israele e all’estero a Londra e Broadway. ^[37]

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    Understanding Usher Syndrome: Information for School Counselors [PDF, 2 MB]

La sindrome Jervell e Lange-Nielsen(JLNS), sindrome autosomica recessiva del QT lungo (LQTS), sindrome della morte improvvisa, La sindrome cardiouditiva, La sindrome cardiouditiva di Jervell e Lange-Nielsen, sordità congenita e malattie cardiache funzionali.

    Che cosa è la sindrome Jervell e Lange-Nielsen? pag.1

    Cenni storici pag.2

    Quanto comune è la sindrome Jervell e Lange-Nielsen? Epidemiologia pag.2

    Quali geni sono legati alla sindrome Jervell e Lange-Nielsen? pag.3

    Come fanno le persone ereditano sindrome Jervell e Lange-Nielsen?

VARIANTI CLINICHE: Sindrome di Romano-Ward (RWS) (senza deficit uditivo) pag.5

La sindrome di Brugada – La Sindrome del QT lungo acquisita – pag.5

Sindrome di Jervell-Lange-Nielsen (associata a sordità congenita) pag.5

Sintomi pag.6

Diagnosi pag.7

Trattamento pag.7

      APPROFONDIMENTI pag.11/33

    SINDROME DEL QT LUNGO pag.33/64

    Che cosa è la sindrome Jervell e Lange-Nielsen?

Sindrome di Jerwell e Lange-Nielsen(JLNS)

– trasmissione autosomica recessiva

– sordità neurosensoriale congenita

– difetti ritmo cardiaco, prolungato Q-T

– elevato rischio di morte improvvisa

La sindrome di Jervell e Lange-Nielsen (JLNS) è una variante autosomica recessiva della sindrome familiare del QT lungo (LQTS, vedi sotto), caratterizzata da sordità neurosensoriale bilaterale profonda congenita, è il terzo tipo più comune di perdita di udito autosomica sindromica, intervallo QT lungo all’elettrocardiogramma e tachiaritmie ventricolari. In questa forma sono stati identificati due geni KCNQ1 e KCNE1 che normalmente codificano per proteine-canale specifiche per il potassio, a livello della stria vascolare. Benché questa sindrome abbia una bassa prevalenza (1 /100.000), la sua diagnosi è importante, perché gli episodi di morte improvvisa per arresto cardiaco possono essere prevenuti Essa può essere facilmente individuata quando ad una sordità congenita si associa un’anomalia elettrocardiografica. Anomalie ECG possono anche individuare portatori eterozigoti normoudenti. Va prestata molta attenzione ai farmaci che causano un allungamento del Q-T, dato il difetto congenito del ritmo cardiaco.

Cenni storici

Fu riscontrata per la prima volta nel 1957 da Jervell e Lange-Nielsen, che descrissero la variante della sindrome associata a sordità.[ Jervell A, Lange-Nielsen F., 1957] Hanno fornito la prima descrizione completa del problema di conduzione elettrica nel cuore chiamato sindrome del QT lungo (LQTS). LQTS si riferisce alla QT misurata sul elettrocardiogramma che indica che il muscolo cardiaco richiede più tempo del solito per ricaricare tra i battiti. Esso predispone le persone colpite da tachiaritmie chiamati torsione di punta (TdP), che porta alla sincope e può causare morte cardiaca improvvisa  I due autori notarono che gli episodi di morte improvvisa avevano carattere familiare (si trasmetteva nei discendenti un aumentato rischio). Successivamente, nel 1958, Levine e Woodworth osservarono una morte improvvisa di un tredicenne con i sintomi tipici della malattia.[ Levine SA, Woodworth CR., 1958] Negli anni ’60 due studi indipendenti, l’uno condotto da Romano nel 1963 e l’altro da Ward nel 1964, contribuirono alla definizione di una sindrome, successivamente denominata sindrome di Romano-Ward, caratterizzata da attacchi sincopali ed anomalie dell’ECG, senza deficit uditivo.

Quanto è comune la sindrome Jervell e Lange-Nielsen? Epidemiologia

La sindrome Jervell e Lange-Nielsen è raro; essa colpisce circa 1,6-6 per 1 milione di persone in tutto il mondo. Questa condizione ha una prevalenza più elevata in Danimarca, Norvegia e la Svezia  dove colpisce almeno 1 su 200.000 persone. La sindrome colpisce prevalentemente le giovani donne sembrano avere un minor numero di eventi potenzialmente letali. JLNS è generalmente presente nella prima infanzia con una probabilità del 90% dei problemi sintomatici dall’età di 18. La prevalenza della malattia è di 1 a 6 persone per 1.000.000 nati vivi. Fra i soggetti affetti, l’incidenza di torsione di punta, sincope e morte cardiaca improvvisa è più elevata in caso di sordità congenita, precedente tachiaritmia o sincope; la stessa aumenta inoltre proporzionalmente all’allungamento dell’intervallo QT. Si calcola che il rischio relativo di aritmie maligne aumenti di 1,1 – 1,2 volte per ciascun prolungamento di 10 msec del QTc oltre i valori normali.[ Hurst, 2005.] È rara (1/100.000), ma è molto più comune nei paesi a elevata frequenza di matrimoni consanguinei. Circa il 50% dei pazienti diventa sintomatico prima dei tre anni. ma di diagnosi facile tramite un elettrocardiogramma (ECG) sistematico in caso di sordità grave o profonda congenita(Splawski I.). L’ECG mostra un allungamento dell’intervallo QT JLNS, che  è di solito molto allungato (>500 ms) e si associa a tachiaritmie (compresa la tachicardia ventricolare, episodi di tachicardia ventricolare a torsioni di punta [TdP] e fibrillazione ventricolare) che possono causare sincope o morte improvvisa. La JLNS è una variante molto grave della LQTS. I pazienti diventano sintomatici molto prima, rispetto a quelli affetti dalle altre forme della LQTS. Circa il 90% dei pazienti presenta accidenti cardiaci scatenati da emozioni intense e improvvise, competizioni sportive, paura o tuffi nell’acqua fredda che traduce un disturbo della conduzione cardiaca, fonte di malessere o di morte improvvisa che possono manifestarsi senza circostanze scatenanti o in seguito a uno stress.

Quali geni sono legati alla sindrome Jervell e Lange-Nielsen?

Le mutazioni nei geni KCNQ1 KCNE1 e causano la sindrome Jervell e Lange-Nielsen.

I geni KCNE1 e KCNQ1 forniscono istruzioni per fare proteine che lavorano insieme per formare un canale attraverso le membrane cellulari. Questi trasporti canali caricata positivamente atomi di potassio (ioni) di cellule. Il movimento di ioni potassio attraverso questi canali è fondamentale per mantenere le normali funzioni di strutture dell’orecchio interno e muscolo cardiaco.

