La malattia di Gaucher è una malattia genetica rara caratterizzata dalla deposizione di glucocerebroside in cellule del sistema dei macrofagi-monociti. I risultati disturbo da deficit dell’enzima glucocerebrosidasi.
segni e sintomi
Mentre la malattia di Gaucher si manifesta con una vasta eterogeneità clinica, è stato tradizionalmente differenziato nelle seguenti tre sottotipi clinici, delineata dalla assenza o la presenza di coinvolgimento neurologico e la sua progressione:
· Tipo 1 – malattia di Gaucher Nonneuronopathic
· Tipo 2 – malattia acuta neuropatica di Gaucher
· Tipo 3 – la malattia di Gaucher neuropatica cronica
I pazienti con malattia di tipo 1 comunemente presenti con splenomegalia indolore, l’anemia o trombocitopenia. Essi possono anche avere stanchezza cronica, epatomegalia (con o senza i risultati dei test di funzionalità epatica), dolore osseo, o fratture patologiche e possono schiaccerà facilmente a causa di trombocitopenia.Bleeding secondaria di trombocitopenia può manifestarsi come epistassi, ecchimosi, o entrambi.
I pazienti con malattia di tipo 2 possono presentare alla nascita o durante l’infanzia con aumento del tono, convulsioni, lo strabismo, e organomegalia. Ritardo di crescita, deglutizione anomalie, aprassia oculomotoria, epato-splenomegalia, e stridore a causa di laringospasmo sono tipiche nei bambini con malattia di tipo 2.
Oltre organomegalia e il coinvolgimento osseo, gli individui con tipo 3 malattia hanno coinvolgimento neurologico.
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Diagnosi
La diagnosi può essere confermata attraverso la misurazione dell’attività glucocerebrosidasi nei leucociti del sangue periferico. Un risultato inferiore al 15% dell’attività normale media è diagnostico. elevazioni minori di fegato e livelli dell’enzima di conversione sono comuni. analisi del DNA viene anche utilizzato per stabilire la presenza di due alleli mutanti, soprattutto nei pannelli diagnostici.
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Gestione
La terapia enzimatica sostitutiva (ERT) è indicato per i pazienti con malattia di Gaucher di tipo 1 che presentano segni e sintomi della malattia clinica, tra cui anemia, trombocitopenia, malattie dello scheletro, o visceromegalia. Un inibitore della glucosilceramide orale può essere una terapia efficace alternativa.
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sfondo
malattia di Gaucher è una malattia da accumulo di lipidi caratterizzata dalla deposizione di glucocerebroside in cellule del sistema macrofagi-monociti. I risultati disturbo da deficit di una specifica idrolasi lisosomiale, la glucocerebrosidasi (anche chiamati acidi beta-glucosidasi, glucosylceramidase). La malattia è caratterizzata da un continuum di fenotipi. La gravità ampiamente varia; alcuni pazienti presentano durante l’infanzia con praticamente tutte le complicazioni della malattia di Gaucher, mentre altri rimangono asintomatici nella ottava decade di vita.
La malattia di Gaucher è stato tradizionalmente suddiviso nelle seguenti 3 sottotipi clinici, delineati dalla assenza o la presenza di coinvolgimento neurologico e la sua progressione:
· Tipo 1 – modulo Nonneuronopathic
· Tipo 2 – forma neuropatica acuta
· Tipo 3 – forma neuropatica cronica
Tuttavia, alcuni casi non si adattano con precisione in una di queste categorie.Tutte le forme di malattia di Gaucher sono autosomica recessiva ereditate.
Autosomica recessiva modello di ereditarietà.
Tipo 1 La malattia di Gaucher è più comune tra gli individui di origine ebrea Ashkenazi, anche se tutti e 3 i tipi sono panethnic nella loro distribuzione.
fisiopatologia
Glucosilceramide, glicopeptide accumulato, derivano principalmente dalla fagocitosi e degradazione di leucociti senescenti e, in misura minore, dalle membrane degli eritrociti. Lo stoccaggio glycolipid dà origine alle cellule di Gaucher caratteristici, i macrofagi gonfie di lipidi con un aspetto stropicciato del tessuto-carta e nuclei sfollati. I fattori che contribuiscono al coinvolgimento neurologico nei pazienti con tipi 2 e 3 della malattia sono ancora sconosciute, ma possono essere correlate all’accumulo di un citotossico glycolipid, glucosylsphingosine, nel cervello a causa della grave carenza di attività glucocerebrosidasi o per neuroinfiammazione. [1]
l’accumulo di glucosilceramide nel midollo osseo, fegato, milza, polmoni e altri organi contribuisce a pancitopenia, massiccia epato-splenomegalia, e, a volte, pneumopatia infiltrativa diffusa. infiltrazione progressiva delle cellule di Gaucher nel midollo osseo può portare a diradamento della corteccia, fratture patologiche, dolore osseo, infarti ossei, e osteopenia. Queste caratteristiche ossee possono essere correlate a citochine macrofagi-prodotta.
Interruzione del rapporto di ceramide-to-glucosilceramide può influenzare la formazione di barriera nello strato epidermico della pelle, che porta a ittiosi o una presentazione pelle collodion in individui che sono gravemente colpiti (quelli con tipo 2).
Epidemiologia
Frequenza
stati Uniti
Tipo 1 malattia di Gaucher più comune tra gli ebrei di origine europea orientale; la frequenza portante in questi individui è di circa 1 ogni 15 abitanti, mentre la frequenza della malattia è di 1 per ogni 855 abitanti. La malattia di Gaucher è rara nella popolazione non ebraica, con una frequenza stimata di 1 ogni 40.000 abitanti.
