Introduzione sordità non sindromiche

Che cosa è la sordità non sindromica?

Per Sordità non sindromica si intende una  perdita uditiva non è associata ad altri segni e sintomi . Al contrario, una sordità sindromica comporta oltre la perdita dell’udito presenza di anomalie in altre parti del corpo. Diversi tipi di sordità sindromica sono denominati in base ai loro modelli di ereditarietà.

La maggior parte delle forme di sordità sindromica sono associati con perdita di udito permanente causata da danni alle strutture nell’orecchio interno. L’orecchio interno è costituito da tre parti: una struttura a forma di chiocciola chiamata coclea che aiuta suono processo, nervi che inviano le informazioni dalla coclea al cervello, e strutture coinvolte con equilibrio. La perdita dell’udito causata da cambiamenti dell’orecchio interno è chiamato sordità neurosensoriale.

La perdita dell’udito che deriva da variazioni nell’orecchio medio è chiamato ipoacusia trasmissiva.L’orecchio medio contiene tre piccole ossa che aiutano il suono trasferimento dal timpano all’orecchio interno. Alcune forme di sordità nonsyndromic, in particolare un tipo di sordità chiamato DFN3, comportano cambiamenti sia l’orecchio interno e l’orecchio medio. Questa combinazione viene chiamata ipoacusia mista.

La gravità della perdita uditiva varia e può variare nel tempo. Può interessare un orecchio (unilaterale) o entrambe le orecchie (bilaterali). Gradi di gamma perdita dell’udito da lieve (difficoltà a comprendere il linguaggio soft) a profonda (incapacità di ascoltare anche rumori molto forti). La perdita può essere stabile, o può progredire come una persona invecchia. Particolari tipi di sordità sindromica spesso mostrano schemi distintivi di perdita dell’udito. Ad esempio, la perdita può essere più pronunciata ad alta, media o bassa voce.

Sordità sindromica può verificarsi a qualsiasi età. La perdita dell’udito che è presente prima che un bambino impara è classificato come prelinguale o congenita di parlare. La perdita dell’udito che si verifica dopo lo sviluppo del linguaggio è classificato come postlinguale.

Quanto è diffusa la sordità non sindromica?

Circa 1 su 1000 bambini negli Stati Uniti è nato con sordità profonda, e un altro 2 a 3 per 1000 bambini nascono con perdita parziale dell’udito. Più della metà di questi casi sono causati da fattori genetici. La maggior parte dei casi di sordità genetica (il 70 per cento al 80 per cento) sono nonsyndromic; restanti casi sono causati da sindromi genetiche specifiche.

Negli adulti, la possibilità di sviluppare la perdita dell’udito aumenta con l’età; perdita dell’udito si verifica a metà di tutte le persone di età superiore ai 80 anni. Complessivamente, 1 a 10 persone negli Stati Uniti, più di 28 milioni, sono attualmente interessati da perdita di udito, e questo numero continua ad aumentare con l’invecchiamento della popolazione.

Quali sono i cambiamenti genetici legati alla sordità sindromica?

Le cause di sordità sindromica sono complesse. I ricercatori hanno identificato più di 30 geni che, quando alterati, sono associati con la sordità non sindromica; Tuttavia, alcuni di questi geni non sono stati completamente caratterizzati. Molti geni legati alla sordità sono coinvolti nello sviluppo e nella funzione dell’orecchio interno. Le mutazioni in questi geni contribuiscono alla perdita dell’udito, interferendo con passaggi critici nel suono di elaborazione. Diverse mutazioni nello stesso gene possono essere associati a diversi tipi di perdita dell’udito, e alcuni geni sono associati sia con la sordità sindromica e non sindromica. In molte famiglie colpite, non è stato trovato il gene responsabile per la perdita dell’udito.

Le mutazioni nel gene GJB2 sono una delle principali cause di sordità non sindromica prelinguale. Questo gene fornisce le istruzioni per fare una proteina chiamata connessina 26. Il gene GJB6fornisce anche le istruzioni per fare una proteina connessina, connessina 30. Queste proteine ​​formano parti (subunità) di canali chiamati giunzioni gap, che permettono la comunicazione tra cellule vicine. Mutazioni in proteine ​​connessine che compongono giunzioni possono influenzare la funzione o la sopravvivenza delle cellule che sono necessarie per l’udito.

DFN3 la sordità è causata da mutazioni nel gene POU3F4, che si trova sul cromosoma X. Nelle persone con questa condizione, una delle piccole ossa dell’orecchio medio (staffa) non possono muoversi normalmente, che interferisce con l’udito. Questo segno caratteristico di DFN3 si chiama fissaggio staffa. Almeno altri quattro regioni del cromosoma X sono coinvolti nella perdita di udito, ma non sono stati scoperti i geni responsabili.

Alterazioni nei geni MT-RNR1 e MT-TS1 sono stati trovati per aumentare il rischio di sviluppare la sordità non sindromica. Questi geni sono trovati nei mitocondri, che sono strutture all’interno delle cellule che convertono l’energia dal cibo in una forma che le cellule possono utilizzare. Sebbene la maggior parte del DNA è confezionato in cromosomi all’interno del nucleo, mitocondri hanno anche una piccola quantità di un proprio DNA (chiamato DNA mitocondriale). Le persone con particolari mutazioni nel gene MT-RNR1 hanno un aumento del rischio di perdita dell’udito se sono esposti a determinati farmaci antibiotici chiamati aminoglicosidi; Tuttavia, alcune persone con una mutazione nel gene MT-RNR1 sviluppano la perdita dell’udito, anche senza l’esposizione a questi antibiotici.

