INTRODUZIONE
Medicina genomica in complesse malattie medio o dell’orecchio interno, come l’otite media cronica, otosclerosi o perdita di udito legata all’età è un tema emergente [ 1 ]. I pazienti con squilibrio o vertigini ricorrenti sono un gruppo eterogeneo di malattie complesse che interessano il sistema vestibolare periferico e centrale e rappresentano una sfida diagnostica per i medici in quanto la loro base genetica è in gran parte non è noto. Familiar atassie episodici sono rara causa di vertigini ricorrenti, ma la genetica molecolare ha identificato diverse mutazioni in KCNA1 e CACNA1A geni che suggeriscono un ruolo chiave per i canali voltaggio-dipendenti e vettori soluto nella membrana plasmatica dei neuroni in vertigini ricorrenti. Inoltre, i recenti progressi nella disturbi vestibolari familiari e in particolare nella malattia di Menière familiare hanno facilitato i percorsi per la caratterizzazione clinica e il reclutamento di pazienti per i grandi studi collaborativi.
vertigini ricorrente con ipofunzione vestibolare è un sintomo comune nella pratica clinica e c’è una componente ereditaria nei disturbi neurotologic che non è ben definito. L’emicrania ha un forte background genetico ed è spesso osservata in questi pazienti e anche se i genomica per l’emicrania ha iniziato a farsi conoscere [ 2 , 3 ], le varianti alleliche condivise tra vertigini ed emicrania rimangono da scoprire. Questa recensione includerà sindromi con recidiva o episodica vertigini: familiare atassia episodica, vertigini emicranica, ipofunzione vestibolare bilaterale e malattia di Meniere.
FAMILIAL atassie EPISODICA
Familial atassie episodici sono monogeniche sindromi vertigini ricorrenti. La maggior parte di loro sono malattie autosomiche dominanti di insorgenza precoce caratterizzata da attacchi ricorrenti di incoordinazione, disartria e atassia del tronco. Ci sono diversi sottotipi definiti dai risultati interictali collegate e caratterizzazioni genetiche (Tabella 11 ). La caratteristica clinica fondamentale che aumenta la diagnosi di atassia episodica è attacchi discreti di incoordinazione con insorgenza chiara e la risoluzione dei sintomi, che contraddistingue anche l’atassia episodica con funzioni progressive da atassia progressiva con esacerbazione intermittente. La presenza di reperti interictali nella maggior parte dei pazienti fornisce una distinzione utile con l’emicrania vestibolare.
Sintesi genetica e clinica della episodica Atassia Sindromi
Episodica Atassia di tipo 1 (EA1)
EA1 è un canalopatia potassio caratterizzato da costante miochimia ed episodi di contrazioni spastiche dei muscoli della testa, braccia e gambe. Gli attacchi sono costituiti da episodi di vertigine durata minuti associati diplopia, mal di testa, rigidità del corpo e disartrico discorso.
EA1 è causata da mutazioni nel gene KCNA1 localizzato sul cromosoma 12p13 (MIM 160120), che codifica Kv1.1, un canale del potassio voltaggio-dipendenti [ 4 ]. canali Kv1.1 funzionali sono strutture tetramerici composte da quattro monomeri identici, ma la diversità dei canali K + è notevolmente migliorata dalla possibilità di formare canali heteromeric composti da Kv1.1 e Kv1.2 / Kv1.4 / KvB1.1. In diverse aree del cervello, co-assembla Kv1.1 con Kv1.4 che conferisce tipo N inattivazione di immobili da heteromeric canali. È probabile che il tasso di inattivazione sarà determinato dal numero di subunità Kv1.4 che è aumentato in EA1 [ 4 ], con un conseguente aumento dell’eccitabilità neuronale [ 5 , 6 ]. Gli individui con EA1 sono eterozigoti per una KCNA1 causano malattie mutazione, e hanno una wild-type e un allele mutato, che può essere ugualmente espresso; così, i canali composti da wild-type e mutati subunità possono essere formati, ma questo allele eterozigote è sufficiente per alterare la funzione dei canali heteromeric contenenti subunità Kv1.1 [ 7 , 8 ].