Internazionale
frequenza della malattia International è simile a quella degli Stati Uniti, fatta eccezione per le aree del mondo con grandi Ashkenazi popolazioni ebraiche. La maggior parte dei pazienti in tutto il mondo sono non-ebrei. Ben il 60% dei pazienti di origine ashkenazita sono stimati essere omozigote per la mutazione N370S mite, che rappresenta il 75% degli alleli di malattia in questa popolazione. Molti individui con questo genotipo non rivolgersi al medico, contribuendo ad una sottostima della frequenza di malattia. Tipo 3 malattia è più comune nella regione Norrbottnian di Svezia (1 per ogni 50.000 abitanti), che è stata fatta risalire a un comune fondatore nel 17 ° secolo.
La mortalità / morbilità
La mortalità e morbilità varia con i diversi tipi. [2]
Tipo 1 malattia di Gaucher si presenta spesso durante l’infanzia con epatosplenomegalia, pancitopenia, e le malattie dello scheletro, anche se colpisce variabilità clinica si verifica in gravità della malattia.
Tipo 2 malattia di Gaucher provoca malattia da accumulo neurovisceral rapidamente progressiva e la morte durante l’infanzia o durante i primi anni di vita.Un sottoinsieme di questo tipo, associato con ittiosi congenita e idrope fetale, è descritto come letale neonatale e risultati in perinatale e nella morte utero.
Tipo 3 malattia di Gaucher è spesso una malattia da accumulo meno rapidamente progressiva neurovisceral. Sono stati segnalati vari corsi clinici associati, alcuni dei quali causano la morte nell’infanzia o nella prima età adulta.
Corsa
Tutte le forme di malattia di Gaucher sono panethnic. Tipo 1 malattia di Gaucher è la più comune malattia da accumulo lisosomiale ed è la malattia genetica più diffusa in individui di origine ebrea Ashkenazi. Tipo 3 malattia è più comune nella regione Norrbottnian della Svezia.
Sesso
Tutti i 3 tipi di malattia di Gaucher vengono ereditate come tratti autosomiche recessive e hanno una distribuzione uniforme del sesso.
Età
I pazienti con tipo 1 malattia di Gaucher possono presentare durante l’infanzia con epatosplenomegalia, pancitopenia, e la malattia scheletrica paralizzante. Alcuni pazienti non vengono diagnosticati fino all’età adulta, quando presentano con bassa conta di sangue o di coinvolgimento osseo, mentre altri vengono diagnosticati nel settimo al nono decenni di vita dopo un riscontro occasionale di trombocitopenia o splenomegalia. Molte persone affette non sviluppano mai segni o sintomi e non cercano cure mediche. Tipi 2 e malattia di Gaucher 3 tipicamente presenti nella prima infanzia. Alcuni soggetti con parkinsonismo sono stati trovati ad avere la malattia di Gaucher in età più avanzata.
Storia
Poiché la malattia di Gaucher è ereditata come carattere autosomico recessivo, i probandi è comunemente l’individuo prima colpito in famiglia.
Tipo 1 malattia di Gaucher
All’esordio, i pazienti con malattia di Gaucher di tipo 1 comunemente presenti con splenomegalia indolore, l’anemia o trombocitopenia. Essi possono anche avere stanchezza cronica, epatomegalia (con o senza i risultati dei test di funzionalità epatica), dolore osseo, o fratture patologiche e possono schiaccerà facilmente a causa di trombocitopenia. Bleeding secondaria di trombocitopenia può manifestarsi come epistassi, ecchimosi, o entrambi.
Nei pazienti sintomatici, splenomegalia è progressiva e può diventare enorme. I bambini con massiccia splenomegalia può essere piccolo di statura a causa del dispendio energetico richiesto dall’organo allargata.
La maggior parte dei pazienti con tipo 1 malattia di Gaucher hanno evidenza radiologica di coinvolgimento scheletrico, compreso un matraccio Erlenmeyer deformazione del femore distale, che è un cambiamento scheletrica precoce.Clinicamente apparente coinvolgimento osseo, che si verifica in più del 20% dei pazienti con malattia di Gaucher, può presentare come dolore osseo e fratture patologiche. Nei pazienti con malattia ossea sintomatica, lesioni litiche possono svilupparsi nelle ossa lunghe, le costole, e del bacino, e osteosclerosi o osteopenia possono essere evidente in età precoce. crisi osso con un forte dolore e gonfiore possono verificarsi in soggetti con tipo 1 e malattia di Gaucher sono spesso scambiati per sinovite o osteomielite fino a quando altri sintomi diventano evidenti.
pazienti occasionali di tipo 1 sviluppano malattia di Gaucher coinvolgimento polmonare, parkinsonismo, mieloma multiplo, o ipertensione portale.
I pazienti con presentazioni più lievi di malattia di Gaucher vengono diagnosticati più tardi nella vita durante valutazioni per ematologica o problemi scheletrici o si trovano ad avere splenomegalia durante gli esami di routine. Alcuni pazienti sono asintomatici, e la diagnosi è fatta per inciso, dopo la valutazione di altri problemi medici.
Tipo 2 malattia di Gaucher
Tipo 2 malattia è rara ed è caratterizzata da un corso neurodegenerativa rapida con un ampio coinvolgimento viscerale e la morte entro i primi 2 anni di vita.
