Labirintopatie autoimmuni

Il sistema immunitario è complesso e ci sono diversi modi che può danneggiare l’orecchio interno. Sia allergie e malattie tradizionali autoimmuni come la spondilite anchilosante, lupus eritematoso sistemico (LES), la sindrome di Sjogren (sindrome dell’occhio secco), la malattia di Cogan , colite ulcerosa, la granulomatosi di Wegener, artrite reumatoide, sclerodermia, artrite psoriasica (Srikumar et al 2004) può provocare o essere associato con l’AIED. Un’altra malattia multisistemica, Bechet di, ha spesso problemi audiovestibolari. Allergia è tradizionalmente sospettato di essere legati all’alimentazione, ma non vi è attualmente alcun accordo circa l’importanza di allergia alimentare.

L’AIED è rara, probabilmente rappresenta meno dell’1% di tutti i casi di ipoacusia o vertigini (Bovo et al 2009). L’esatta incidenza è controversa.

È importante riuscire a porre una diagnosi positiva, in quanto si tratta di una delle rare forme di sordità neurosensoriale potenzialmente reversibili dopo un trattamento medico a base di corticosteroidi.

Fisiopatologia dell’Autoimmunità

Sistema immunitario dell’orecchio interno

L’orecchio interno ha un profilo immunitario simile a quello del cervello (composizione dell’immunoglobulina dei liquidi dell’orecchio interno simile al liquido cerebrospinale [LCS], assenza di drenaggio linfatico e barriera di separazione rispetto alla circolazione sanguigna). Ora, si è a lungo creduto che il cervello e l’orecchio interno fossero protetti contro una risposta autoimmune dalla barriera ematomeningea. Questa barriera partecipa al mantenimento delle caratteristiche ioniche particolari dei compartimenti endo e perilinfatici dell’orecchio interno, essenziali per il buon funzionamento della micromeccanica cocleare. La perilinfa contiene delle immunoglobuline con un titolo di 1/1 000 rispetto al siero e paragonabile a quello del LCS (Harris J.P., Ryan A.F. Am J Otolaryngol 1984) . L’immunoreattività dell’orecchio interno è, tuttavia, più elevata di quella del cervello e si manifesta con la migliore capacità di concentrare le immunoglobuline (Ig) rispetto al compartimento del LCS (Tabella I).

L’AIED è rara, probabilmente rappresenta meno dell’1% di tutti i casi di ipoacusia o vertigini. L’esatta incidenza è controversa. Circa il 16% delle persone con bilaterale malattia di Meniere , e il 6% delle persone con malattia di Ménière di ogni varietà può essere dovuto a disfunzioni immunitarie.

Sesso

E’ stato suggerito che  questa condizione può essere più comune nei pazienti di sesso femminile che possono o non possono avere malattia autoimmune sistemica concomitante rispetto ai pazienti di sesso maschile.

Età

Nella maggior parte dei pazienti, l’insorgenza dei sintomi si verifica iniziale all’età di 20-50 anni. Questi tipi di ipoacusia sono  poco frequenti nei pazienti pediatrici  (Huang NC, Sataloff RT. 2011).

Quali Sono le Cause della Malattia Autoimmune dell’Orecchio Interno?

La causa di AIED Generalmente si ritiene essere correlato al anticorpi o cellule immunitarie che causano danni all’orecchio interno. Ci sono diverse teorie su come questi potrebbero sorgere, analogamente ad altre malattie autoimmuni:

La comparsa di malattie autoimmuni è dovuta a due tipi di fattori principali: fattori genetici e fattori ambientali.

Terreno genetico

Una predisposizione genetica è attestata dall’esistenza di casi familiari di malattia autoimmune, dall’associazione di aplotipi human leucocyte antigen (HLA) particolari che conferiscono una suscettibilità elevata alla malattia (gene di suscettibilità), di geni della frazione del complemento o di citochine e da una maggiore prevalenza delle malattie autoimmuni in gemelli monozigoti. Ci sono prove che gli aspetti controllati geneticamente del sistema immunitario possono aumentare o altrimenti essere associata ad una maggiore suscettibilità ai disturbi acustici comuni, quali la malattia di Meniere. Bernstein e soci hanno riferito che il 44% dei pazienti con Ménière, otosclerosi e presbiacusia striatali ha avuto un particolare aplotipo esteso MHC (Dqw2-DR3-c4Bsf-C4A0-G11: 15-Bf :0.4-C2a-HSP70 7.5-TNF), rispetto a solo il 7% dei controlli. Improvvisa perdita dell’udito in coreani che non recupera è anche associata con HLA-DRB1 * 04, DQA1 03 e 05 (Yeo et al, 1999; Yeo et al, 2001). L’autore ha anche trovato un’associazione (negli Stati Uniti) con alcuni tipi di HLA-tipi e varianti di vertigine in Caucasici (non pubblicati). D’altra parte, un recente studio condotto da Lopez-Escamez e altri eseguiti in Spagna ha trovato alcuna differenza di antigeni HLA tra 54 pazienti con MD definita e 534 controlli normali (Lopez Escamez et al, 2002). Lo sfondo genetico di studi HLA è importante ed è possibile che un gruppo può trovare differenze HLA che non si trovano in un altro.

aspetti controllati geneticamente del sistema immunitario possono aumentare o altrimenti essere associata ad una maggiore suscettibilità ai disturbi dell’udito comuni, come la malattia di Meniere. Una revisione sistematica della letteratura 1861-2011 ha concluso che fino a un terzo dei casi la malattia di Meniere può essere legato a cause immunologiche basate su dati clinici e risposta positiva agli steroidi. I fattori genetici possono anche avere un effetto positivo sulla dell’udito (Greco et al., 2012). Gazquez e colleghi riferito che i pazienti con malattia di Meniere con la variante allelica MICA * 4, un complesso maggiore di istocompatibilità (MHC), ha avuto una progressione più lenta di perdita dell’udito rispetto a quelli con una diversa MHC. In casi confermati di improvvisa perdita dell’udito autoimmune legata, la più importante proteina dell’orecchio interno, Cochlin, in grado di produrre la risposta delle cellule T, ed è stato implicato come l’antigene responsabile per l’infiammazione e danni all’orecchio interno (Baek et al 2006). Questi dati suggeriscono che più della malattia di Meniere e altre sindromi progressisti può essere causata da disfunzione del sistema immunitario che è attualmente generalmente .

Cross-reazioni: Anticorpi o T-cellule canaglia causano danni accidentali dell’orecchio interno perché le quote orecchio antigeni comuni con una sostanza potenzialmente dannosa, virus o batteri che il corpo sta combattendo off. Questa è attualmente la teoria favorita di AIED. CTL2 è stato recentemente riportato che un antigene bersaglio in AIED (Kommareddi et al 2009).

Intolleranza: L’orecchio, come l’occhio, può essere solo un luogo privilegiato parzialmente immune.   Ciò significa che il corpo non può conoscere tutti gli antigeni dell’orecchio interno, e quando vengono rilasciati (forse dopo un intervento chirurgico o un’infezione), il corpo può erroneamente un attacco su l’antigene "straniera". Nell’occhio, vi è una sindrome chiamata oftalmia simpatetica, in cui a seguito di una ferita penetrante di un occhio, l’altro occhio può andare ciechi. Questa teoria non è attualmente favorevole per l’orecchio.

Fattori ambientali

Si tratta dei fattori esogeni come certi agenti infettivi, virali (p. es., Epstein-Barr virus [EBV] e lupus, CMV e sindrome di Guillain-Barré) e batterici (coxsackie B4 e diabete insulinodipendente), gli agenti tossici (p. es., sclerodermia e cloruro di vinile) e i farmaci (p. es., lupus indotto e procainamide). È stata osservata una relazione inversamente proporzionale tra la frequenza delle malattie autoimmuni e la prevalenza dei contagi infettivi. Questi agenti possono imitare degli antigeni self (mimetismo molecolare) o modificare la risposta immunitaria del soggetto. Sono anche ipotizzati dei fattori psicologici.

Funzioni immunitaria  dell’orecchio interno

•  Barriera emolabirintica

•  Mantenimento dell’omeostasi

•  Debole drenaggio linfatico

•  Contenuto di immunoglobuline 1/1 000 rispetto al siero

•  Capace di generare una risposta di tipo immune

Le IgG sono predominanti nella perilinfa, in particolare la sottoclasse delle IgG2, ma sono anche presenti delle IgM e IgA in minore quantità (Palva et al., Acta Otolaryngol 1972). Esse sono prodotte localmente, probabilmente dalle cellule immunocompetenti del sacco.