Il gene KCNA1 ha una trascrizione di 7983 nucleotidi con una regione codificante del 1488 [ 7 ]. Ad oggi, più di 20 KCNA1 mutazioni sono state descritte e la maggior parte sono mutazioni missense distribuiti su tutto il gene [ 9 ]. Curiosamente quattro diverse mutazioni della treonina altamente conservata 226 nel secondo segmento transmembrana (T226M / A / R / K) sono stati identificati che portano a diverse fenotipo [10 ].
Episodica Atassia di tipo 2 (EA2)
EA2 è una Ca 2+ canalopatia caratterizzato da vertigini ricorrenti che dura da ore a giorni, con uno squilibrio, vomito, atassia con nistagmo interictale (MIM 108500). Si distingue dalla EA1 per l’assenza di myokymia (fine increspatura dei muscoli). Gli episodi sono attivati da esercizio fisico, una infezione intercorrente, stress, alcol e caffeina e spesso sono alleviati dal trattamento con l’inibitore dell’anidrasi carbonica, acetazolamide [11 ]. L’emicrania si verifica in circa il 50% dei pazienti con EA2.
EA2 è causata da mutazioni nel gene CACNA1A, mappato sul cromosoma 19p13 [ 12 ], che codifica per la subunità α-del canale del calcio voltaggio-dipendenti P / Q-tipo, Ca v 2.1 [ 13 , 14 ]. Questo gene è ampiamente espresso in tutto il sistema nervoso centrale, che mostra livelli più alti a Purkinje e le cellule granulari del cervelletto.
mutazioni dominanti in CACNA1A alla base di almeno tre malattie alleliche: EA2, emicrania emiplegica familiare di tipo 1 e atassia spinocerebellare tipo 6. hanno dimostrato un gran numero di differenti mutazioni di singoli nucleotidi per causare EA2 che si traduce in codoni di stop prematuri e una proteina non funzionale con perdita di Ca funzione v 2.1 canali [ 15 , 16 ], compresi i recenti mutazioni nel promotore e un nuovo esone finale 48 [ 16 ]. Inoltre, queste subunità mutanti possono interferire con il traffico di membrana di wild-type subunità [ 17 ]. CACNA1A splicing alternativo nel cervelletto di esoni selezionati presentano mutazioni nonsense (come esone 37A) può anche causare EA2 [ 18 ]. sequenziamento diretto di CACNA1A in alcuni pazienti con EA2 non identifica alcuna mutazione puntiforme, ma l’uso di metodi come MLPA (legatura-dipendente multipla Probe Amplification) e QMPSF (multiplex PCR quantitativa dei frammenti fluorescenti brevi) ha dimostrato gene CACNA1A su larga scala riarrangiamenti (delezioni e duplicazioni) in pazienti con EA2 [ 19 , 20 ].
Emicrania emiplegica familiare di tipo 1 è una forma di emicrania con aura e reversibile emiparesi causata anche da mutazioni missense nucleotide nel gene CACNA1A che alterano gating del canale e migliorare l’attività dei canali a potenziali negativi [ 21 ].
Atassia spinocerebellare di tipo 6 (SCA6) è una malattia autosomica dominante caratterizzata da una insorgenza tardiva lentamente progressiva atassia, disartria e nistagmo associata ad una espansione CAG anormale in esone 47 del gene CACNA1A [ 22 ]. Il normale numero di ripetizioni CAG intervalli fino a 18 e individui con SCA6 avere da 20 a 33 ripetizioni nel dominio carbossi-terminale, con conseguente espansione polyglutamine del terminal dominio carboxyl- [ 22 ].
Episodica Atassia di tipo 3 (EA3)
EA3 (MIM 606554) è stata descritta in 26 membri di un’unica grande famiglia canadese con vertigini episodica, tinnito, atassia, emicrania e myokimia interictale [ 23 ]. I pazienti rispondono al acetazolamide ed è stato osservato alcun atassia residua dopo gli episodi. Il locus malattia per EA3 è stato mappato sul cromosoma 1q42 [ 24 ].