Altri geni che sono stati associati con la sordità non sindromica include

 ATP2B2 , ACTG1 , CDH23 ,CLDN14 , COCH , COL11A2 , DFNA5 , DFNB31 , DFNB59 , ESPN

 , EYA4 , GJB3 ,KCNQ4 ,LHFPL5, MYO1A , MYO15A , MYO6 , MYO7A , OTOF , PCDH15 , 

SLC26A4 , STRC , TECTA ,TMC1 , TMIE , TMPRSS3 , TRIOBP , USH1C , e WFS1.

Sordità può anche derivare da fattori ambientali o una combinazione di fattori genetici e ambientali.Cause ambientali di perdita dell’udito includono alcuni farmaci, infezioni specifiche prima o dopo la nascita, e l’esposizione a rumori forti per un periodo prolungato.

Per saperne di più the ACTG1 , ATP2B2 , CDH23 , CLDN14 , COCH , COL11A2 , DFNA5 , 

DFNB31, DFNB59 , ESPN , EYA4 , GJB2 , GJB3 , GJB6 , KCNQ4 , LHFPL5 , MT-RNR1 ,

 MT-TS1 , MYO1A, MYO6 , MYO7A , MYO15A , OTOF , PCDH15 , POU3F4 , SLC26A4 , STRC , 

TECTA , TMC1 ,TMIE , TMPRSS3 , TRIOBP , USH1C , e WFS1 geni e del DNA mitocondriale .

1. Ipoacusie infantili: dalla diagnosi alla terapia Definizione e classificazione

Definizione
Una ipoacusia infantile è una ipoacusia presente alla nascita o in età preverbale e costituisce un problema di rilevante importanza socio-sanitaria, tanto è vero che, per evitare Finsorgenza di eventuali ritardi di apprendimento e sviluppo del linguaggio, è necessario attuare una prevenzione e diagnosi precoce al fine di individuare quanto prima il deficit uditivo e poterne contenere i danni.
Ribadito che si parla di normoacusia quando la soglia uditiva è accertata bilateralmente entro i 20 dB HL. esistono naturalmente diversi gradi di ipoacusia a seconda della perdita uditiva. Secondo il Pediatric Amplification Protocol della American Academy of Audiology del 2003 si distinguono:
Sordità lievi: deficit audiometrico (PTA 500-4000 Hz) tra 25 e 40 dB HL. che può determinare un ritardo nell’inizio dell ‘eloquio, dislalie audiogene, impoverimento del vocabolario e rallentato sviluppo psico-linguistico. In questa situazione la necessità di una amplificazione va valutata nel singolo caso (Fig.1).

 

CLASSIFICAZIONE
Una ipoacusia infantile può essere classificata in vario modo. Difatti, in aggiunta alla severità del deficit uditivo ed al range frequenziale coinvolto, si possono prendere in considerazione altre caratteristiche che possono generare un certo tipo di classificazione della sordità, per esempio il periodo di insorgenza, il tipo di ipoacusia, le cause oltre al carattere stabile o progressivamente ingravescente.
In generale, dal punto di vista puramente audiometrico, vale la classica distinzione tra ipoacusie trasmissionali, neurosensoriali e miste; se il deficit Irasmissionale può corrispondere, nella maggior parte dei casi, a problemi suscettibili di trattamento più semplice, la perdita neurosensoriale presenta ordinariamente caratteristiche di maggiore complessità diagnostica e terapeutica.

La più comune causa di ipoacusia transitoria, da modesta a moderata, nella prima e seconda infanzia, è rappresentata dalla ipoacusia trasmissionale causata dalla otite inedia acuta o da otite media secretiva. Si tratta quindi di conseguenze di fenomeni “para-fisiologici” legati in qualche modo all’accrescimento ed alla maturazione del sistema immunitario. come tali di comune riscontro e, salvo casi particolari, prive di particolari problemi diagnostici e terapeutici. Più rare possibili cause di ipoacusia di trasmissione nell’infanzia sono: malformazioni della catena ossiculare (aplasie minori), fissazioni della catena ossiculare, anche di tipo otosclerotico (1), malformazioni delle finestre (possibile ipoacusia di tipo misto), colesteatoma congenito. anomalie vascolari. Un indispensabile contributo diagnostico è fornito. in questi casi. dalla TC ad alta risoluzione (2).

Il capitolo delle ipoacusie neurosensoriali, tuttora con aspetti inesplorati, necessita di una trattazione più vasta.

In questo ambito, le ipoacusie infantili sono comunemente classificate come ereditarie o acquisite.

Le varietà ereditarie sono di origine genetica e possono essere classificate rispettivamente come isolate (non sindromiche) e sindromiche. Le prime, non associabili ad altre manifestazioni cliniche, rappresentano circa il 70% dei casi; le seconde, invece, si riscontrano insieme ad altri distinti elementi patologici.
11 primo gene responsabile di una sordità non sindromica fu scoperto nel 1993 dal gruppo di studio guidato da Prezant (3). Si ipotizza che alcune centinaia di geni sovrintendano all’organizzazione dell’apparato uditivo: di questi ne sono stati identificati una quarantina che codificano la sintesi di proteine implicate a vari livelli della coclea (citoscheletro delle cellule cigliate, contrattilità delle cellule cigliate esterne. giunzioni cellulari, struttura della membrana tectoria. ecc.) e la cui alterazione è responsabile di varie forme di sordità genetica.

Tra le varietà non sindromiche isolate esistono: Varietà autosomiche recessive (70-80%)

·         Varietà autosomiche dominanti (15-25%)

·         Varietà X- Linked, ossia legate al sesso (2-5%)

·         Varietà mitocondriali (1-2%). in cui l’alterazione del mtDNA detennina quadri di diversa entità e gravità.

