QUADRI CLINICI OTONEUROLOGICI D’ORIGINE PERIFERICA

A) LE LABIRINTOPATIE EREDITARIE

(D. Megighian, M Savastano)

Nel gruppo delle labirintopatie disembriogenetiche vengono distinte quelle che sono presenti alla nascita e hanno un’origine genetica legata ad un fattore ereditario e quelle che conseguono ad eventi patologici durante la vita germinale, embrionale o fetale per svariati fattori etiologici: virali, tossici, disendrocrini, da incompatibilità Rh, ecc.

Sono state suggerite diverse classificazioni di tali forme cliniche ma nessuna è risultata esente da critiche. Forse quella proposta da Lindsay (1971) ha ottenuto i maggiori consensi. L’Autore suddivide le alterazioni strutturali dell’orecchio interno a seconda del periodo dell’embriogenesi in cui esse compaiono. Vengono così distinti tre tipi di malformazioni:

a) Tipo Michel caratterizzato da un completo arresto dello sviluppo della capsula otica e del nervo VIII dovuto ad un’anomalia embriogenetica che compare durante le prime tre settimane di gravidanza. E la forma più rara di anomalia congenita, mentre l’ orecchio esterno e medio possono essere normale e funzionali. Può derivarne una sordità completa unilaterale o bilaterale. La diagnosi si basa sul’ istopatologia post-mortem perché gli studi radiografici non possono distinguere la displasia di Michel dalla labirintite ossificante.

b) Tipo Mondini-Alexander o displasia subtotale del labirinto osseo e membranoso che si manifesta verso la settima settimana di gravidanza ed interessa quasi totalmente il labirinto cocleare Solo è sviluppato il giro basale della coclea, e la coclea ossea è limitata a 1,5 giri. La displasia di Mondini può manifestarsi nella prima infanzia o poi nella vita adulta, con una funzionalità uditiva , che spazia dalla completa perdita ad un udito normale. E’ ereditata in modo autosomico dominante.

c) Tipo Scheibe Il labirinto osseo, utricolo membranosa, e canali semicircolari sono completamente formati, mentre parte delle strutture inferiori, vale a dire il sacculo ed il dotto cocleare, sono scarsamente differenziati. La displasia di Scheibe si riscontra spesso nelle perdite uditive congenite con ereditarietà autosomica recessiva. che interessa il labirinto membranoso a livello del dotto cocleare e del sacculo e il ganglio spirale, mentre le strutture ossee del labirinto posteriore risultano conservate. E la malformazione embriogenetica più frequente (70% dei casi). ed è anche conosciuto come displasia cocleosacculare.

Una classificazione proposto per primo nel 1987 da Jackler et al. è stata ampiamente accettato (con varie modifiche), che divide le anomalie cocleari congenite in base alla tempistica di arresto dello sviluppo.

Convenientemente partire da 3 ° settimana fino alla fine del 7 ° settimana di gestazione, un insulto durante ogni settimana successiva si traduce in una netta anomalia orecchio interno:

completa aplasia labirintico o Michel deformità: 3 ° settimana

aplasia cocleare : 4 ° settimana

comuni malformazioni della cavità alla coclea e vestibolo: primi 5 ° settimana

Tipo I partizione incompleta (cistica anomalia cocleovestibolare): fine del 5 ° settimana

ipoplasia cocleare : 6 ° settimana

partizione incompleta (IP) di tipo II compreso Mondini displasia : 7 ° settimana

Un’ altra classificazione delle malformazioni congenite dell’orecchio interno si basa invece sull’aspetto radiologico delle malformazioni ossee della capsula labirintica. Vi sarebbero: a) anomalie ossee limitate solo al labirinto anteriore o cocleare, che, in certi casi, può anche del tutto mancare mentre normali o modicamente interessate appaiono le strutture ossee del labirinto posteriore; b) malformazioni ossee che viceversa interessano il labirinto posteriore mentre quello anteriore risulta di aspetto normale.

Purtroppo, anche quest’ultimo criterio nosologico delle labirintopatie disembriogenetiche non rispecchia sempre l’aspetto semeiologico e clinico del quadro otoneurologico. Infatti, i referti radiologici non permettono sempre di differenziare nettamente i confini della lesione per cui non mancano casi in cui si osserva alle prove labirintiche una sofferenza tanto del distretto vestibolare che cocleare.

Si ritiene attualmente che il termine di labirintopatie ereditarie possa meglio definire tali forme patologiche nelle quali il danno disembriogenetico non è sempre e soltanto limitato alle strutture dell’orecchio interno ma può interessare anche altri distretti anatomici realizzando in tal modo quadri clinici quanto mai diversi per la loro multiforme tipologia.

1.)LABIRINTOPATIE ASSOCIATE AD ANOMALIE DELL’ORECCHIO MEDIO ED ESTERNO

Risultati immagini per BRANCHIOOTIC SYNDROME 1; In questi casi, il danno uditivo sia unilaterale sia bilaterale si associa ad anomalie congenite dell’orecchio medio (anchilosi della staffa) o dell’orecchio esterno (displasia o aplasia del padiglione auricolare, appendici preauricolari, atresia auris, fistole preauricolari ed anche bronchiali Sindrome. di Fourman (La sindrome branchio-oculo-facciale (BOFS)(1) pag. 9 VEDI SOTTO Sindrome branchio-oto-renale (BOR) Tanzariello Sordità Sindromiche

2.)LABIRINTOPATIE ASSOCIATE AD ANOMALIE OCULARI CONGENITE

Il deficit uditivo percettivo si associa, in questi casi, a cataratta, a miopia, ad alterazioni retiniche, ad atrofia ottica. Vengono anche descritte altre malformazioni oculari: telecanto, ipertelorismo, disgenesia dell’iride, discoria, ecc.

Risultati immagini per Nathalie syndrome La sindrome di Nathalie (2) Pag. 13 VEDI SOTTO è caratterizzata da ipoacusia percettiva, da cataratta, atrofia dei muscoli oculomotori e da alterazioni ossee scheletriche.

Risultati immagini per facio oculo acoustico renal syndrome Nella Sindrome di Murdoch e Mengel Facio Oculo Acoustic Renal Syndrome DBS/FOAR SYNDROME (3) Pag. 14 VEDI SOTTO il danno cocleare è associato ad anomalie facciali e a proteinuria.

Nella sindrome di Usher Tanzariello Disordini Uditivi Centrali Sordità Sindromiche sindrome di Usher la sordità e il danno vestibolare sono invece associati a retinite pigmentosa (v. pag. 101).

Risultati immagini per sindrome di Laurence-Moon-Biedl Nella sindrome di Lawrence-Moon-Bield (4) VEDI SOTTO la labirintosi congenita si accompagna a retinite pigmentosa, ritardo mentale, polidattilia, adiposità e ipogonadismo; pag. 18

Risultati immagini per sindrome di Alstrom-Hallgren in quella di Almstròm-Hallgren(5) pag. 20 VEDI SOTTO L’Autore osservò che nei soggetti affetti da grave ipoacusia prenatale associata a retinite pigmentosa molti presentavano anche una forma progressiva di atassia cerebellare e oligofrenia.

Ipoacusia percettiva congenita associata ad anomalie vascolari della retina, a distrofia muscolare e ritardo mentale è stata descritta da Small in una famiglia. a retinite pigmentosa, adiposità e diabete mellito

Risultati immagini per refsum disease in quella di Refsum(6) Pag. 25 VEDI SOTTO ad adiposità, ictiosi e polioneuropatia.

Tra le anomalie retiniche associate a deficit uditivo va ricordata anche la sindrome di. Chutorian Rosenberg (7) pag 31 VEDI SOTTO Deficit uditivo percettivo associato ad atrofia del nervo ottico e polineuropatia è stato osservato da Rosenberg e Chutorian e da Iwashita e coll.(7) Pag. 31 VEDI SOTTO L’ipoacusia ha carattere progressivo con aggrava- mento rapido (nel giro di qualche anno).

Sindrome di Wolfram 8 pag. 34

Tanzariello sordità non sindromiche Sindrome di Wolfram 1 (Wolframin) Gene WFS1, (DFNA 38) DIDMOAD: (Diabete Insipido, Diabete Mellito, Ottica Atrofia , e Deafness-sordità) è caratterizzata, oltre che dall’ipoacusia percettiva a carattere progressivo, da atrofia del nervo ottico e da diabete giovanile. Talvolta si osserva anche atonia degli ureteri e della vescica (vescica neurologica).

La Sindrome di Rieger(9) Pag. 40 VEDI SOTTO è caratterizzata da malformazioni dello scheletro facciale (ipoplasia delle strutture ossee della regione mediana, prognatismo, assenza degli incisivi superiori, mentre quelli inferiori presentano una corona appuntita); disgenesie oculari, quali anomalo sviluppo della camera anteriore dell’occhio (iridogoniodisgenesia), discoria, policoria, ipertensione oculare; anomalie cutanee a livello della cicatrice ombelicale. Altre manifesta- zioni disembriogenetiche riguardano i genitali (ipospadia), le ossa del metacarpo e del metatarso, della testa del femore e delle epifisi distali del femore e della tibia

Risultati immagini per rieger syndrome Una variante della s. di Rieger(9) è la Sindrome descritta da De Hauwere e Coll. (10) Pag. 44 VEDI SOTTO Si tratta di una disgenesia mesodermica dell’iride associata ad ipertelorismo, anomalie della pupilla, glaucoma, ipertensione oculare, ipotonia generalizzata e anomalie della cute periombelicale. E descritta anche un’altra variante del quadro clinico della s. di Rieger nella quale è presente un deficit uditivo percettivo mentre mancano le anomalie ossee facciali e dentali (v. pag. 106).

3. LABIRINTOPATIE ASSOCIATE A LESIONI CONGENITE DEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE E PERIFERICO

In alcuni casi, la lesione uditiva percettiva si associa ad atassia cerebellare, ad epilessia, a paralisi bulbare progressiva o a neuropatia periferica.

acoustic neuroma La sindrome di Gardner e Frazier (11) pag 46 VEDI SOTTO è caratterizzata da grave ipoacusia percettiva bilaterale dovuta a neurinoma ereditario dell’VIII. Si ritiene che in circa il 4% dei soggetti affetti da sordità retrococleare bilaterale dovuta a neurinoma dell’acustico la neoplasia possa avere una tale patogenesi.

La sindrome di Gardner e Frazier va però distinta dalla neurofibromatosi di Recklinghausen. Tanzariello Sindromi Autosomiche Dominanti

Neurofibromatosi di tipo 2 (NF2)

4. LABIRINTOPATIE ASSOCIATE A MALATTIE CUTANEE D’ORIGINE CONGENITA

Altre manifestazioni cliniche dismorfogenetiche sono quelle caratterizzate dalla contemporanea presenza di una sordità neurosensoriale e di dermatite atopica di vario tipo come nella Sindrome di Kòningsmark. (12) pag 52 VEDI SOTTO
Nella sindrome di Waardenburg Tanzariello Disordini Uditivi Centrali Sordità Sindromiche Legata al Cromosoma X

Sindrome di Waardenburg la cocleopatia prenatale si accompagna a “dystopia canthorum” con appiattimento e allargamento della radice del naso, ad occhi castani, eterocromia iridea, anomalie della pigmentazione della pelle e alla presenza di una ciocca bianca di capelli nel segmento anteriore del cuoio capelluto.

Altri quadri clinici sono caratterizzati, oltre che da un’ipoacusia percettiva, spesso bilaterale, anche da diverse manifestazioni cutanee congenite quali lentiggini multiple, alopecia, peli torti, ipercheratosi, ipoidrosi, distrofia ungueale, eritrodermia, anidrosi, ecc. Appartiene a questo tipo di labirintopatie il quadro clinico descritto per la prima volta da Hicks E.P. (1922). Esso è caratterizzato da progressivo deficit uditivo e della reflettività labirintica e da ulcerazioni della cute dei piedi.

5. LABIRINTOPATIE ASSOCIATE A MALATTIE RENALI DI NATURA CONGENITA

I sintomi della sindrome di Alport: perdita dell'udito

La sindrome di Muckle e Wells (13) pag 53 VEDI SOTTO è una combinazione tra sordità progressiva, nefropatia da amiloidosi e manifestazioni recidivanti d’orticaria e dolori articolari.

6. LABIRINTOPATIE ASSOCIATE AD ALTERAZIONI CONGENITE DELLA GHIANDOLA TIROIDE

Schema di normale orecchio interno e allargata acquedotto vestibolare, mostrando la coclea, sacco endolinfatico, dotto endolinfatico, acquedotto vestibolare, allargata acquedotto vestibolare, e ampliato sacco endolinfatico. Nella sindrome di Pendred Tanzariello Disordini Uditivi Centrali Sindromi Autosomiche Recessive , vi è un’associazione di sordomutismo e struma tiroideo. La malattia della ghiandola tiroide è di natura congenita e dipende da un errore della sintesi della tiroxina. Il danno uditivo è bilaterale, assai grave, associato a deficit della reflettività vestibolare. E dovuto ad una displasia ossea e membranosa del labirinto tipo Mondini.