I pazienti affetti da questo tipo possono presentare alla nascita o durante l’infanzia con aumento del tono, convulsioni, lo strabismo, e organomegalia. Turbativa degli strati epidermici della pelle, osservata su biopsia cutanea, possono manifestarsi prima della comparsa dei sintomi neurologici, ma questo potrebbe non essere sempre clinicamente evidente.
Ritardo di crescita, deglutizione anomalie, aprassia oculomotoria, epato-splenomegalia, e stridore a causa di laringospasmo sono tipiche nei bambini con malattia di tipo 2.
Il coinvolgimento psicomotorio degenerazione e tronco cerebrale progressiva porta alla morte, di solito causata da aspirazione e compromissione respiratoria.
Una forma neonatale grave può presentare in utero o perinatale con idrope fetale, ittiosi congenita, o entrambi.
Tipo 3 malattia di Gaucher
Questa forma della malattia di Gaucher ampiamente varia e può presentare durante l’infanzia o l’infanzia.
Oltre organomegalia e il coinvolgimento osseo, gli individui con tipo 3 malattia hanno coinvolgimento neurologico. Tuttavia, in alcuni pazienti, coinvolgimento viscerale può essere estremo.
Il rallentamento delle saccadi orizzontali, una scoperta oculomotorio, è spesso l’unica manifestazione neurologica. Alcuni pazienti sviluppano epilessia mioclonica, presentano difficoltà di apprendimento, o sviluppare la demenza.
Una rara sottogruppo di pazienti con malattia di Gaucher di tipo 3 presente con scoperte oculomotori, calcificazioni della valvole mitrale e aortica, e opacità corneali. Il fenotipo è associata con omozigosi per l’allele mutante D409H.
Un altro raro sottogruppo di pazienti con tipo 3 malattia di Gaucher è un isolato genetico della regione Norrbottnian di Svezia, omozigote per la mutazione L444P.Questi individui presenti nella prima infanzia con il coinvolgimento e oculomotorie anomalie viscerali e scheletriche e possono sviluppare convulsioni, disabilità cognitive e demenza.
Alcune difficoltà di apprendimento specifiche sono comuni nei bambini con tipo 3 malattia di Gaucher.
Tipo 2-3 malattia di Gaucher intermedio
Alcuni pazienti presentano gravi manifestazioni neurovisceral durante l’infanzia o nella prima infanzia, ma sopravvivono oltre il secondo anno di vita, con la morte che si verificano a metà infanzia (età 3-7 y). Questi pazienti sono considerati a cadere all’interno del continuum fenotipica tra i tipi 2 e 3.
Fisico
risultati dell’esame fisico in tipo 1 malattia di solito includono epato-splenomegalia.Splenomegalia può essere drammatica, con la punta della milza che si estende al bacino. Lividi lungo la faccia anteriore della tibia e petecchie può essere evidente nei pazienti con trombocitopenia. Bassa statura e spreco sono occasionalmente trovati in pazienti con massiccia organomegalia. In aggiunta a questi risultati, i pazienti con tipi 2 e 3 della malattia possono avere ritardo dello sviluppo, anomalie oculomotorie, e gli esami neurologici anormali.
splenomegalia
I pazienti presentano gradi altamente variabili di splenomegalia, con un aumento di dimensione che varia da 5 volte di più di 80 volte dopo l’aggiustamento per il peso corporeo (milza media è pari a circa lo 0,2% del peso corporeo). La dimensione assoluta della milza è stato conosciuto per variare tra 300 g per più di 10 kg, rappresentando fino al 25% del peso corporeo.
L’allargamento della milza sembra essere più rapida nei bambini con malattia di Gaucher. Rapido allargamento della milza in un adulto con la malattia deve indurre il sospetto di un disturbo associato che può aumentare il fatturato glycolipid, come neoplasie ematologiche, trombocitopenia immune, o anemia emolitica autoimmune.
I noduli sulla superficie della milza possono rappresentare le regioni del emopoiesi extramidollare, collezioni di cellule di Gaucher, o infarti risolvere. La prova di vecchi infarti è comune in milza che vengono ingrandite più di 20 volte. La maggior parte dei infarti splenici sono asintomatici, ma infarti subcapsular possono presentare come dolore addominale localizzato. può verificarsi anche sanguinamento intracapsulare.
epatomegalia
Epatomegalia avviene in più del 50% dei pazienti con malattia di tipo 1 Gaucher. In una serie di 88 pazienti, il volume di fegato variavano da nell’intervallo riferimento a 8.7 volte superiore al peso normale predetto (normale è 2,5% del peso corporeo), con una media di 1,75%.
livelli glucocerebroside epatici sono elevati da 23 volte a 389 volte al di sopra del range di riferimento.
Il fegato massicciamente allargata è solitamente ferma alla palpazione, con una superficie irregolare. La cirrosi ed ipertensione portale sono rari, ma si verificano in un piccolo numero di pazienti con malattia di Gaucher. La compressione delle sinusoidi di cellule di Gaucher può accentuare ipertensione portale.
La morte per sanguinamento delle varici stato segnalato, in particolare prima della terapia enzimatica sostitutiva. elevazioni minori dei livelli degli enzimi epatici sono comuni, anche in pazienti che sono lievemente colpiti, ma la presenza di ittero o funzione sintetica epatocellulare alterata è un cattivo indicatore prognostico. L’ittero in un paziente con malattia di Gaucher è di solito un risultato di infezione, lo sviluppo di epatite cronica, o, raramente, scompenso epatico nelle ultime fasi. La presenza di iperbilirubinemia non coniugata è più suggestiva di emolisi.