Autosomal dominant  loci and genes

Tabella 11 a – Lista dei loci e dei geni delle ipoacusie non sindromiche dominanti

(daVan Camp e Smith 2010

Locus	Posizione	Gene	Referenze
DFNAI	5q31	DIAPH1	Léon et al, 1992; Lynch et al., 1997
DFNA2A	lp34	KCNQ4	Coucke et al., 1994 Kubisch et al.. 1999
DFNA2B	lp351	GJB3 (in passato CX31)	Xia et al., 1999
DFNA3A	13q1 1-q12	GJB2 (in passato CX26)	Chaib et al., 1994 Denoyelle et al., 1998 Kelsell et al.. 1997
DFNA3B	13q12	GJB6 (in passato CX3O)	Grifaet al,. 1999
DFNA4	19q13	MYH14	Chen et al., 1995, Donaudy et al, 2004
DFNA5	7p15	DFNA5	Van Camp et al, 1995 Van Laer et al.. 1998
DFNA6	4pl6.3	WFSI	Lesperance et al., 1995: Van Camp et al., 1999; Bespalova et al.. 2001: Young et al.. 2001
DFNA7	1q21-q23	sconosciuto	Fagerheim et al.. 1996
DFNA8	vedi DFNAI2
DFNA9	14ql2-q13	COCH	Manolis et al.. 1996 Robertson et al., 1998
DFNÀIO	6q22-q23	EYA4	O’Neili et aI. 1996 Wayne et al.. 2001
DFNA11	1lql2. 3-q2l	MYO7A	Tamagawa et al.. 1996 Liu et al.. 1997
DFNA12	I Iq2224	TECTA	Verhoeven et al.. 1997 Verhoeven et al,. 1998
DFNA13	6p2l	COL11A2	Brown et al. 1997  McGuirt et al.. 1999
DFNA14	vedi DFNA6
DFNA15	5g31	POU4F3	Vahava et al.. 1998
DFNA16	2q24	sconosciuto	Fukushima et al., 1999
DFNA17	22q	MYH9	Lalwaniet al. 1999 Lalwani et al. 2000
DFNA18	3q22	Sconosciuto	Bonsch et al.. 2001
DFNA19	10 (pericentr.)	Sconosciuto	The Molecular Biology of Hearing and Deafness, Bethesda, October 8l I. 1998 (Green et al., abstract 107)
DFNA20	17q25	ACTG1	Morell et al,.2000, Yang et al,. 2000, Zhu et al. 2003, van  Wijk et al.. 2003
DFNA21	6p21	sconosciuto	Kunst et al.. 2000
DFNA22	6gl3	MYO6	Melchionda et al.. 2001
DFNA23	I4q2l-q22	sconosciuto	Salam et al.. 2000
DFNÀ24	4q	sconosciuto	Hafner et al.. 2000
DFNA25	12g21-24	sconosciuto	Greene et aI.. 1999
DFNA26	vedi DFNA2O
DFNA27	4q12	sconosciuto	Fridell et aI.. 999
DFNA2S	8q22	TFCP2L3	Anderson et al.. 1999 Peters et al.. 2002
DFNA29
DFNA3()	I 5q5-26	sconosciuto	Mangino et al 200!

DFNA3I	6p2i.3	sconosciuto	Snoeckx et ai. 2004
DFNA32	i1p15	sconosciuto	Li et al., 2000
DFNA33	13g34-gter	sconosciuto	Bonsch et al., 2009
DFA34	1g44		Kurima et al., 2000
DFNA35
DFNA36	9g13-g2i	TMCI	Kurima et al.,2002
DFNA37	1p21		Talebizadeh et al., 2000
DFA38	vedi DFNA6		Xiao et al., 2001
DFNA39	4g21.3	DSPP
DFA40	i6pi2
DFNA4I	12g24-gter	sconosciuto	Bianton et al.,2002
DFNA42	5g3 1.1 -g32	sconosciuto	Xia et al., 2002
DFNA43	2pi2		Fiex et al., 2003
DFA44	3q2829	CCDC5O	Modamio-Hoybjor et al., 2003; Modamio-Hoybjor et al., 2007
DFNA45
DFNA46
DFNA47	9p21-22	sconosciuto	D’Adamo et al., 2003
DFNA48	12g13-g14	MYO1A	D’Adamo et al.. 2003. Donaudy et al., 2003
DFNA49	1g21-g23	sconosciuto	Moreno-Peiayo et ai.. 2003
DFNA50	7g32.2	MIRN96	Modamio-Hoybjor et ai.. 2004: Mencia et ai.. 2009
DFA51	9g21	TJP2	Waishetai.. 2010
DFNA52	4g28
DFN53	14g 11 .2-g 12	sconosciuto	Yan et al., 2005
DFA54	5g3 I	sconosciuto	Gurtler et al., 2004
DF>A55
DFA56
DFNA57	I9pI3.2	sconosciuto	Bonsch et al., 2008
DFNA58	2p12-p2I	sconosciuto	Lezirovitz et al., 2009
DFNA59	11ip14.2g12.3	sconosciuto	Chatterjee et al., 2009
DFNA60	2g21.3-g24.1		Liu XZ et al., ARO meeting. Denver. February 2007.

DFNA1	DIAPH1	DFNA11	MYO7A
DFNA2	Cx31/ KCNQ4	DFNA 13	COL11 A2
DFNA3	Cx26/Cx30	DFNA 15	POU4F3
DNFA4	MYH14	DFNA 17	MYH9
DFNA5	DFNA5	DFNA20/26	ACTG1
DFNA6/14	WFSI	DFNA22	MY06
DFNA8/12	TECTA	DFNA28	TFCP2L3
DFNA9	COCH	DFNA36	TMC1
DFNA10	EYA4	DFNA48	MYO1A

Autosomal recessive  loci and genes Tabella III – Lista dei loci e dei geni delle ipoacusie non sindromiche recessive (daVan Camp e Smith 2010)