Episodica Atassia di tipo 4 (EA4)
EA4, chiamato anche familiare periodica vestibulocerebellar atassia (MIM 606552), è una malattia autosomica dominante caratterizzata da episodi di vertigini e atassia inizio nella terza alla sesta decade di vita descritta in due famiglie del Nord Carolina, Stati Uniti d’America [ 25 , 26 ]. I pazienti possono avere nistagmo interictale e atassia lieve simile a EA2 o possono essere del tutto normale tra gli attacchi. Gli episodi di solito durano per ore e non sono alleviati da acetazolamide. Il sintomo più consistente è l’incapacità di sopprimere il riflesso vestibolo-oculare. Le analisi di linkage ha escluso la EA1 e EA2 loci nonché loci per SCA1-5 [ 27 ], ma il locus non è stato identificato.
Episodica Atassia di tipo 5 (EA5)
È stato identificato EA5 (MIM601949) quando una serie di famiglie con atassia episodica e l’epilessia nutrito mutazioni nel canale del calcio b4 subunità CACNB4, sul cromosoma 2q22-23 [ 28 ]. La mutazione prematuro di terminazione R482X era identi fi in un paziente con epilessia mioclonica giovanile. La proteina R482X manca dei 38 amminoacidi C-terminali contenenti parte di un dominio di interazione per la subunità.La mutazione missense C104F è stato scoperto sia in una famiglia tedesca con epilessia generalizzata e convulsioni Praxis-indotta e in una famiglia canadese con atassia episodica. Queste mutazioni codificanti non sono stati rilevati nei controlli non affetti [ 29 ].
Episodica Atassia Tipo 6 (EA6)
EA6 (MIM612656) è stato identificato in un bambino di 10 anni con una atassia episodica e progressivo, convulsioni, emiparesi e gli episodi di emicrania [alternando 30 ]. Un P290R mutazione de novo è stata identificata da approccio del gene candidato a SLC1A3 (MIM 600111). Questo è un gene carrier soluti che codifica per la gliale aminoacidi eccitatori trasportatore di tipo 1 (EAAT1), che è coinvolta nella rimozione glutammato dalle sinapsi [ 30 ]. Un secondo C186S mutazione venne identificata in 3 membri sintomatici di una famiglia con EA, senza sintomi motori o convulsioni, che suggerisce una relazione tra il fenotipo e l’entità della disfunzione trasportatore del glutammato [ 31 ].
Episodica Atassia Tipo 7 (EA7)
EA7 (MIM611907) è stata descritta in una famiglia di 7 membri, con vertigini, debolezza, disartria e atassia che dura da ore a giorni tipicamente innescato da esercizio fisico o eccitazione, con esordio prima dei 20 anni [ 32 ]. Non vi è alcun risultato interictale (che la distingue da EA3). scansione del genoma mappato il locus di EA7 tra rs1366444 e rs952108 sul cromosoma 19q13.
VESTIBOLARE EMICRANIA (VM)
L’emicrania è un disturbo che colpisce cefalea episodica 8% dei maschi e il 17% delle femmine [ 33 ].Clinicamente, la Classificazione Internazionale delle Cefalee (ICHD-II) [ 34 ] riconosce due principali forme comuni di emicrania: emicrania con aura ed emicrania senza aura. Le due forme sono distinti l’uno dall’altro in base alla presenza di aura, un periodo di sintomi neurologici variabili e diverse che precede la fase di cefalea. C’è un dilemma tra la comunità scientifica sia emicrania con aura ed emicrania senza aura attacchi rappresentano due diversi disturbi o se sono variazioni di una singola malattia che hanno un background genetico complesso comune.
I criteri clinici necessari per la diagnosi di VM sono storia attuale o precedente di emicrania secondo i criteri ICHD-II [ 34 ] e almeno 2 attacchi di vertigine si presentano con 1 dei seguenti sintomi: cefalea emicranica, fotofobia, fonofobia, o aure visive o di altro . Vertigo non è considerato un alone di emicrania [ 35 ]. VM è trovato in 1-3% della popolazione, essendo la causa più comune di vertigine ricorrente. L’emicrania è una malattia poligenica complessa e questo può spiegare l’eterogeneità clinica (emicrania, aura o vertigini).