7. LABIRINTOPATIE ASSOCIATE ALLA MUCOPOLISACCARIDOSI

Risultati immagini per Sindrome di Hunter Normalmente i mucopolisaccaridi,, modernamente indicati come glucosaminoglicani, sono reperibili soltanto in piccole tracce nei liquidi organici ma la loro concentrazione aumenta notevolmente nel plasma e nelle urine di pazienti affetti da mucopolisaccaridosi. In queste affezioni, l’accumulo mucopolisaccaridico nelle cellule dei vari organi è legato ad un difetto genetico di enzimi lisosomiali specifici interessati nel metabolismo dei mucopolisaccaridi. Le affezioni ossee, le lesioni viscerali, il deficit dell’udito, della vista e dello sviluppo intellettivo dipendono dall’accumulo intracellulare di queste sostanze. Nel gruppo delle mucopolisaccaridosi, accanto alla sindrome di Pfaundler-Hurler, è descritta anche la Sindrome di Hunter, (14) pag 55 VEDI SOTTO

Risultati immagini per sindrome di morquio quella di Morquio (15) Pag. 59 VEDI SOTTO

e quella di Scheibe, (16)Pag. 81 VEDI SOTTO (che è la forma tardiva della sindrome di Pfaundler Hurler). I segni clinici comuni sono rappresentati da sordità, da spiccate lesioni scheletriche e talvolta anche da opacamento corneale, oligofrenia e deficit dello sviluppo mentale.

8. LABIRINTOPATIE ASSOCIATE A IPERLIPOPROTEINEMIA CONGENITA

Negli ultimi anni sono stati descritti casi di iperlipoproteinemia di natura ereditaria in alcuni dei quali era presente anche una perdita uditiva di tipo percettivo, in particolare nelle forme cliniche di tipo Il e di tipo IV

9. LABIRINTOPATIE ASSOCIATE AD ANOMALIE CONGENITE DEL CUORE

del Q-T, dato il difetto congenito del ritmo cardiaco.

http://www.iqb.es/diccio/s/images/sindrome_delange.jpg

Un danno cocleare, in alcuni casi anche grave e bilaterale, si osserva nei bambini affetti da anomalie della funzione cardiaca che presentano ricorrenti episodi sincopali talvolta anche letali.
La sindrome Jervell e Lange-Nielsen(JLNS), Tanzariello Disordini Uditivi Centrali Sordità Sindromiche

10.LABIRINTOPATIE ASSOCIATE AD ALTERAZIONI SCHELETRICHE DI NATURA CONGENITA

Si calcola che il danno uditivo sia presente in una trentina di sindromi caratterizzate da lesioni ossee d’origine congenita. Si tratta in prevalenza di un’ipoacusia di tipo misto ad andamento progressivo. Nel morbo di Albers-Schiinbe OsteopetrosI 17 Pag. 82 VEDI SOTTO circa un terzo dei pazienti presenta un deficit uditivo dovuto a osteopetrosi del labirinto. Se la lesione otosclerotica raggiunge il lume del canale di Falloppio può comparire anche paralisi del faciale e se l’alterazione si estende anche al forame ottico è causa di gravi disturbi visivi e talvolta di cecità.

Risultati immagini per Van Buchem disease Anche nelle iperostosi diffuse della corticale (sindrome di Van Buchem)18 Pag. 93 VEDI SOTTO è presente una progressiva ipoacusia di tipo misto. Il processo iperostosico inizia verso la pubertà ed interessa estesamente le strutture della base cranica, del massiccio facciale, le clavicole e le costole. A causa delle alterazioni ossee della base cranica, è possibile la comparsa di paralisi del faciale, di sordità retrococleare e di gravi disturbi visivi per compressione del VII-VIII e del nervo ottico.

Perdita d’udito si osserva di frequente anche nella maggior parte dei casi di displasia craniometafisaria. L’ipoacusia inizia nell’infanzia ed è lentamente progressiva. E prevalentemente di tipo misto ma può essere anche percettiva mentre la funzione vestibolare appare normale.

Nello 0,5% dei casi di otosclerosi. la lesione ossea interessa le strutture dell’orecchio interno ed è pertanto responsabile di una perdita di udito di tipo percettivo.

http://www.tanzariello.it/images/paget3.png

Nel morbo di Paget (osteite deformante) Tanzariello Malattie Dell’orecchio Interno Orecchio Interno ed Alterazione Ossee la perdita uditiva ha inizio nel periodo medio dell’età ed assume andamento progressivo. A mano a mano che le deformazioni ossee a livello endocranico progrediscono, determinano per compressione un deficit di alcuni nervi cranici (I-Il-VITI) mentre a livello della colonna vertebrale, per la compressione delle radici nervose, provocano un deficit moto- rio degli arti con sciatalgia, ecc.

Nell’osteogenesi imperfetta o Sindrome di Van der Hoeve-de Kleyn, Tanzariello Malattie Dell’orecchio Interno Orecchio Interno ed Alterazione Ossee oltre alla deformità delle ossa con spiccata tendenza alle fratture, ad anomalie dentarie e alle sclere blu, è presente una perdita dell’udito che è di tipo trasmissivo nel 14% dei casi,

Lafunzione uditiva si manifesta normalmente nell’età adulta ed è dovuta ad alterazioni ossee che interessano, oltre all’orecchio medio, anche quello interno compreso il canale uditivo.
Di interesse otoneurologico è anche la iperostosi frontale interna, una lesione che si riscontra soprattutto nel sesso femminile nel periodo medio della vita. Si tratta di una proliferazione che interessa esclusivamente la faccia interna dell’osso frontale.

Eccezionalmente, le alterazioni ossee possono localizzarsi anche in altri distretti delle ossa craniche. In alcuni casi può manifestarsi un quadro clinico caratterizzato da cefalea, manifestazioni epilettiche, turbe del sonno e turbe vestibolari (sindrome di Morgagni-Stewart-Morel ).19 pag 96

VEDI SOTTO.

Risultati immagini per crouzon sindrome L’ipoacusia, prevalentemente di tipo trasmissivo, rappresenta il sintomo anche della Sindrome di Crouzon o Disostosi Cranio-Facciale,20 pag 102 VEDI SOTTO Oltre al danno uditivo, dovuto ad anomalie della catena ossiculare, sono presenti craniostenosi, ipertelorismo, esoflalmo, malformazione della piramide nasale, ipoplasia del mascellare e anomalie dell’orecchio esterno.

visus Displasia ossea della capsula labirintica si può realizzare anche nella sindrome di Franceschetti o Disostosi Mandibolo-Facciale Tanzariello Disordini Uditivi Centrali sordità sindromiche con conseguente ipoacusia soprattutto di tipo trasmissivo ma anche di tipo percettivo. Un deficit della funzione uditiva si osserva pure nelle sindromi cervico-oculo-acustiche.

Nella sindrome di Wildervanck 19 Tanzariello Disordini Uditivi Centrali Sindromi Legata Al Cromosoma X che rappresenta una combinazione

Cervical Spine KFS example della sindrome di Klippel-Feil 20 Tanzariello Patologia Del Sistema Vestibolare Centrale Quadri Clinici Otoneurologici Da Alterazione Del Circolo Vertebro-Basilare

Risultati immagini per Duane Syndrome e di quella di Sindrome di Duane,21 pag 107 VEDI SOTTO. oltre alla fusione delle vertebre cervicali, alla paralisi dell’abducente con retrazione del bulbo oculare, ad occasionale palatoschisi e/o torcicollo, è presente anche sordità.

Risultati immagini per marfan syndrome and hearing loss Anche nella Sindrome di Marfan 22 pag 130 VEDI SOTTO si osserva un’ipoacusia che può essere percettiva, trasmissiva o mista. Essa si associa a distrofia scheletrica soprattutto degli arti, a miopia ed ectopia del cristallino, a lesioni cardio-vascolari, ad anomalie ossee del torace. Nell’osteite fibrocistica o malattia ossea di Recklinghausen 23 pag 160 VEDI SOTTO legata ad iperparatiroidismo primario. si possono talvolta osservare lesioni ossee anche a livello cranico. Si tratta di alterazioni ossee che comprendono sia le cisti sia i cosiddetti tumori bruni che, interessando in qualche caso la capsula labirintica, determinano un danno della funzione uditiva.

11.LABIRINTOPATIE ASSOCIATE A MALATTIE EREDITARIE DA DIFETTI ENZIMATICI

Risultati immagini per Gaucher disease Nel morbo di Gaucher,24 pag 176 VEDI SOTTO in particolare nella forma infantile o acuto-neuropatica, compaiono verso il 6° mese di vita, oltre all’epatosplenomegaha, anche alcune alterazioni neurologiche a carico dei nervi cranici, del cervelletto e del sistema extrapiramidale. In queste forme è tipica la presenza di cellule rotonde od ovalari del diametro di 20-l00s (cellule di Gaucher) nella milza, nel fegato, nel midollo osseo e nei linfonodi. Le lesioni nervose a carattere degenerativo interessano la corteccia, i nuclei della base e dei nervi cranici. Nella forma ossea, in qualche caso a carattere famigliare, isole di cellule di Gaucher possono localizzarsi anche nelle strutture ossee della rocca petrosa. Si tratta di una forma clinica a prognosi infausta causata da mutazioni genetiche che determinano un accumulo di glucocerebrosidi nel sistema reticolo-istiocitario.

Risultati immagini per Niemann Pick disease La malattia di Niemann Pick 25 pag. 223 VEDI SOTTO anch’essa d’origine congenita, è caratterizzata da un difetto enzimatico che porta all’accumulo di grandi quantità di sfigmomielina e di colesterolo nelle cellule reticolo-istiocitarie. Fegato, milza, midollo osseo e linfonodi presentano numerose cellule mesenchimali schiumose ricche di vacuohi che contengono gocce di sfigmomielina (cellule di Pick). Nella forma ossea si possono osservare focolai d’osteoporosi a carico della capsula labirintica.

Nelle forme ad esordio infantile delle istiocitosi delle cellule di Langerhans (malattia di Hand Schüller-Christian)26 pag. 247

VEDI SOTTO, i granulomi eosinofili formatisi per accumulo lipidico nelle cellule del sistema reticolo-istiocitario possono localizzarsi nelle ossa craniche a livello della rocca petrosa, della dura, delle strutture nervose cerebrali e di quelle cocleovestibolari.

Pertanto, una labirintopatia di natura congenita va sempre sospettata in tutti i casi in cui un deficit della funzione cocleare o cocleo-vestibolare insorga singolarmente oppure associato ad altre complicanze durante il periodo dell’infanzia. Una di queste è la comparsa di ricorrenti episodi di meningite con oto-rino-liquorrea che si manifestano in assenza di un obiettività patologica otomastoidea. In questi casi, va sospettata la presenza di una fistola labirintica nel contesto di un focolaio osteolitico della capsula labirintica d’origine disembriogenetica che metta in comunicazione gli spazi subaracnoidei con le cavità dell’orecchio medio. L’indagine neuroradiologica (TAC, RMN) delle rocche sarà in grado di risolvere il problema diagnostico ditale complicanza.

Ma il sospetto di un’alterazione congenita della capsula labirintica si deve avere anche se il deficit uditivo insorge in modo lento e progressivo in un periodo più tardivo verso il ventesimo anno di età soprattutto se il paziente presenta una o più lesioni malformative d’origine congenita che interessano alcuni organi o apparati.

1)Sindrome di Fourman – Sindrome Branchiootica 1; BOS1

Risultati immagini per BRANCHIOOTIC SYNDROME 1; titoli alternativi; simboli

BO SINDROME 1

BRANCHIOOTICA DISPLASIA

Sinossi clinica

TESTO

Un simbolo di cancelletto (#) è usata con questa voce l’evidenza che alcuni casi di sindrome branchiootica (BO) (BOS1) sono dovuti a mutazioni nel gene EYA1 ( 601653 ) nel cromosoma 8q13.

Anomalie del segmento anteriore, con o senza la cataratta è causata anche da mutazione nel gene EYA1.

Descrizione

Gli individui con la sindrome BO sono colpiti dalle stesse anomalie otiche e branchiali come quelli visti in individui con la sindrome branchio-oto-renale (vedi BOR1, 113650 ), ma mancano le anomalie renali ( Vincent et al., 1997 ).

Anche se Melnick et al. (1978)hanno sostenuto che la sindrome BO è distinta dalla sindrome BOR a causa della mancanza di anomalie renali e presenza variabile della sordità nel primo, Cremers e Fikkers-van Noord (1980) hanno suggerito che le 2 sindromi rappresentano una singola entità.

Vedere 113600 per una discussione di anomalie fessura branchiale, che possono essere correlati.

Eterogeneità genetica della sindrome di Branchiootic

Vedere anche BOS2 ( 120.502 ), che mappa sul cromosoma 1 e BOS3 ( 608.389 ), che mappa a 14q23 ed è causata da mutazioni nel gene SIX1 ( 601.205 ).