DFNB1A	13q11-12	GJB2 (in passato CX26)	Guilford et al., 1994 Keisell et al., 1997
DFNB1B	13g12	GJB6 (in passato CX3O)	Del Castillo et al.., 2002
DFNB2	11q13.5	MYO7A	Guilford et al., 1994 Liu et al.., 1997 Weil et al., 1997
DFNB3	17pl1.2	MYO15A	Friedman et al., 1995 Wang et al., 1998
DFNB4	7q31	SLC26A4 (in passato PDS)	Baldwin et al., 1995 Li et al., 1998
DFNB5 (Vedi Nota 1)	l4q12	sconosciuto	Fukushima et al., 1995
DFNB6	3p14-p21	TMIE	Fukushima et al., 1995  Naz et al., 2002
DFNB7/1 I	9g13-g21	TMC1	Jain ci al.. 1995, Scoti ci al., l996,Kurima ci al.. 2002
DFNB8/DFNBIO	21q22	TMPRSS3	Veske et al., 1996, Bonne-Tamir et al., 1996, Scott et al., 2001
DFNB9 (Vedi Nota 2)	2p22-p23	OTOF	Chaib et al., 1996 Yasunaga et al.. 1999
DFNB10	vedi DFNB8
DFNBI 1	vedi DFNB7	vedi DFNB7
DFNB12	10q21-q22	CDH23	Chaib ci al. 1996 Borketal.. 2001
DFNB13	7q34-36	sconosciuto	Mustapha et al.. 1998
DFNB14	7g31	sconosciuto	Mustapha ci al.. 1998
DFNB15	3q2l-q25 l9p13	sconosciuto	Chen ci al, 1997
DFNB16	15g21-q22	STRC	Campbell et al., 1997. Verpy et al., 2001
DFNB17	7g31	sconosciuto	Greinwald et al., 1998
DFNB18	11pl4-l5,l	USH1C	Jain et al., 1998. Ouyang et al., 2002; Ahmed et al., 2002
DFNB19	18p11	sconosciuto	The Molecular Biology of Hearing and Deafness meeting Bethesda. October 8-11. 1998 (Green et al., abstract 108)
DFNB20	1lg25-qter	sconosciuto	Moynihan et al., 1999
DFNB21	1lq	TECTA	Mustapha et al., 1999
DFNB22	l6pl2.2	OTOA	Zwaenepoel et al., 2002
DFNB23	L0p1l.2-q21	PCDH15	Ahmed et al., 2003
DFNB24	1lq23	RDX	Khan et al., 2007
DFNB25	4pl3	GRXCR1	Schraders et al., 2010
DFNB26 (Nota 3)	4q3l	sconosciuto	Riazuddin et al,. 2000
DFNB27	2q23-q31	sconosciuto	Pulleyn et al., 2000
DFNB28	22q13	TRIOBP	Walsh et al.,, 2000 Shahin et al., 2006 Riazuddin et al., 2006
DFNB29	21q22	CLDN14	Wilcox et al., 2001
DFNB30	10p11.1	MYO3A	Walsh et al., 2002
DFNB31	9q32-q34	WHRN	Mustapha et al . 2002 Mburu et al., 2003
DFNB32	lpl3.3-22.l	GPSM2	Masmoudi et al., 2003; Walsh et al., 2010
DFNB33	9g34.3	sconosciuto	Medlej-Hashim et al., 2002
DFNB34
DFNB35	14q24.1- 24,3	ESRRB	Ansar et al., 2003; Collin et al., 2008
DFNB36	1p36.3	ESPN	Naz et al., 2004
DFNB37	6q13	MYO6	Ahmed et al., 2003
DFNB38	6q26-q27	Sconosciuto	Ansar et a.l, 2003
DFNB39	7g21.l	HGF	Schultz et al., 2009
DFNB40	22q	sconosciuto	Delmaghani et al., 2003
DFNB41
DFNB42	3q13.31- g22.3	sconosciuto	Aslam et al, 2005
DFNB43
DFNB44	7pl4, 1-  qll.22	sconosciuto	Ansar et al., 2004
DFNB45	1q43-Q44	sconosciuto	Bhatti et al., 2008
DFNB46	l8pll.32- pl1.31	sconosciuto	Mir et al., 2005
DFNB47	2p2S,l- p24.3	sconosciuto	Hassan et al., 2005
DFNB48	15q23- q25.l	sconosciuto	Ahmad et al., 2005
DFNB49	5q12 3- g14.l.	MARVELD2 .	Ramzan et al.,2004; Riazuddin et al ,2006
DFNB50	12g23	sconosciuto
DFNB51	I 1p13-p12	sconosciuto	Shaikh et al., 2005
DFNB52
DFNB53	6p2l.3	COL11A2	Chen et al., 2005
DFNB54
DFNB55	4g12-g13.2	sconosciuto	Irshad et al., 2005
DFNB56
DFNB57	10q23.1- q26.ll	sconosciuto
DFNB58	2q14 1- q21.2	sconosciuto	R. Smith, inedito
DFNB59	2q3l 1-	PJVK	Delmaghani et al.,.2006
	g31.3	g31.3
DFNB60	5g22-g3 I	sconosciuto	R. Smith. inedito
DFNB61	7g22.I	SLC26A5	Liu et al., 2003
DFNB62	12pl3 2- p11.23	sconosciuto	Ali et al., 2006
DFNB63	I Iq13.2-	LRTOMT/ COMT2	Du et al.. 2008; Ahmed et al., 2008
DFNB64
DFNB65	20q13 2- q13.32	sconosciuto	Tariq et al., . 2006
DFNB66/67	6p2l.2-22.3	LHFPL5	TIili et al., 2005; Shabbir et al., 2006; Kalay et al., 2006
DFB67	Vedi DFNB66
DFNB68	l9pl3.2	sconosciuto	Santos et al., 2006
DFNB69

Fig. 4 – Elenco dei geni responsabili di sordità (da Matsunaga)

 

Sopra è riportata una tabella riassuntiva (Fig.4) dei geni identificati responsabili di sordità non sindromica come pubblicato in un recentissimo studio di Matsunaga (4).
I pazienti con eredità autosomica recessiva sono solitamente affetti da una sordità congenita e di grado severo. Nella maggior parte dei casi. entrambi i genitori sono normoacusici e. come risultato di una semplice eredità mendeliana di tipo recessivo. hanno un figlio/a con ipoacusia neurosensoriale non sindromica. Al contrario, i pazienti con eredità autosomica dominante generalmente evidenziano una ipoacusia neurosensoriale progressivamente ingravescente. che inizia tra i 10 ed i 40 anni, e l’entità dell’ipoacusia è variabile.