La JLNS è dovuta alle mutazioni eterozigoti composte o omozigoti del gene KCNQ1 (locus LQT1; 11p15.5) e/o del gene KCNE1 (locus LQT5; 21q22.1-q22.2) ed è trasmessa come carattere autosomico recessivo.. La prevenzione è possibile mediante un trattamento medico. Due geni sono stati identificati, KCNQ1 e KCNE1, (Splawski I., Neyroud N., Wang Z., Chen Q.) che codificano per alcuni canali del potassio localizzati nella stria vascolare (Tabella 4). Circa il 90% dei casi di sindrome Jervell e Lange-Nielsen sono causate da mutazioni nel gene KCNQ1; le mutazioni KCNE1 sono responsabili per il restante 10% dei casi. Questi due geni producono (codifica) proteine essenziali per la funzione dei canali ionici del cuore e il tubo lumaca definente parte dell’orecchio interno (coclea). Canali ionici regolano il movimento delle particelle elettricamente cariche (ioni esempio, potassio e sodio) in alcune strutture dell’orecchio e del cuore. Questi ioni trasportano gli impulsi elettrici necessari per l’udito e la normale funzione del cuore. Le mutazioni di questi geni provocano funzione anormale dei canali ionici e, a sua volta, influenzano l’udito e il corretto funzionamento del sistema elettrico del cuore JLNS viene ereditata come una malattia genetica autosomica recessiva, causata da mutazioni in entrambe le copie di un gene, quello ricevuto dal padre e uno dalla madre.

Gli investigatori hanno determinato che il gene KCNQ1 si trova sul braccio corto (p) del cromosoma 11 (11p15.5). I cromosomi, che sono presenti nel nucleo delle cellule umane, portano l’informazione genetica per ogni individuo. Coppie di cromosomi umani sono numerate da 1 a 22, e una coppia aggiuntiva di 23 cromosomi sessuali che comprendono un X e un cromosoma Y nei maschi e due cromosomi X nelle femmine. Ogni cromosoma ha un braccio corto designato “p” e un lungo braccio designato “q”. I cromosomi sono ulteriormente suddivisi in molti gruppi che sono numerati. Per esempio, “cromosoma 11p15.5” si riferisce alla fascia 15 sul braccio corto del cromosoma 11. Le bande numerati indicano la posizione delle migliaia di geni che sono presenti su ciascun cromosoma.

The KCNQ1 gene is located on the short (p) arm of chromosome 11 at position 15.5.

Il gene KCNE1 si trova sul braccio lungo (q) del cromosoma 21 (21q22.1-q22.2).

Malattie genetiche recessive si verificano quando un individuo eredita lo stesso gene anomalo per lo stesso tratto da ciascun genitore. Se una persona riceve un gene normale e un gene per la malattia, la persona sarà eterozigote ed un veicolo per la malattia, ma di solito non mostra sintomi. Alcuni portatori di una o KCNQ1 KCNE1 mutazione del gene hanno perturbazione del normale ritmo cardiaco, ma il loro udito è di solito normale. Il rischio per due genitori portatori sia per trasmettere il gene difettoso e, quindi, hanno un figlio affetto è del 25% ad ogni gravidanza. Il rischio di avere un figlio che è un vettore come i genitori è del 50% ad ogni gravidanza. La possibilità per un bambino di ricevere i geni normali da entrambi i genitori e di essere geneticamente normale per quel particolare tratto è del 25%. Tra fratelli e sorelle affetti in un sibship con un disturbo recessivo, il rischio di essere portatore è di 2/3, o il 67%.

 I genitori portatori eterozigoti della mutazione possono presentare dei malesseri (donde l’importanza dell’anamnesi familiare) e un’ipoacusia. Alcuni casi di JLNS hanno avuto genitori che erano legati dal sangue (consanguinei). Tutti gli individui portano 4-5 geni anormali. I genitori che sono parenti stretti hanno una probabilità maggiore di genitori non imparentati sia per portare lo stesso gene anomalo, che aumenta il rischio di avere bambini con una malattia genetica recessiva. Benché questa sindrome abbia una bassa prevalenza (1 /1 00.000), La diagnosi si basa sulla sordità neurosensoriale congenita, associata a intervallo QT lungo e mutazioni nei geni-malattia (KCNQ1, KCNE1). I test molecolari sono di supporto alla clinica. Nelle famiglie nelle quali è nota la mutazione patogenetica possono essere consigliati i test prenatali e la diagnosi genetica preimpianto. La diagnosi differenziale della sordità si pone con altre forme, congenite e acquisite, sindromiche e non sindromiche, di sordità neurosensoriale.

VARIANTI CLINICHE

Sintomi delle seguenti disturbi possono essere simili a quelli di JLNS. I confronti possono essere utili per una diagnosi differenziale Si distinguono  diverse sindromi caratterizzate da allungamento dell’intervallo QT e rischio di morte improvvisa per aritmie ventricolari:

Sindrome di Romano-Ward (RWS) (senza deficit uditivo) La sindrome di Romano-Ward è una rara malattia cardiaca genetica caratterizzata da anomalie che colpiscono il sistema elettrico del cuore che provocano la sindrome del QT lungo. La gravità della RWS varia notevolmente da caso a caso. Alcuni individui possono non avere sintomi apparenti (asintomatici); altri possono sviluppare in modo anomalo aumento battito cardiaco (tachiaritmie) con conseguente episodi di perdita di coscienza (sincope), arresto cardiaco e morte improvvisa potenzialmente. RWS è ereditata come carattere autosomico dominante. (Per maggiori informazioni su questo disturbo, scegliere “Romano-Ward” come termine di ricerca nel database Malattie Rare.)

La sindrome di Brugada è una rara malattia cardiaca ereditaria caratterizzata da anomalie del sistema elettrico del cuore. I sintomi variano molto da caso a caso. Alcuni individui affetti sperimenteranno sintomi apparenti; altri possono sviluppare sintomi simili a JLNS e RWS con battiti cardiaci irregolari che portano a episodi di perdita di coscienza (sincope), arresto cardiaco, e, potenzialmente, la morte improvvisa spesso durante il sonno. La sindrome di Brugada è ereditata come carattere autosomico dominante. (Per maggiori informazioni su questo disturbo, scegliere “Brugada” come termine di ricerca nel database Malattie Rare.)