Elevati livelli di ferritina sierica sono occasionalmente trovati in individui con malattia di Gaucher; tuttavia, la saturazione della transferrina è di solito normale.cellule di Gaucher glycolipid carichi sono evidenti nei sinusoidi sui risultati della biopsia del fegato, ma gli epatociti non manifestano stoccaggio glycolipid palese, presumibilmente a causa di escrezione biliare di glucocerebroside e il fatto che esogena fatturato glycolipid è gestita dai fagociti mononucleari. Risparmio di epatociti è coerente con la bassa incidenza di insufficienza epatica in soggetti con malattia di Gaucher.
manifestazioni scheletriche
manifestazioni scheletriche della malattia di Gaucher variano, che vanno da asintomatica beuta deformità del femore distale di fratture patologiche, crollo vertebrale, e le crisi acute di ossa che può essere confusa con osteomielite acuta.
crisi ossee dolorose derivano da episodi di infarto osseo, portando a osteosclerosi analoga a quella che si verifica in anemia falciforme.
Nei bambini con malattia di Gaucher, lesioni acute dell’anca possono essere male interpretate come malattia di Legg-Calvé-Perthes, e necrosi avascolare della fianchi è una complicanza comune in individui di tutte le età.
le complicanze ematologiche
manifestazioni ematologiche della malattia di Gaucher includono citopenia e coagulopatia acquisita a causa di carenza di fattore XI. Tuttavia, la carenza genetica di fattore XI è comune nelle persone di Ashkenazi discesa e può essere presente in alcuni pazienti con malattia di Gaucher.
Citopenia che si sviluppa nei pazienti che sono stati sottoposti a splenectomia riflette infiltrazione osseo avanzato da cellule di Gaucher. Insufficienza del midollo osseo e mielofibrosi verificano in un piccolo numero di questi pazienti.
Numerose anomalie immunologiche sono comuni in individui con malattia di Gaucher, tra cui ipergammaglobulinemia, deficit di linfociti T nella milza, e chemiotassi dei neutrofili deteriorate.
Le cause
Tutte e tre le forme di malattia di Gaucher sono causati da carenza di attività glucocerebrosidasi causata da mutazioni nel GBA1, il gene strutturale che codifica per l’enzima. accumulo diffuso di glucosilceramide carichi di macrofagi risultati del deficit enzimatico.
Più di 300 diversi alleli mutanti GBA1 sono state identificate nei pazienti con malattia di Gaucher. Lo screening per i 6 mutazioni GBA1 più comuni nei pazienti di discendenza ebraica Ashkenazi ha permesso l’identificazione di 90% -95% degli alleli mutanti in questa popolazione, ma un gran numero di altre mutazioni sono state descritte in altre popolazioni, rendendo lo screening impraticabile.
Alcune mutazioni derivano dalla ricombinazione con il pseudogene glucocerebrosidasi, una sequenza di 15 kb a valle che condivide il 96% omologia di sequenza di glucocerebrosidasi. alleli complessi con le regioni di sequenza pseudogene, in cui semplice reazione a catena della polimerasi (PCR) esami di diagnosi basata su mutazione è inadeguata, sono stati identificati in alcuni pazienti.
Genotipo e fenotipo correlazioni sono stati notati in alcuni specifici presentazioni di Gaucher. Ad esempio, i pazienti con diabete di tipo 1 malattia di Gaucher che sono omozigoti per la mutazione N370S tendono ad avere un esordio più tardivo e un corso relativamente mite, ed i pazienti con tipo 3 malattia di Gaucher che sono omozigoti per la D409H mutazione mostra un fenotipo rara che coinvolge calcificazioni cardiache , anomalie oculomotorie e opacità corneali. Tuttavia, presentazione clinica nei pazienti con malattia di Gaucher ampiamente varia e spesso non può essere pienamente spiegata dalle mutazioni sottostanti, a causa della gravità può variare anche tra i fratelli che hanno genotipi identici.
Analogamente, la quantità di attività enzimatica residua non predice accuratamente sottotipo malattia e la gravità, con l’eccezione che molte delle mutazioni identificate in pazienti con grave tipo 2 malattia di Gaucher esprimere poco, se del caso, l’attività enzimatica in vitro. Questi sono spesso senza senso, frame-shift, o alleli ricombinanti che non possono formare una proteina completa e sono essenzialmente alleli nulli.
Malattia di Gaucher Diagnosi differenziale
· Autore: Ellen Sidransky, MD; Caporedattore: Maria Cartesio, MD Di Più…
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Aggiornato: 18 Ago 2016
Considerazioni diagnostici
Le diagnosi di seguito sono visti con un aumento della frequenza in individui con malattia di Gaucher.
Mieloma multiplo
Malattia di Parkinson: Questo è più comune nei pazienti con malattia di Gaucher e portatori della mutazione GBA1. I soggetti con malattia di Parkinson sono più di 5 volte più probabilità di avere una mutazione nel gene glucocerebrosidasi. [3, 4]
Lewy corpo demenza:. I pazienti con demenza Lewy sono anche molte più probabilità di portare una mutazione in GBA1 [5]
diagnosi differenziale
· Niemann Pick C
workup Studi di laboratorio
test di attività enzimatica
La diagnosi può essere confermata attraverso la misurazione dell’attività glucocerebrosidasi nei leucociti del sangue periferico. Un risultato inferiore al 15% dell’attività normale media è diagnostico. Gli eterozigoti hanno in genere l’attività semi-normale enzima, ma è stato riportato fino al 20% di sovrapposizione con i livelli di attività di controlli sani, rendendo il test enzimatico per lo stato di portatore inaffidabile.