Locus	Gene	Fenotipo audiologico
DFN3	POU3F4	Ipoacusia trasmissionale dovuta a fissità della staffa, come nell’otosclerosi: si sovrappone una progressiva ipoacusia neurosensoriale.
DFNA1	DIAPH1	Ipoacusia sui toni gravi che inizia nella prima decade di vita e che interessa progressivamente tutte le frequenze fino ad una curva audiometrica piatta, pantonale, anche di profonda entità.
DFNA2	KCNQ4 GJB3	Ipoacusia neurosensoriale sui toni acuti. simmetrica, che inizia nella prima decade di vita e che progressivamente coinvolge tutte le frequenze. Ipoacusia neurosensoriale sui toni acuti, simmetrica, che inizia nella prima decade di vita.
DFNA 6/14/38	WFS1	Ipoacusia neurosensoriale sui toni gravi a comparsa precoce: circa il 75% delle famiglie che trasmettono in maniera dominante questo profilo audiologico veicolano mutazioni missense nel dominio C-terminale della wolframina.
DFNA1O	EY44	Ipoacusia progressiva che inizia nella seconda decade di vita con un profilo audiologico da piatto a lievemente in discesa. che diventa molto in discesa con l’avanzare degli anni
DFNA13	COL11A2	Ipoacusia neurosensoriale congenita. sulle frequenze medie. che mostra un progressivo peggioramento con l’età lungo l’intero arco frequenziale.
DFNA15	POU4F3	Ipoacusia neurosensoriale bilaterale, progressiva, che inizia nella seconda decade di vita.
DFNA 20/26	ACTG1	maggior parte dei casi si registra una curva in discesa.
DFNB1	GJB2 GJB6	Ipoacusia da moderata a profonda. Il genotipo più comune. 35delG/35delG. è associato nel 90% dei bambini affetti con una ipoacusia neurosensoriale da severa a profonda: una ipoacusia da severa a profonda è osservata solamente nel 60% dei bambini che sono compound eterozigoti trasportanti un allele 35de10 e qualsiasi variante dell’allele GJB2 che causa ipoacusia neurosensoriale: nei bambini che trasportano due mutazioni missense GJB2 che causano ipoacusia neurosensoriale non si osserva una ipoacusia severa o profonda.
DFNB4	SLC26J4	DFNB4 e la sindrome di Pendred sono alleliche. L’ipoacusia DFNB4 è associata con la dilatazione dell’acquedotto del vestibolo e può essere mono o bilaterale. Sui toni acuti. l’ipoacusia è severa o profonda: sui toni gravi, l’entità dell’ipoacusia è estremamente variabile L’esordio può essere congenito (prelinguale). ma è comune anche la sordità progressiva postlinguale
mtDNA 1555A>G	12S rRNA	L’entità dell’ipoacusia varia da moderata a profonda ma è generalmente simmetrica: sono colpite generalmente le alte frequenze: un calo repentino dell’udito può occorrere dopo terapia con antibiotici aminoglicosidici

I soggetti con eredità mitocondriale abitualmente sviluppano una ipoacusia neurosensoriale che inizia tra i 5 ed i 50 anni e questa è di entità variabile.
Riportiamo (come da tabella pubblicata su Lancet nel 2005 da Smith et al [5]) i più comuni tipi di ipoacusia neurosensoriale ereditaria non-sindromica: La genetica ha fatto enormi progressi nell’ultimo decennio, consentendo di individuare con appositi tests (CONNESSINA. MIOSINA, mtDNA) l’origine genetica di molte sordità, una volta ritenute a causa sconosciuta, e di poter spesso fornire ai futuri genitori una stima del rischio riproduttivo.

In Italia i geni più frequentemente interessati sono quelli delle famiglie della connessina e delle miosine, che insieme costituiscono F80% delle sordità genetiche.
L’alterata sintesi della CONNESSINA 26 è in assoluto la causa più frequente di sordità genetica in Italia, essendo responsabile di oltre il 50% delle sordità recessive isolate e nelle popolazioni Caucasiche l’incidenza dei portatore sani di questa mutazione è tra l’i e il 4% (6). La CONNESSINA 26 è una proteina che forma la gap-junction tra le cellule cigliate ed interviene nel ricircolo degli ioni endolinfatici. La sua alterata sintesi, dovuta alla presenza in omozigosi della delezione di una delle sei guanine situate tra le posizioni, dà luogo in tre quarti dei casi ad una ipoacusia severa-profonda ed in un quarto dei casi ad ipoacusia lieve-moderata.