Un recente studio di associazione genome-wide di 2731 pazienti con emicrania europee ha identificato rs1835740 sul cromosoma 8q22.1 (P = 5,38 × 1 10 -9, odds ratio = 1 1,23, 95% CI 1 1,150-1,324).L’associazione è stata replicata in 3.202 casi e 40,062 controlli [ 2 ]. Il rs1835740 si trova tra MTDH (astrociti elevato gene 1, conosciuto anche come AEG-1) e PGCP (codifica plasma glutammato carbossipeptidasi). In uno studio di espressione in linee cellulari linfoblastoidi, i livelli di trascrizione del MTDH stati trovati ad avere una correlazione significativa con rs1835740 allele minore. MTDH downregulates SLC1A2, il gene che codifica il maggiore trasportatore del glutammato (EAAT2) nel cervello [ 36 , 37 ], suggerendo che la variante identificata regola glutammato nella sinapsi. In un’altra analisi basato sulla popolazione di tutto il genoma tra cui 5122 emicranici e 18108 individui non-emicranici, rs2651899 (1p36.32, PRDM16) rs10166942 (2q37.1, TRPM8) e rs11172113 (12q13.3, LRP1) sono stati tra i marcatori associati top con l’emicrania. La meta-analisi di tre coorti di replica, tra cui 774 da Paesi Bassi, dalla Germania 306 e 2748 dal Consorzio Internazionale Genetics Headache ha confermato l’associazione quando discovery e di replica coorti sono stati raggruppati [ 3 ]. TRPM8 codifica di un sensore per il dolore freddo e indotto da freddo ed è un obiettivo per il dolore neuropatico [ 38 ]. Il ruolo potenziale di PRDM16 nell’emicrania non è chiaro. LRP1 è un membro della famiglia lipoproteine che modula la trasmissione sinaptica e co-localizza con recettore NMDA nei neuroni [ 39 ], sostenendo che l’omeostasi del glutammato è rilevante nella patofisiologia dell’emicrania. Le sfide del futuro dovrebbe essere un GWAS nei pazienti VM, dal momento che questo è un sottotipo di pazienti con emicrania per definire endofenotipi e una multa analisi mappatura dei MTDH, TRPM8 e geni LRP1 in VM.
Familial Migranous Vertigo / Familial VM
Nel 1994, una serie di tre famiglie con più membri che hanno sperimentato l’emicrania e episodi di vertigine della durata di minuti seguita anni dopo da una progressiva perdita della funzione vestibolare periferico è stato riportato [ 40 ]. Una famiglia di 4 generazione, con 23 membri con emicrania vestibolare ereditata come un tratto dominante è stato descritto [ 41 ]. I membri di questa famiglia hanno vertigine episodica e emicrania con aura. Uno schermo genome-wide per loci legati alla MV segregante in questa grande famiglia e la successiva mappatura struttura fine ha dimostrato che il gene della malattia si trova tra rs244895 loci e D5S2073 nel cromosoma 5q35. geni candidati in questa regione, tra cui KCNMB1 (canale Kv interagendo proteina 1 isoforma 1), KCNIP1 (grande potassio conduttanza di calcio attivato), ATP6V0E (ATPasi, H + trasporto, lisosomiale, V0 subunità E), SLC34A1 (solute carrier famiglia 34 fosfato di sodio) , GABRP (gamma-ammino butirrico-GABA A recettori); DRD1 (recettore della dopamina D1); e HRH2 (istamina dei recettori H2) sono stati sequenziati, ma è stato identificato nessuna mutazione [ 41 ].
BILATERALE VESTIBOLARE ipofunzione (BVH)
Una piccola famiglia con vertigini ricorrenti, senza né l’emicrania perdita dell’udito è stata descritta nel 2003 [42 ]. Gli episodi di vertigine sono stati innescati da esercizio fisico e lo stress, ed i pazienti hanno mostrato un miglioramento con acetazolamide. Nelle fasi successive, quando la frequenza degli attacchi di vertigine diminuisce, i pazienti hanno sviluppato squilibrio e oscillopsia. In contrasto con il grande numero di geni sordità, no mutazioni sono state identificate in bvh con udito normale. Il miglioramento di fenotipizzazione di pazienti con vertigine ricorrente e BVH, escludendo ototossicità è essenziale per indagare il loro genoma.BVH di solito è progressiva e si osserva dopo un periodo di follow-up più lunghi, di solito nei soggetti di oltre 60 anni di età, rendendo difficile il reclutamento di pazienti all’interno di una famiglia da più di due generazioni. Inoltre, la selezione di casi sporadici con BVH richiede anche periodi di follow-up a lungo per confermare BVH.