La Sindrome del QT lungo acquisita è una malattia cardiaca rara caratterizzata da anomalie del ritmo cardiaco potenzialmente con conseguente perdita di coscienza, arresto cardiaco e morte improvvisa. Il disturbo si verifica più spesso secondaria alla somministrazione di alcuni farmaci. Alcuni ricercatori ritengono che gli individui affetti possono essere geneticamente suscettibilità allo sviluppo della sindrome del QT lungo acquisita. Disturbi neurologici, ictus, e gli squilibri elettrolitici sono stati indicati come possibili cause della sindrome del QT lungo acquisita

Sindrome di Jervell-Lange-Nielsen (associata a sordità congenita)

La diagnosi differenziale della cardiopatia si pone con la sindrome di Romano-Ward e con le altre forme di LQTS (si vedano questi termini), con le anomalie degli elettroliti (ipokaliemia, ipomagnesemia e ipocalcemia), con l’ipotensione ortostatica, la sincope vasovagale e la LQTS indotta dai farmaci. La sordità della JLNS può essere trattata con impianti cocleari. Il principale obiettivo della presa in carico nella JLNS è la prevenzione della sincope, dell’arresto cardiaco e della morte improvvisa. Il trattamento è complicato dall’età precoce dei pazienti nel momento in cui la maggior parte di essi diventa sintomatico. Dato che l’efficacia dei soli farmaci beta-bloccanti è parziale, deve essere preso seriamente in considerazione l’uso del defibrillatore cardioverter impiantabile (ICD). Con l’impiego di terapie complementari (pacemaker, ICD e denervazione simpatetica sinistra), oltre il 50% dei pazienti presenta altri sintomi e rischia di andare incontro a morte improvvisa. I familiari devono essere formati sulla procedura di rianimazione cardiopolmonare, in quanto più del 95% dei pazienti affetti da JLNS soffre di un evento cardiaco prima dell’infanzia. Oltre la metà dei bambini non trattati muore prima dei 15 anni.la sua diagnosi è importante, perché gli episodi di morte improvvisa per arresto cardiaco possono essere prevenuti Essa può essere facilmente individuata quando ad una sordità congenita si associa un’anomalia elettrocardiografica. Anomalie ECG possono anche individuare portatori eterozigoti normoudenti. Va prestata molta attenzione ai farmaci che causano un allungamento del Q-T, dato il difetto congenito del ritmo cardiaco.

  Sintomi

    I sintomi della sindrome di JLNS (sindrome di Jervell e Lange-Nielsen) sono di solito evidenti durante la prima infanzia. La perdita dell’udito è rilevata alla nascita o nella prima infanzia. La perdita dell’udito associati a JLNS è causata dall’incapacità dei nervi uditivi per trasmettere informazioni sensoriali al cervello (ipoacusia neurosensoriale) e colpisce entrambe le orecchie (bilaterali). In perdita dell’udito JLNS di solito è profonda, ma tende a colpire l’audizione delle alte frequenze più di basse frequenze. Bassi livelli di ferro e di aumento dei livelli di gastrina sono spesso presenti nei pazienti con JLNS, che possano portare ad anemia ferro carente.

    Il sintomo cardiaco più comune associato alla JLNS è la perdita parziale o totale della coscienza (sincope o svenimento), accompagnata da ritmi cardiaci anormalmente veloci noto come torsione di punta (TDP). TDPS possono progredire ad una condizione più grave conosciuta come fibrillazione ventricolare, in cui la normale attività elettrica del cuore diventa disordinato con conseguente battito cardiaco non coordinati e malfunzionamento dei principali camere di pompaggio del cuore (ventricoli). Di conseguenza, poca o nessuna sangue viene pompato dal cuore. La fibrillazione ventricolare potenzialmente traduce in arresto cardiaco o morte improvvisa.

   I sintomi della JLNS come la sincope tendono a verificarsi senza preavviso ed a ripresentarsi in modo imprevisto. Sforzi eccessivi, eccitazione o stress possono scatenare questi sintomi ricorrenti, anche se spesso iniziano senza una causa particolare, è troppo. In alcuni casi, gli episodi possono essere innescati da “spavento” eventi come una sveglia andare fuori o il telefono che squilla nel cuore della notte. La gravità e la frequenza degli attacchi vari. Alcune persone possono avere dolore toracico lieve senza perdita di coscienza; altri possono perdere coscienza in tutto o avere crisi di grande male seguiti da un periodo di disorientamento. In alcuni casi disturbi possono essere il primo sintomo cardiaco presentazione di JLNS. La gravità e la frequenza degli episodi, spesso diminuiscono durante la mezza età. I sequestri sono spesso mal diagnosticato come epilessia e trattati di conseguenza per diversi anni prima della diagnosi corretta è fatto.

   Terapie standard

   Diagnosi

   Una diagnosi di JLNS viene effettuata sulla base di una valutazione clinica approfondita, una storia dettagliata del paziente e un test specializzato chiamato un elettrocardiogramma (ECG o EKG). I bambini con congenito sordità neurosensoriale, in particolare quelli con una storia inspiegabile di svenimento, sincope o arresto cardiaco improvviso, dovrebbero essere valutati per JLNS. Un elettrocardiogramma registra gli impulsi elettrici del cuore, può rivelare modelli elettrici anomali come ad esempio un prolungato intervallo QT caratteristiche delle persone con JLNS. La diagnosi può essere confermata attraverso test genetici molecolari che individuano le mutazioni malattia-specifici nel gene KCNQ1 o il gene KCNE1. Gene sequenziamento del gene KCNQ1 è di solito eseguita come primo passo poiché la maggior parte individui affetti hanno mutazioni in questo gene.

   Trattamento

   Il trattamento delle persone con JLNS mira a trattare la perdita di udito e prevenire sintomi caratteristici come la perdita di coscienza o arresto cardiaco. Farmaci specifici, evitare di innescare eventi e determinati dispositivi medici possono tutti essere usati per trattare le persone con JLNS.

    La perdita dell’udito in persone con JLNS può essere trattato con un piccolo dispositivo noto come un impianto cocleare. A differenza di aiuti, che aumentano e chiariscono il suono udito, un impianto cocleare migliora l’udito, stimolando le fibre nervose all’interno dell’orecchio interno.

    Il trattamento di scelta per le anomalie cardiache nella maggior parte dei soggetti con JLNS è la terapia farmacologica con farmaci beta-adrenergici (beta-bloccanti). I beta-bloccanti, che comprendono propranololo, atenololo, e nadololo, ridurre il carico di lavoro del cuore diminuendo la stimolazione elettrica del cuore.

   Individui per i quali i beta-bloccanti hanno successo possono essere trattati con una procedura chirurgica in cui certi nervi che vanno al cuore vengono rimossi (a sinistra denervazione simpatica cardiaca o simpaticectomia). Tuttavia, di recente il trattamento con un sistema automatico defibrillatore cardioverter impiantabile (ICD) ha sostituito simpaticectomia come il trattamento di scelta in questi individui. Questo dispositivo rileva il battito cardiaco anormale automaticamente e selettivamente fornisce un impulso elettrico al cuore. ICD sono utilizzati in combinazione con la terapia farmacologica antiarrythmic. Alcuni individui con JLNS sono incoraggiati ad evitare possibili eventi scatenanti come il salto in acqua fredda, giri del parco di divertimenti o sport competitivi.