Fra le sordità genetiche non sindromiche le forme autosomiche recessive (DFNB) sono le più frequenti (2/3), e la sordità è quasi sempre presente alla nascita (congenita), di grado severo-profondo. Le forme dominanti (DFNA) sono più spesso progressive e possono esordire nel corso dell’infanzia o nell’età adulta Qui verranno trattate le forme più frequenti

8.2.1 Sordità legata a mutazioni dei geni  del sistema delle connessine

Le connessine (Cx) sono delle piccole proteine poste sulla membrana cellulare, laterali delle cellule epiteliali di supporto dell’organo del Corti che permettono il passaggio di ioni potassio dall’endolinfa verso la stria vascolare. L’omeostasi del potassio è essenziale per il mantenimento di un corretto gradiente elettrico a livello dell’organo del Corti, requisito indispensabile per il funzionamento delle cellule ciliate. che costituiscono dei punti comunicanti di giunzione (“gap-junctions”) fra cellule adiacenti laterali delle cellule epiteliali di supporto dell’organo del Corti che permettono il passaggio di ioni potassio dall’endolinfa verso la stria vascolare. L’omeostasi del potassio è essenziale per il mantenimento di un corretto gradiente elettrico a livello dell’organo del Corti, requisito indispensabile per il funzionamento delle cellule ciliate.. Esse si trovano sulla maggior parte delle cellule, e nei mammiferi ne sono conosciute oltre 20 (A.C.) tipi diversi. Quattro di esse, codificate da altrettanti geni, trovano espressione nell’orecchio interno, e possono essere implicate in forme di sordità genetica.

Tab.V

Tipo connessina	gene	Iocus
Cx26	GJB2	13q11,q12
Cx30	GJB6	13q11.q12
Cx31	GJB1	1p34
Cx32	GJB3	Xq13.1

Il gene della connessina 26, posto sul cromosoma 13, indicato con la sigla GJB2 (gapjunction protein beta 2) è stato identificato nel 1997. Sono state descritte più di 90 mutazioni del gene GJB2, responsabili di più del 50% dei casi di sordità autosomica

recessiva. La “35delG” (perdita di una guanina in posizione 35) é la mutazione piú

frequentemente descritta, essendo molto frequente nella popolazione caucasica e

nell’area mediterranea (responsabile dell’80% delle mutazioni), dove ha una frequenza di portatori uguale a 1:30 (1:35 secondo alcuni) il che significa che circa il 3% della popolazione in questa area è portatrice sana. Nei paesi del Nord Europa la frequenza dei portatori sani è più bassa, pari a 1 su 79, con eccezioni come l’Estonia, dove la frequenza è di 1 su 22.

La sordità da mutazione del gene della connessina 26 puó essere ereditata come

carattere autosomico recessivo (DFNB1) e più raramente come carattere autosomico

dominante (DFNA3). La DFNB1 è caratterizzata da una sorditá neurosensoriale bilaterale solitamente presente alla nascita, di entitá variabile, da lieve a profonda, generalmente a carattere non evolutivo, anche se forme ad insorgenza tardiva e forme a carattere progressivo sono state descritte. Di norma non é associata a malformazioni dell’orecchio medio e interno.

La sordità autosomica dominante (DFNA3) legata ad un’altra mutazione del gene della

connessina 26 è invece molto rara, dá origine ad una ipoacusia neurosensoriale bilaterale progressiva più frequentemente post linguale.

Il gene connessina 30 (GJB6 gap-junction protein beta 6) è situato sul cromosoma 13

molto vicino al gene per la connessina 26. E’ stato riscontrato che nel 50% delle persone non udenti in cui è presente la mutazione del gene per la connessina 26 in un solo cromosoma (eterozigoti), è presente una delezione di un frammento di 309 kb*) per il gene connessina 30 nell’altro cromosoma, realizzando così una situazione di doppia eterozigosi (double eterozygosity chiamata delezione GJB6-D13S1830). Nel 25% dei casi in cui non è stata riscontrata tale delezione è stata identificata un’altra delezione (di 232 kb) del gene della connessina 30 (delezione GJB6-D13S1854). Nel 25% dei casi in cui non è stata riscontrata tale delezione è stata identificata un’altra delezione (di 232 kb) del gene della connessina 30 (delezione GJB6-D13S1854). La scoperta che le due connessine (26 e 30) si combinano per formare le giunzioni di connessione funzionale nelle cellule dell’orecchio, spiega il ruolo complementare della CX30 nelle sordità legate a anomalie della CX26. Infine la mutazione della connexina 30 é stata descritta, in alcune famiglie, in associazione a una forma dominante di sordità di grado medio-grave sulle frequenze medio-acute, con andamento progressivo.

La mutazione del gene connessina 31 (GJB3, gap-junction protein beta 3) sembra

responsabile di sordità progressiva che compare in età adulta e che interessa

prevalentemente le frequenze acute (DFNA2), ma forse anche di sordità recessiva.

Ulteriori ricerche sono necessarie, ma possiamo constatare che differenti mutazioni dello stesso gene provocano sordità a modalità differenti di ereditarietà.

Il gene connessina 32, (GJB1, gap-junction protein beta 1) é responsabile della sordità

associata a neuropatia x-linked di Charcot-Marie Tooth (CMT)†Una mutazione del gene GJB2, provocando un’alterazione della connessina 26, è responsabile di una importante quota di sordità recessive congenite (si stima attorno al 50%) Il difetto uditivo nella maggioranza dei casi è stabile, solo in un quinto dei casi si è dimostrata una progressione della sordità. Essa è molto spesso (50-60%) di grado profondo, pantonale, o con residui uditivi sulle frequenze gravi. Una piccola percentuale di casi (attorno al 15%) può manifestare una ipoacusia lieve. La morfologia ossea delle rocche e la funzione vestibolare sono normali. La forma sostenuta da tale mutazione è stata classificata come DFNB1, I soggetti sordi sono omozigoti (la mutazione è presente su entrambi gli alleli). mentre gli eterozigoti sono normoudenti, Si ritiene che questa condizione di eterozigosi sia piuttosto frequente nella popolazione occidentale, fra 2,5 e 4 % La stessa DFNB1 tuttavia può essere anche sostenuta dall’associazione della mutazione del gene GJB2 con la mutazione del gene GJB6, entrambi contenuti nello stesso cromosoma 13 (v, tab, V). Poiché la Cx 26 interviene nella coclea a regolare il riciclo del potassio, si ritiene che la sordità conseguente ad una sua alterazione possa dipendere da un’anomala concentrazione endolinfatica di questo ione, Tuttavia dati ottenuti su modelli animali con mutazioni di Cx 26 e Cx30 suggeriscono che la coclea si sviluppa normalmente fino a circa due settimane dopo la nascita, mentre successivamente interviene un processo di morte cellulare Tale processo, coinvolgendo progressivamente le cellule cigliate sarebbe innescato dalla messa in funzione, post-natale, delle cellule cigliate interne, e sarebbe forse legato ad una tossicità da mancato riciclo del neuromediatore glutammato
Alterazioni della Cx26 sono anche responsabili di una rara forma dominante (DFNA3. esordio nella seconda terza decade, interessamento delle frequenze acute, andamento progressivo) e di tre rare sindromi, nelle quali alla sordità si accompagnano alterazioni cutanee come la cheratosi palmo-piantare e la cheratosi-ittiosi, entrambe espressioni di difettose “gap-junctions” nel contesto epiteliale I diversi fenotipi osservabili in presenza di anomalie della Cx26 sono spiegati dall’esistenza di numerose mutazioni, di natura differente, che possono colpire lo stesso gene GJB2