Caratteristiche cliniche

Fourman e Fourman (1955) descrivono una grande famiglia multigenerazionale nella quale 17 membri avevano pozzi preauricolari, 12 dei quali avevano anche lieve a grave ipoacusia neurosensoriale. Tra i membri della famiglia, senza pozzi preauricolari, 3 avevano perdita di udito: uno di questi individui avevano un pozzo branchiale. Alcuni insorgenza riportato perdita dell’udito durante l’infanzia, mentre altri hanno avuto inizio l’insorgenza a circa all’età di 20 anni. Audiogrammi ha mostrato la perdita sia alto e basso tono, di solito tono alto più di basso. Non c’è stata evidenza di disturbo vestibolare. Gli autori suggeriva che fosse per le orecchie, sordità, e fistole branchiale sono stati effetti indipendenti di un singolo gene dominante con penetranza incompleta.

Wildervanck (1962) riportarono di una famiglia nella quale 14 membri avevano entrambi orecchiette deformi, sedi marginali, o appendici preauricolari. Due avevano un sordità conduttiva moderata: bilaterale in 1 e unilaterale l’altro. La trasmissione è dominante con piena penetrazione. Wildervanck (1962) ha suggerito che questo era una sindrome differente da quello descritto da Fourman e Fourman (1955) . McLaurin et al. (1966) hanno riportato un gruppo di affini con anomalie branchiali e associati deficit uditivo simile a quella descritta da parenti Wildervanck (1962) . Brusis (1974) riportato una gemella simile a quello descritto da Fourman e Fourman (1955) .

Vincent et al. (1997) riportarono 2 famiglie con la sindrome BO. Le caratteristiche cliniche comprendeva branchiale fistole cervicale, padiglioni auricolari a forma di coppa, pozzi preauricolari, e neurosensoriale, conduttiva, o la perdita dell’udito mista. Non c’è stata evidenza di anomalie renali.

Spruijt et al. (2006) riportarono un infante con grave apnea ostruttiva del sonno causati da laringomalacia, pharyngomalacia, glossoptosi, e tracheobroncomalacia. Ha avuto anche fistole e orecchio anomalie branchiali bilaterali, tra cui pozzi dell’orecchio, eliche semplici e leggero a forma di coppa e basso-set orecchio sinistro. Le caratteristiche hanno suggerito la sindrome BO. Altri risultati inclusi micro e retrognazia, ma reni e udito erano normali. L’intervento chirurgico ha migliorato l’ostruzione delle vie aeree superiori, ma il ritardo lieve e lo sviluppo mentale e motorio sono stati osservati all’età di 11 mesi. La madre forma lieve mostrato retrognazia mite, lato sinistro del collo branchiale fistola, pit preauricolare del lato sinistro e lato destro cisti branchiale nel collo. Kidney ultrasuoni e udito erano normali. Sia la madre che il figlio erano eterozigoti per una mutazione nel gene troncante EYA1 ( 601653,0015 ). Spruijt et al. (2006) ha sottolineato la variabilità fenotipica della sindrome BO associata a mutazioni EYA1.

Citogenetica

Haan et al. (1989) ha riportato un complesso riarrangiamento ereditaria di 8q cromosoma associata sia con la sindrome trichorhinophalangeal (TRPS1; 190.350 ) e la sindrome BOS in una famiglia australiana interessata che mostra caratteristiche di entrambi i disturbi. pozzi preauricolari o seni branchiali erano presenti in tutti gli 8 membri studiato nei minimi dettagli; 7 di questi aveva la sordità, l’eccezione che è il più giovane. Tre i punti di interruzione in 8Q sono stati identificati, con conseguente ins dir (8) (q24.11q13.3q21.13). Uno di loro era coerente con la posizione precedentemente assegnato del locus TRPS1 su 8q24. Haan et al. (1989) ha concluso che la sindrome BOS è causata da una mutazione in uno 8q13.3 o 8q21.13.

Gu et al. (1996) fatto uso di una linea cellulare da uno dei membri affetti della famiglia riportata da Haan et al. (1989) . YACs che coprono l’intervallo BO da D8S543 a D8S541 sono state usate come la fluorescenza a sonde di ibridazione in situ. Oltre all’inserimento diretto citogeneticamente definita di materiale da 8q13.3-q21.13 in 8q24.11, una delezione in precedenza non identificato di poco meno di 1 megabase è stato trovato in 8q13.3. Questi dati ristretto la posizione più probabile del gene BO ad una regione tra D8S543 e D8S279.

KALATZIS et al. (1996) usato similmente la linea cellulare descritta da Haan et al. (1989) e ha identificato una delezione associata con la fluorescenza in situ ibridizzazione analisi del punto di rottura 8q traslocazione. La generazione di un contig YAC e l’isolamento di sovrapposizione ricombinante P1 e cloni lambda fago dalla regione consentito ulteriore caratterizzazione della delezione. La sua dimensione è stata stimata essere tra i 470 ei 650 kb, ed è stato affiancato dal marcatori polimorfici D8S1060 e D8S1807.

Mappatura

Vincent et al. (1997) analizzarono 2 grandi famiglie indipendenti in cui ciascuno degli 8 membri affetti presentata esclusivamente con sindrome di BO. In entrambe le famiglie, analisi di linkage mappato il gene-malattia per la stessa regione sul cromosoma 8q13.3.

Eterogeneità Genetica

Stratakis et al. (1998) escluso il collegamento a 8q13.3 in una grande famiglia con autosomica dominante presunta sindrome BO abbraccia 4 generazioni. pozzi dell’orecchio erano presenti in tutti i 15 pazienti, mentre la perdita e altre anomalie arco branchiale dell’udito erano presenti nel 40% e 20% rispettivamente. Nessuno dei membri affetti avevano anomalie renali o lacrimale stenosi del dotto.

Genetica molecolare

Vincent et al. (1997) hanno dimostrato una inserzione di 2 bp nel gene EYA1 ( 601653,0003 ) in 1 di 2 famiglie con sindrome di BO. In l’altra famiglia, hanno rilevato una delezione di 8 bp ( 601653,0004 ).

Spruijt et al. (2006) identificarono una mutazione eterozigote nel gene EYA1 ( 601653,0014 ) in un neonato con una forma variante della sindrome BO.

Le anomalie del segmento anteriore con o senza cataratta

Azuma et al. (2000) hanno esaminato il DNA genomico isolato da pazienti con vari tipi di anomalie oculari sviluppo per mutazioni EYA1 mediante l’uso di PCR-SSCP e sequenziamento. Essi hanno identificato 3 nuova mutazioni missense in pazienti che avevano cataratta congenita e anomalie del segmento anteriore oculare (vedi, ad esempio, 601653,0008 – 601.653,0 mila nove ).

Guarda anche:

Cremers et al. (1981) ; Fitch et al. (1976) ; Hoskins et al. (2007) ; Rowley (1969)

REFERENCES

1. Azuma, N., Hirakiyama, A., Inoue, T., Asaka, A., Yamada, M. Mutations of a human homologue of the Drosophila eyes absent gene (EYA1) detected in patients with congenital cataracts and ocular anterior segment anomalies. Hum. Molec. Genet. 9: 363-366, 2000. [PubMed: 10655545 , related citations ] [PubMed: 10655545 , related citations ] [ Full Text ]

2. Brusis, T. Gleichzeitiges Vorkommen von degenerativer Innenohrschwerhoerigheit, Vestibularisstoerung, beiderseitigen Ohr-und lateralen Halsfisteln bei mehreren Mitgliedern einer Familie. Laryng. Rhinol. Otol. 53: 131-139, 1974.

3. Cremers, CWRJ, Fikkers-Van Noord, M. The earpits-deafness syndrome: clinical and genetic aspects. Int. J. Pediat. Otorhinolaryngol. 2: 309-322, 1980.

4. Cremers, CWRJ, Thijssen, HOM, Fischer, AJEM, Marres, EHMA Otological aspects of the earpit-deafness syndrome. ORL 43: 223-239, 1981. [PubMed: 6973119 , related citations ]

5. Fitch, N., Lindsay, JR, Srolovitz, H. The temporal bone in the preauricular pit, cervical fistula, hearing loss syndrome. Ann. Otol. Rhinol. Laryng. 85: 268-275, 1976. [PubMed: 1083706 , related citations ]

6. Fourman, P., Fourman, J. Hereditary deafness in family with ear-pits (fistula auris congenita). Brit. Med. J. 2: 1354-1356, 1955. [PubMed: 8824802 , related citations ] [ Full Text ]

7. Gu, JZ, Wagner, MJ, Haan, EA, Wells, DE Detection of a megabase deletion in a patient with branchio-oto-renal syndrome (BOR) and tricho-rhino-phalangeal syndrome (TRPS): implications for mapping and cloning of the BOR gene. Genomics 31: 201-206, 1996. [PubMed: 8824802 , related citations ] [ Full Text ]

8. Haan, EA, Hull, YJ, White, S., Cockington, R., Charlton, P., Callen, DF Tricho-rhino-phalangeal and branchio-oto syndromes in a family with an inherited rearrangement of chromosome 8q. Am. J. Med. Genet. 32: 490-494, 1989. [PubMed: 2773990 , related citations ]

9. Hoskins, BE, Cramer, CH, II, Silvius, D., Zou, D., Raymond, RM, Jr., Orten, DJ, Kimberling, WJ, Smith, RJH, Weil, D., Petit, C., Otto, EA, Xu, P.-X., Hildebrandt, F. Transcription factor SIX5 is mutated in patients with branchio-oto-renal syndrome. Am. J. Hum. Genet. 80: 800-804, 2007. [PubMed: 17357085 , images ,related citations ] [ Full Text ]

10. Kalatzis, V., Abdelhak, S., Compain, S., Vincent, C., Petit, C. Characterization of a translocation-associated deletion defines the candidate region for the gene responsible for branchio-oto-renal syndrome. Genomics 34: 422-425, 1996. [PubMed: 8786145 , related citations ] [ Full Text ]

11. McLaurin, JW, Kloepfer, HW, Laguaite, JK, Stallcup, TA Hereditary branchial anomalies and associated hearing impairment. Laryngoscope 76: 1277-1288, 1966.

12. Melnick, M., Hodes, ME, Nance, WE, Yune, H., Sweeney, A. Branchio-oto-renal dysplasia and branchio-oto dysplasia: two distinct autosomal dominant disorders. Clin. Genet. 13: 425-442, 1978. [PubMed:657583 , related citations ]

13. Rowley, PT Familial hearing loss associated with branchial fistulas. Pediatrics 44: 978-985, 1969. .[PubMed: 5365063 , related citations ]

14. Spruijt, L., Hoefsloot, LH, van Schaijk, GHWH, van Waardenburg, D., Kremer, B., Brackel, HJL, de Die-Smulders, CEM Identification of a novel EYA1 mutation presenting in a newborn with laryngomalacia, glossoptosis, retrognathia, and pectus excavatum. (Letter) Am. J. Med. Genet. 140A: 1343-1345, 2006. .[PubMed: 16691597 , related citations ] [ Full Text ]

15. Stratakis, CA, Lin, JP, Rennert, OM Description of a large kindred with autosomal dominant inheritance of branchial arch anomalies, hearing loss, and ear pits, and exclusion of the branchio-oto-renal (BOR) syndrome gene locus (chromosome 8q13.3). Am. J. Med. Genet. 79: 209-214, 1998. [PubMed: 9788564 ,related citations ] [ Full Text ]

16. Vincent, C., Kalatzis, V., Abdelhak, S., Chaib, H., Compain, S., Helia, J., Vaneecloo, F.-M., Petit, C. BOR and BO syndromes are allelic defects of EYA1. Europ. J. Hum. Genet. 5: 242-246, 1997. [PubMed: 9359046 ,related citations ]

17. Wildervanck, LS Hereditary malformations of the ear in three generations. Acta Otolaryng. 54: 553-560, 1962. [PubMed: 14006981 , related citations ]

Risultati immagini per Nathalie syndrome 2)La sindrome di Nathalie o malattia di Nathalie è una malattia genetica estremamente rara caratterizzata da prima infanzia sordità , cataratta , atrofia muscolare anomalie scheletriche, ritardo della crescita, bassi caratteri sessuali secondari ,cambiamenti nel ECG . ^[1]

La sindrome è stata in una famiglia olandese con 3 sorelle (uno di nome Nathalie) e un fratello descritto.

Diffusione Finora solo una famiglia è stato descritto, l’eredità è fatto autosomica – recessiva . ^[2]

Causa ]

L’ eziologia non è nota.

I sintomi clinici

criteri clinici sono: ^[1]

· la sordità della prima infanzia

· cataratta bilaterale

· atrofia muscolare, midollo probabilmente

· alterazioni elettrocardiografiche

· anomalie scheletriche, come osteocondrosi

· ritardo della crescita

· caratteri sessuali secondari Sottoutilizzate

La diagnosi differenziale

Deve essere differenziato:

· malattia Fazio-Londe

· Sclerosi laterale amiotrofica

· Sindrome di Brown-Vialetto-van-Laere

· sindrome di Joubert

· Madras malattia del motoneurone (MMND)

Letteratura

· CW Cremers, BG Ter Haar, TJ Van Rens: La sindrome di Nathalie. Una nuova sindrome ereditaria In: .. genetica clinica Vol 8, n ° 5 nel novembre 1975, ISSN 0009-9163 , pp 330-340, PMID 1.204.231 .