    La consulenza genetica è raccomandata per le persone colpite e delle loro famiglie. Altro trattamento è sintomatico e di supporto.

    Terapie sperimentali

    Un dispositivo impiantabile, il pacemaker cibernetico QT-sensibili, è attualmente testato per le persone con JLNS alto rischio. Questa unità può essere in grado di monitorare il ritmo cardiaco e rilevare lo sviluppo di gravi irregolarità del battito cardiaco. Efficacia e gli effetti collaterali di questi dispositivi impiantati non sono stati pienamente documentati e più vasta ricerca viene perseguito prima che il loro valore terapeutico per JLNS può essere valutato. Literature Cited

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TRASMISSIONE “X LINKED”

Sordità Legate Al Cromosoma XTrasmissione ereditaria recessiva legata al sesso “X-Linked”

Indice

Sordità Legate Al Cromosoma X

Cos’è l’ereditarietà recessiva legata all’X?

Ereditarietà dominante legata all’X

Analisi del portatore e analisi in gravidanza

Elenco di ipoacusie a Trasmissione “X-Iinked”

Ipoacusia Autosomica recessiva (AR)

Ipoacusia Autosomica dominante (AD)

Ipoacusia a Trasmissione mitocondriale

Tecniche di test genetici

Bibliografia

LE IPOACUSIE CONGENITE

Mentre fino a qualche anno fasi riteneva che le cause genetiche rappresentassero un terzo dei casi di ipoacusia nel bambino, attualmente grazie allo sviluppo delle diagnosi molecolari è stato possibile ricollegare a una causa genetica la maggioranza dei casi sporadici di ipoacusia, in precedenza classificati come “causa ignota”12.
Oggi pertanto si stima che circa il 75% delle ipoacusie congenite sia riferibile a cause genetiche (sindromiche nel 30%) e che la restante parte sia da ricondurre a cause ambientali, soprattutto infettive.

Le Ipoacusie genetiche

Le ipoacusie genetiche sono, nella maggior parte dei casi, malattie monogeniche ossia dovute alla lesione di un singolo gene che causa generalmente una lesione Cocleare.
La lesione è rappresentata da mutazioni della sequenza di base del DNA con modalità di alterazione differenti (sostituzione/inserzione/delezione).

Le modalità di trasmissione di una ipoacusia genetica sono:

Sordità Legate Al Cromosoma X Trasmissione ereditaria recessiva legata al sesso “X-Linked” Legata al cromosoma X (1%)

Rappresentano il 2-3% delle forme non sindromiche. Data la localizzazione della mutazione sul cromosoma X, la malattia colpisce generalmente solo i maschi i quali, possedendo  un solo cromosoma X, sono definiti emizigoti per la mutazione.  Le loro madri, avendo un cromosoma X normale ed uno con la mutazione, sono definite portatrici sane della malattia. Le donne portatrici sane trasmettono la malattia al 50% dei figli maschi.

Una malattia monogenica si dice a trasmissione ereditaria recessiva legata al sesso quando il gene coinvolto è localizzato su un cromosoma sessuale (X o Y); se il gene si trova sul cromosoma X si parla di trasmissione ereditaria legata all’X (X-linked) e il carattere patologico si manifesta di solito solo in individui di sesso maschile in quanto portano il solo cromosoma X con l’allele mutato (emizigoti); esempi di malattie recessive legate all’X sono la distrofia muscolare di Duchenne, sindrome dell’X-fragile, emofilia A e B. Un individuo di sesso femminile avendo una sola copia alterata di un gene (eterozigote) generalmente non manifesta la malattia ed è indicato come “portatore sano”. Nella Fig.1 è rappresentata la situazione più frequente, cioè l’incontro di una femmina “portatrice sana” e un maschio normale; per un dato gene del cromosoma X l’allele normale è indicato con X, quello mutato con x. Una madre eterozigote (Xx) per una mutazione produce ovuli che presentano l’allele nomale X o l’allele mutato x. Il padre da origine a spermatozoi con l’allele X o con il cromosoma Y. Dall’incontro di una femmina “portatrice sana” (eterozigote) e un maschio normale, a seconda del tipo di gameti che si fondono al momento della fecondazione si verifica che:

·         in media il 50% dei figli maschi risulterà affetto (xY) e potrà trasmettere l’allele mutato x a tutte le sue eventuali figlie

·         in media il 50% delle figlie di madri eterozigoti, sarà eterozigote e avrà una probabilità del 50% di trasmettere il cromosoma X con l’allele mutato (x) ai figli.

Fig.1- Trasmissione ereditaria di una malattia genetica legata al cromosoma X (X-linked)

Le malattie X-linked raramente possono colpire anche le donne. Una patologia può manifestarsi:

·         in figlie (omozigoti xx) di madre eterozigote per la mutazione (Xx) e padre affetto (xY), in quanto ereditano l’allele mutato x da entrambi i genitori;

·         in femmine eterozigoti (Xx) in cui si è inattivato preferenzialmente il cromosoma X con l’allele normale;

·         in femmine con monosomia del cromosoma X (sindrome di Turner) in cui è presente solo il cromosoma X con la mutazione.

Con questa modalità il gene responsabile della sordità è situato sul cromosoma X, anziché su uno dei cromosomi autosomici.La sordità si manifesta nei maschi, che sono dotati di un solo cromosoma X (fig. 35c).Si ritiene che ‘1-2% delle sordità genetiche siano trasmesse con questa modalità,   X-linked  o legata al sesso, sono disturbi ereditati attraverso i geni sul cromosoma X. Il gene in causa è situato sul cromosoma X. I maschi che posseggono solo un cromosoma X sono più sensibili ai sintomi clinici ipoacusia di una malattia X-linked, questi trasmetteranno l’X portatore della mutazione genetica alle loro figlie che però saranno udenti. Nelle donne, infatti, l’X portatore della mutazione genetica è “compensato” dal secondo X normale (ipoacusia recessiva legata all’X).

Raramente, come nella sindrome di Alport, l’ipoacusia è dominante legata al cro- mosoma X e le femmine sono allora anche colpite, ma in modo meno grave dei maschi. Figura 2 mostra un esempio in cui la madre è un vettore inalterata e il padre ha una copia normale del gene. Il figlio colpito ha ereditato il cromosoma X anomalo dalla madre. Nei disturbi X-linked, i padri affetti di solito passano il gene anomalo per le loro figlie, ma non per i loro figli. Più del 80% dei pazienti con sindrome di Alport ha una malattia legata al cromosoma X associata a perdita dell’udito neurosensoriale, malattie renali e anomalie oculari (Kruegel, Rubel, e Gross, 2013; Rheault, 2012).