La presenza di cellule immunocompetenti nel sacco endolinfatico è stata ampiamente dimostrata: presenza di macrofagi, di polimorfonucleati e di linfociti  (Arenberg et al. Arch Otolaryngol 1977 ; Couloigner  et al., Med Sci 2004). Si tratta o di cellule localmente già presenti o di cellule che transitano provenendo dal sangue attraverso la barriera emolabirintica.

Funzioni immunitaria  del sacco endolinfatico

•  Ricchezza in linfociti

•  Produzione di immunoglobulina

•  Ingresso sistemico di linfociti:

○  vena spirale modiolare

○  molecola di adesione intercellulare

Le lesioni di labirintite virale indotte dall’infezione perilinfatica del citomegalovirus (CMV) non sono più osservate in caso di precedente immunizzazione contro il citomegalovirus per via sistemica nell’animale (Yoo T.J., Floyd R.A., et al., Am J Otolaryngol 1985) .La comparsa di degradazione uditiva neurosensoriale progressiva in alcune otiti croniche, in assenza di una labirintite evidente, suggerisce un meccanismo di stimolazione antigenica dell’orecchio interno per stimolazione di antigeni batterici o virali (Paparella et al., , Ann Otol Rhinol Laryngol 1972)  Questo sistema immunitario, mediato dal sacco endolinfatico, sembra proteggere l’orecchio interno contro le aggressioni estranee  (Figura 1 ).

         Le vie di ingresso verso l’orecchio interno

•  Infezione sistemica (via ematogena)

•  Estensione diretta dal sistema nervoso centrale (SNC) attraverso le meningi e il nervo cocleovestibolare

•  Diffusione dal LCS verso lo spazio perilinfatico attraverso l’acquedotto cocleare e verso gli spazi endolinfatici attraverso l’acquedotto vestibolare

•  Finestra rotonda e ovale secondaria a un’infezione/infiammazione dell’orecchio medio

Il meccanismo di ingresso dei linfociti nell’orecchio interno è ancora poco noto. Una coclea normale non contiene, infatti, linfociti.

La reazione immunitaria dell’orecchio interno è secondaria all’irruzione di fattori infiammatori provenienti dalla circolazione e, in particolare, dalla vena spirale modiolare Stearns et al.,  Laryngoscope 1993.   Gli antigeni sono veicolati nel sacco endolinfatico, dove sono presentati dai macrofagi al sistema immunitario sistemico. Dopo la presentazione dell’antigene da parte dei polimorfonucleati a livello del sacco endolinfatico, compare una liberazione di interleuchina 2 (IL-2), che provoca una modificazione della permeabilità delle cellule endoteliali delle venule postcapillari della vena spirale modiolare e una liberazione di molecole di adesione intercellulari nell’endotelio che genera una fuoriuscita delle cellule immunocompetenti dalla circolazione sanguigna verso l’orecchio interno. La presenza di complessi immuni antigene-anticorpo (a partire da anticorpi migrati nell’orecchio interno attraverso la circolazione sistemica) nella perilinfa provoca un’attivazione polinucleare e, poi, macrofagica, che produce IL-1 e tumor necrosis factor (TNF). I polimorfonucleati giungono in 10 minuti e sono seguiti dai macrofagi 10 ore dopo e, poi, dai linfociti T, B e natural killer (NK) 7 giorni più tardi, con produzione finale di anticorpi specifici. L’insieme delle reazioni porta alla formazione finale di una matrice osteofibrosa nell’orecchio interno.

Modelli sperimentali nell’animale

I modelli animali sono stati ampiamente utilizzati dopo che Biechert, nel 1961 Harris J.P( Am J Otol 1989.,)  aveva per la prima volta immunizzato una cavia con degli antigeni anti-orecchio interno.

Ipotesi fisiopatologiche

Allo stato normale, l’orecchio interno, come l’occhio, è un organo protetto dal rischio antigenico sistemico dalla barriera ematomeningea. Diversi meccanismi immuni possono provocare una disfunzione dell’orecchio interno in seguito a un meccanismo umorale e cellulare.

Meccanismo umorale

Degli autoanticorpi specifici o crociati possono reagire con i tessuti dell’orecchio interno (iperreattività di tipo II). Queste reazioni sarebbero favorite da cellule T dirottate dal loro bersaglio primario.

Dopo un’aggressione virale o batterica, dei complessi immuni in circolo potrebbero depositarsi nell’orecchio interno.

Meccanismo cellulare

Una risposta immune mediata dai linfociti T citotossici nel corso di una cascata infiammatoria agirebbe su diversi bersagli tissutali dell’orecchio interno. Le cellule presentatrici degli antigeni (macrofagi, cellule di Langerhans, ecc.) captano l’antigene e lo trasformano. La presentazione di peptidi autoantigenici da parte delle molecole di classe II espresse in modo aberrante può avere per risultato il loro riconoscimento e la loro distruzione da parte di cellule T autoreattive. I linfociti T citotossici (LT CD8) possono provocare delle lesioni cellulari attraverso diversi meccanismi di citotossicità (p. es., esocitosi di molecole citotossiche, induzione dell’apoptosi della cellula bersaglio). Gli autoanticorpi possono avere un ruolo patogeno mediante diversi meccanismi: citotossicità in presenza del complemento, deposito di complessi immuni e autoanticorpi interferenti con recettori cellulari o interferenti con diverse strutture cellulari Mondain M.,[thèse de Médecine]. Montpellier: Université de Montpellier I, 1991. Gli anticorpi antifosfolipidi associati agli anticorpi anticoagulanti lupici indurrebbero un’attivazione e delle microlesioni delle cellule endoteliali a livello del microcircolo cocleare. Queste lesioni produrrebbero dei radicali liberi che provocherebbero delle alterazioni delle cellule endoteliali favorenti la comparsa di microtrombi e lesioni ischemiche dell’organo periferico. Ciò ha portato alcuni a proporre dei trattamenti anticoagulanti associati alle terapie con corticosteroidi nella sindrome degli anticorpi antifosfolipidi.

Studio sull’osso temporale

Sono stati pubblicati alcuni studi derivanti da pazienti che hanno presentato una malattia autoimmune come una granulomatosi di Wegener, una poliartrite nodosa, una sindrome di Cogan oppure un lupus  (Joglekaret et al., Acta Otolaryngol 2010 ; Schuknecht H.F. Adv Otorhinolaryngol 1991). Le modificazioni morfologiche derivano da due meccanismi patogenetici. Su alcune preparazioni, era osservata un’osteoneogenesi con fibrosi all’interno delle rampe, testimonianza di un’infiammazione alla fase di stato. Su altre preparazioni, le modificazioni erano più a favore di un’ischemia con atrofia cellulare e assenza di segni infiammatori, compatibili con una vasculopatia non specifica per occlusione dell’arteria labirintica senza infiammazione.

Altri elementi a favore dell’origine autoimmune

La comparsa di malattie autoimmuni è dovuta a due tipi di fattori principali: fattori genetici e fattori ambientali.

Fattori ambientali

Si tratta dei fattori esogeni come certi agenti infettivi, virali (p. es., Epstein-Barr virus [EBV] e lupus, CMV e sindrome di Guillain-Barré) e batterici (coxsackie B4 e diabete insulinodipendente), gli agenti tossici (p. es., sclerodermia e cloruro di vinile) e i farmaci (p. es., lupus indotto e procainamide). È stata osservata una relazione inversamente proporzionale tra la frequenza delle malattie autoimmuni e la prevalenza dei contagi infettivi. Questi agenti possono imitare degli antigeni self (mimetismo molecolare) o modificare la risposta immunitaria del soggetto. Sono anche ipotizzati dei fattori psicologici.

Meccanismi di danno

I meccanismi patogenetici con cui si realizza il danno immunomediato all’O.I., possono essere così riassunti:

— produzione di autoanticorpi, cross-reattività di anticorpi contro antigeni presenti nell’O.I.. La produzione di autoanticorpi verso il pigmento melanico della stria vascolare giustificherebbe il coinvolgimento cocleare nella malattia di Vogt-Konyagi-Harada (Harris e Sharp, 1990);

— deposizione di immunocomplessi e conseguente vasculite dei vasi labirintici come avviene in corso di lupus eritematoso sistemico o di crioglobulinemia mista;

— auto reattività cellulo-mediata da linfociti T citotossici conti o antigeni dell’O.I. (AIcCal2e, 1979);
— infiltrazione di linfoplasmacellule nelle pareti dei vasi labirintici come nell’arterite di Takayasu;
— manifestazioni vestibolari e audiologiche conseguenti ad interessamento vasculitico del tronco in corso di vasculite sistemica con interessamento del sistema nervoso centrale, come si
verifica nel Neuro-Behcet.