Riferimenti

1. ↑ ^{Hochspringen nach:}^un ^b G. Burg, J. Kunze, D. Pongratz, PG Scheurlen, A. Schinzel, J. Spranger (ed.): Le sindromi cliniche. Sindromi, sequenze e di sintomi .. 7 Edizione. Urbano & Schwarzenberg, 1990 ISBN 3-541-01727-9 , S. 521a

2. Hochspringen↑ Nathalie sindrome. In: Orphanet (database malattie rare).

Risultati immagini per facio oculo acoustico renal syndrome

Risultati immagini per sindrome di Laurence-Moon-Biedl (4)Nome.SINDROME DI LAWRENCE-MOON (SLM) Sinonimo di : SINDROME DI BARDET-BIEDL

Definizione

La sindrome di Laurence-Moon (SLM) è in campo medico una condizione autosomica recessiva caratterizzata da ipogonadismo; degenerazione spinocerebellare; ritardo mentale; retinite pigmentosa; obesità. Tale sindrome era in precedenza denominata sindrome di Laurence-Moon-Biedl fino a quando la sindrome di Bardet-Biedl non e stata identificata come un’entità distinta (From J Med Genet 1997 Feb;34(2):92-8)- Medline Thesaurus Tale sindrome può essere anche la conseguenza di un trapianto di reni,[1] per questo bisognerebbe effettuare degli esami prima di tale operazione.[2]

Epidemiologia

La sua incidenza comprende i bambini di entrambe i sessi intorno alla prima decade di vita.

Segni e sintomi

Le manifestazioni cliniche comprendono ritardo mentale, difficoltà nel linguaggio, retinite pigmentosa, ipogenitalismo, retinopatia; il quadro e dominato dal coinvolgimento neurologico progressivo con atassia e paraplegia spastica.

Ciò che lo differenzia dall’altra sindrome è l’assenza di altri sintomi come la polidattilia, obesità e anomalie ai reni., a differenza di quanto accade nei pazienti affetti da sindrome di Bardet-Biedl (R.M. Winter, M. Baraitser, London Dysmorphology Database, Oxford Medical Databases, 2000).

Storia naturale

L’ipogenitalismo e presente alla nascita ed e dovuto ad ipogonadismo ipogonadotropo.
Le manifestazioni cliniche neurologiche comprendono ritardo mentale ed atassia; nei pazienti si manifesta una paraplegia spastica progressiva nella prima eta adulta. Le manifestazioni oftalmologiche consistono in una chiazzatura retinica dovuta ad un ispessimento della retina e conducono ad una atrofia ottica progressiva ed in fase finale alla cecita (Orphanet).

Eziologia

E una malattia genetica ad eziologia sconosciuta, trasmessa come carattere autosomico recessivo (Orphanet). . È stato descritto ritardo della crescita. La sindrome è trasmessa come carattere autosomico recessivo e in alcuni pazienti sono state identificate mutazioni nel gene BBS5 (responsabile della sindrome di Bardet-Biedl, SBB) e nel gene MKKS (responsabile della sindrome di McKusick-Kaufman). La differenza tra la SBB e la SLM non è del tutto chiara. L’assenza di obesità nella SLM e la presenza di polidattilia nella SBB permettono di distinguere le due malattie, ma la comparsa di questi due segni nella SBB è variabile. La SLM, come la sindrome di McKusick-Kaufman, potrebbe rappresentare una variante della SBB ma, dato che non sono stati effettuati test sui pazienti affetti da SLM nella fase iniziale, i rapporti tra queste malattie non sono ancora chiari. Non è disponibile nessun trattamento efficace per la SLM e la presa in carico è basata solo su interventi di supporto.

Terapia

La terapia e di supporto.

Bibliografia

New criteria for improved diagnosis of Bardet-Biedl syndrome: results of a population survey
Beales-PL; Elcioglu-N; Woolf-AS; Parker-D; Flinter-FA
JOURNAL-OF-MEDICAL-GENETICS. JUN 1999; 36 (6) : 437-446
Ocular findings in the Laurence-Moon-Bardet-Biedl syndrome
Riise-R; Andreasson-S; Wright-AF; Tornqvist-K
ACTA-OPHTHALMOLOGICA-SCANDINAVICA. DEC 1996; 74 (6) : 612-617
The cause of death in Laurence-Moon-Bardet-Biedl syndrome
Riise-R
ACTA-OPHTHALMOLOGICA-SCANDINAVICA. 1996; 74 Suppl. 219 : 45-47
Electroretinographic alterations in the Laurence-Moon-Bardet-Biedl phenotype
Iannaccone-A; Vingolo-EM; Rispoli-E; DePropris-G; Tanzilli-P; Pannarale-MR
ACTA-OPHTHALMOLOGICA-SCANDINAVICA. FEB 1996; 74 (1) : 8-13
Mental disorders in the Laurence-Moon-Bardet-Biedl syndrome
Bieder-J; MaesBieder-F
ANNALES-MEDICO-PSYCHOLOGIQUES. JUN 1996; 154 (4) : 264-265
Laurence, Moon, Bardet, and Biedl: Reflections on a syndrome
Bray-GA
OBESITY-RESEARCH. JUL 1995; 3 (4) : 383-386
[Laurence-Moon (Bardet-Biedl) syndrome with growth hormone deficiency]
Chalvon-Demersay-A; Tardieu-M; Crosnier-H; Benichou-JJ; Pienkowski-C; Rochiccioli-P; Labrune-B
Arch-Fr-Pediatr. 1993 Dec; 50(10): 859-62
Laurence-Moon-Biedl syndrome: report of two cases.
Lin-HS; Lin-TY
J-Formos-Med-Assoc. 1993 Oct; 92(10): 904-6
Clinical aspects of renal involvement in Bardet-Biedl syndrome.
Anadoliiska-A; Roussinov-D
Int-Urol-Nephrol. 1993; 25(5): 509-14

1.Langer RM, Földes K, Szalay L, Járay J, Laurence-Moon-Bardet-Biedl syndrome for kidney transplantation at the age of 57 years, in Transplant Proc, vol. 37, dicembre 2005, pp. 4223-4.

2.^ Uçar B, Yakut A, Kural N, Büyükaşik F, Vardareli E, Renal involvement in the Laurence-Moon-Bardet-Biedl syndrome: report of five cases, in Pediatr Nephrol., vol. 11, febbraio 1997, pp. 31-35.

3.^ Chen CL, Chung CY, Cheng PT, Chen CH, Chen MH, Linguistic and gait disturbance in a child with Laurence-Moon-Biedl syndrome: left temporal and parietal lobe hypoplasia, in Am J Phys Med Rehabil., vol. 83, gennaio 2004, pp. 69-74.

4.^ Kara IG, Düzcan F, Aktan E, Laurence-Moon-Biedl syndrome with vaginal atresia], in Scand J Plast Reconstr Surg Hand Surg., vol. 83, 2002, pp. 69-74.

Risultati immagini per sindrome di Alstrom-Hallgren La sindrome di Alström (5) è una malattia multisistemica caratterizzata da distrofia dei coni-bastoncelli, perdita dell’udito, obesità, resistenza all’insulina e iperinsulinemia, diabete mellito tipo 2, cardiomiopatia dilatativa (CMD), disfunzione renale e epatica progressiva.

A livello mondiale sono stati individuati circa 450 casi. I segni clinici, l’età di esordio e la gravità possono variare significativamente tra le diverse famiglie e all’interno della stessa famiglia. La distrofia retinica dei coni-bastoncelli di solito si sviluppa poche settimane dopo la nascita. I primi sintomi sono il nistagmo e la fotodisforia grave o la sensibilità alla luce, che sono progressive e evolvono verso la cecità, di solito entro la seconda decade di vita. La maggior parte dei pazienti sviluppa sordità neurosensoriale bilaterale a evoluzione lenta, che può essere leggera o moderata. La cardiomiopatia dilatativa si manifesta in circa due terzi dei pazienti neonati o adolescenti. I pazienti rischiano di essere colpiti da insufficienza cardiaca congestizia improvvisa a tutte le età. I segni precoci presenti più regolarmente comprendono l’obesità, la resistenza all’insulina e l’iperinsulinemia. I pazienti presentano facies caratteristica (occhi infossati e viso arrotondato, orecchie spesse, calvizie prematura sulla fronte e capelli sottili). La maggior parte dei bambini ha piedi piatti larghi e spessi con dita dei piedi e delle mani tozze e corte, senza polidattilia o sindattilia. Sono frequenti la nefropatia a evoluzione lenta, la disfunzione epatica, la malattia respiratoria cronica, l’ipertrigliceridemia e l’ipertensione. Molti pazienti hanno un’intelligenza normale, anche se in alcuni casi è stato osservato un ritardo dello sviluppo psicomotorio e cognitivo. La sindrome di Alström è dovuta a mutazioni del gene ALMS1 ed è trasmessa come carattere autosomico recessivo. La diagnosi è confermata dall’individuazione dei due alleli mutati o di un solo allele mutato di ALMS1 in presenza di segni clinici tipici. Se le mutazioni di ALMS1 sono note, è possibile la diagnosi prenatale e la consulenza genetica nei neonati a rischio. La diagnosi differenziale si pone con la sindrome di Bardet-Biedl, la sindrome di Biemond tipo 2, la sindrome di Wolfram, la sindrome di Cohen, la distrofia muscolare congenita (DMC) infantile sporadica e i disturbi mitocondriali (si vedano questi termini). Non esiste una terapia specifica, ma la diagnosi e un intervento precoce possono rallentare l’evoluzione e migliorare le attese e la qualità di vita dei pazienti. La presa in carico prevede un attento monitoraggio e il trattamento dei sintomi clinici. Le attese di vita superano raramente i 40 anni.

LA SINDROME DI ALSTRÖM APPROFONDIMENTO

Definizione

La sindrome di Alström (ALMS) è una malattia autosomica recessiva molto rara, descritta per la prima volta nel 1959 da C.H. Alström. Si caratterizza principalmente per la comparsa progressiva di degenerazione retinica, ipoacusia, obesità e diabete mellito di tipo II. Nel 1997 è stato per la prima volta localizzato il gene responsabile della sindrome (ALMS1) sul braccio corto del cromosoma 2 (2p13). Il numero totale di pazienti con ALMS finora riconosciuti è di circa 300 (archivio di Alström Syndrome International e Jackson Laboratory). La sindrome si osserva con maggiore frequenza nelle popolazioni originarie dall’Europa centrale e settentrionale anche se sono stati descritti pazienti in tutti e cinque i continenti.

Eziopatogenesi

Le rare valutazioni autoptiche o gli esami istologici di biopsie di tessuti, principalmente fegato e cuore, hanno sistematicamente evidenziato la presenza di una marcata fibrosi interstiziale, sia focale che disseminata. Tuttavia al momento attuale non è chiaro se i processi di fibrosi costituiscano il “primum movens” della sindrome o se siano più semplicemente un epifenomeno.

Nel 2002, due differenti gruppi di ricerca hanno identificato il gene ALMS1 e hanno segnalato la presenza di mutazioni specifiche responsabili della sindrome di Alström non osservabili nella popolazione generale. Il gene ALMS1, la cui funzione non è ancora nota, codifica per un cDNA di 23 esoni. Il suo trascritto codifica a sua volta per una proteina di 4.169 aminoacidi che potrebbe svolgere un ruolo importante nella regolazione del citoscheletro. Fino ad ora sono state pubblicate 25 mutazioni del gene ALMS1, soprattutto a livello degli esoni 8, 10 e 16. Il gene ALMS1 è espresso a bassi livelli in tutti i tessuti dell’organismo e non condivide omologie di sequenza significative con altri geni noti. Nell’ALMS è frequentemente osservabile una variabilità fenotipica anche fra individui con la stessa mutazione probabilmente a causa di altri fattori genetici o ambientali che interferiscono con il gene ALMS1.

Sistemi coinvolti

Sistema visivo.

La distrofia retinica compare molto precocemente, solitamente già nel primo anno di vita, e la retinopatia pigmentosa è un aspetto distintivo dell’ALMS. Fra i disturbi visivi iniziali ricordiamo il nistagmo che compare precocemente già nei primi mesi di vita, il blefarospasmo secondario a fotofobia, e una riduzione dell’acuità visiva. Nella prima decade di vita si osserva una progressiva perdita della vista che conduce solitamente a cecità, sino alla perdita della percezione della luce, nella seconda decade. Un altro aspetto tipico del coinvolgimento oculare nell’ALMS è dato dalla comparsa di cataratta sottocapsulare posteriore. In alcuni pazienti si possono anche osservare atrofia dell’iride, drusen della papilla del nervo ottico, degenerazione maculare con aspetto a cellophane, perdita del riflesso foveale e un aspetto a sale e pepe che interessa il polo posteriore dell’occhio. La fluorangiografia mostra un’atrofia epiteliale pigmentosa della retina confluente, severa e diffusa. Il nistagmo tende generalmente a diminuire con il passare degli anni e talvolta scompare completamente. La degenerazione retinica si caratterizza inoltre per la precoce perdita della visione centrale.