C’è stato un unico report di analisi di linkage in famiglie con una sindrome vestibulopathy bilaterale ereditaria dominante associata ad emicrania e udito normale [ 43 ]. L’analisi preliminare ha mostrato eterogeneità genetica. Dal momento che il trascrittoma orecchio interno umana è stato ottenuto, gli sforzi di collaborazione a identificare e reclutare i pazienti con vestibulopathy familiare vi aiuterà a identificare i geni di metodi di sequenziamento ad alto rendimento.
Meniere MALATTIA
la malattia di Meniere (MD [MIM156000]) è definita come un disturbo dell’orecchio interno caratterizzato inizialmente da fluttuante perdita a bassa frequenza uditiva neurosensoriale, attacchi di vertigini ricorrenti, la pienezza sonora, e tinnito. I pazienti che sperimentano una frequenza elevata di attacchi di vertigini durante i primi anni che diminuiscono nel tempo e si sviluppano squilibrio progressivo e grave perdita uditiva profonda [ 44 ]. Il secondo orecchio potrebbe essere influenzato in circa 15-40% dei casi. Un disturbo dell’omeostasi del fluido cocleare e il potenziale endocochlear è stato coinvolto nello sviluppo di MD [ 45 ], e idrope endolinfatico è stato costantemente identificato come una caratteristica istologica nei campioni di ossa temporali di pazienti con MD.
MD è una malattia genetica complessa e diverse caratteristiche di MD suggerisce una componente genetica o epigenetico. La prevalenza della malattia è più comune nella popolazione caucasica europee che nelle popolazioni asiatiche e africane. Casi familiari rappresentano il 4-20% di tutti i pazienti e diversi pedigree MD sono stati segnalati, per lo più in caucasici [ 46 , 47 ].
Malattia di Meniere familiare (FMD)
Una storia familiare di MD è stata descritta in 10-19% dei casi (Tabella 22 ). L’eredità di MD è stato segnalato per essere autosomica dominante a penetranza incompleta stimata intorno al 60% [ 48 – il 50 ]. Anticipazione per l’afta epizootica, dipende dal numero di pazienti MD per generazione è stata descritta in diverse famiglie, tra cui sia esordio più precoce e la tendenza a sintomi più gravi in generazioni successive [ 51 – 54 ]. Inoltre, sono anche state descritte numerose famiglie brasiliane con MD concomitante ed emicrania [ 55 ].
Linkage studi associazione in malattia di Ménière Familial
Una regione candidato per l’afta epizootica è stato identificato sul cromosoma 12p12.3 da analisi di linkage in tre grandi famiglie svedesi [ 56 ]. Questa regione è stata analizzata in 15 famiglie con diversi casi segregante FMD in almeno due pazienti. L’associazione allelica confermato definisce un aplotipo in 12p12.3 tra i marcatori D12S373 e GT27 [ 57 ]. Due geni sono localizzati nella regione: gene RERG / RAS-like (RERGL) e Gene PIK3C2G; Tuttavia, nessuno di questi geni mostrano alterazioni nelle sequenze codificanti in pazienti con FMD. Al contrario, due SNP non codificanti vicino a esone 29 di PIK3C2G, rs12827507 e rs11044211 sono stati fortemente associati con l’afta epizootica in famiglie svedesi [ 57 ].
Un altro studio in 19 famiglie tedesche con 52 membri affetti da afta epizootica (27% bilaterale FMD) ha trovato collegamento con una regione sul cromosoma 5 (punteggio LOD = 1.9) e 13/19 famiglie ha mostrato il collegamento costante alla regione identificata da D5S644, che contiene 105 geni noti [ 47 ].L’associazione osservata in queste famiglie si replica una analisi di linkage in precedenza utilizzando i dati provenienti da diverse famiglie. Inoltre, queste famiglie avevano una prevalenza di emicrania circa il 39% e presentato un esordio precedenza nella terza e quarta generazione.