test Genotype
Diagnosi molecolare può essere utile, specialmente in pazienti Ashkenazi, nel quale le mutazioni 6 GBA1 (vale a dire, N370S, c.84insG, L444P, IVS2 + 1 g> un V394L, e R496H,) rappresentano la maggior parte degli alleli di malattia. In altre etnie, il sequenziamento degli esoni di GBA1 è necessaria al fine di stabilire con precisione il genotipo. La mutazione analisi ha qualche, seppur limitata, valore predittivo rispetto alla progressione della malattia. Si deve usare cautela nel basandosi unicamente sui risultati di test basati sulla PCR per le singole mutazioni perché non possono rivelare la presenza di alleli associati ricombinanti con una maggiore gravità della malattia.
conteggio CBC
Ottenere un conteggio di CBC con una conta piastrinica e differenziale per valutare il grado di citopenia.
Fegato test di funzionalità dell’enzima
elevazioni minori dei livelli degli enzimi epatici sono comuni, anche in pazienti che sono lievemente colpiti con la malattia di Gaucher; tuttavia, la presenza di ittero o deteriorate epatocellulari meriti funzione di sintesi una valutazione completa epatica. Coagulazioni studi devono essere monitorati.
test marcatore associato
i livelli di enzima di conversione sono tipicamente elevati, così come lo sono i livelli totali di fosfatasi acida e ferritina. Monitoraggio livelli di un altro enzima, chitotriosidasi, è anche utile nel monitoraggio della malattia, tranne nel 10% della popolazione che hanno una carenza di questa proteina. Monitoraggio livelli di glucosylsphingosine può anche essere utile.
Gli studi di imaging
L’ecografia dell’addome può rivelare l’entità del organomegalia. MRI è più accurata rispetto ecografia nel determinare dimensioni dell’organo e può essere utilizzato per la valutazione volumetrica. Hip RM può essere utile nel rivelare necrosi avascolare presto. RM può essere utile nel delineare il grado di infiltrazione del midollo e valutare il coinvolgimento della colonna vertebrale. radiografia dello scheletro può essere utilizzato per rilevare e valutare le manifestazioni scheletriche della malattia di Gaucher. Eseguire radiografia del torace per valutare le manifestazioni polmonari. Dual-energy x-ray assorbimetria (DEXA) è utile per valutare osteopenia.scansioni ossee possono essere utili nella diagnosi di crisi ossee.
altri test
Ecocardiogrammi sono utili per valutare la possibilità di ipertensione polmonare.
Nella malattia di Gaucher neurononpathic, EEG, potenziale tronco cerebrale evocati, rondine studi, e la valutazione neuro-oftalmologica deve essere eseguita a intervalli regolari.
procedure
Bone aspirazione osseo
In passato, la diagnosi è stata confermata con il ritrovamento di classici macrofagi glycolipid-carichi di aspirato midollare raccolti a causa di anomalie ematologiche;tuttavia, l’aspirazione non è uno strumento diagnostico consigliato. Cellule pseudo-Gaucher simili sono state descritte anche in individui con altri disturbi, tra cui la leucemia cronica granulocitica, talassemia, il mieloma multiplo, malattia di Hodgkin, linfoma plasmacitoidi, sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS), eMycobacterium infezioni avium- intracellulare.
L’aspirazione del midollo osseo non dovrebbe essere il test diagnostico iniziale, perché il test degli enzimi del sangue è sensibile, specifico e molto meno invasiva.
La biopsia epatica
La biopsia epatica è occasionalmente eseguita per valutare epatomegalia inspiegabile. Tuttavia, dovrebbe essere evitato nella maggior parte dei pazienti quando la diagnosi viene sospettata perché un test diagnostico specifico è disponibile.
I risultati istologici
Nella malattia di Gaucher, classici macrofagi glycolipid-carichi si trovano nel aspirato midollare o nei campioni di biopsia epatica. Su campioni di biopsia del fegato, cellule di Gaucher glicolipidici carichi sono evidenti nei sinusoidi, ma gli epatociti non manifestano stoccaggio glycolipid palese, presumibilmente a causa di escrezione biliare di glucocerebroside e perché esogena fatturato glycolipid è gestita dai fagociti mononucleari. Il risparmio di epatociti è coerente con la bassa incidenza di insufficienza epatica in soggetti con malattia di Gaucher.
La caratteristica patologica della malattia di Gaucher è la presenza di cellule di Gaucher nel sistema macrofagi-monociti, soprattutto nel midollo osseo. Queste cellule, che sono 20-100 mm di diametro, hanno un caratteristico aspetto carta rugosa, derivante dalla deposizione del substrato intracitoplasmatica e macchia fortemente positiva con acido periodico di Schiff. la valutazione istologica di campioni bioptici non deve essere utilizzato come prima linea strumento diagnostico.
Cure mediche
enzimatica sostitutiva
La terapia enzimatica sostitutiva (ERT) per il tipo 1 la malattia di Gaucher include imiglucerasi (Cerezyme), velaglucerasi alfa (VPRIV), e taliglucerase alfa (Elelyso).Storicamente, la maggior parte dei pazienti hanno ricevuto il imiglucerasi enzima ricombinante. [6] Questa preparazione è altamente efficace per invertire le manifestazioni viscerali e ematologiche della malattia di Gaucher. Tuttavia, malattia scheletrica è lento a rispondere, e dei polmoni è relativamente resistente all’enzima. Il trattamento viene generalmente somministrato una volta ogni due settimane a dosi elevate, ma, in alcuni pazienti, il trattamento viene somministrato ogni settimana ad un dosaggio medio o ben 3 volte alla settimana a basse dosi.Buone risposte sono state descritte con tutti i regimi di dosaggio, e la questione delle più idonei dosaggi iniziali e di manutenzione rimane controverso.