In corso di malattie sistemiche autoimmunitarie è possibile che il danno labirintico sia determinato anche da un danno aspecifico da ricondurre ad un disordine generale indotto della malattia di base (disordini elettrolitici, immissione in circolo di metaboliti tossici, anemia cronica, ipertensione arteriosa, insufficienza renale, iperviscosità plasmatica, modificazioni ormonali), come pure dall’utilizzo di alcuni farmaci potenzialmente ototossici (salicilati, aminoglicosidi).
Sulla base degli aspetti cimici è possibile suddividere le patologie vestibolari autoimmuni in due categorie:

— cocleo vestibolopatie immunomediate primitive (isolate);

          — disturbi cocleo vestibolari nelle malattie sistemiche immunomediate.

Lesioni dell’orecchio Interno nel Corso delle Malattie Sistemiche(Tabella III)

La prevalenza della sordità autoimmune nel corso di una malattia sistemica è valutata pari a circa il 15-30% Bovo et al., Acta Otolaryngol 2006, ma può essere sovrastimata a causa dell’assenza di test diagnostici specifici.

Cocleo vestibolopatie Immunomediate Primitive

Non è possibile definire l’esatta incidenza delle vestibolopatie autoirnmuni vista l’assenza di specifici test che ne permettano la diagnosi. Tuttavia si ritiene che rappresentino meno dell’l% di tutti i casi di disordini audiovestibolari (Bovo et al., 2010). La maggior parte degli studi cimici e sperimentali sui problemi immunologici dell’O.I. si è sviluppata nel campo audio-otologico; in effetti gli esiti audiologici, che spesso consistono in ipoacusia grave o profonda, rappresentano di solito il problema clinico principale. Al contrario, pochi studi sono stati condotti sulla possibile patogenesi immunologica di disordini vestibolari isolati ed in particolare sulla possibilità che sindromi ‘ vertiginose ricorrenti possano essere sostenute da meccanismi immunopatologici.

 
AIED o malattia di McCabe propriamente detta

L’AIED presenta un’estrema variabilità di esordio clinico e di modalità evolutiva, E più frequente nel sesso femminile (2/3 dei casi), nell’età media e nella maggior parte dei casi si manifesta con un’ipoacusia neurosensoriale bilaterale asimmetrica, ad esordio asincrono (l’intervallo tra l’interessamento dell’uno e dell’altro orecchio può essere di settimane o mesi ma anche di I anno o più); la progressione si verifica generalmente a scalini, è rapida (settimane o mesi), anche se in alcuni casi l’ipoacusia si mantiene fluttuante per periodi anche di diversi mesi; spesso è presente una notevole compromissione della discriminazione vocale.

La sintomatologia vertiginosa, di solito modesta, è comunque presente in circa il 50% dei casi, si manifesta pio spesso con instabilità, e talora anche con una vertigine ricorrente frequentemente associata ad ipoacusia, simulando una malattia di Menière bilaterale; le prove vesti bolari caloriche Tanzariello durante l’evoluzione della malattia evidenziano generalmente ipo-areflessia labirintica bilaterale. Nel 25-30% dei casi si sviluppa successivamente una malattia autoimmune sistemica.

Per la diagnosi di AIED il gold standard sarebbe rappresentato dalla disponibilità di test specifici quali:

a. il test di trasformazione linfocitaria (i linfociti del paziente, sensibilizzati verso l’antigene dell’O.I., si trasformano in linfoblasti se vengono testati con questo antigene);

b. il test di inibizione della migrazione linfocitaria (i linfociti sensibilizzati quando testati con l’antigene dell’O.I. liberano linfochine e in particolare il fattore di inibizione della migrazione dei monociti).

Sono stati studiati anche test antigene-specifici per valutare l’immunità umorale:

a. il test dell’immunofluorescenza indiretta (l’antigene estratto dall’O.I. bovino viene incubato con appropriate diluizioni del siero del paziente e successivamente viene aggiunto l’anticorpo specifico per le immunoglobuline umane marcato con fluorescina);

b. il Western Blot test, in cui viene utilizzata una metodica di immunoelettroforesi testando il siero del paziente con l’antigene dell’QI; si può così determinare il peso molecolare dei diversi antigeni cocleari che si legano ad anticorpi serici dei pazienti (Bovo et al, 2006).

Con quest’ultimo test sono stati trovati nel siero di pazienti affetti da ipoacusia neurosensoriale progressiva idiopatica la presenza di anticorpi rivolti verso una proteina di peso molecolare 68 Kd estratta dall’O.I. bovino (Moscicki et  al, 1994).

E stata identificata una porzione della proteina 68 KD che corrisponderebbe alla heat slock protein 70 (1-ISP 70): quest’ultima sarebbe il vero target degli anticorpi nel siero dei pazienti con ipoacusia neurosensoriale progressiva “idiopatica” a patogenesi autoimmune (Bloch, et al., 1995).

Ad oggi, comunque, il Western Blot test contro la HSP 70 non è disponibile nella maggior parte dei laboratori e la sua sensibilità è comunque bassa (36-40% delle AIED) e legata all’attività della malattia; di conseguenza, la decisione se intraprendere o meno un trattamento corticosteroideo e/o immunosoppressivo allo stato attuale si basa esclusivamente sulle caratteristiche clinico-audiologiche del paziente.

Nella pratica clinica potrebbe tuttavia avere una certa utilità l’esecuzione di una batteria di esami immunologici non antigene-specifici che, pur non strettamente correlati alla diagnosi di AIED, possono far ipotizzare una generica disfunzione immunologica sistemica (Tabella IV).

 
Questi esami risultano di aiuto quando sono fortemente positivi ma la loro negatività non permette di escludere una malattia immunomediata, e in particolare della AIED.

La diagnosi di AIED risulta pertanto alquanto problematica in virtù dell’assenza di test di laboratorio praticabili di routine che consentano una diagnosi di certezza, ed il criterio diagnostico principale è costituito ancora oggi dal miglioramento clinico, spesso “drammatico”, che di solito consegue alla terapia corticosteroidea e/o citostatica, e dalla esclusione di altre entità patologiche.

         TABELLA IV Esami di laboratorio utili nella diagnosi di AIED
         VES
          PCR
          Mucoproteine
          Fibrinogeno
          Immunoglobuline seriche (totali e frazioni)
          Complemento e frazioni (CH-SO; C3-C4)
          Crioglobuline
          Fattore Reumatoide
          Ricerca Autoanticorpi
         Ac Antifosfolipidi
         Ac Antinucleo (ANA)
         Ac Antimitocondrio (AMA)
         Ac Antimuscololiscio (ASMA)
         Ac Antiantigene citoplasmatico dei neutrofili (ANCA)
         Ac Anticentromero (ACA)
        Ac Antiantigene nucleare estraibile (ENA)
        Ac Anticollagene II

        Diagnosi differenziale della malattia autoimmune dell’orecchio interno

·                  Meningite Compresa la Sifilide

·                  Ménière (Anche se è  spesso  un AIED   forse Ménière  Bilaterale).

·                  Carcinosi (Incredibilmente Rara)

·                  Siderosi Superficiale

·                  Neuropatia Uditiva

·                  Ototossicità (Compresi Aminoglicosidi, Non Steroidei, Chemioterapia)

·                  Fonti Genetiche della Perdita dell’Udito

·                  Forme Bilaterali di Perdita dell’Udito Neurosensoriale Prevalentemente Unilaterale

·                  Rumore

·                  Tumori Bilaterali come nella Neurofibromatosi

·                  Radiazione

            Per la maggior parte, questa è la diagnosi differenziale della progressiva sordità    neurosensoriale bilaterale. (Kishimoto et al., 2013)

Malalattia di Ménière

Negli ultimi anni numerosi autori hanno sostenuto una patogenesi autoimmune o immunologica in sotto-gruppi di pazienti affetti da malattia di Ménière, chiamando in causa diversi meccanismi patogenetici (Hughes et al., 1983; Atlas et al., 1998).