L’esame oftalmoscopico non è solitamente utile per la diagnosi precoce dell’ALMS perché può evidenziare un quadro completamente normale, soprattutto nel primo anno di vita. Più avanti è possibile invece riscontrare la tipica riduzione del diametro dei vasi, il pallore a livello della papilla del nervo ottico e la degenerazione retinica. Tuttavia in alcuni pazienti l’esame oftalmoscopico del fondo oculare è fortemente ostacolato dalla presenza di cataratta.

Sistema uditivo.

L’ipoacusia di tipo neurosensoriale, progressiva e bilaterale, è tipicamente osservabile nei pazienti con ALMS. Al contrario la funzione vestibolare sembra essere conservata. Rispetto alla popolazione generale le infezioni dell’orecchio medio iniziano molto più precocemente nei bambini e con una maggiore frequenza.

Poiché l’ipoacusia progredisce lentamente e inizia dopo l’acquisizione delle capacità verbali solitamente non si associa anche una compromissione del linguaggio. I primi sintomi di ipoacusia sono caratterizzati dalla comparsa di tinniti, acufeni e il paziente perde progressivamente la capacità di comprendere le parole. L’audiogramma mostra generalmente un peggioramento progressivo e simmetrico della percezione dei suoni sia per le alte che per le basse frequenze. L’impiego di protesi acustiche permette tuttavia di correggere il difetto dell’udito nella maggior parte dei casi.

Sistema endocrino-metabolico

Una caratteristica comune a molti pazienti con ALMS è data dal riscontro precoce di iperinsulinemia, secondaria a resistenza periferica, che nel corso degli anni porta fino a quadri conclamati di diabete mellito di tipo 2. Le basi molecolari dell’insulino-resistenza nell’ALMS non sono state ancora chiarite. I pazienti ALMS diabetici tendono ad essere maggiormente responsivi alla terapia con ipoglicemizzanti orali piuttosto che all’insulina e quando questa è necessaria si rendono necessari dosaggi molto elevati per ottenere un buon controllo metabolico.

Nell’ALMS sono state segnalate alterazioni del metabolismo lipidico e in particolare elevati livelli di trigliceridi (fino a più di 1600 mg/dl) non sempre correlabili al grado di insulino-resistenza o diabete.

La bassa statura è una caratteristica tipica dei pazienti adulti mentre nei bambini si osserva frequentemente un’altezza normale o superiore alla media. Sempre nei bambini è riscontrabile un’età ossea avanzata. Esistono inoltre sporadiche segnalazioni che evidenziano un deficit di ormone della crescita nell’ALMS.

Nei maschi è presente un ipogonadismo ipergonadotropo, con elevati valori basali di LH-FSH e riduzione dei livelli di testosterone. Talvolta le donne presentano irregolarità mestruali e iperandrogenismo, ma non sono stati riportati casi di ipogonadismo. Fino ad oggi nessun paziente con ALMS ha avuto figli. Una certa percentuale di pazienti sembra essere inoltre affetta da ipotiroidismo non autoimmune.

L’obesità è una caratteristica peculiare e costante dell’età pediatrica, ma la sua eziologia è del tutto sconosciuta. Il peso alla nascita nei pazienti con ALMS è tuttavia normale, poi aumenta progressivamente, e a partire dalla seconda-terza decade di vita si assiste generalmente ad una progressiva normalizzazione del peso.

Sistema cardiocircolatorio

La cardiomiopatia dilatativa è frequentemente osservabile nei pazienti con ALMS e ad essa è imputabile una percentuale non trascurabile dei decessi. Nella storia naturale della cardiopatia sembrano distinguersi due gruppi di pazienti: quelli in cui la cardiomiopatia dilatativa si presenta precocemente talvolta come primo segno della malattia già in età infantile (solitamente entro il primo anno di vita), e quelli in cui la cardiomiopatia insorge più tardivamente nell’età giovane-adulta. La maggior parte dei bambini sopravvive al primo episodio di scompenso cardiaco, anche se una parte di essi potrà andare incontro a recidive nelle decadi successive fino alla progressiva comparsa di insufficienza cardiaca congestizia. Da un punto di vista istopatologico il rilievo più importante è rappresentato ancora una volta dalla marcata fibrosi del tessuto cardiaco. Malgrado la fibrosi sia una caratteristica peculiare della malattia non è stata tuttavia mai documentata un’aumentata prevalenza di aritmie.

Sistema urinario

I pazienti con ALMS presentano con una certa frequenza, soprattutto dopo la seconda-terza decade di vita, un progressivo peggioramento della funzione renale. Dal punto vista anatomopatologico è osservabile infatti un processo di grave nefroangiosclerosi. L’insufficienza renale può condizionare fortemente la prognosi a lungo termine dei pazienti.

Sistema gastrointestinale

I pazienti affetti da ALMS presentano spesso segni clinici e laboratoristici di coinvolgimento epatico con tipico riscontro di elevazione delle transaminasi. I meccanismi patogenetici del danno epatico sono sconosciuti e tale organo viene interessato da uno spettro assai ampio di lesioni che partono dalla semplice steatosi fino a quadri di cirrosi conclamata anche sul piano clinico con ipertensione portale. Alcuni autori hanno sostenuto che alla base dell’insufficienza epatica vi sia un’anormale funzione mitocondriale. Non sembra che siano comunque coinvolti meccanismi autoimmuni, virali o metabolici. L’insufficienza epatica costituisce una causa di decesso relativamente frequente nei pazienti con ALMS. L’ipertensione portale è una complicanza della cirrosi epatica e spesso si manifesta con varici esofagee, ascite ed encefalopatia. In alcuni pazienti è riscontrabile reflusso gastroesofageo. Raramente si osservano pancreatici acute, la cui causa sembra da ascrivere all’ipertrigliceridemia.

Sistema cognitivo.

La maggior parte dei pazienti affetti da ALMS presenta un’intelligenza normale, con normale sviluppo cognitivo, anche se sono stati segnalati alcuni casi con ritardo mentale, difetti del linguaggio, difficoltà nel risolvere problemi e problematiche psichiche. Circa un terzo dei pazienti sembra avere disturbi neurologici.

Diagnosi

La diagnosi di sindrome di Alström non è agevole, per il sovrapporsi di alcuni aspetti clinici di questa patologia con altre malattie. La sindrome è molto rara, poco conosciuta e talvolta i pazienti con ALMS vengono erroneamente considerati affetti da altre patologie più note quali ad esempio la sindrome di Bardet-Biedl, l’amaurosi congenita di Leber, la cardiomiopatia dilatativa sporadica, la sindrome di Usher e alcuni disordini mitocondriali. Oltre al caratteristico fenotipo e correlati clinici per porre diagnosi di sindrome di Alström è necessario effettuare uno studio del gene ALMS1 per la ricerca di mutazioni.

Trattamento

Non sono stati descritti trattamenti specifici per la sindrome di Alström. È necessario un approccio multidisciplinare al paziente, effettuato da specialisti esperti in questa patologia, al fine anche di prevenire le sue molteplici complicanze. La sindrome di Alström non coinvolge solo il paziente, ma anche la sua famiglia alla quale è quindi necessario fornire un adeguato supporto.

References

1. Jump up^ “Alström Syndrome – NORD (National Organization for Rare Disorders)”. NORD (National Organization for Rare Disorders). Retrieved 2015-12-07.

2. Jump up^ Joy T, Cao H, Black G, Malik R, Charlton-Menys V, Hegele RA, Durrington PN (2007). “Alstrom syndrome (OMIM 203800): a case report and literature review.” (PDF). Orphanet Journal of Rare Diseases. 2 (1): 49. doi:10.1186/1750-1172-2-49. PMC 2266715. PMID 18154657.

3. ^ Jump up to:^a ^b ^c ^d ^e ^f “Alstrom syndrome – New Bridge Organic Market Jacksonville”. www.newbridgeorganicmarket.com. Retrieved 2015-12-06.

4. Jump up^ “Alström Syndrome – NORD (National Organization for Rare Disorders)”. NORD (National Organization for Rare Disorders). Retrieved 2015-11-05.

5. ^ Jump up to:^a ^b ^c “Alström syndrome”. Genetics Home Reference. 2015-11-30. Retrieved 2015-12-06.

6. Jump up^ “Alstrom Syndrome”. Healthline. Retrieved 2015-12-06.

7. ^ Jump up to:^a ^b ^c Alström Syndrome

8. Jump up^ “Alstrom Syndrome”. Healthline. Retrieved 2015-12-06.

9. ^ Jump up to:^a ^b ^c “Alström Syndrome – Symptoms, Diagnosis, Treatment of Alström Syndrome – NY Times Health Information”. www.nytimes.com. Retrieved 2015-12-06.

10. ^ Jump up to:^a ^b ^c “Alstrom syndrome – Nature’s Corner”. www.naturescornermkt.com. Retrieved 2015-12-06.

11. ^ Jump up to:^a ^b “Alstrom Syndrome”. Healthline. Retrieved 2015-12-06.

12. ^ Jump up to:^a ^b “Alstrom syndrome – Clark’s Nutrition”. www.clarksnutrition.com. Retrieved 2015-11-04.

13. Jump up^ “About Alström Syndrome”. www.deafblindinternational.org. Retrieved 2015-12-06.

14. Jump up^ Badano, Jose L.; Norimasa Mitsuma; Phil L. Beales; Nicholas Katsanis (September 2006). “The Ciliopathies : An Emerging Class of Human Genetic Disorders”. Annual Review of Genomics and Human Genetics. 7: 125–148. doi:10.1146/annurev.genom.7.080505.115610. PMID 16722803. Retrieved 2008-06-15.

15. Jump up^ Manara, R.; Citton, V.; Maffei, P.; Marshall, J. D.; Naggert, J. K.; Milan, G.; Vettor, R.; Baglione, A.; Vitale, A. (2015-01-01). “Degeneration and plasticity of the optic pathway in Alström syndrome”. AJNR. American journal of neuroradiology. 36 (1): 160–165. doi:10.3174/ajnr.A4115. ISSN 1936-959X. PMID 25355816.

(6)Malattia di Refsum

La Malattia di Refsum, nota anche come malattia di Refsum classica o dell’adulto, eredopatia polineuritiforme atactica, malattia da carenza di acido fitanico ossidasi e malattia da accumulo di acido fitanico,^[1]^[2]^[3]^[4], è una malattia neurologica, ereditaria a carattere autosomico recessivo, che deriva dalla sovraccumulo di acido fitanico nelle cellule e nei tessuti. È uno dei numerosi disturbi che presero il nome dal neurologo norvegese Sigvald Bernhard Refsum (1907–1991).^[5]^[6]

Classificazione

Risultati immagini per refsum disease La Malattia di Refsum degli adulti può essere suddivisa in due sottotipi: malattia di Refsum adulta tipo-1 e malattia di Refsum adulto tipo-2. Il tipo-1 deriva da una mutazione nel gene fitanoil-CoA idrossilasi (in inglese phytanoyl-CoA alpha-hydroxylase, acronimo PAHX o PHYH) mentre il tipo-2 deriva da mutazioni nel gene perossisomiale 7 (PEX7).^[1] La malattia di Refsum dell’adulto non deve essere confusa con la malattia infantile di Refsum, un disordine nella biogenesi dei perossisomi per carenze nel catabolismo degli acidi grassi a catena molto lunga e degli acidi grassi a catena ramificata (tra cui l’acido fitanico) e nella biosintesi dei plasmalogeni, una sottoclasse di fosfolipidi.^[1]^[7]

Caratteristiche

L’esordio della sintomatologia è più comune durante l’infanzia oppure l’ adolescenza. I sintomi evolvono con un decorso progressivo, anche se possono verificarsi periodi di remissione di durata variabile. La descrizione originale della malattia ad opera di Sigvald Refsum è estremamente precisa. Praticamente tutti i pazienti affetti da questa patologia presentano quattro caratteristiche manifestazioni cliniche:la polineuropatia periferica, la degenerazione ed atassia cerebellare, la retinite pigmentosa ed una alterazione nel rapporto proteico-cellulare del liquor cerebrospinale (aumento del contenuto di proteine in assenza di un aumento delle cellule, la cosiddetta dissociazione albuminocitologica. In molti, ma non in tutti i pazienti, è possibile che vi siano anche altri sintomi, tra cui deficit uditivi di tipo neurogeno, pelle squamosa (ittiosi), malformazioni scheletriche, deficit cardiaci. In alcuni pazienti si registrano anche perdita pressoché totale della capacità di percepire gli odori, cataratta ed altre anomalie a carico dell’occhio (ad esempio cecità notturna). Le alterazioni cerebellari si manifestano prevalentemente con l’atassia ed oscillazioni dell’andatura. Talvolta si osservanistagmo di origine cerebellare e tremore intenzionale. Le manifestazioni cardiache consistono generalmente in miocardiopatia con cardiomegalia, insufficienza cardiaca, disturbi della conduzione miocardica che possono anche portare alla morte improvvisa. Per quanto riguarda le malformazioni scheletriche è frequente riscontrare un accorciamento o un allungamento delle ossa metatarsali. Si registrano inoltre sindattilia (fusione di due o più dita), dita delle mani (talvolta ossa metacarpali) corte ed allargate e dita dei piedi a martello.