Fig. 2. ereditarietà X-linked

Legata al cromosoma Y (<1%)
Il gene in causa è situato sul cromosoma Y e pertanto interessa esclusivamente il sesso maschile. Non sono state riscontrate altre anomalie associate. Gli unici casi riscontrati appartengono ad una famiglia cinese con alterazione del gene POU3F4’. 

Cos’è l’ereditarietà recessiva legata all’X?

Il cromosoma X ha molti geni che sono importanti per la crescita e lo sviluppo. Il cromosoma Y è più piccolo e ha meno geni. Le femmine hanno 2 cromosomi X (XX) e quindi se uno dei geni su un cromosoma X ha una mutazione, il gene normale sull’altro cromosoma X può compensare la copia mutata. Se questo accade la femmina è portatrice sana della malattia legata all’X. Essere portatori significa che non si ha la malattia ma si porta una copia del gene mutato. In alcuni casi le femmine mostrano segni leggeri della malattia. I maschi hanno un cromosoma X e un Y (XY) e quindi se uno dei geni su un cromosoma X del maschio ha una mutazione, non c’è un’altra copia di quel gene per compensare la copia mutata. Questo significa che sarà affetto dalla malattia, che quando viene ereditata in questo modo viene chiamata malattia recessiva legate all’X. Alcuni esempi di malattie legate all’X includono la Sindrome di Norrie , la Sindrome di Alport,sindrome oto-palato-digitale (OPD)  l’emofilia e la distrofia muscolare Duchenne.

Schema di trasmissione genetica con gene X recessivo da madre portatrice sana

Fig.3: Come vengono trasmesse le malattie legate all’X dalle femmine portatrici

Nel caso si tratti di anomalie recessive , la malattia colpisce praticamente solo i maschi nati da madri portatrici (clinicamente sane).

Ereditarietà dominante legata all’X

Sebbene la maggior parte di malattie legate al cromosoma X segua una trasmissione recessiva, vi sono rare forme di malattie genetiche legate al cromosoma X che seguono una trasmissione dominante. Questo vuol dire che anche se una femmina eredita un cromosoma X normale ed un cromosoma X con una mutazione, il gene mutato ha il sopravvento sul gene normale e quindi si manifesta la malatia. Se un maschio eredita il cromosoma X con la mutazione sarà affetto perchè i maschi hanno un solo cromosoma X. Una femmina ha quindi 1 probabilità su 2 (50%) di trasmettere la malattia sia ai figli maschi che alle femmine. Un maschio affetto avrà tutte le figlie femmine affette ma tutti i maschi normali (perchè a questi trasmetterà solo il cromosoma Y).

Le malattie X-linked dominanti sono rare. In questo caso una madre affetta ha un 50% di probabilità d trasmettere la malattia ai propri figli (maschi o femmine che siano), mentre un padre affetto trasmette la malattia solo alle figlie.

Punti da ricordare

· Le femmine portatrici hanno il 50% di possibilità di passare il gene mutato. Se un figlio eredita un gene mutato da sua madre, allora sarà affetto dalla malattia. Se una figlia eredita un gene mutato sarà portatrice come sua madre.

· Un maschio che ha la malattia legata all’X passerà sempre il gene mutato a sua figlia che sarà quindi una portatrice. Un maschio non passerà mai un gene mutato a suo figlio.

· Un gene mutato è presente per tutta la vita e raramente può essere corretto.

· Un gene mutato non è qualcosa che può essere preso da altre persone. Quindi si può anche essere donatore di sangue, per esempio (ad eccezione di soggetti con malattie genetiche del sangue).

· Le persone spesso si sentono colpevoli a causa di una malattia genetica che si trova in famiglia. È importante ricordare che non è colpa di nessuno e nessuno ha fatto nulla per causarne la comparsa.

Se una femmina portatrice ha una figlia, passerà o il cromosoma X con il gene normale, o il cromosoma X con il gene mutato. Ogni figlia quindi 1 probabilità su 2 (il 50%) di ereditare il gene mutato. Se questo accade la figlia sarà portatrice come la madre. C’è anche 1 probabilità su 2 (il 50%) che la figlia erediti il gene normale. Se questo accade sarà totalmente sana rispetto la malattia. Questo rischio rimane lo stesso per ogni figlia.

Se un maschio che ha la malattia legata all’X ha una figlia le trasmetterà sempre il gene mutato. Questo perché i maschi hanno solamente un cromosoma X e passano sempre questo alle loro figlie. Tutte le sue figlie saranno portatrici. Le figlie di solito non avranno la malattia ma sono a rischio di avere figli affetti.

Se un maschio che ha una malattia legata all’X ha un figlio, suo figlio non erediterà mai il gene mutato sul cromosoma X. Questo perché i maschi sempre passano il loro cromosoma Y ai loro figli ( se passano il loro cromosoma X avranno una figlia).

Cosa accade se un bambino é la prima persona nella famiglia ad avere la malattia?

Qualche volta un bambino nato con una malattia genetica legata all’X può essere la prima persona ad essere affetta nella famiglia. Questo può accadere perché una nuova mutazione genetica é avvenuta per la prima volta o nell’uovo o nello spermatozoo che originarono il bambino. Quando questo accade, nessuno dei genitori del bambino é portatore. Comunque il bambino affetto che ora ha il gene mutato, può passarlo ai suoi bambini.

Analisi del portatore e analisi in gravidanza

Diverse opzioni possono essere disponibili per le persone che hanno una storia familiare di malattia genetica legata all’X. L’analisi del portatore può essere disponibile per le femmine per vedere se sono portatrici del gene mutato. Questa informazione può essere utile quando si pianificano gravidanze. Per alcune malattie legate 8 all’X é possibile fare l’analisi in gravidanza per vedere se il bambino ha ereditato la malattia (ulteriori informazioni circa queste analisi sono disponibili negli opuscoli CV e amniocentesi). In questi casi si consiglia di discuterne con lo specialista in Genetica Medica (consulenza genetica).