Questa ipotesi si è basata sulla constatazione che la struttura immunocompetente principale dell’O.I. è il SE, che svolge un ruolo fondamentale nell’omeostasi idro elettrolitica dell’O.I., ed è stato ipotizzato che la deposizione di immunocomplessi nei capillari fenestrati del SE possa essere responsabile dell’idrope (Brookes, 1986). Sono stati inoltre condotti esperimenti su modelli animali che hanno cercato di riprodurre un’idrope endolinfatica (IE) nell’animale da esperimento attraverso la autosensibilizzazione (Yoo et al., 1984). L’ipotesi immunologica della patogenesi della malattia di Ménière si è però soprattutto basata sul riscontro da parte di alcuni Autori di alterazioni immunologiche nel siero di un numero significativo di pazienti menierici; sono stai così riscontrati abnorme aumento degli immunocomplessi circolanti ( Veldman et al., 1984), abnormi livelli di anticorpi anti-collageno II e anti-laminina, principali costituenti della membrana basilare ( Yoo et al., 1984; Fattori et al., 1994), anticorpi antifosfolipidi (Ruckenstein et al., 2002), Questi ultimi sarebbero in grado di determinare la formazione di microtrombi nei piccoli vasi dell’O.I. da cui deriverebbe un danno ischemico che causerebbe l’I.E.

Recentemente è stata riscontrata nei pazienti affetti da malattia di Ménière una elevata percentuale dì positività del titolo degli anticorpi contro la HSP 70, in particolare nelle forme bilaterali (Rauch et al., 1995). Nel complesso non ci sono attualmente evidenze certe che gruppi significativi di pazienti affetti da malattia di Menière presentino una patogenesi autoimmune; infatti i dati sperimentali sopra riportati sono stati condotti su gruppi di pazienti poco significativi e spesso non sono stati confermati da studi successivi.

La molteplicità delle alterazioni immunologiche riscontrate rende difficile e dubbia l’interpretazione patogenetica e apre la possibilità che la presenza di tali alterazioni (autoanticorpi, immunocomplessi, ecc.) rappresentino più una conseguenza che una causa del danno cocleovestibolare.

 La presenza di una ricca rete linfatica in vicinanza del sacco endolinfatico e la presenza delle cellule immunocompetenti (linfociti T e macrofagi) hanno portato a ipotizzare un’origine immunitaria per la malattia di Ménière (Semaan MT, Megerian CA., Otolaryngol Clin North Am 2011) . Si ammette che il termine di malattia di Ménière possa applicarsi alle forme semplicemente cocleari o vestibolari della malattia Committee on Hearing and Equilibrium guidelines in Ménière’s disease ,Otolaryngol Head Neck Surg 1995, che sono sospettate di avere una causa autoimmune in una proporzione che arriva a un terzo dei casi (Hughes G.B. et al., Laryngoscope 1983). L’ipotesi autoimmune nella malattia di Ménière è suffragata da numerosi indizi sperimentali e clinici:

•  possibilità di indurre un’idrope sperimentale con iniezione di antigene o di autoanticorpo monoclonale (Yoo T.J.  Ann Otol Rhinol Laryngol 1984) ;

•  presenza di numerosi antigeni dell’orecchio interno testati nella malattia di Ménière: collagene III( Yoo T.J.  Ann Otol Rhinol Laryngol 1984), IV, proteina PO  (Hefeneider et al., Otol Neurotol 2004), beta-tubulina (Yoo  et al., Acta Otolaryngol [suppl] 2002), beta actina (Boulassel  et al., Acta Otolaryngol 2001), Raf-1 , proteina 68 kDa (Kawaguchi et al., Acta Otolaryngol 2008);

•  deposito di complessi immuni circolanti nel 21-96% dei pazienti affetti da malattia di Ménière (Brookes G.B., Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1986) ;

•  presenza di anticorpi antivirali (Yoo  et al., Acta Otolaryngol [suppl] 2002);

•  più alta percentuale di lesioni sistemiche autoimmuni nei pazienti affetti da malattia di Ménière rispetto a un gruppo controllo;

•  associazione all’allele CW7 del complesso maggiore di istocompatibilità (CMH) (Xenellis et al., J Laryngol Otol 1986) ;  

•  presenza di un’idrope endolinfatica come indicatore istologico nell’osso temporale di pazienti affetti da malattia di Ménière (Merchant et al.,  Otol Neurotol 2005  ; Sajjadi H., Paparella M.M. Lancet 2008)

•  efficacia del trattamento corticosteroideo (Ozer et al., Am J Otolaryngol 2008);

 ).

Nella forma atipica, la lesione dell’occhio e/o dell’orecchio è di natura differente, come una cheratite interstiziale o un’emorragia sottocongiuntivale, oppure i sintomi audio vestibolari non hanno le caratteristiche di una sindrome di Ménière o compaiono più di 2 anni prima dei sintomi oculari o dopo. La malattia interessa soprattutto gli adulti giovani, colpisce un altro organo in due casi su tre e dà un vero e proprio quadro di malattia sistemica, richiamando una vasculite, in un caso su tre. I sintomi più frequenti sono cardiovascolari, muscoloscheletrici, neurologici, digestivi e mucocutanei.

L’incidenza della sindrome di Cogan è sconosciuta. Trenta casi sono stati descritti su un periodo di 15anni in Francia, e il numero di casi clinici pubblicati nella letteratura internazionale è di circa 200 (Vinceneux P.  Encyclopédie Orphanet; 2005).

La sindrome di Cogan colpisce soprattutto l’adulto giovane, con un esordio, una volta su due, tra i 20 e i 30 anni (età media: 30 anni) in soggetti caucasici senza predominanza sessuale. Non è stata riscontrata in modo formale alcuna prevalenza di gruppo HLA nei pazienti affetti.

Una lesione vestibolare isolata o associata immediatamente o secondariamente a una lesione uditiva realizza di solito un quadro di malattia di Ménière con vertigini, instabilità, sindrome delle nausee e acufeni. L’evoluzione è fluttuante e intermittente per alcuni giorni. I disturbi vestibolari regrediscono di solito al momento della comparsa di un deficit uditivo, spesso bilaterale fin dall’inizio, con evoluzione piuttosto rapida verso una sordità grave e, quindi, totale, che evolve il più delle volte per crisi. La prognosi è dominata dal rischio di sordità definitiva e dalle complicanze cardiovascolari, in particolare dall’insufficienza aortica. Così, al termine dell’evoluzione, l’80% dei pazienti è cofotico. Sono stati descritti anche una sordità di trasmissione con effetto on/off e dei disturbi vestibolari di tipo centrale.

Altri sintomi

Se i segni oculari e audiovestibolari fanno parte della definizione della sindrome di Cogan e sono indispensabili per la diagnosi, sono abituali altri sintomi, con, in almeno due terzi dei casi, una lesione di un altro organo che può simulare una malattia sistemica autoimmune in un terzo dei casi. Queste malattie sistemiche devono essere ipotizzate come diagnosi differenziale, così come una sifilide congenita (criterio di esclusione della sindrome di Cogan), una sindrome di Vogt-Koyanagi-Harada e la sindrome di Susac che colpisce le arteriole retiniche cocleari e cerebrali e che si manifesta in puntate, con riduzione dell’acuità visiva, sordità e disturbi neurologici centrali.

L’eziologia e i meccanismi fisiopatologici non sono chiaramente spiegati. Il ruolo favorente di un’infezione nelle settimane che precedono i sintomi è ipotizzato nel 30% dei casi. Il ruolo di un meccanismo tipo vasculite o infezione da Chlamydiae trachomatis o altri agenti infettivi resta da dimostrare. Degli anticorpi diretti contro la coclea e la cornea sono stati evidenziati in maniera occasionale, facendo ipotizzare l’intervento dell’immunità umorale. Più recentemente, Lunardi et al.(Lancet 2002), hanno identificato un peptide Cogan che presenta delle omologie con degli antigeni fortemente espressi sull’endotelio vascolare e nell’orecchio interno.

Esami complementari

Benché alcuni esami laboratoristici complementari possano essere alterati nel corso della sindrome di Cogan, in particolare al momento delle puntate, nessuno è specifico.

Una sindrome infiammatoria è abituale. Varie anomalie di tipo immunologico possono essere osservate in maniera occasionale, ma l’indagine non apporta, di solito, alcun elemento determinante (Lejeune J.M., Charachon R. Acta Otolaryngol 1992). Un innalzamento di autoanticorpi della HSP-70 è stato segnalato in tutti i casi adulti (Bonaguri et al., Autoimmunity 2007) . Sono stati osservati anche degli autoanticorpi anticoclea e anticornea (Arnold et al., Laryngol Rhinol Otol 1984). Sono stati evidenziati degli Ac anticonnessina 26 che potrebbero rappresentare un elemento diagnostico interessante, poiché si sa che una mutazione del gene che codifica per questa proteina porta ad ipoacusie neurosensoriali gravi Lunardi et al. Lancet 2002 .