ERT è indicato per i pazienti con malattia di Gaucher di tipo 1 che presentano segni e sintomi della malattia clinica, tra cui anemia, trombocitopenia, malattie dello scheletro, o visceromegalia. La gravità e la velocità di progressione della malattia ampiamente varia, soprattutto negli adulti, il che rende le decisioni di trattamento estremamente difficili in alcuni pazienti. In generale, i bambini che si presentano in modo sintomatico, piuttosto che a causa della storia di famiglia, possono avere gravi manifestazioni della malattia che richiedono un trattamento precoce. trattamento presintomatici con ERT rimane controverso a causa della mancanza di correlazione prognostica tra genotipo e gravità della malattia e l’alto costo della terapia.
Per la maggior parte dei pazienti con malattia di Gaucher negli Stati Uniti, il trattamento con ERT è tipicamente guidato da un genetista o un ematologo. I pazienti devono ricevere un follow-up periodico in un centro di familiarità con la malattia di Gaucher, se possibile.
ERT ha un effetto notevole sul epatosplenomegalia, con una diminuzione complessiva media del 25% in volume di fegato e milza dopo 6 mesi di terapia.Nella maggior parte dei pazienti con anemia, livelli di emoglobina aumentano di 1,5 g / dL durante i primi 4-6 mesi di terapia. Un ulteriore aumento di 1 g / dL si osserva nei successivi 9-18 mesi in pazienti con anemia persistente. La conta piastrinica risponde più lentamente, raddoppiando in media più di 1 anno. Lo stato ematologico dei pazienti con splenomegalia deve essere attentamente monitorata, e splenectomia è ancora di tanto in tanto necessario.
malattia scheletrica è il più lento a rispondere, con miglioramento dei sintomi descritti da alcuni entro il primo anno di trattamento, anche se è necessario un periodo di ERT molto più tempo per ottenere una risposta radiologica. I pazienti con crisi ossee richiedono sollievo dal dolore, l’idratazione e stretta sorveglianza.Una scintigrafia ossea è talvolta necessario per distinguere tra una crisi ossea e l’infezione.
Altri effetti della ERT nei bambini con malattia di Gaucher di una velocità di aumento della crescita, aumento di peso, aumento dei livelli di energia, e una correzione di entrambi pubertà ritardata e stato ipermetabolico.
La risposta dei pazienti alla ERT ampiamente varia e non è correlato con il genotipo, la gravità della malattia, la splenectomia, o età. Tuttavia, un certo numero di fattori, tra cui la cirrosi ed ipertensione portale, ampio infarto e fibrosi della milza, e il coinvolgimento polmonare, presagire una scarsa risposta alla terapia.
I sintomi dei pazienti con malattia di Gaucher che hanno associato neoplasie ematologiche rispondono relativamente poco alla ERT. Per superare queste difficoltà, aumentate dosaggio e la frequenza delle infusioni enzimatici sono stati tentati. I sintomi dei pazienti con malattia epatica scompensata non sembrano rispondere bene a ERT, e questi pazienti rimangono a rischio di emorragia pericolosa per la vita a causa di sanguinamento delle varici.
Nessuna prova dimostra che ERT si traduce in un miglioramento neurologico.Anche se l’enzima colpisce il coinvolgimento viscerale nei tipi 2 e 3 della malattia, il coinvolgimento cervello associata può persistere o il progresso.
inibitori glucosilceramide sintasi
inibitori sintasi glucosilceramide includono miglustat (Zavesca) e eliglustat (Cerdelga). Miglustat è stato approvato nel 2003 come monoterapia per il trattamento di pazienti adulti con diabete di tipo 1 malattia di Gaucher per i quali la terapia enzimatica sostitutiva da lieve a moderata non è un’opzione terapeutica.
Eliglustat è stato approvato nel mese di agosto 2014 come trattamento di prima linea per il trattamento a lungo termine degli adulti con Gaucher di tipo malattia 1. La dose di eliglustat è determinato stabilendo CYP2D6 fenotipo del paziente (ad esempio, metabolizzatori [em], metabolizzatori intermedi [IM ], o poveri metabolizzatori [PM]).
Approvazione è basata sui dati di efficacia da 2 positivi di fase 3 studi che hanno coinvolto 199 pazienti. Uno studio ha coinvolto pazienti nuovi alla terapia (prova 1), e gli altri pazienti coinvolti commutazione da terapie di sostituzione enzimatica approvati (prova 2). I dati di efficacia a partire dai 4 anni della fase 2 studio Cerdelga contribuito anche l’approvazione. Miglioramenti nella partecipanti allo studio sono stati osservati in termini di dimensioni della milza, livelli di piastrine, i livelli di emoglobina, e il volume del fegato, e non inferiorità alla terapia enzimatica sostitutiva (imiglucerasi) è stato istituito nel processo 2. [7, 8]
In uno studio su 159 pazienti con malattia di Gaucher, i ricercatori hanno scoperto che un numero inferiore di pazienti trattati con eliglustat (85%) rispetto imiglucerasi (94%) soddisfacevano i criteri per il livello di emoglobina, la conta piastrinica, del volume della milza, e il volume del fegato che indica malattia stabile per 12 mesi.Gli eventi avversi sono stati più comuni con eliglustat, ma la maggior parte sono stati lievi.