Alterazioni di altre connessine possono dar luogo a sordità sindromiche. In particolare un’anomalia di Cx 32 codificato dal gene GJB1 è responsabile di una sindrome di Charcot-Marie-Tooth con sordità associata, ed un’anomalia di Cx 43 (gene GJA1) è implicata in una sindrome rara con sordità trasmissiva e displasia oculo-dento-gengivale
Attualmente sono facilmente disponibili i test di diagnosi molecolare per Cx 26 e Cx 30. Tali test dovrebbero essere sempre essere eseguiti nei casi di sordità congenita isolata. Evidenziare la presenza di mutazioni genetiche permette in questi casi di informare le famiglie sulla probabilità con cui si possono verificare nuovi casi.

 

8.2.2. Gene della pendrina, PDS, (DFNB4).

Il gene SLC26A4 posizionato sul cromosoma 7 codifica una proteina (pendrina) per il

trasporto di piccoli ioni negativi I/Cl nella coclea, nel rene e nella tiroide. Nella coclea tale proteina si trova in corrispondenza delle regioni deputate al riassorbimento dell’endolinfa. Sono state descritte circa 60 mutazioni di questo gene, responsabili sia di ipoacusia non sindromica (DFNB4, 1-8% delle sordità non sindromiche) sia della sindrome di Pendred. La DFNB4 è caratterizzata da una ipoacusia neurosensoriale bilaterale con caratteristiche estremamente variabili, anche all’interno di una stessa famiglia. L’ipoacusia generalmente é congenita o ad insorgenza nei primi anni di vita, di entità da grave a profonda, anche se più raramente forme lievi-moderate sono state descritte, è sempre associata a malformazioni dell’orecchio interno, quali l’acquedotto vestibolare largo e la malformazione di Mondini. Generalmente é associata una disfunzione vestibolare. Nella sindrome di Pendred l’ipoacusia si associa a ipotiroidismo per difettosa ormonogenesi, gozzo e a malformazioni dell’orecchio interno. Il gozzo generalmente si manifesta durante l’adolescenza.Il gene della sindrome di Pendred, SLC26A4, può essere responsabile della forma di sordità isolata recessiva DFNB4, che assomiglia a quella presente nella sindrome (congenita, progressiva o fluttuante, malformazione dell’orecchio interno) ma che non si accompagna a disfunzione tiroidea, né a gozzo. I questi casi tuttavia è presente una tipica alterazione strutturale del labirinto, evidenziabile con le immagini. e consistente in una dilatazione bilaterale dell’acquedotto del vestibolo (EVA: Enlarged Vestibular Aqueduct), sede del sacco endolinfatico.

I pazienti con sordità e malformazione del labirinto osseo hanno un’elevata probabilità di essere portatori di una mutazione del gene PDS, Riconoscere questa formo genetica facilita il trattamento farmacologico sintomatica delle fluttuazioni uditive e nei giovani, fa consigliare di evitare micro traumatismi cranici e barotraumi.

 

8.2.3. Gene dell’otoferlina OTOF (DFNB9)

Le mutazioni del gene dell’otoferlina sono responsabili della forma recessiva DFNB9. L’otoferlina è una proteina che interviene nella regolazione delle vescicole presinaptiche delle cellule cigliate interne La sordità è prelinguale di grado severo- profondo, ed ha la particolarità che si può presentare con i caratteri della neuropatia uditivo (ABR assente, OAE presenti). La frequenza di disordini uditivi attribuiti a neuropatia è relativamente elevata fra i casi di neonati in terapia intensiva (1%). Fra questi neonati la prevalenza di otoferlina anomala è probabilmente minoritaria. L’importanza di una diagnosi molecolare nei casi di “neuropatia uditiva” risiede nel faffo che i casi con anomalo otoferlina sono dei candidati all’impianto cocleare con prospettive di un ricupero funzionale comparabile a qualsiasi altra cocleopatia.