È necessario un esame oftalmologico approfondito, alla ricerca di una cheratite interstiziale associata a un’uveite anteriore e/o posteriore più completa. Un bilancio cardiovascolare, in particolare una diagnostica per immagini aortica, è indispensabile a causa di una vasculite associata che può mettere in forse la prognosi vitale.

Trattamento

Il trattamento è una intensa vigorosa immunosoppressione per evitare la sordità e il deterioramento visivo. Il trattamento steroideo è solitamente il primo tentativo (1 mg / kg / giorno equivalente di prednisone), oltre 2-4 settimane. Se questa terapia ha successo, allora è spesso utilizzata una immunosoppressione supplementare. Poiché gli steroidi ad alto dosaggio sono associati con la possibilità di gravi complicazioni, altri farmaci che possono essere sostituiti o aggiunti  sono  metotressato, ciclofosfamide, azatioprina, micofenolato moefetil, e ciclosporina. Si ritiene ranche a che siano utile I farmaci anti-TNF, come entanercept  di essere sono (Murphy et al, 2009). La sordità sindrome di Cogan può essere ragionevolmente bene trattato con la impianto cocleare (Bacciu et al, 2014).Il trattamento si basa sulla somministrazione di corticosteroidi che agiscono spesso in maniera favorevole sui segni oculari, vascolari o viscerali, ma il cui l’effetto sull’udito è molto più aleatorio, soprattutto quando si è instaurata la sordità.

Il trattamento deve essere instaurato precocemente e inizia con un bolo di 1 g di prednisolone. Quindi, è raccomandata una dose orale di 1-1,5 mg/kg/die di metilprednisolone, con una riduzione progressiva della dose alla ricerca di una dose di mantenimento minima.

In assenza di efficacia, può essere discussa un’alternativa con un trattamento immunosoppressivo, in particolare con il metotrexate, senza, comunque, che abbia dimostrato la sua efficacia.

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Sindrome di Susac (vascolopatia microangiopatia retino cocleo cerebrale)

La sindrome di Susac è una rara vasculite microangiopatica precapillare di natura autoimmune che  provoca lesioni ischemiche nei piccoli e piccolissimi vasi sanguigni,  a livello retinico, cocleare e cerebrale determinando una triade sintomatologica caratterizzata da encefalopatia subacuta multifocale, con mal di testa, confusione, perdita di memoria, cambiamenti comportamentali, disartria e mutismo occasionale. ipoacusia neurosensoriale, vertigini e disturbi  causati da infatti retinici; . È stata descritta la prima volta nel 1979 dal dottor John Susac (1940-2012), dal quale prende il nome. colpisce più frequentemente le donne tra i 20 ed i 40 anni con un decorso caratterizzato da fasi di remissione e fasi di riacutizzazione della malattia (Gross et al., 2004). La patogenesi della sindrome di Susac non è ancora ben chiarita sebbene venga ipotizzato che il danno a carico vascolare sia indotto da un meccanismo autoimmune in cui le anomalie della coagulazione ed i fenomeni di micro embolia potrebbero essere riconducibili alla presenza di anticorpi antifosfolipidi (Bucciarelli et al., 2004). Nella sindrome di Susac il sistema immunitario attacca erroneamente le cellule endoteliali che formano il rivestimento interno delle arteriole e dei capillari. Il risultato dell’attacco è l’occlusione parziale o totale del vaso colpito; a causa del mancato afflusso di ossigeno e nutrienti, i tessuti interessati subiscono quindi una lesione ischemica. In base alla severità e alla durata del mancato afflusso sanguigno, il danno provocato può essere reversibile oppure permanente

Sintomi

I sintomi della sindrome di Susac variano notevolmente da paziente a paziente, ma si osserva un prevalente coinvolgimento dell’encefalo, della retina e della coclea. La triade di manifestazioni cliniche a carico di encefalo, retina e coclea, è considerata caratteristica della sindrome; tuttavia esistono numerosi pazienti affetti dalla malattia che non presentano il coinvolgimento di tutte le componenti della triade. I sintomi della malattia non si sviluppano necessariamente tutti nello stesso momento, ma possono manifestarsi anche a distanza di alcuni anni l’uno dall’altro

Sintomi a carico dell’orecchio interno

·      Ipoacusia neuro-sensoriale, sordità improvvisa

·         Acufeni intensi

·         Vertigini e altri disturbi dell’equilibrio

·         Recruitment, difficoltà di discernimento delle parole, riduzione della soglia di tolleranza del rumore.

Le manifestazioni otovestibolari rappresentano la modalità d’esordio almeno nel 50% dei pazienti e si caratterizzano per una ipoacusia neurosensoriale più evidente sulle frequenze medio-gravi, spesso fluttuante, bilaterale nel 50% dei casi associata ad intensi acufeni. Sono presenti vertigini ed instabilità riconducibile sia a lesioni della periferia vestibolare (per ripetuti microinfarti labirintici) che al danno a carico del SNC (Roeser et al., 2009). Secondo Susac, è generalmente una perdita neurosensoriale bassa frequenza, simile a quello della malattia di Meniere .

Sintomi a carico della retina

·         BRAO (occlusione arteriosa retinica di branca)

·         Scotomi

·         Perdita della vista periferica

·      Disturbi generali della vista, deficit del campo visivo, aree scure in una parte del campo visivo, impressione di patina scura sull’occhio

La visione ridotta è causato da occlusioni delle arterie retiniche. Immagini MRI, che sono invariabilmente anormale, rivelano multifocali, lesioni della materia bianca, compreso il corpo calloso (Susac et al, 2004). Questa è una posizione inusuale per una questione lesione bianco come non si trova nei tipi più comuni di malattia demielinizzante, come MS. Il trattamento è con immunosoppressori (Clement et al, 2003). La diagnosi si basa sull’esecuzione della fluoroangiografica che documenta la presenza di occlusioni di rami dell’arteria centrale della retina e della RM dell’encefalo che evidenzia numerose aree ipetintense in T2 sia a livello sopra che sottotentoriale indotte da microinfarti (vasculite dei piccoli vasi).

          Sintomi a carico dell’encefalo]

·  Disfunzioni cognitive: cefalee (possono essere costanti, di intensità grave, anche con vomito), emicranie, stati confusionali, disorientamento, difficoltà di concentrazione, disattenzione, bradifrenia (lentezza nell’elaborazione del pensiero e nella creazione dei nessi logici), perdita della memoria (soprattutto a breve termine), psicosi, disturbi comportamentali e della personalità.

·  Sintomi focali: atassia, deficit dell’equilibrio, limitazioni della capacità di accoppiamento e combinazione dei movimenti, perdita di fluenza verbale, deficit motorio, parestesie degli arti, emiparesi motorie e sensoriali, spasticità, paralisi, deficit sensoriali, disartria, disfunzioni oculo-motorie.

     Diagnosi differenziale

Immagine a risonanza magnetica in T1 sagittale di una donna di 19 anni con sindrome di Susac che mostra un corpo calloso patognomonico centrale con i "buchi" (microinfarti) tipici della condizione.

I sintomi della sindrome di Susac sono estremamente variabile e anche simili a quelli di malattie come sclerosi multipla, ADEM, encefalopatia, meningite, lupus e vasculite del SNC. Per questo motivo, e perché rara o poco nota, la sindrome viene spesso non riconosciuta e la diagnosi viene effettuata in maniera errata. Molti pazienti a cui è stata data una diagnosi di Sindrome di Susac, hanno ricevuto in precedenza una diagnosi di sclerosi multipla atipica.

La diagnosi differenziale della sindrome di Susac comprende le malattie demielinizzanti infiammatorie del SNC (sclerosi multipla, encefalite disseminata acuta, neuromielite ottica o malattia di Devic), altre malattie del SNC (malattia di Ménière, infezioni, tumori maligni, disturbi psicotici, malattie cerebrovascolari, occlusione di branca dell’arteria retinica) e malattie autoimmuni (encefalite limbica, sindromi di Cogan, Churg-Strauss e Sjögren, malattia di Eales, malattia autoimmune dell’orecchio interno, poliarterite nodosa, granulomatosi di Wegener, lupus sistemico eritematoso, sindrome da antifosfolipidi, malattia di Behçet, malattie autoimmuni reumatologiche).

La diagnosi si basa principalmente sui risultati di:

·  risonanza magnetica nucleare (RMN) dell’encefalo con mezzo di contrasto

·  fluorangiografia retinica

·  esame audiometrico.

Trattamento

L’eziopatogenesi della Sindrome di Susac resta per lo più sconosciuta e mancano studi sistematici e controllati in grado di definire strategie terapeutiche che comportino un miglioramento certo. Il trattamento generalmente consigliato è basato su strategie empiriche costruite sull’osservazione diretta della risposta del paziente e sullo studio retrospettivo dei pochi casi riportati in letteratura.