In altri tre studi, eliglustat è risultata superiore al placebo nel corso di nove mesi di trattamento, i risultati sono stati simili per i pazienti trattati con eliglustat o imiglucerasi per 4 anni, e gli esiti del trattamento eliglustat erano simili quando i regimi di dosaggio sono stati determinati sulla base di fenotipo CYP2D6-genotipo-predetto o concentrazioni eliglustat plasma. [9]
cure chirurgiche
splenectomia parziale e totale, una volta è stato sostenuto nel trattamento di pazienti affetti da malattia di Gaucher. Tuttavia, con la disponibilità di ERT, questa procedura non è più necessaria in molti pazienti.
Inoltre, i pazienti con malattia di Gaucher possono richiedere protesi d’anca o di altre procedure ortopediche per trattare la malattia scheletrica. Questo è meglio intrapreso dopo che il paziente è stato sottoposto a diversi mesi di ERT.
consultazioni
Le consultazioni con i seguenti specialisti sono indicati:
· genetista medico
· Ematologo
· Ortopedico
· Neurologo
· Neuro-oculista
Dieta
Nessuna manipolazione dietetica è stato trovato per influenzare la progressione della malattia.
Attività
I pazienti con massiva splenomegalia o grave trombocitopenia dovrebbero evitare gli sport di contatto e ogni altra attività che li mettono a rischio di rottura della milza o sanguinamento.
Sommario farmaco
Diverse terapie sono stati approvati dalla Food and Drug Administration (FDA) per il trattamento di tipo 1 malattia di Gaucher. La terapia enzimatica sostitutiva (ERT) con glucocerebrosidasi purificato da placenta umana è stato approvato dalla FDA nel 1991, seguita da approvazione nel 1994 di una forma ricombinante del enzima prodotto in colture cellulari ovariche di criceto cinese (CHO), commercializzato come imiglucerasi (Cerezyme). In tutto il mondo, più di 4.000 pazienti affetti da malattia di Gaucher hanno ricevuto ERT, che è sicuro e ben tollerato.
Nel 2010, è stata approvata una forma alternativa di ERT. Questa forma di enzima ricombinante è prodotta nelle cellule umane in coltura ed è commercializzato come velaglucerasi alfa (VPRIV). [10, 11] Nel maggio 2012, taliglucerase alfa (Elelyso) è stato il ERT a base di cellule primo impianto approvato dalla FDA; Esso utilizza ingegnerizzato cellule di carota. [12]
Gli inibitori glucosilceramide sintetasi, miglustat e eliglustat, sono stati approvati per gli adulti con tipo 1 malattia di Gaucher nel 2003 e nel 2014 rispettivamente.
Circa il 10-15% dei pazienti con malattia di Gaucher trattati con imiglucerasi sviluppare anticorpi contro la proteina enzimatica, ma pochi lo sviluppo di eventuali reazioni allergiche significative, che sono controllati con premedicazione con idrocortisone, antistaminici, o entrambi. Tutti gli anticorpi sono immunoglobuline G (IgG), principalmente del sottoclasse IgG1. Alcuni pazienti con malattia di Gaucher hanno sviluppato anticorpi che compromettono l’attività enzimatica.
La terapia enzimatica sostitutiva
Sommario Class
Nella maggior parte dei casi, ERT è altamente efficace per invertire le manifestazioni viscerali e ematologiche di tipo 1 malattia di Gaucher. Ricombinante beta-glucocerebrosidasi (imiglucerasi [Cerezyme]) ha sostituito il prodotto derivate dal tessuto originale, alglucerasi (Ceredase). Alglucerasi è un farmaco orfano e ancora prodotto da Genzyme Corporation su una base estremamente limitato per alcuni pazienti che non tollerano il prodotto più recente ricombinante. uso presintomatico è controverso a causa del costo elevato e il decorso clinico estremamente variabile.
L’imiglucerasi è approvato per i bambini dai 2 anni o più vecchi. Velaglucerase e taliglucerase sono entrambi approvati per i bambini dai 4 anni o più vecchi.
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Un analogo ricombinante derivato da beta-glucocerebrosidasi prodotto in colture cellulari di mammifero e modificati chimicamente per cessazione mannosio di aminoacidi glicosilata. Catalizza scissione idrolitica di glucocerebroside (una glicoproteina) in glucosio e ceramide nei lisosomi di cellule fagocitiche nel sistema reticoloendoteliale. Il trattamento con l’enzima ricombinante migliora l’anemia e trombocitopenia, riduce milza e il fegato dimensioni, e diminuisce cachessia
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Idrolitica enzima lisosomiale specifiche glucocerebroside indicato per la terapia enzimatica sostitutiva a lungo termine per il tipo 1 la malattia di Gaucher. Migliora i sintomi associati con la malattia, tra cui anemia, trombocitopenia, aumento della milza e dimensioni del fegato, e cachessia.
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Taliglucerase è un enzima ricombinante a base vegetale. Esso catalizza l’idrolisi del glucocerebroside in glucosio e ceramide, che si traduce in milza ridotta e ingrossamento del fegato e aumento globuli rossi e piastrine.
Glucosilceramide sintasi Inibitori
Sommario Class
Questi agenti inibiscono l’enzima sintasi glucosilceramide, l’enzima iniziale in una serie di reazioni che portano alla sintesi della maggior parte glicosfingolipidi, compreso glucocerebroside. L’obiettivo del trattamento è quello di ridurre il tasso di glucocerebroside biosintesi modo che la quantità è ridotta ad un livello che permette l’attività residua dell’enzima glucocerebrosidasi carente di essere più efficace (terapia di riduzione del substrato).