 

8.2.4. Gene KCNQ4, (DFNA2)

Questo gene si esprime principalmente nelle cellule cigliate esterne, codificando per un canale per il potassio. voltaggio-dipendente. La sordità, trasmessa con modalità dominante (DFNA2) è lentamente progressiva (peggioramento di i dB/anno), inizialmente interessa le frequenze acute, ed è spesso accompagnata da acufeni L’età d’esordio è variabile, fra i e 30 anni

8.2.5. Gene COCH, (DFNA9)

Il gene COCH situato sul cromosoma 14, che codifica una proteina costituente della

matrice extracellulare dell’orecchio interno, è probabilmente il gene più frequentemente coinvolto in casi di sordità non sindromica ad eredità autosomica dominante (DFNA9).Il gene controlla una proteina (cochlina) espressa in grande quantità nella coclea, in quanto è una costituente della matrice extracellulare Questa forma di sordità (DFNA9) è caratterizzata istologicamente da depositi acidofili cocleari responsabili della degenerazione degli assoni e dendriti cocleo-vestibolari, probabilmente dovuta a costrizione neurale. Si tratta di una forma prelinguale, progressiva che inizialmente interessa soprattutto le alte frequenze e progredisce rapidamente coinvolgendo anche le frequenze medio-gravi e che comporta anche disturbi dell’equilibrio (vertigini) a causa del coinvolgimento delle strutture vestibolari dell’orecchio interno. La soglia uditiva può essere asimmetrica nei due lati, e la perdita uditiva diventa profonda a partire da 60 anni (peggioramento di 4 dB/anno). Alcuni pazienti manifestano sintomi simili alla malattia di Meniere (vertigini e pienezza auricolare).

 

8.2.6. Gene WFS1, (DFNA 38)

Una mutazione di questo gene provoca una sindrome (s. di Wolfram: sordità, diabete. sintomi neurologici e disordini visivi). Tuttavia lo stesso gene è anche responsabile di una sordità isolata dominante, DFNA 38, ad esordio fra 5 e 15 anni, progressiva, che interessa prevalentemente le frequenze gravi, per diventare media-severa verso i 40 anni di età. Si ritiene che questa forma possa essere relativamente frequente fra le sordità dominanti con profilo audiometrico ascendente.

 

8.2.7. Gene POU3F4 , (DFN3)

Il gene POU3F4 è un fattore di trascrizione, responsabile della morfogenesi, la cui mutazione causa una rara forma con modalità di trasmissione X-linked, DFN3. Tale sordità è di tipo misto, con una quota trasmissiva rilevante (gap via aerea-osseo 50-60 dB). Riconoscere questa forma è importante, perché un tentativo di otoch’[rurgia per ovviare al disordine trasmissivo può facilmente portare ad una fuoriuscita massiva di endolinfa dalla finestra ovale, ed ad una conseguente anacusia. In queste forme le immagini delle rocche petrose GO) mostrano un’ampia dilatazione del condotto uditivo interno, una dilatazione del labirinto cocleo-vestibolare, ed una marcata riduzione della sepimentazione ossea cocleare fino alla scomparsa del modiolo.

 

8.2.8.Mutazione del DNA mitocondriale

La mutazione A1555G nel gene 12S rRNA é la prima mutazione dell’mtDNA identificata come causa di sordità non sindromica é inoltre la più frequente alterazione del mtDNA mitocondriale, associata ad ipoacusia non sindromica ed una delle cause genetiche di ipoacusia neurosensoriale più frequenti in assoluto. E’ una mutazione omoplasmica (>95% di presenza di mt-DNA mutato) che determina una ipoacusia neurosensoriale non sindromica in pazienti esposti ad amminoglucosidi. La ipoacusia può manifestarsi in casi familiari o sporadici anche senza esposizione ad amminoglucosidi.

Sebbene un danno cocleo-vestibolare si verifichi in tutti i soggetti esposti per periodi

prolungati ad alte dosi di aminoglicosidi, l’ototossicità conseguente a esposizioni brevi a dosi non alte di farmaco sembra essere legata ad una predisposizione genetica.

Dagli studi della letteratura emerge che la mutazione A1555G ha una alta prevalenza ed una ampia diffusione nelle diverse popolazioni del mondo.

Per quanto riguarda il meccanismo patogenetico che porta allo sviluppo di ipoacusia nei pazienti con la mutazione A1555G, dobbiamo pensare che i ribosomi mitocondriali umani hanno molte analogie con i ribosomi batterici, che sono il bersaglio degli aminoglicosidi.

Inoltre è stato dimostrato che la mutazione A1555G rende il ribosoma mitocondriale più simile a quello batterico e quindi facilita un eventuale legame con gli aminoglicosidi.

L’ipoacusia legata alla mutazione A1555G presenta caratteristiche estremamente variabili, anche all’interno di uno stesso pedigree. É bilaterale, di entità variabile, da lieve a profonda, con piú marcato interessamento delle frequenze acute. Anche casi di

normoacusia sono stati descritti. L’età di insorgenza è variabile, da casi ad insorgenza in epoca prelinguale a casi ad insorgenza nell’età adulta ed è di grado variabile. La sede del danno é cocleare. Sia l’insorgenza che la progressione della ipoacusia possono essere in rapporto con l’assunzione di aminoglicosidi o indipendentemente da essa. Quindi questa mutazione “facilita” una sordità da ototossici. Infatti gli aminoglicosidici hanno come bersaglio I’RNA dei batteri: si ritiene che la mutazione A1555G determini un RNA ribosomiale con una facilità a legare l’antibiotico comparabile a quella del RNA batterico. Sono state descritte altre mutazioni del gene 12S rRNA che predispongono geneticamente all’ototossicità da aminoglicosidi, quali la 961C, la T1095C e la C1494T. L’esatta prevalenza di queste mutazioni non è ancora nota.

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DFNB1	Cx26/Cx3O	DFNB21	TECTA
DFNB2	MYO7A	DFNB22	OTOA
DFNB3	MYO15	DFNB23	PCDH15
DFNB4	SLC26A4	DFNB28	TRIOBP
DFNB6	TMIE	DFNB29	CLDNI4
DFNB7/11	TMC 1	DFNB30	MYO3A
DFNB8/1O	TMPRSS3	DFNB31	WHRN
DFNB9	OTOF	DFNB36	ESPN
DFNBI2	CDH23	DFNB37	MYO6
DFNBI6	STRC	DFNB67	TMHS
DFNB18	USH1C
X-linked loci and genes		Mitochondrial genes
DFN3	POU3F4	12S rRNA
		tRNASer( UCN)

 

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