Cause

La malattia di Refsum è un disordine a carico dell’assemblaggio dei perossisomi, i quali si caratterizzano per una maggiore sopravvivenza, ed è causato dalla compromissione della alfa-ossidazione degli acidi grassi a catena ramificata con conseguente accumulo di acido fitanico e dei suoi derivati nel plasma e nei tessuti. Ciò può essere dovuto in genere a carenze di fitanoil-CoA idrossilasi. ei geni del recettore PTS2 (PEX7). Questo disturbo è ereditato in una modalità autosomica recessiva. Un solo difetto enzimatico perossisomiale che provoca deficit di alfa-ossidazione comporta l’accumulo di acido fitanico nel sangue e nei tessuti di pazienti con malattia di Refsum. L’effetto citotossico di acido fitanico sembra essere dovuto ad una azione combinata di Ca2 + regolamento, la depolarizzazione mitocondriale, ed ha aumentato reattive dell’ossigeno generazione specie nelle cellule cerebrali. Si ricorda che nell’essere umano l’acido fitanico non può essere sintetizzato a partire da altri precursori, ma proviene esclusivamente dalla dieta. Alimenti particolarmente ricchi di acido fitanico sono i latticini, la carne, la sostanza grassa degli animali ruminanti ed il pesce. Anche il fitolo (un alcol di natura isoprenoide presente nel regno vegetale, costituente la catena laterale idrofobica della clorofilla) è una fonte di questa sostanza dal momento che può essere convertito prontamente in acido fitanico. Tuttavia il fitolo presente nella clorofilla, fonte principale di tutto il fitolo che può essere introdotto con la alimentazione, è scarsamente assorbito.

Diagnosi Differenziale

· Manifestazioni dermatologiche di sindrome di Sjögren-Larsson

· Arlecchino Ittiosi

· Ereditaria e acquisita ittiosi volgare

· lamellare Ittiosi

· X-Linked Ittiosi

· Studi di laboratorio

· In Refsum malattia (RD), il livello di acido fitanico nel sangue aumenta. L’intervallo normale è uguale o inferiore a 0,2 mg / dl; tuttavia, i livelli di acido fitanico sono 10-50 mg / dL o anche più alta nei pazienti con malattia di Refsum.

· liquido cerebrospinale (CSF) mostra una dissociazione albuminocytologic con un livello di proteina di 100-600 mg / dL.

· lipoproteine a bassa densità (LDL) e colesterolo lipoproteine ad alta densità (HDL) sono diminuiti.

· Routine indagini di laboratorio di sangue e nelle urine non rivelano anomalie diagnostiche coerenti.

· Gli studi di imaging

· radiografia dello scheletro è necessario per stimare alterazioni ossee.

· Scoperte MRI potrebbero rivelare variazioni di segnale simmetrici che coinvolgono i tratti corticospinali, nuclei dentati cerebellari, e del corpo calloso. ^[21]

· Proton risonanza magnetica nucleare ⁽¹ H-NMR) spettroscopia di plasma sanguigno o estratti di lipidi nel siero può essere utilizzato per identificare correttamente e quantificare i lipidi, tra cui lipidi insoliti nel sangue di pazienti con errori congeniti del metabolismo dei lipidi, che potrebbe essere applicabile in diagnosi clinica e follow-up.

· altri test

· Phytanic ossidasi stima in colture di fibroblasti della pelle è importante.

· Elettrocardiogramma (ECG) è utile per escludere difetto di conduzione cardiaca.

· UPSIT (University of Pennsylvania Smell Identification Test) rivela anosmia o la funzione odore grossolanamente alterata. ^[22]

· Analisi delle urine acilcarnitina mediante risonanza magnetica nucleare ionizzazione electrospray-MS / MS sembra essere un nuovo strumento per la diagnosi dei disturbi biogenesi dei perossisomi. ^[23]

· I risultati istologici

· La biopsia cutanea mostra caratteristiche di ittiosi vulgaris, come ipercheratosi moderata e acanthosis con strato granulare sottile. vacuoli di dimensioni variabile sono visibili nella basali e soprabasali cheratinociti. Le macchie lipidiche eseguiti su sezioni tagliate al criostato hanno rivelato la presenza di accumulo di lipidi nei vacuoli. Esame Nerve biopsia mostra demielinizzazione del nervo con marcata proliferazione delle cellule di Schwann e formazione del bulbo della cipolla.

· Ultrastrutturali esame della pelle rivela molti vacuoli non legato alla membrana intracellulari nello strato basale e meno numerosi nei cheratinociti dell’epidermide soprabasali. microscopia elettronica a trasmissione non rivela cambiamenti di keratohyalin osservati in ittiosi vulgaris dominanti.

Trattamento

Gli individui affetti da malattia di Refsum sono in genere trattati con una dieta povera di acido fitanico e viene loro consigliato di evitare il consumo di grassi di animali ruminanti e di alcuni pesci.^[8]^[9] L’eliminazione dell’acido fitanico e dei suoi precursori dalla dieta in teoria è in grado di prevenire un ulteriore accumulo e, dato che i pazienti mantengono una sia pur minima capacità di degradare l’acido fitanico, alla lunga le riserve corporee dovrebbero ridursi. In realtà in una fase iniziale, dopo l’istituzione della dieta, i livelli di acido fitanico tendono ad aumentare e solo dopo mesi si assiste ad una loro riduzione. Questo fatto sta ad indicare che quando si riduce l’apporto di grassi (contenenti acido fitanico) i depositi tissutali in risposta alla restrizione alimentare vengono ad essere mobilizzati. Infatti nel corpo, l’acido fitanico è presente soprattutto nei fosfolipidi e nei trigliceridi delle diverse lipoproteine, arrivando a costituire fino al 50% degli acidi grassi dei lipidi epatici. Fortunatamente la percentuale di acido fitanico nel tessuto adiposo è decisamente più bassa (1-5% degli acidi grassi totali), ma è comunque qui che si concentra la maggior parte del contenuto corporeo di acido fitanico. In ogni caso gli studiosi raccomandano di monitorare la risposta alla restrizione dietetica sia in termini di acido fitanico assoluto (mg/dl) che di acido fitanico relativo (percentuale degli acidi grassi totali). In ogni paziente affetto da malattia di Refsum, in regime dietetico, la mobilizzazione dell’acido fitanico dalle cospicue riserve del tessuto adiposo è infatti un fattore di rischio potenziale. Proprio per evitare un aumento del flusso di acido fitanico dalle riserve corporee si consiglia di seguire una dieta che fornisca un numero di calorie sufficiente al mantenimento del peso corporeo iniziale. Le prescrizioni dietetiche debbono in ogni caso miarare ad eliminare dalla alimentazione tutti i tipi di latticini, i grassi e la carne derivata da animali ruminanti. Inizialmente si ritenne che l’esclusione dalla dieta dei vegetali a foglia verde potesse essere utile per evitare che il fitolo contenuto nella clorofilla potesse essere assorbito e convertito ad acido fitanico. Studi più recenti hanno dimostrato che il fitolo legato alla clorofilla viene liberato solo in minima quantità nell’intestino e per tale motivo si è ritenuto che non sia più necessaria l’esclusione di vegetali a foglia verde dalla dieta. In situazioni d’emergenza in pazienti con livelli molto alti di acido fitanico si può ricorrere alla plasmaferesi.: La principale indicazione per la plasmaferesi nei pazienti con malattia di Refsum è una condizione clinica grave o peggioramento rapidamente. [24] Una indicazione minore è il fallimento della gestione alimentare per ridurre un alto livello plasmatico di acido fitanico. [25] filtrazione a cascata può essere un’alternativa per la plasmaferesi. Si è così efficace come plasmaferesi ed elimina la necessità di sostituzione di albumina. [26]La combinazione di un adeguato trattamento dietetico e di plasmaferesi periodiche si è rivelata molto utile e si è dimostrata efficace nel raggiungere e mantenere livelli plasmatici di acido fitanico molto bassi.^[10]

Voci correlate

· Progetto Mielina

· Lesioni elementari della cute

Note

1. ^ ^a ^b ^c OMIM 266500

2. ^ Freedberg, et al., Fitzpatrick’s Dermatology in General Medicine (6th ed.), McGraw-Hill, 2003, p. 499, ISBN 0-07-138076-0.

3. ^ James, William; Berger, Timothy; Elston, Dirk, Andrews’ Diseases of the Skin: Clinical Dermatology (10th ed.), Saunders, 2005, p. 564, ISBN 0-7216-2921-0.

4. ^ Rapini, Ronald P.; Bolognia, Jean L.; Jorizzo, Joseph L., Dermatology: 2-Volume Set, St. Louis, Mosby, 2007, ISBN 1-4160-2999-0.

5. ^ (NO) Refsum S, Heredoataxia hemeralopica polyneuritiformis – et tidligere ikke beskrevet familiært syndrom? En foreløbig meddelelse, in Nordisk Medicin, vol. 28, 1945, pp. 2682–6.

6. ^ Refsum S, Heredopathia atactica polyneuritiformis. A familial syndrome not hitherto described. A contribution to the clinical study of hereditary diseases of the nervous system, in Acta psych. neur., Suppl.38, 1946, pp. 1–303.

7. ^ OMIM 266510

8. ^ National Institutes of Health, Synonym(s): Phytanic Acid Storage Disease, Heredopathia Atactica Polyneuritiformis <Internet>, ninds.nih.gov. URL consultato l’8 luglio 2007.

9. ^ R. J. Baldwin e et al., The effectiveness of long-term dietary therapy in the treatment of adult Refsum disease, in J Neurol Neurosurg Psychiatry, vol. 81, nº 9, 2010, pp. 954–957, DOI:10.1136/jnnp.2008.161059, PMID 20547622.

10. ^ Scriver, et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease (8th ed.), McGraw-Hill, 2000, ISBN.

References

1. Braverman NE, D’Agostino MD, Maclean GE. Peroxisome biogenesis disorders: Biological, clinical and pathophysiological perspectives. Dev Disabil Res Rev . 2013 Jun. 17(3):187-96. [Medline] .

2. Aubourg P, Wanders R. Peroxisomal disorders. Handb Clin Neurol . 2013. 113:1593-609. [Medline] .

3. Jansen GA, Ferdinandusse S, Hogenhout EM, Verhoeven NM, Jakobs C, Wanders RJ. Phytanoyl-CoA hydroxylase deficiency. Enzymological and molecular basis of classical Refsum disease. Adv Exp Med Biol. 1999. 466:371-6. [Medline] .

4. Jansen GA, Ofman R, Ferdinandusse S, et al. Refsum disease is caused by mutations in the phytanoyl-CoA hydroxylase gene. Nat Genet . 1997 Oct. 17(2):190-3. [Medline] .

5. Singh I, Pahan K, Singh AK, Barbosa E. Refsum disease: a defect in the alpha-oxidation of phytanic acid in peroxisomes. J Lipid Res . 1993 Oct. 34(10):1755-64. [Medline] .

6. Schönfeld P, Reiser G. Brain Lipotoxicity of Phytanic Acid and Very Long-chain Fatty Acids. Harmful Cellular/Mitochondrial Activities in Refsum Disease and X-Linked Adrenoleukodystrophy. Aging Dis . 2016 Mar. 7 (2):136-49. [Medline] .

7. Wanders RJ, Komen J, Ferdinandusse S. Phytanic acid metabolism in health and disease. Biochim Biophys Acta . 2011 Sep. 1811(9):498-507. [Medline] .

8. Komen JC, Distelmaier F, Koopman WJ, Wanders RJ, Smeitink J, Willems PH. Phytanic acid impairs mitochondrial respiration through protonophoric action. Cell Mol Life Sci . 2007 Dec. 64(24):3271-81.[Medline] .

9. Foulon V, Asselberghs S, Geens W, Mannaerts GP, Casteels M, Van Veldhoven PP. Further studies on the substrate spectrum of phytanoyl-CoA hydroxylase: implications for Refsum disease?. J Lipid Res . 2003 Dec. 44(12):2349-55. [Medline] .

10. Horn MA, van den Brink DM, Wanders RJ, et al. Phenotype of adult Refsum disease due to a defect in peroxin 7. Neurology . 2007 Feb 27. 68(9):698-700. [Medline] .

11. Jansen GA, Waterham HR, Wanders RJ. Molecular basis of Refsum disease: sequence variations in phytanoyl-CoA hydroxylase (PHYH) and the PTS2 receptor (PEX7). Hum Mutat . 2004 Mar. 23(3):209-18.[Medline] .

12. Fiskerstrand T, Knappskog P, Majewski J, Wanders RJ, Boman H, Bindoff LA. A novel Refsum-like disorder that maps to chromosome 20. Neurology . 2009 Jan 6. 72(1):20-7. [Medline] .

13. Ferdinandusse S, Zomer AW, Komen JC, van den Brink CE, Thanos M, Hamers FP. Ataxia with loss of Purkinje cells in a mouse model for Refsum disease. Proc Natl Acad Sci USA . 2008 Nov 18. 105(46):17712-7. [Medline] .

14. Bader PI, Dougherty S, Cangany N, Raymond G, Jackson CE. Infantile refsum disease in four Amish sibs.Am J Med Genet . 2000 Jan 17. 90(2):110-4. [Medline] .