Il trattamento prevede una terapia tempestiva ed aggressiva di tipo immunosoppressivo con una combinazione di alcuni tra:

·Prednisone

·Metilprednisolone Per Endovena

·Ciclofosfamide

·Metotrexate

·Azatioprina

·Micofenolato Mofetile

·Rituximab

·Immunoglobuline Per Endovena

·Cardio aspirina

·Terapie Biologiche.

La malattia si stabilizza in media nel corso di 2-4 anni, ma il trattamento tardivo, la non efficacia del trattamento o l’aggressività del caso specifico possono comportare deficit cognitivi

Malattia di Behçet (BD)

Si tratta di una vasculite multisistemica recidivante cronica  ad eziologia ignota, probabilmente prima descritta da Ippocrate nel 5 ° secolo. La sindrome porta il nome del dermatologo turco Hulusi Behçet, che, nel 1937, ha descritto sul Journal of Skin and Venereal Diseases.[2] una sindrome di ricorrenti ulcere aftose , ulcerazioni genitali, e uveite che porta alla cecità. Tuttavia, secondo alcuni autori è possibile che i sintomi di questa condizione fossero già stati descritti da Ippocrate di Coo nel V secolo a.C., nel suo Epidemion (libro 3, caso 7).[3]

 Epidemiologia[

La sindrome di Behçet è rara negli Stati Uniti e in Europa, ma è comune in Medio Oriente e in Asia, il che suggerirebbe una possibile causa endemica presente nelle aree tropicali ^ (EN) Behcet’s syndrome,.

In Turchia  la prevalenza  è di 20-420 casi ogni 100 000 abitanti, rispetto a 1/10.000 in Giappone negli altri paesi asiatici questi valori scendono a 2,1-19,5, mentre in Europa meridionale e del nord sono  rispettivamente del 1,5-15,9 e 0,3-4,9. (A. Mahr, C. Maldini, 2014). L’incidenza nel Nord Italia è in linea con quella di altri paesi europei. (Salvarani et al., Arthritis Rheum,2007 )

           Eziologia

 Sebbene l’origine non sia nota, si suppone che alcune infezioni (in particolare, da Streptococcus sanguis) e/o altre cause ambientali inneschino la predisposizione genetica della BD, scatenando i sintomi della malattia, con attacchi infiammatori sporadici, suggestivi di disturbi autoinfiammatori da reazioni crociate con antigeni della mucosa orale. L’antigene HLAB5101 si associa alla BD nel 50-70% dei pazienti e i livelli anomali delle citochine (ad es. IL-6, TNF-a, IL-8, IL-12, IL-17 e IL-21) hanno un ruolo nella sua patogenesi. La malattia di Behçet associa un’aftosi bipolare (orale e genitale) e una lesione della retina (uveite, irite), della cute (eritema nodoso, acne, fenomeno di patergia), delle articolazioni, del sistema nervoso SNC (Neuro- Behçet ) (Kulahli et al., 2005). e, più raramente, di altri organi. Le manifestazioni vestibolari sono molto frequenti nei pazienti affetti da malattia di Behçet e quasi costanti nei pazienti con Neuro- Behçet , Il sintomo vestibolare principale e più frequente è rappresentato dall’instabilità, ma spesso vengono riferite vere e proprie crisi vertiginose ricorrenti (Gemignani et al., 1991). Inoltre disordini vestibolari possono costituire i sintomi principali e più precoci della vasculite, in particolare nei casi di Neuro- Behçet , tanto che la funzionalità vestibolare può essere considerata un indice predittivo dell’evoluzione della malattia.

Questa malattia di causa sconosciuta, denominata anche malattia o sindrome di Adamantiadès-Behçet, secondo il nome dei medici che l’hanno riconosciuta e descritta, compare di solito verso l’età di 30 anni e colpisce in pari misura gli uomini e le donne ed è più frequente in Medio Oriente e in Asia, con una predisposizione dei gruppi HLAB5 (Medio ed Estremo Oriente) e HLAB51 (israeliti).

Esposizione alle infezioni]

L’esposizione a un agente infettivo può essere la causa scatenante di una risposta immunitaria cross-reattiva. Dal momento che la presenza ricorrente di ulcere orali costituisce un criterio fondamentale per la diagnosi della malattia, sono stati presi in esame i patogeni che vivono nella cavità orale, come il virus herpes simplex (HSV) e le specie batteriche Streptococcus, Staphylococcus ed

 Escherichia coli.^[38][39]

 Molti studiosi si sono concentrati su un possibile coinvolgimento delle proteine umane da shock termico (heat shock proteins, o HSP, ovvero degli antigeni unici dotati di potente capacità immunostimolatrice), e in particolare su HSP-60 e HSP-65. È stato dimostrato che alcuni peptidi derivati da HSP-60 sono in grado di indurre una significativa proliferazione delle cellule T negli individui affetti dalla sindrome di Behçet.( Shimizu,et al., Autoimmune Dis, . 2012; Sakane et al.; Yonsei Med J,1997;Kaneko et al., Eur J Dermatol,2008);  HSP-65 è stato ritrovato in alte concentrazioni in pazienti che presentano ulcere orali e lesioni cutanee attive. Questo antigene è stato individuato come un efficace stimolatore della produzione di anticorpi che presentano reattività crociata con alcune specie di streptococchi normalmente presenti nel cavo orale (Kaneko et al., Eur J Dermatol,2008).

 La diagnosi è clinica. Il test di patergia, che consiste nel pungere l’avambraccio del paziente con un piccolo ago e che provoca una pustola con areola infiammatoria, è specifico della malattia di Behçet, ma la reazione non è presente in tutti i pazienti (Ozdemir et al.,2007). Le diagnosi differenziali da ipotizzare in caso di afte sono la sindrome di Reiter, il lupus eritematoso, l’aftosi idiopatica, l’herpes recidivante, l’HIV e, in caso di manifestazioni cutanee e articolari, la sarcoidosi o la spondilite anchilosante.

La lesione audiovestibolare, segnalata per la prima volta da Alajouanine nel 1961 , è piuttosto frequente, con un deterioramento progressivo dell’udito.

Trattamento

Il trattamento si basa sugli steroidi anti-infiammatori. Tuttavia, dopo la sospensione, possono insorgere la cortico-dipendenza e le recidive. È utile la somministrazione contestuale di farmaci immunosoppressori (ad esempio, azatioprina, ciclofosfamide, metotrexate), anche se la loro azione è ritardata. L’infliximab e l’alfa-interferone (2a o 2b) sono efficaci, in particolare nell’uveite grave e, nel caso di un coinvolgimento vascolare, si devono utilizzare terapie antiaggreganti o anticoagulanti. La colchicina allevia i sintomi mucocutanei. L’efficacia dipende dall’assunzione tempestiva e dalla compliance del paziente.

In assenza di trattamento, la prognosi è grave, a causa del coinvolgimento oculare che può portare alla cecità, del rischio della rottura di un’arteria, che può avere un esito letale, e dei sintomi neurologici, che possono esitare in un’encefalopatia, con eventuale perdita dell’autonomia. È stato dimostrato che una terapia oftalmica intensiva associata a un trattamento immunosoppressivo riducono notevolmente la morbilità.

, con depositi di collagene di tipo II all’interno della membrana tettoria e nella capsula otica (Nair et al.,1999).

, circoscritte e di forma nodulare; la loro origine può essere diversa: nel caso della granulomatosi di Wegener, la presenza dei granulomi è dovuta sicuramente allo stato infiammatorio caratteristico della malattia.

Il termine Wegener, invece, si deve al primo medico che ha descritto la patologia: Friedrich Wegener.

La malattia è comunque nota anche come granulomatosi con poliangioite, dove il termine polinagioite sta ad indicare un processo flogistico che coinvolge più strutture vascolari sanguigne o linfatiche.

Epidemiologia

Si tratta di una malattia rara, la cui prevalenza è dell’ordine di due-tre per 100 000.

Secondo una statistica inglese, si ammalano di granulomatosi di Wegener circa 500 persone ogni anno. La malattia non ha preferenze per un determinato sesso, mentre sembra prediligere, per una ragione al momento sconosciuta, gli individui di pelle chiara.

La granulomatosi di Wegener può insorgere a qualsiasi età, ma secondo alcun i dati epidemiologici è più frequente tra coloro che hanno tra i 40 e i 60 anni.

La formazione di granulomi (pansinusiti destruenti, lesione otologica),

Croste nasali

• Epistassi frequenti

• Otite

• Erosione e perforazione del setto

nasale. Il dorso del naso collassa con

la deformità “a sella”.