Situazioni riguardanti altri membri familiari Se qualcuno in famiglia ha una malattia legata all’X o é portatore, potrebbe essere utile discutere con altri membri della famiglia. In questo modo si offre ad altre femmine membri della famiglia l’opportunità di fare un’analisi del sangue per vedere se sono portatrici, se lo desiderano. Queste informazioni possono essere utili ad aiutare altri membri della famiglia a fare una diagnosi. Questo potrebbe essere particolarmente importante per i membri della famiglia che hanno già figli o che vorrebbero avere figli in futuro. Alcune persone trovano difficile di parlare della malattia genetica ad altri membri della famiglia. Essi possono preoccuparsi di causare ansia nella famiglia. In alcune famiglie le persone hanno perso il contatto con i parenti e può essere difficile contattarli. Lo specialista in genetica ha molta esperienza con le famiglie in queste situazioni ed è in grado di offrire un aiuto per discutere la situazione con altri membri della famiglia

Elenco di ipoacusie a Trasmissione “X-Iinked” Legata al cromosoma X

La sindrome di Alport è una condizione genetica caratterizzata dalla progressiva perdita di funzione renale e uditiva. La sindrome di Alport può inoltre interessare gli occhi. La presenza di sangue nelle urine (ematuria) è quasi sempre riscontrabile nella patologia.Nella maggior parte (80-85%) dei pazienti affetti da Sindrome di Alport, la patologia è trasmessa con un’ereditabilità legata all’X, dovuta a mutazioni nel gene COL4A5. Una condizione si considera legata all’X se il gene coinvolto nella malattia è localizzato sul cromosoma X. Nei soggetti di sesso maschile, che possiedono un solo cromosoma X, una copia alterata del gene COL4A5 è sufficiente per causare la Sindrome di Alport in forma severa, fino ad arrivare all’insufficienza renale. Nelle femmine, che possiedono due cromosomi X, la mutazione di una copia di COL4A5 solitamente provoca ematuria, ma nella maggior parte dei casi non arrivano mai all’insufficienza renale. Una interessante caratteristica delle malattia a trasmissione legata all’X è che il padre non le trasmette mai ai figli maschi.

La sindrome di Norrie (o malattia di Norrie, o displasia oculo-acustico-cerebrale), è una malattia genetica molto rara, legata al generecessivo NDP presente sul cromosoma X, che causa cecità, sordità e ritardo mentale. Colpisce solo i maschi, mentre le femmine sono portatrici sane.

La sindrome oto-palato-digitale (OPD) è una malattia genetica rara, che associa displasia scheletrica, ipoacusia, palatoschisi e viso caratteristico (con ipertelorismo, radice nasale allargata, bozze frontali prominenti, naso piccolo piatto e rime palpebrali rivolte in basso e verso l’esterno). La patologia riconosce un’eziologia genetica ed una modalità di trasmissione di tipo X-linked dominante (tipo I) o recessiva (tipo II). Il gene della forma tipo II responsabile è stato mappato al locus Xq28.

La sindrome di Wildervanck, nota anche come sindrome cervicooculoacoustica, è una malattia genetica rara che colpisce soprattutto le donne. La malattia è caratterizzata da sordità congenita percettiva, una condizione scheletrica nota come sindrome di Klippel-Feil (KFS); anomalie di alcuni movimenti dell’occhio con Retractio bulbi  (ad esempio, la sindrome di Duane); Nella maggior parte dei casi, la sindrome Wildervanck sembra verificarsi in modo casuale per ragioni sconosciute (sporadicamente). Poiché la malattia colpisce soprattutto le donne, alcuni ricercatori suggeriscono che la sindrome Wildervanck può essere trasmessa come carattere dominante X-linked.

altre ipoacusie X-Linked sono ad esampio:DFNX1 (DFN2),DFNX2 (DFN3), DFNX4 (DFN6)

DFNX (per Deafness X Linked) (per Deafness Autosomal Dominant), DFNB (per Deafness Autosomal Recessive), Si attribuisce poi un numero per ordine di scoperta (Tabelle I—IV).

Tabella I – Lista dei loci e dei geni delle ipoacusie X-Linked (da Van Camp e Smith 2010)

Ipoacusia Autosomica recessiva (AR) (76%)

E’ la modalità più frequente. infatti si stima che circa tre quarti delle ipoacusie non sindromiche si trasmettano in modalità AR.Quando una malattia si trasmette in ipoacusia a trasmissione autosomica recessiva della moda, due copie del gene anomalo  causano la malattia. Gli individui che ereditano un solo gene anomalo e un gene normale sono indicati come vettori e non  sono  colpiti dalla malattia. I genitori portatori di un solo allele anomalo del gene in causa (portatori eterozigoti) Sono normoudenti e  spesso sono inconsapevoli del loro stato di portatore fino a quando non hanno un figlio affetto. Gli individui affetti da una malattia autosomica recessiva di solito sono il risultato di accoppiamenti tra due vettori. La Fig.1 illustra il potenziale risultati di tale accoppiamento, in cui il 25% della prole sono affetti da disturbo in questione, il 50% sono portatori sani, e il 25% sono liberi della malattia e con il gene anormale. La Consanguineità , o la presenza di un comune antenato tra la coppia, aumenta il rischio di una malattia autosomica recessiva. La Sindrome di Usher mostra un modello di ipoacusia autosomica recessiva. La prevalenza della sindrome di Usher è di 3 a 4 soggetti affetti si 100.000 nati (Ahmed, Riazuddin, Riazuddin, & Wilcox, 2003), con tassi di prevalenza più elevati in alcune popolazioni, tra cui la popolazione Acadian in Louisiana (Ouyang et al., 2003) e la popolazione ebrea  Ashkenazi (Guha et al., 2012). Il tipo più grave di sindrome di Usher è caratterizzata da una sordità profonda neurosensoriale congenita e da progressiva perdita della vista (Liu et al., 2013). Garantire una diagnosi precoce della sindrome di Usher può aiutare i pazienti a prepararsi per il loro futuro. La sindrome di Usher può rappresentare la metà di tutti i casi di concomitante sordità / cecità (Yan e Liu, 2010).

Fig.1 ereditarietà autosomica recessiva

Ipoacusia Autosomica dominante (AD) (22%)

In un modello di ereditarietà autosomica dominante , un bambino eredita una copia normale di un gene da un genitore e un gene anomalo dall’altro genitore. Nelle famiglie affette da sordità autosomica dominante, uno dei genitori è sordo e porta su un singolo allele del gene la mutazione patogena, che trasmetterà a metà dei suoi figli, che quindi saranno sordi. Il gene anomalo domina il gene normale, così una copia di un gene anormale è sufficiente a causare una malattia autosomica dominante (Fig. 2).La mutazione dell’allele interessato può. per esempio. produrre una proteina anormale, che impedisce la funzione della proteina normale prodotta dall’allele sano. La Sindrome di Waardenburg è la causa più comune di perdita di udito sindromica autosomica dominante, che colpisce 1 su 42.000 persone (Read & Newton, 1997). Quando un genitore ha la sindrome di Waardenburg, ogni bambino di quel genitore ha una probabilità del 50% di essere affetti da sindrome di Waardenburg, assumendo l’altro genitore non ha la sindrome. Il restante 50% della prole in questo accoppiamento sarà inalterato. Caratteristiche tipiche della sindrome di Waardenburg includono perdita dell’udito neurosensoriale, un ciuffo bianco, occhi celesti o di colore diverso, e gli occhi distanziati. Una grande quantità di espressività variabile esiste in Waardenburg sindrome, in modo che i pazienti possono avere una qualsiasi combinazione di caratteristiche, tra cui un udito normale (de Sousa Andrade et al., 2012). Waardenburg sindrome rappresenta circa il 2% dei casi di sordità profonda congenita (de Sousa Andrade et al., 2012).Va notato che, in rari casi, alcuni disturbi autosomica dominante verificarsi a causa di una nuova mutazione nel bambino e nessuno dei genitori ha il disturbo. L’espressività è però variabile in questa modalità di trasmissione: la gravità della ipoacusia può essere variabile tra i vari soggetti colpiti.