15. Choksi V, Hoeffner E, Karaarslan E, Yalcinkaya C, Cakirer S. Infantile refsum disease: case report. AJNR Am J Neuroradiol . 2003 Nov-Dec. 24(10):2082-4. [Medline] .

16. Bompaire F, Marcaud V, Trionnaire EL, Sedel F, Levade T. Refsum Disease Presenting with a Late-Onset Leukodystrophy. JIMD Rep . 2015. 19:7-10. [Medline] .

17. Koh JT, Jeong BC, Kim JH, et al. Changes underlying arrhythmia in the transgenic heart overexpressing Refsum disease gene-associated protein. Biochem Biophys Res Commun . 2004 Jan 2. 313(1):156-62.[Medline] .

18. Leys D, Petit H, Bonte-Adnet C, et al. Refsum’s disease revealed by cardiac disorders. Lancet . 1989 Mar 18. 1(8638):621. [Medline] .

19. Tran D, Greenhill W, Wilson S. Infantile refsum disease with enamel defects: a case report. Pediatr Dent .2011 May-Jun. 33(3):266-70. [Medline] .

20. Verny C, Prundean A, Nicolas G, et al. Refsum’s disease may mimic familial Guillain Barre syndrome.Neuromuscul Disord . 2006 Nov. 16(11):805-8. [Medline] .

21. Cakirer S, Savas MR. Infantile Refsum disease: serial evaluation with MRI. Pediatr Radiol . 2005 Feb. 35(2):212-5. [Medline] .

22. Gibberd FB, Feher MD, Sidey MC, Wierzbicki AS. Smell testing: an additional tool for identification of adult Refsum’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry . 2004 Sep. 75(9):1334-6. [Medline] .

23. Duranti G, Boenzi S, Rizzo C, et al. Urine acylcarnitine analysis by ESI-MS/MS: a new tool for the diagnosis of peroxisomal biogenesis disorders. Clin Chim Acta . 2008 Dec. 398(1-2):86-9. [Medline] .

24. Harari D, Gibberd FB, Dick JP, Sidey MC. Plasma exchange in the treatment of Refsum’s disease (heredopathia atactica polyneuritiformis). J Neurol Neurosurg Psychiatry . 1991 Jul. 54(7):614-7. [Medline] .

25. Sá MJ, Rocha JC, Almeida MF, Carmona C, Martins E, Miranda V, et al. Infantile Refsum Disease: Influence of Dietary Treatment on Plasma Phytanic Acid Levels. JIMD Rep . 2015 Aug 25. [Medline] .

26. Gutsche HU, Siegmund JB, Hoppmann I. Lipapheresis: an immunoglobulin-sparing treatment for Refsum’s disease. Acta Neurol Scand . 1996 Sep. 94(3):190-3. [Medline] .

27. Xu F, Ng VY, Kroetz DL, de Montellano PR. CYP4 isoform specificity in the omega-hydroxylation of phytanic acid, a potential route to elimination of the causative agent of Refsum’s disease. J Pharmacol Exp Ther . 2006 Aug. 318(2):835-9. [Medline] .

28. Raine CH, Kurukulasuriya MF, Bajaj Y, Strachan DR. Cochlear implantation in Refsum’s disease. Cochlear Implants Int . 2008 Jun. 9(2):97-102. [Medline] .

29. Rüether K, Baldwin E, Casteels M, Feher MD, Horn M, Kuranoff S, et al. Adult Refsum disease: a form of tapetoretinal dystrophy accessible to therapy. Surv Ophthalmol . 2010 Nov-Dec. 55(6):531-8. [Medline] .

30. Baldwin EJ, Harrington DJ, Sampson B, Feher MD, Wierzbicki AS. Safety of long-term restrictive diets for peroxisomal disorders: vitamin and trace element status of patients treated for Adult Refsum Disease. Int J Clin Pract . 2016 Mar. 70 (3):229-35. [Medline] .

31. Edson KZ, Rettie AE. CYP4 Enzymes as potential drug targets: focus on enzyme multiplicity, inducers and inhibitors, and therapeutic modulation of 20-hydroxyeicosatetraenoic acid (20-HETE) synthase and fatty acid ?-hydroxylase activities. Curr Top Med Chem . 2013. 13(12):1429-40. [Medline] .

32. Davies MG, Marks R, Dykes PJ, Reynolds D. Epidermal abnormalities in Refsum’s disease. Br J Dermatol .1977 Oct. 97(4):401-6. [Medline] .

33. Dykes PJ, Marks R, Davies MG, Reynolds DJ. Epidermal metabolism in heredopathia atactica polyneuritiformis (Refsum’s disease). J Invest Dermatol . 1978 Mar. 70(3):126-9. [Medline] .

(7)Sinonimi di Sindrome Chutorian Rosenberg

· Charcot-Marie-Tooth neuropatia X di tipo 5

· Charcot-Marie-Tooth, X-linked recessiva 5 (CMTX5)

· atrofia ottica, polineuropatia, e sordità

· polineuropatia-sordità-atrofia ottica

Discussione Generale

sindrome Rosenberg-Chutorian è una malattia genetica estremamente rara caratterizzata dalla triade di perdita, degenerazione del nervo ottico (atrofia ottica) e anomalie neurologiche, in particolare malattia dei nervi dell’udito di fuori del sistema nervoso centrale (neuropatia periferica). Le braccia e gambe sono più spesso affetti da neuropatia periferica. La sindrome Rosenberg-Chutorian viene ereditata come una malattia legata al cromosoma X con sintomi lievi occasionali presenti nel supporto femminile.

Almeno altri due disturbi sono caratterizzati da atrofia ottica, perdita dell’udito e neuropatia periferica: la sindrome di Iwashita et al., 1970 è recessiva .e la sindrome Hagemoser è autosomica dominante (Hagemoser et al., 1989) e. La maggior parte dei ricercatori considerano questi due disturbi e Rosenberg-Chutorian sindrome disturbi separati. Clinicamente la sindrome X-linked si presenta di solito con perdita uditiva a differenza del tipo recessivo che si presenta inizialmente con la neuropatia e del tipo dominante che esordisce con l’atrofia ottica (Hagemoser et al., 1989).

(R.M. Winter, M. Baraitser, London Neurogenetics Database, Oxford Medical Databases, 2000)

Segni e sintomi

I sintomi della sindrome di Rosenberg-Chutorian spesso diventano evidenti durante l’infanzia o nella prima infanzia. La triade clinica di perdita dell’udito, atrofia ottica, e neuropatia periferica caratterizza il disturbo.

Gli individui con sindrome di Rosenberg-Chutorian sviluppare sordità neurosensoriale. La sordita neurosensoriale ha anch’essa esordio precoce e può essere grave. Nelle persone con tipo di ipoacusia, il suono può essere condotto normalmente attraverso l’orecchio esterno e medio. Tuttavia, le vibrazioni sonore non sono correttamente trasmessi al cervello a causa di un difetto dell’orecchio interno o il nervo uditivo, con conseguente perdita di udito. (Con udito normale, una parte dell’orecchio interno serve per convertire le vibrazioni sonore di impulsi nervosi, che vengono poi trasmessi attraverso il nervo uditivo al cervello.) Anche se tale perdita dell’udito neurosensoriale è di solito presente alla nascita, non può essere rilevato fino successivamente durante l’infanzia. Con l’età i bambini colpiti, la sordità può causare ritardi o compromissione sviluppo del linguaggio. La perdita dell’udito può essere lentamente progressiva.

Gli individui con sindrome di Rosenberg-Chutorian anche sviluppare la degenerazione (atrofia) del nervo ottico (atrofia ottica). L’atrofia ottica si presenta dopo i sintomi iniziali, probabilmente intorno ai 20 anni. Il nervo ottico è la struttura che invia impulsi elettrici dalla retina al cervello. risultati atrofia ottica la perdita di acuità visiva.

malattia infiammatoria che colpisce molti nervi (polineuropatia) è un altro segno della sindrome Rosenberg-Chutorian. I nervi di fuori del sistema nervoso centrale, in particolare quelli delle braccia e delle gambe sono state colpite (neuropatia periferica).Gli individui possono sviluppare debolezza e deperimento (atrofia) dei muscoli delle braccia e delle gambe. La distruzione della copertura di grasso che circonda i nervi (demielinizzazione) è presente in alcuni individui affetti.

Le cause

La sindrome Rosenberg-Chutorian è causata da una mutazione nel phosphoribosylpyrophosphate sintetasi I (PRPS1) gene localizzato sul cromosoma X.

La sindrome Rosenberg-Chutorian viene ereditata come una malattia X-linked. malattie genetiche X-linked sono condizioni causate da un gene anomalo sul cromosoma X e si verificano soprattutto nei maschi. Le femmine che hanno una malattia gene presente su uno dei loro cromosomi X sono vettori per tale malattia. Carrier femmine di solito non mostrare sintomi perché le femmine hanno due cromosomi X e uno è inattivata in modo che i geni sul cromosoma che sono non funzionante. Di solito il cromosoma X con il gene anomalo che è inattivato. Tuttavia, alcune femmine che portano una mutazione del gene PRPS1 mostrano sintomi lievi variabile. I maschi hanno un cromosoma X che viene ereditato dalla madre e se un maschio eredita un cromosoma X che contiene un gene malattia si svilupperà la malattia. femmine portatrici di una malattia legata al cromosoma X hanno una probabilità del 25% ad ogni gravidanza di avere una figlia vettore come loro, una probabilità del 25% di avere una figlia non-carrier, una probabilità del 25% di avere un figlio affetto da malattia e un 25% di probabilità di avere un figlio inalterati.

I maschi con disturbi X-linked passare il gene della malattia a tutte le loro figlie che saranno portatori. Un maschio non può passare un gene X-linked ai suoi figli perché i maschi passano sempre il loro cromosoma Y invece del loro cromosoma X alla prole maschile.

popolazioni colpite

La sindrome Rosenberg-Chutorian è una malattia genetica rara che colpisce i maschi più spesso rispetto alle femmine. I sintomi sono più gravi nei maschi. Alcune femmine portatrici possono presentare sintomi del disturbo.

Meno di 10 casi sono stati riportati nella letteratura medica. Il disturbo è stato descritto nella letteratura medica nel 1967.

Disturbi correlati

I sintomi delle seguenti patologie possono essere simili a quelli della sindrome Rosenberg-Chutorian. I confronti possono essere utili per una diagnosi differenziale:

La sindrome Iwashita è una malattia estremamente rara, caratterizzata da atrofia ottica, sordità e malattia progressiva dei tanti nervi (polineuropatia). Meno di 10 casi di sindrome Iwashita sono stati riportati in letteratura medica. La sindrome Iwashita si differenzia dalla sindrome di Rosenberg-Chutorian dalla modalità di trasmissione. La sindrome Iwashita è ereditata come carattere autosomico recessivo.

La sindrome Hagemoser è una malattia estremamente rara, caratterizzata da atrofia ottica, perdita di udito, e malattia che colpisce i nervi al di fuori del sistema nervoso centrale (neuropatia periferica). Meno di 10 casi di sindrome Hagemoser sono stati riportati in letteratura medica. La sindrome Hagemoser si differenzia dalla sindrome di Rosenberg-Chutorian dalla modalità di trasmissione. La sindrome Hagemoser è ereditata come carattere autosomico dominante.

Charcot Marie Tooth comprende un gruppo di neuropatie ereditarie in cui il motore e nervi periferici sensoriali sono colpiti, con conseguente debolezza muscolare e atrofia, soprattutto nelle gambe e, talvolta, nelle mani. CMT neuropatia ereditaria colpisce i nervi che controllano molti muscoli del corpo. Le cellule nervose nei soggetti con questo disturbo non sono in grado di inviare segnali elettrici correttamente a causa di anomalie nel assone nervo o anomalie nel isolamento (mielina) intorno l’assone. mutazioni genetiche specifiche sono responsabili della funzione anormale dei nervi periferici.Charcot Marie Tooth neuropatia ereditaria può essere ereditata in un autosomica dominante, autosomica recessiva modalità o X-linked di eredità. (Per ulteriori informazioni su questo disturbo, scegliere “di Charcot-Marie-Tooth” come termine di ricerca nel database malattia rara.)

Diagnosi

Una diagnosi di sindrome di Rosenberg-Chutorian è fatto sulla base di una valutazione clinica completa, una storia del paziente dettagliata e l’individuazione di reperti caratteristici. Molecolare test genetici per mutazioni del gene PRSP1 è disponibile per confermare la diagnosi. test Carrier e la diagnosi prenatale sono disponibili se una mutazione del gene PRSP1 è stata identificata in un membro della famiglia colpita.

terapie standard

Trattamento

Il trattamento della sindrome Rosenberg-Chutorian è diretto verso i sintomi specifici che sono evidenti in ogni individuo. Il trattamento può richiedere gli sforzi coordinati di un team di specialisti. Pediatri, neurologi, logopedisti, specialisti che asini e trattare i problemi di udito (audiologi), oculisti, e altri operatori sanitari potrebbe essere necessario in modo sistematico e completo pianificare il trattamento di un figlio affetto.