• Sinusite iperplastico-necrotizzante

con erosione lamine ossee

• Stenosi tracheale sub-glottica

 la vasculite pauci-immune (noduli polmonari parenchimatosi) e le glomerulonefriti (vasculite renale) sono la testimonianza istologica della granulomatosi di Wegener e possono essere associate nel corso di una forma completa, costituendo la triade della malattia di Wegener (manifestazioni ORL, polmonari, renali), oppure essere presenti separatamente nella fase iniziale della malattia. Si distinguono, così, le forme diffuse (segni generali, lesione renale, emorragia alveolare importante ed evolutiva, lesione di uno o di più organi) e le forme localizzate (soprattutto respiratorie ORL e/o polmonari senza emorragia alveolare, senza lesione renale, ma, talvolta, anche cutanee, senza alterazioni dello stato generale). Il passaggio da una forma localizzata a una forma generalizzata e viceversa è possibile durante l’evoluzione della malattia e testimonia lo spettro clinico continuo della malattia.

V ). Le cefalee sono generalmente lancinanti e, talvolta, pulsanti, permanenti o inframmezzate, a volte, da fasi di quiescenza molto lunghe. Esse sono tipicamente temporali o frontotemporali, talvolta diffuse. L’ipersensibilità dolorosa del cuoio capelluto al tatto (segno del cuscino) è caratteristica, così come il suo aumento al contatto (segno del pettine). Sono a volte associati dei dolori masseterici che sono molto suggestivi (claudicatio intermittente della mandibola per lesione dell’arteria mascellare interna). Il dolore può, infine, essere cervico-occipitale, simulando un torcicollo febbrile (lesione dell’arteria occipitale). Le manifestazioni oculari di origine ischemica sono frequenti e rappresentano tutta la gravità della malattia, potendo portare alla cecità. La sua diagnosi formale si basa sull’analisi anatomopatologica della biopsia dell’arteria temporale, ma questa deve essere di una lunghezza sufficiente, dato il carattere segmentario abituale delle lesioni. La sua sensibilità varia dal 60% al 97% ed è legata in gran parte al carattere segmentario di questa arterite. Caratteristicamente, sono colpite le tre tuniche della parete (panarterite) con delle lesioni variabili tipo arterite gigantocellulare, distruzione delle fibre muscolari lisce della media, variabile e, talvolta, associata a una necrosi fibrinoide, distruzione della limitante elastica interna, indispensabile alla diagnosi, e assenza di fibrosi avventiziale. La negatività di un prelievo non permette, quindi, di escludere la diagnosi e la biopsia dell’arteria temporale controlaterale deve essere discussa, anche se, nei quadri caratteristici e, soprattutto, quando sono associate delle complicanze oculari o neurologiche, la sua realizzazione non deve far ritardare l’inizio del trattamento. L’esplorazione laboratoristica oggettiva una sindrome infiammatoria generalmente importante (velocità di sedimentazione [VS] superiore a 80 mm). Una colestasi anitterica è osservata con notevole frequenza. Le indagini immunologiche contribuiscono alla diagnosi solo per la loro negatività e hanno soltanto un interesse limitato. La lesione uditiva nella malattia di Horton è rara e pone il problema della diagnosi differenziale con la presbiacusia. Tuttavia, un’evoluzione rapida della sordità lascia pochi dubbi rispetto a una presbiacusia e deve far sospettare la malattia di Horton come fattore causale o aggravante della sordità. In assenza di trattamento, la malattia di Horton causa un rischio funzionale essenzialmente legato alle lesioni oculari (in un caso su due, con rischio di cecità nel 20% dei casi) e vitale legato alle lesioni vascolari dei grossi vasi. La terapia corticosteroidea è il trattamento essenziale della malattia di Horton, come della maggior parte delle vasculiti. La possibilità di comparsa di complicanze vascolari (infarto del miocardio, accidenti vascolari cerebrali, occlusioni arteriose in genere) secondarie all’introduzione della terapia corticosteroidea, senza che la sua imputabilità sia certa, giustifica, per alcuni, l’associazione di un trattamento anticoagulante o antiaggregante al momento dell’inizio della terapia corticosteroidea. Sotto trattamento, l’evoluzione è favorevole in modo spettacolare: i sintomi clinici regrediscono in alcune ore o in alcuni giorni e i segni laboratoristici in alcuni giorni (PCR) o in alcune  settimane (VS).

. Il 70% ha una malattia renale. In questi vasculiti, sordità improvvise e fluttuanti, a volte con interessamento vestibolare, sono descritte nel corso dell’evoluzione di questa malattia ma sono raramente inaugurali. Lo studio anatomopatologico dell’osso temporale mostra un’ostruzione dell’arteria cocleare comune. ( Schuknecht HF, Donovan ED 1986 ),la perdita dell’udito è spesso abbastanza rapido, coerente con una patogenesi vascolare. Paralisi del nervo facciale risultante dalla vasculite all’interno del canale facciale è una manifestazione ben descritto di PAN.

 Tanzariello documentare ipoacusia neurosensoriale bilaterale progressiva

• ANA (per il lupus)
• Velocità di sedimentazione eritrocitaria
• Raji-Cell
• Fattore reumatoide
• complemento C1Q
• anticorpo del muscolo liscio
• Tiroide malattia [ormone stimolante la tiroide (TSH), anti-microsomiale 
  anticorpi]
• anticorpi (per la celiachia) anti-gliadina
• Anti-neutrophyil anticorpi citoplasmatici
• anticorpo cellula Antiendothelial
• Antifosfolipidi / anticorpo anticardiolopin
• antigeni dei leucociti umani (HLA) di prova

Si possono ordinare alcuni o tutti questi test, che non sono specifici per AIED ma possono dare evidenza di malattia autoimmune nel paziente (Garcia-Berrocal et al 2005).

• Gli esami del sangue per specifiche patologie dell’orecchio interno
• test degli anticorpi anti-cocleare
• test di trasformazione dei linfociti
• Immunofluorescenza di coclea animali (solo la ricerca)

Questi anticorpi non sono presenti in tutti i pazienti con AIED, e possono essere presenti in alcuni pazienti senza segni di perdita dell’udito.

• Gli esami del sangue per i disturbi che possono imitare l’AIED
• FTA
• Lyme titolo
• test diabetico
• La risposta alla terapia con steroidi per via orale (Ruckenstein, 2004)

La diagnosi si basa sulla storia, i risultati su esame fisico, esami del sangue, ed i risultati di ascolto e test vestibolari. Come neuropatia uditiva può presentare con una perdita uditiva neurosensoriale bilaterale progressiva, test ABR dovrebbe essere fatto in persone con sufficiente udienza per il test per essere pratico. le prove di emissione otoacustiche può essere fatto in quelli in cui il test ABR non può essere fatto a causa di udito gravemente compromessa. ECOG (elettrococleografia) il test può anche essere utile.

Mentre test specifici per l’autoimmunità all’orecchio interno sarebbe auspicabile, a partire dal 7/2012, non ce ne sono, che sono disponibili in commercio e dimostrato di essere costantemente utile. Questo è un settore che si sta evolvendo rapidamente comunque. In generale si ritiene che l’anticorpo anti-cocleare (chiamato anche anti-HSP70) analisi del sangue non sono sensibili o sufficientemente specifiche per essere molto utile. Gli anticorpi anti-HSP-70 si possono trovare anche nella malattia di Lyme, colite ulcerosa, tumori e in circa il 5% degli individui sani. Uno studio ha suggerito che tutti i test anti-HSP sono diretti contro il substrato sbagliato (Yeom et al 2003).

Se questo è vero o no, a causa della scarsa specificità di anti-HSP 70 test, la diagnosi è generalmente basata su prove da prove più ampie di autoimmunità o di una risposta positiva agli steroidi. Immunofluorescenza di cellule di supporto di organo cavia del Corti è stato anche dimostrato di correlare con la malattia e la reattività di steroidi. Secondo Gray e altri, immunofluorescenza è più sensibile e specifica (86%, 41%) rispetto alla Western Blot (59%, 29%) (Gray e altri, abstract ARO, 1999, N ° 246). La specificità di entrambi i test a noi sembra inaccettabilmente bassi.

Anche se ci sono alcuni individui con AIED che sembrano avere in primo luogo una sintomatologia vestibolare bilaterale (capogiri, atassia, oscillopsia), molto poco si sa circa il meccanismo così come se o non esami del sangue sono utili in questa popolazione. Questo potrebbe essere un argomento interessante per ulteriori ricerche (vedi sotto).