Quando l’ipoacusia è sindromica i segni associati alla sindrome possono essere assenti o lievi in alcuni sordi della famiglia e alcuni membri portatori dell’ alterazione genetica possono essere udenti.

Fig.2 ereditarietà autosomica dominante

Ipoacusia a Trasmissione mitocondriale (1%)

Il genoma mitocondriale è un frammento di DNA situato nel mitocondrio. La trasmissione dell’anomalia mitocondriale è esclusivamente matrilineare. Quando un gene dell’ipoacusia è situato sul DNA mitocondriale. uomini e donne possono essere sordi, ma solamente le donne potranno trasmettere l’ipoacusia ai loro figli che saranno in teoria tutti sordi.

Sebbene mutazioni mitocondriali geni rappresentano una piccola percentuale di casi di perdita di udito non sindromica, sono importante notare per la loro modalità di trasmissione e la loro associazione con una insolitamente alta suscettibilità alla ototossicità da aminoglicosidici (Chen, egli, Fu, e Dong, 2011). I mitocondri sono organelli cellulari responsabili della produzione di energia. Si trovano al di fuori del nucleo e hanno il loro DNA e geni, separati dai geni nucleari. I mitocondri sono presenti in cellule uovo, ma non in cellule spermatiche, quindi sono ereditate esclusivamente attraverso la linea materna. Una donna con una mutazione mitocondriale passerà la mutazione a tutti i suoi figli, mentre un uomo con una mutazione mitocondriale non dia mai a nessuno dei suoi figli. Eredità mitocondriale è dimostrato in Figura 4. Le mutazioni nel mitocondriale MT-RNR1 gene causa un aumento della suscettibilità alle ototossicità aminoglicoside indotta, a volte causando sordità profonda dopo una sola dose di antibiotici aminoglicosidici (Van Camp & Smith, 2000). Lo screening neonatale per le mutazioni mitocondriali che portano a ototossicità aminoglicoside indotta non è ancora disponibile. Il test genetico dovrebbe essere richiesto, se un modello di ereditarietà materna è osservato (Figura 4) e il bambino è influenzata dalla somministrazione di antibiotici aminoglicosidici. I test genetici di una mutazione mitocondriale può identificare altri membri della famiglia o future gravidanze a rischio di insorgenza precoce perdita sostanziale dell’udito, quindi consentire l’adozione di misure preventive. In questi casi, i genitori si consiglia di evitare la somministrazione di antibiotici aminoglicosidi e cercare trattamenti antibiotici alternativi.

Figura 4. ereditarietà mitocondriale

L’ipoacusia è spesso severa e si manifesta dopo esposizione a antibiotici aminoglicosidici. Alcune fonne sono sindromiche e coinvolgono in particolare il sistema nervoso:
MELAS: Mitochondrial Encephalopathy Lactic Acidosis Stroke-like episodes

KSS: Kearns — Sayre Syndrome

MERRF: Myoclonic Epilepsy and Ragged Red Fibers

MDD: Maternal Inherited Diabetes and Deafness.

Più di 60 geni implicati nella perdita di udito non sindromica sono stati identificati (Van Camp & Smith, 2013). Circa l’80% dei casi di perdita di udito non sindromica genetiche sono ereditate in modo autosomico recessivo, mentre quasi il 20% dimostra una modalità autosomica dominante di eredità (Hilgert, Smith, e Van Camp, 2009). X-linked e geni mitocondriali rappresentano una piccola percentuale di casi (Hilgert et al., 2009). Il gene più comune che causa la perdita di udito non sindromica è il GJB2gene, noto anche come Connexin 26 o DFNB1 (Angeli, Lin, e Liu, 2012). I conti gene connessina 26 per circa la metà di tutte le cause autosomica recessiva di sordità sindromica (Kenneson, Van Naarden Braun, e Boyle, 2002). La maggior parte di questi pazienti sono nati da genitori normali, udito, che sono entrambi portatori di mutazioni nello stesso gene (Angeli et al., 2012).

Loci e geni coinvolti nelle ipoacusie non sindromiche

L’analisi molecolare in famiglie con casi di ipoacusia genetica ha permesso di definire il locus ossia le regioni del genoma contenenti il gene interessato. Il gene spesso è stato identificato in un secondo tempo e in qualche caso un locus ha dimostrato di contenere i due geni dell’ipoacusia. È stata fissata una codifica internazionale pci denominare ogni locus delle ipoacusie non sindromiche. Il codice inizia con DFNA

Tabella II a – Lista dei loci e dei geni delle ipoacusie non sindromiche dominanti

(daVan Camp e Smith 2010

Tabella III – Lista dei loci e dei geni delle ipoacusie non sindromiche recessive (da Van Camp e Smith 2010)

Nota 1. DFNB5 è stata segnalata originariamente come DFNB4.
Nota 2. DFNB9 è stato segnalato in origine come DFNB6.
Nota 3. DFNB26 è soppresso da modificatore dominante DFNM1. 

Tecniche di test genetici

Esistono molti tipi di test genetici disponibili che colpiscono diverse porzioni del genoma. I disordini genetici possono essere causati da anomalie nelle varie regioni; il metodo per identificare il difetto genetico dipende dal tipo di sindrome genetica o anormalità sospettata e, quindi, la loro nota difetto genomico. Da larga scala per piccoli cromosoma o DNA modifiche, disturbi genetici possono derivare da una variazione del numero di cromosomi, delezione o l’aggiunta di una porzione di una regione cromosomica o una mutazione del DNA all’interno di un singolo gene.