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Indicato per il tipo 1 la malattia di Gaucher in pazienti in cui ERT non è un’opzione terapeutica. Riduce la produzione di GSL inibendo glucosilceramide sintetasi.Riduce milza e del fegato e aumenta il volume di emoglobina e conta piastrinica.
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Eliglustat è un inibitore specifico della glucosilceramide sintetasi, riducendo così la produzione di glucosilceramide. E ‘indicato per il trattamento a lungo termine dei pazienti adulti con malattia di Gaucher di tipo 1, che sono metabolizzatori veloci del CYP2D6 (EM), metabolizzatori intermedi (IM), o metabolizzatori lenti (PM), come rilevato da un test approvato dalla FDA per il fenotipo. Il dosaggio si basa sulla creazione di stato di metabolizzatore CYP2D6 del paziente.
Ulteriori cure ambulatoriali
La maggior parte dei pazienti sintomatici con malattia di Gaucher ricevono la terapia enzimatica sostitutiva (ERT), che è fornito su base ambulatoriale. [13] Il monitoraggio per le reazioni allergiche è essenziale.
Si raccomanda il monitoraggio dei pazienti che ricevono taliglucerase o miglustat (Zavesca) ogni 6 mesi.
I pazienti affetti da osteoporosi hanno risposto favorevolmente a bifosfonati.
I pazienti non in terapia devono essere monitorati ad intervalli regolari per i cambiamenti nella dimensione degli organi e / o di emoglobina e conta piastrinica.
Ulteriore assistenza ospedaliera
I pazienti con malattia di Gaucher che hanno crisi ossee possono richiedere il ricovero per alleviare il dolore. I pazienti con gravi manifestazioni ematologiche possono avere episodi di sanguinamento che richiedono un trattamento ospedaliero.
Deterrenza / Prevenzione
La malattia di Gaucher è ereditata come carattere autosomico recessivo. Anche se è panethnic, malattia di Gaucher è più comune nelle persone di Ashkenazi ebrei.Anche se i programmi di vettore di screening in questa popolazione sono stati stabiliti alcuni centri per identificare le coppie a rischio di avere un figlio affetto da malattia di Gaucher, il test deve essere offerto in combinazione con la consulenza genetica per fornire le coppie a rischio, anche gli individui asintomatici, con una descrizione della gamma di fenotipi associati e le loro opzioni, che includono diagnosi prenatale.
Lo screening neonatale non viene eseguita per la malattia di Gaucher.
complicazioni
crisi ossea può verificarsi secondariamente a infarti. necrosi avascolare dell’anca non è raro.
rottura della milza può derivare da traumi.
La cirrosi è una complicanza rara.
Raramente, infiltrazione polmonare da cellule di Gaucher può manifestarsi come malattia polmonare conclamata, che può presentarsi come infiltrati polmonari e di consolidamento del polmone; questo modello è particolarmente comune nei pazienti con malattia di tipo 2.
infiltrazione parenchimale con fibrosi è stato descritto in bambini con tipo 3 malattia.
dilatazione vascolare intrapolmonare in presenza o assenza di ipertensione portale è stato anche descritto in alcuni pazienti con malattia di Gaucher, con conseguente malattia polmonare ipossica.
Sono stati descritti pazienti adulti con ipertensione polmonare, in assenza di malattia infiltrativa; questi pazienti possono seguire un corso di progressiva inesorabile nonostante la terapia.
anomalie ematologiche, tra cui anemia, trombocitopenia, leucopenia, e sono comuni in individui con malattia di Gaucher
anomalie immunologiche, tra cui ipergammaglobulinemia, deficit di linfociti T nella milza, e ridotta chemiotassi dei neutrofili, sono anche comuni. Il tumore maligno mieloma multiplo è più comune in individui con malattia di Gaucher.
Nuovi dati suggeriscono che le mutazioni nel gene per la glucocerebrosidasi sono un fattore di rischio per lo sviluppo della malattia di Parkinson. [14, 15] di soggetti con malattia di Parkinson e disturbi del corpo di Lewy, 3-20% portano una mutazione in glucocerebrosidasi, con il più alto essere di frequenza tra Ashkenazi sudditi ebrei. [13]
Prognosi
Molte persone con malattia di Gaucher hanno poche manifestazioni e un’aspettativa di vita normale senza alcun intervento.
La prognosi per i pazienti sintomatici con tipo 1 o di tipo 3 malattia di Gaucher che ricevono il trattamento è molto buono, con una diminuzione della organomegalia e un eventuale aumento dei livelli di emoglobina e la conta piastrinica.
Un recente studio ha stimato la speranza di vita alla nascita nei pazienti con diabete di tipo 1 malattia di Gaucher di essere 68 anni, contro i 77 anni nella popolazione di riferimento. [16]
malattia scheletrica è lento a rispondere a ERT e ampiamente varia.
Alcuni pazienti descrivono miglioramento dei sintomi entro il primo anno di trattamento, anche se è necessario un periodo di ERT molto più tempo per ottenere una risposta radiologica.
Educazione del paziente
I pazienti con malattia di Gaucher e le loro famiglie hanno bisogno di formazione per quanto riguarda le manifestazioni della malattia, la variabilità dei sintomi e la progressione della malattia, e le potenziali complicanze. Inoltre, dovrebbero essere informate sui rischi genetici
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