Come ci sono attualmente nessun test specifici per AIED, un approccio comune è quello di cercare altre prove di coinvolgimento autoimmune. Un gran numero di questi sono elencati sopra, e la ricerca ha successo tra 20 e 30% del tempo. Non è generalmente ritenuto che le persone con AIED bisogno di ognuno di questi esami del sangue. Generalmente l’esame  ANA viene eseguito  su tutti tutti. Gli altri sono selezionati sulla base di sospetto clinico.

Ci sono anche condizioni che somigliano disturbi autoimmuni, che a volte è opportuno escludere (vedi sopra). Generalmente un accordo di libero scambio (per escludere infezione da sifilide) è fatto in tutti i casi in cui vi sia il ragionevole sospetto di AIED e altre prove sono fatte sulla base di sospetto clinico.

Esami complementari

Non vi è attualmente nella pratica corrente un test abbastanza affidabile per confermare la diagnosi di lesione cocleovestibolare autoimmune, cioè che permetta di evidenziare delle cellule immunocompetenti o degli anticorpi circolanti diretti contro delle strutture del labirinto 82. La sensibilità (Se) e la specificità (Sp) dei vari test proposti in letteratura sono discutibili e devono essere interpretate con cautela, in quanto, in assenza di comparatori standard o gold standard, esistono numerose distorsioni metodologiche, distorsione di reclutamento, di controllo e di logica circolare, conducendo a una sovrastima probabile della Se e della Sp dei test, il che si manifesta, in particolare in letteratura, con una grande variabilità in funzione degli studi 83.

La realizzazione del bilancio complementare, in particolare laboratoristico, è in funzione dell’anamnesi (precedenti personali e familiari, ricerca di un trauma anche antico, sindrome virale recente, vaccinazione recente e assunzione di un farmaco ototossico) e della clinica. L’esame otoscopico e vestibolare è completato con delle misure audiologiche soggettive (audiometria) e, a volte, oggettive (potenziali evocati uditivi, otoemissioni evocate acustiche provocate) e con delle prove vestibolari strumentali. Quando una lesione cocleovestibolare accompagna un’altra malattia disimmunitaria conosciuta, il bilancio sarà quello di quest’ultima (Tabella 6 ) e l’iter clinico è, di solito, simile a quello del medico internista (Papo T., Rev Mal Respir 2006). Tabella 7

^[a]  Gli anticorpi anti-ENA possono essere presenti mentre la ricerca globale di fattori antinucleari è negativa. Gli antigeni nucleari solubili sono soprattutto Sm, SSA oppure Ro, SSB o La e RNP.
^[b]  Soprattutto in caso di sindrome di Raynaud, alla ricerca di megacapillari presenti nella sclerodermia, ma anche nella dermatomiosite, nella connettivite mista o, più raramente, nel lupus.
^[c]  Da discutere, anche in assenza di sindrome sicca, alla ricerca di un infiltrato linfoide (Gougerot-Sjögren) o di un granuloma (tenendo presente che la sarcoidosi non è «autoimmune»).
^[d]  Ricerca di calcinosi o di artrite.

Test non specifici dell’orecchio interno

Un bilancio infiammatorio (VS, PCR) è realizzato sistematicamente. Secondo il risultato, è richiesto un bilancio complementare che comprenda delle sierologie virali, della sifilide o della malattia di Lyme, un’elettroforesi delle proteine sieriche, le immunoglobuline sieriche e dei dosaggi sanguigni alla ricerca di diverse stimmate di malattia autoimmune: crioglobuline, complessi immuni circolanti, dosaggio del complemento, fattore reumatoide, fattori antinucleari, anticorpi anticitoplasma dei polimorfonucleati neutrofili (ANCA), anticorpi non specifici [antinuclei, antitireoglobulina, antimitocondrio, antimuscolatura liscia e striata, antimicrosomi tiroidei, anticellule parietali gastriche, antiendotelio, antifosfolipidi, antimicrosoma epatico e renale, antireticolo] (Lobo et al.,  J Laryngol Otol 2008).  Uno studio recente retrospettivo di Hervier et al., (Neurotol 2010 ) su 49 pazienti che presentavano una sordità progressiva idiopatica non hanno mostrato alcun valore predittivo della positività degli Ac non specifici sull’efficacia di una terapia corticosteroidea. Nella malattia di Ménière che si presenta sotto forma di sordità fluttuante si riscontrano più spesso rispetto a dei soggetti normali dei complessi immuni circolanti (Brookes G.B., Newland A.C J Laryngol Otol 198). La ricerca di un gruppo HLA particolare può rinforzare gli argomenti a favore di una patologia autoimmune, in particolare se vari esami precedenti orientano verso una lesione disimmunitaria. La presenza isolata di un autoanticorpo non è sufficiente a definire una malattia autoimmune e l’ipotesi diagnostica di sordità autoimmune deve essere avanzata solo su un insieme di elementi clinici e paraclinici.

Test specifici dell’orecchio interno

I test di trasformazione linfoblastica (TTL), che esplorano l’immunità cellulare, e i test di Western blot, che esplorano l’immunità umorale, sono dei test antigenici specifici dell’orecchio interno. I test di inibizione di migrazione leucocitaria, di affidabilità insufficiente, sono stati abbandonati.

Test di immunità cellulare (TTL)

Dopo aver posto in incubazione dei linfociti di pazienti con antigeni (Ag) dell’orecchio interno di origine umana, si può misurare la loro stimolazione se sono stati sensibilizzati precedentemente in occasione di un processo autoimmune. La realizzazione di questi test richiede di raccogliere degli estratti di labirinto membranoso umano nel corso di un intervento per via translabirintica. I risultati forniti sono su un numero limitato di pazienti e la relazione con un miglioramento sotto corticosteroidi è molto variabile. È stato segnalato un aumento della produzione di interferone γ da parte delle cellule T poste in presenza di antigeni dell’orecchio interno umano (Lorenz et al.,  J Laryngol Otol 1986).  La realizzazione pratica di questo esame richiede sangue fresco trasferito rapidamente al laboratorio ed è stata condotta solo da un numero molto ristretto di equipe (Lejeune J.M., Charachon R. Rev Laryngol Otol Rhinol 1991;Hughes et al., Laryngoscope 1986). Hughes et al. riferivano una Se stimata tra il 50% e l’80%, una Sp del 93% e un valore predittivo positivo del 56-73% in funzione della prevalenza della malattia testata nella popolazione (Hughes et al., Laryngoscope 1986).   Nessun test è specifico. È difficile attribuire un valore diagnostico. Il trattamento corticosteroideo crea più falsi positivi con il TTL che in Western blot (Harris et al., Ann N Y Acad Sci 1997).

Test di immunità umorale

Immunofluorescenza indiretta (IFI)

Il principio si basa sulla visualizzazione, a partire da sezioni di osso temporale umano o animale, della fissazione di anticorpi umani prelevati dal siero dei pazienti, che permette di confermare che il siero contiene gli anticorpi specifici diretti contro le strutture dell’orecchio interno o non specifici (altri tessuti). La sensibilità è variabile, secondo gli studi, così come la soglia di positività, che si situa tra il 50% e il 75% 90. Anche la specificità è mediocre e dipende in particolare dal supporto tissutale usato per evidenziare la presenza degli anticorpi sierici del paziente (Disher et al., Ann N Y Acad Sci 1997) . Le tecniche di immunofluorescenza indiretta non sono di realizzazione agevole e forniscono indicazioni solo sulla sede di fissazione degli autoanticorpi e, quindi, sulla loro presenza o meno, senza aspetti quantitativi. La loro interpretazione è delicata e dipende dalla tecnica utilizzata, dall’utilizzo di osso temporale umano o animale, dall’assenza di valori standard e dall’esistenza di falsi positivi.

Western blot

Il principio del test si basa sulla localizzazione e sull’individuazione degli autoanticorpi circolanti specifici rispetto a diversi Ag presenti nel labirinto umano seguendo la loro migrazione su un supporto a seconda della loro dimensione e del loro peso. È il test attualmente più utilizzato. Sono stati studiati numerosi antigeni candidati come bersagli nella sordità autoimmune: collagene tipo II, Po-mielina, β-actina, β-tubulina e diverse proteine di peso molecolare di 30, 32, 33, 34, 35 58, 68, 220 kDa( Yehudai et al.,  Autoimmunity 2006 ; Suslu et al., Otolaryngol 2009 ; Lobo et al., J Laryngol Otol 2008; Garcia-Berrocal  et al., J Laryngol Otol 2010)  (Tabella 8 ).

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Per saperne di più

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