Citogenetica (cariotipo o cromosoma) test viene utilizzato per rilevare anomalie cromosomiche. Le variazioni del numero di cromosomi in ogni cellula sono spesso incompatibili con la vita, perché ogni cromosoma contiene migliaia di geni. Perdita o guadagno di un numero così elevato di geni è molto dannoso per lo sviluppo. La forma più comune di sopravvivere cromosoma numero aberrante è la sindrome di Down, che colpisce 1 su 700 nascite (Ramia, Musharrafieh, Khaddage, e Sabri, 2013). La sindrome di Down, detta anche Trisomia 21 , i risultati di una copia in più del cromosoma 21. Gli individui con sindrome di Down, quindi, hanno un numero di cromosomi di 47 invece del solito 46. sindrome di Down è una delle principali cause di disabilità intellettiva e deficit dell’udito sono riportati nel 34% al 78% dei casi pediatrici (Raut et al, 2011;. Shott, Joseph, e Heithaus, 2001). La perdita dell’udito può essere conduttiva, neurosensoriale, o misto (Austeng et al., 2013), e l’otite media è molto comune (Ramia et al., 2013). La maggior parte dei casi di sindrome di Down sono sporadici, ma un piccolo numero di casi sono ereditate (Verma, Lall, e Dua Puri, 2012). L’età avanzata materna è un importante fattore di rischio (Smith & Visootsak, 2013). La diagnosi viene effettuata mediante analisi cromosomica di sangue o, nel periodo prenatale, per l’analisi cromosomica delle amniotico prelievo dei villi coriali o liquido. I campioni sono esaminati al microscopio per analizzare il numero totale di cromosomi presenti e per determinare quali cromosomi sono duplicati o mancanti. Le cellule vengono esposte e cromosomi sono disposti in un cariotipo (vedi Figura 5). Test citogenetica è estremamente utile nella diagnosi di trisomie e altre anomalie cromosomiche. Tuttavia, riarrangiamenti genetici più piccole potrebbero non essere visibili a causa della sua limitata risoluzione.

Figura 5. cariotipo maschile normale

I cromosomi con delezioni o duplicazioni troppo piccoli per essere visualizzati con i test citogenetici di routine può essere ulteriormente analizzate da FISH (a fluorescenza in situ ibridizzazione). test FISH comporta l’applicazione di un breve segmento di DNA (sonda) che codifica per il disturbo sospetto marcato con un tag fluorescenti . La sonda a fluorescenza si collega alla sua sequenza complementare sul campione del paziente. Le cellule sono poi analizzati per la presenza o l’assenza del segnale di sonda fluorescente al microscopio. Il vantaggio di FISH è che è molto specifico per la diagnosi di microdeletions e microduplicazioni. Tuttavia, un disturbo particolare deve essere sospettata in modo che venga utilizzato la sonda FISH corretta. Un elenco di sindromi microdelezione si possono trovare sul sito web Springer Protocols (Schwartz & Graf, 2002). Un esempio di un saggio FISH è mostrata in Figura 6.

Figura 6. La diagnosi di sindrome di DiGeorge utilizzando la fluorescenza in situ ibridazione (FISH).
Segnale verde: normale controllo. Segnale Rosso: sindrome di DiGeorge regione del gene. Del (22): la cancellazione positiva del gene sul cromosoma 22 DiGeorge.

Negli ultimi anni, la tecnologia microarray è stata sviluppata per test genetici. Microarray ibridazione genomica comparativa (CGH) confronta il DNA dal paziente con DNA da un controllo normale. I campioni di DNA del paziente e di controllo sono etichettati con sonde fluorescenti di colore diverso e lasciati a competere per il legame alle migliaia di segmenti di DNA su un vetro “chip”. Questo viene poi analizzato da un laser e le differenze tra il DNA paziente e normale DNA di controllo vengono analizzati da un software specializzato. Gli utili e le perdite di DNA possono essere visualizzati da questa tecnologia, che offre un ampio panorama dell’intero genoma; è, quindi, non è necessario conoscere l’anomalia genetica esatto in cui si richiede questo test. Microarrays possono essere personalizzati per la ricerca di un particolare gruppo di disturbi. Ad esempio, un chip con segmenti di molti geni differenti associati con perdita di udito può essere creato per testare più geni sordità contemporaneamente. Una limitazione di microarray è risultato insolito che possono essere difficili da interpretare e le differenze tra una variante genetica normale e una vera patologia genetica (Evangelidou et al., 2013).

Figura 7. microarray Comparative Genomic Hybridization (CGH)

Alcuni tipi di perdita dell’udito sono causate da mutazioni o cambiamenti nel DNA che sono troppo piccole per essere rilevate dai metodi precedentemente menzionati. La mutazione analisi può essere effettuata da PCR (polymerase chain reaction ). PCR è una tecnica di amplificazione di un piccolo segmento di DNA per produrre milioni di copie. Questa tecnica genera un ampio campione di DNA che può essere analizzato visualizzando il campione attraverso elettroforesi su gel. Il cambiamento genetico più piccolo comporta la sostituzione di una coppia di basi di DNA con un altro, definita una mutazione puntiforme .Trovare una mutazione puntiforme può anche richiedere sequenziamento del DNA del gene in questione dopo PCR. La tecnica di sequenziamento del DNA prevede l’analisi di ogni base DNA della regione del gene, consentendo il rilevamento di sostituzioni, delezioni o inserzioni, comportano una singola base. Gene sequenziamento è il metodo preferito di prove per Connexin 26 mutazioni (Figura 8; Angeli et al, 2012.).

Figura 8. La diagnosi di connessina 26 mutazioni dal sequenziamento del DNA.
Risultati positivi per la sordità causata da connessina 26. Poiché questo tipo di sordità segue un modello di eredità autosomica recessiva, un paziente affetto dimostra una delezione di una guanina (G) di base in entrambi Connexin 26 (GJB2) geni. Notare le cinque basi (5) G al posto della normale sei (6), scatola rossa.

Oltre alla diagnosi del paziente, tecniche genetiche sono cruciali per l’udienza di ricerca perdite. I geni umani possono essere inseriti in altri organismi di studiare come funzionano. I topi sono gli organismi di scelta nello studio dei geni sordità per le seguenti ragioni: (1) il genoma e orecchio interno del topo sono molto simile a quello umano, (2) topi hanno un breve tempo di gestazione, e (3) sono relativamente facili da accoppiarsi selettivamente. (2012 Angeli et al., Ni et al, 2013). Numerosi modelli di topo che rappresentano modelli in perdita compresa udito umano per la sindrome di Usher e Waardenburg syndrome- sono stati sviluppati.

Sommario

Molti diversi tipi di cambiamenti genetici possono essere associati con la perdita dell’udito. Il tipo di test diagnostico selezionato dipenderà dal tipo di cambiamenti genetici sospetti. Gli indizi possono essere dedotte dal modello storia di famiglia e di successione, ma i medici devono ricordare che una storia familiare negativa non implica che l’eziologia non è genetica. I test genetici può permettere per la diagnosi precoce di altri potenziali problemi di salute, valutare i rischi di ricorrenza, e avvisare gli altri membri della famiglia che possono essere interessati. I test genetici non dovrebbe essere intrapreso fino a cause ambientali, come le infezioni e traumi, sono escluse. Audiologi dovrebbero individuare i genetisti nella loro area e mantenere uno stretto rapporto con loro per la cura ottimale dei pazienti con forme genetiche di perdita dell’udito. Informazioni su sindromi genetiche, le prove, e genetisti nella vostra zona si possono trovare i National Institutes of Health Test genetici Registry e GeneTests siti web.

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