FMD è stato anche studiato in Finlandia in 8 famiglie con 17 persone con definito l’afta epizootica [ 58 ].L’eredità è autosomica dominante e la maggior parte dei pazienti era di sesso femminile, un effetto riscontrato anche nei pazienti inglesi e tedesche con l’afta epizootica [ 47 , 49 ]. Un recente studio condotto in 16 famiglie finlandesi non ha confermato l’anticipazione, co segregazione con l’emicrania o il collegamento alla regione 12p12.3 trovato nella FMD svedese, suggerendo eterogeneità genetica all’interno di afta epizootica [58 ].
Sequenziamento massivo parallelo di tutta exoma in casi selezionati di afta epizootica è un metodo di alto-rendimento emergente che faciliterà la scoperta di nuovi geni, eliminando la necessità di analisi di linkage e lo screening del gene candidato [ 59 ].
Malattia sporadica di Meniere
Un approccio del gene candidato, sia da studi caso-controllo o mediante il sequenziamento dei geni selezionati, è stato utilizzato per verificare marcatori genetici associati MD (Tabella 33 ). Questi geni includono antiquitin [ 60 ], acquaporina 2 [ 61 ], COCH (coagulazione fattore C omologia) [ 62 ], i canali del potassio geni (KCNE1 e KCNE3) [ 63 ], MHC di classe II geni [ 64 , 65 ], alfa-adducina [ 66 ], proteina heat-shock 70 [ 67 ], PARP-1 [ 68 ], PTPN22 [ 69 ], i recettori Fc gamma CD32 e CD16a [ 70 ] e di ossido nitrico sintasi di tipo 1 e 2 [ 71 ]. Tuttavia, nessuno di questi geni potrebbe essere replicata in un gruppo indipendente di pazienti MD [ 72 – 74 ].
Storia di Studi Candidate Gene associazione nella malattia di Meniere.Nessuno di loro sono stati replicati in una popolazione indipendente
Il progetto HapMap3 ha definito 10 milioni di polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) in tutto il genoma umano che forniscono indicatori per un’analisi dettagliata in ogni regione cromosomica, prevedendo che l’SNP sarà in linkage disequilibrium al gene o la mutazione di interesse. La combinazione di tecniche efficienti per alta genotipizzazione di throughput con mappe dense SNP offre un elevato livello di definizione per studi di associazione genome-wide.
scansioni SNP-based utilizzando polimorfismi biallelici hanno più probabilità di individuare la sequenza comuni varianti associate con lo sviluppo della malattia di gene candidato o approcci di collegamento familiari. La dimensione effetto di queste varianti comuni è piccola (odds ratio, <2), e una variante genetica comune non rappresenterà l’intero ereditabilità di MD. Questa osservazione porta a indagini di varianti rare, variazione del numero di copie, e le modificazioni epigenetiche per spiegare l’intero ereditarietà di una determinata malattia [ 75 , 76 ]. varianti strutturali rare sono sospettati di spiegare le differenze molecolari alla base varie fenotipi clinici e saranno associati con l’afta epizootica.
In ultima analisi, definizione delle varianti alleliche per MD avrà bisogno di conferma attraverso la modellazione sperimentali che dimostrano una disfunzione fisiologica. Scoperta di un meccanismo di sviluppo della malattia avanzerà accuratezza della diagnosi e la raffinatezza di fenotipi clinici, e di fornire nuovi bersagli per l’intervento farmacologico. Attualmente, un consorzio internazionale, di nome genomen, è stato organizzato per definire il fenotipo clinico e di indagare le varianti comuni e rare in 2000 adulti caucasici europei con MD, per identificare i marcatori genetici per la malattia e definire le sue vie biochimiche.
RINGRAZIAMENTI
Questo studio è stato finanziato dal Research Grant AES PI10 / 00920 da Instituto de Salud Carlos III e Fondi di sviluppo regionale dell’UE (FEDER).
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