La terapia fisica e occupazionale può essere utile per mantenere il più funzionante possibile. Un impianto cocleare può aiutare le persone con perdita di udito. Bretelle e altri dispositivi ortopedici possono anche essere di aiuto a camminare e muoversi.

La consulenza genetica è raccomandata per le persone colpite e le loro famiglie. Altro trattamento è sintomatico e di supporto.

terapie sperimentali

Informazioni sulle prove cliniche in corso è pubblicato su Internet all’indirizzo www.clinicaltrials.gov. Tutti gli studi che beneficiano di finanziamenti del governo degli Stati Uniti, e un po ‘sostenuta dall’industria privata, sono pubblicati sul sito web del governo.

Per informazioni sulle sperimentazioni cliniche viene condotto presso il Centro Clinico NIH di Bethesda, MD, contattare il NIH Ufficio reclutamento dei pazienti:

Numero verde: (800) 411-1222

TTY: (866) 411-1010

E-mail: prpl@cc.nih.gov

Per informazioni su studi clinici sponsorizzati da fonti private, contatto:

www.centerwatch.com

References

TEXTBOOKS

Kimberling WJ. Rosenburg-Chutorian Syndrome. In: NORD Guide to Rare Disorders.Lippincott Williams & Wilkins. Philadelphia, PA. 2003:585.

Buyce ML., ed. Birth Defects Encyclopedia. Dover, MA: Blackwell Scientific Publications;For: The Center for Birth Defects Information Services Inc; 1990:510.

Magalini SI, et al., eds. Dictionary of Medical Syndromes. 4th ed.New York, NY: Lippincott-Raven Publishers; 1997:63.

JOURNAL ARTICLES

Sugano M, Hirayama K, Saito T, Tsukamoto T, Yamamoto T. Optic atrophy, sensorineural hearing loss and polyneuropathy – a case of sporadic Rosenberg-Chutorian syndrome.Fukushima J Med Sci. 1992;38:57-65.

Hagemoser K, Weinstein J, Bresnick G, Nellis R, Kirkpatrick S, Pauli RM. Optic atrophy, hearing loss and polyneuropathy. Am J Med Genet. 1989;33:61-5.

Iwashita H, Inoue N, Araki S, Kuroiwa Y. Optic atrophy, neural deafness, and distal neurogenic amyotrophy; report of a family with two affected siblings. Arch Neurol.1970;22:357-64.

Rosenberg RN, Chutorian A. Familial opticacoustic nerve degeneration and polyneuropathy. Neurology. 1967;17:827-32.

FROM THE INTERNET

McKusick VA., ed. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). Baltimore. MD: The Johns Hopkins University; Entry No:165199; Last Update:12/2/1994. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=165199 Accessed On: April 20, 2005.

McKusick VA., ed. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). Baltimore. MD: The Johns Hopkins University; Entry No:258650; Last Update:3/11/1994. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=258650 Accessed On: April 20, 2005.

(8)SINDROME DI WOLFRAM

Definizione

Malattia autosomica recessiva caratterizzata da diabete mellito tipo I, diabete insipido, atrofia ottica e segni neurologici quali sordita, atassia, neuropatia periferica (C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).

Segni e sintomi

La sindrome di Wolfram, associazione ad eredita autosomica recessiva di diabete mellito ad insorgenza giovanile e atrofia ottica, fu descritta per la prima volta nel 1938 da Wolfram e Wagener. Nei pazienti furono identificate in seguito altre complicanze, da cui l’acronimo DIDMOAD (Diabete insipido, Diabete mellito, Atrofia ottica, Sordita) (Kinsley et al., 1995; Blasi et al., 1986). Si tratta di una malattia neurodegenerativa a decorso progressivo; molti soggetti sviluppano anche atonia del tratto urinario, atassia, neuropatia periferica, disturbi psichici. Studi post-mortem e di risonanza magnetica hanno identificato la presenza di atrofia del nervo ottico, del chiasma, e dei tratti, cosi come l’esistenza di un importante processo neurodegenerativo a carico dei nuclei genicolati laterali, della base del ponte e dei nuclei ipotalamici paraventricolari e sopraottici [Scolding et al., 1996; Shannon et al., 1999]. E stata riscontrata distrofia assonale con rigonfiamento degli assoni a livello delle vie pontocerebellari, delle radiazioni ottiche, dei fornici dell’ippocampo e della sostanza bianca cerebrale profonda. La presenza di un processo di degenerazione cerebrale cosi diffuso spiega la complessità della sintomatologia clinica e la progressione di malattia che si osserva in questi pazienti. Essi sono affetti da diabete insulino-dipendente simile al tipo I ad insorgenza durante l’infanzia, anche se non c’e alcuna prova di associazione con HLA o evidenza di una risposta autoimmune alla base della distruzione delle beta-cellule pancreatiche in questi pazienti [Barrett et al., 1995; Hemandes,Mijares et al., 1999]. Le complicanze microvascolari sono rare e si sviluppano piu lentamente che nei diabetici tipo I [Kinsley et al., 1995]. Un’altra differenza importante fra i pazienti con diabete tipo I e quelli con sindrome di Wolfram e il processo patologico che sta alla base della perdita della capacita visiva. I pazienti con sindrome di Wolfram sviluppano atrofia ottica progressiva del nervo ottico, come osservato alla risonanza magnetica, processo patologico piuttosto diverso dalla retinopatia diabetica microvascolare [Mtanda et al., 1986].

Nei pazienti con sindrome di Wolfram si pensa che il diabete insipido sia dovuto ad un’ alterata processazione del precursore della vasopressina [Gabreels et al., 1998] e/o a degenerazione dei nuclei sopraottici e paraventricolari [Scolding et al., 1996].

(Khanim et al.WFS1/Wolframin mutations, Wolfram syndrome, and associated diseases. HUM. MUTAT. 17: 357-367, 2001)

Il deficit uditivo generalmente non e congenito ed e di gravita variabile. Puo essere moderato, bilaterale o unilaterale e di solito progredisce lentamente. Aboseif et al., (1993) ha descritto le manifestazioni a carico dell’apparato urinario; esse comprendono vescica neurologica con conseguente idrouretere e idronefrosi.

(R.M. Winter, M. Baraitser, London Dysmorphology Database, Oxford Medical Databases, 2000).

Borgna-Pignatti e coll. hanno descritto due casi di bambini con la sindrome che avevano sviluppato anemia sideroblastica e megaloblastica, neutropenia e trombocitopenia border-line (Borgna-Pignatti et al. Thiamine-responsive anemia in DIDMOAD syndrome. J PEDIATR 1989 Mar;114(3):405-10)

Storia naturale

Da uno studio condotto su 45 pazienti e emerso che l’eta media di insorgenza di diabete mellito e 6-8 anni e l’eta media di insorgenza di atrofia ottica e 11 anni [Barrett et al., 1995]. Il diabete insipido e la sordita neurosensoriale spesso si manifestano nella seconda decade, le anomalie delle vie urinarie e le complicanze neurologiche durante la terza e la quarta decade rispettivamente. In uno studio condotto in Inghilterra l’eta media di morte e risultata essere di 30 anni, range 25-49 (Barrett TG, Bundey SE, Macleod AF. Neurodegeneration and diabetes: UK nationwide study of Wolfram (DIDMOAD) syndrome. Lancet 1995;346:1458-63). Gli studi di follow-up dimostrano che i pazienti, se vivono abbastanza, alla fine sviluppano tutti i segni della sindrome. I pazienti sopravvissuti fino alla terza e quarta decade generalmente morirono per insufficienza respiratoria dovuta ad atrofia del tronco cerebrale. La prevalenza della sindrome si stima sia circa 1/770000 in Gran Bretagna, con una frequenza di portatori di 1 su 354.(Khanim et al.WFS1/Wolframin mutations, Wolfram syndrome, and associated diseases. HUM. MUTAT. 17: 357-367, 2001)

Eziologia

WFS1/Wolframina: il gene della sindrome di Wolfram

Un gene nucleare della sindrome di Wolfram fu identificato nel 1998 attraverso la mappatura genetica [WFS1: Inoue et al., 1998; Wolframin: Strom et al., 1998]. Il gene WSF1 mappa a livello di 4p16.3, contiene 8 esoni e si estende per 33.4 kb di DNA genomico. L’esone 1 e non-codificante, gli esoni da 2 a 7 sono esoni codificanti di piccole dimensioni, l’esone 8 si estende per 2.6 kb. Non sono state identificate significative omologie di sequenza con altri geni e quindi non e stato possibile stabilire il ruolo potenziale del prodotto del gene WSF1. Da studi condotti su famiglie, si e osservato che la modalita di trasmissione e di tipo autosomico recessivo. Al momento, il promotore del gene WSF1 non e stato ancora mappato. A livello del cromosoma 5 e stato mappato un omologo del gene WSF1 murino avente un’omologia di sequenza aminoacidica pari all’87% rispetto al gene umano [Strom et al., 1998]. Il gene umano WSF1 codifica un mRNA di 3.6 kb, espresso in quantita elevate nel cuore dell’adulto, nel cervello, nella placenta, nei polmoni e nel pancreas, cosi come risulta dall’analisi Northern Blot [Inoue et al., 1998]. Prodotti di trascrizione di WSF1 sono stati riscontrati anche a livello epatico, renale e di muscolo scheletrico, anche se in quantita minori [Inoue et al., 1998].

L’mRNA WSF1 codifica un polipeptide di 890 aminoacidi che si suppone abbia 9 domini probabilmente transmembrana, e un peso molecolare approssimativo di 100 KD. Non e stata ancora stabilita la possibile funzione della proteina, anche se si puo ipotizzare, sulla base dei dati clinico-patologici, che sia coinvolta nei meccanismi di sopravvivenza delle beta-cellule pancreatiche e dei neuroni [Gerbitz, 1999].

Un potenziale secondo locus genico WS

Uno studio condotto recentemente ha identificato un potenziale secondo locus genico, denominato WSF2, che mappa a livello di cromosoma 4q22,24, sulla base di studi di linkage condotti su 4 famiglie consanguinee giordane. Non e stato mappato nessun gene specifico, comunque questa regione contiene anche un locus con linkage con diabete mellito tipo 2 nei messicani americani [Duggirala et al., 1999], e un locus che contribuisce all’attivita insulinica negli indiani Pima e nei messicani americani [Prochazka et al., 1993; Mitchell et al., 1995].

psichiatriche [Swift et al., 1998]. Il genoma mitocondriale e la sindrome di Wolfram

Prima dell’identificazione di un gene nucleare, si pensava che le delezioni e/o le mutazioni mitocondriali fossero responsabili della sindrome di Wolfram. Questa ipotesi era basata sull’osservazione che la presentazione clinica della sindrome di Wolfram e simile a quella di altri difetti che hanno un interessamento mitocondriale e che comprendono sintomi quali sordita, atrofia ottica, diabete mellito, disturbi psichiatrici e trombocitopenia [Goto et al., 1990; van den Ouweland et al., 1992; Norby, 1993; Jackson et al., 1994; Poulton et al., 1995; Gerbitz, 1999]. Comunque questa ipotesi non venne supportata da dati derivanti da studi condotti su famiglie, i quali dimostrarono una ereditarietà di tipo recessivo. Per questo fu suggerito il modello del duplice difetto genomico nel tentativo di conciliare queste osservazioni tra loro contrastanti [Bu and Rotter, 1993 ]. Secondo questo modello mutazioni a livello di genoma nucleare e mitocondriale agiscono sia in associazione che indipendentemente nella determinazione del complesso aspetto fenotipico della sindrome.

Studi per ricercare ampie delezioni e/o mutazioni missense nel DNA mitocondriale (mtDNA) in famiglie con casi di sindrome di Wolfram sporadici hanno portato a risultati contraddittori per quanto riguarda il coinvolgimento del DNA mitocondriale nella patogenesi della malattia [Bundey et al., 1992; Rotig et al., 1993; Barrientos et al., 1996]. Hofmann et al. [1997] hanno identificato un ‘aplotipo’ mitocondriale distinto, prevalentemente associato agli 8 pazienti studiati. Comunque, uno studio piu ampio condotto su 40 pazienti da Barrett et al. [2000] per determinare sia quali potessero essere le mutazioni che la funzione del DNA mitocondriale, non ha confermato questa osservazione. La presentazione clinica della sindrome fa supporre che esista un deficit nell’ ‘approvvigionamento’ di energia, anche se i dati a disposizione indicano che non dipende da mutazioni a livello di DNA mitocondriale. Un’ipotesi e che le funzioni mitocondriali siano compromesse a causa di mutazioni nel genoma nucleare o che tali mutazioni possano interagire in maniera negativa con il genoma mitocondriale [Barrientos et al., 1996].

Malattie associate

Molti gruppi di studio hanno evidenziato un’aumentata prevalenza, nei parenti di primo grado di pazienti con la sindrome, di patologie psichiatriche [Swift et al., 1998], diabete mellito [Fraser and Gunn, 1977], e in alcuni casi sordita [Ohata et al., 1998]. Tali dati hanno condotto a formulare l’ipotesi che l’eterozigosi per mutazioni nel gene WSF possa contribuire in maniera significativa allo sviluppo di queste patologie nella popolazione generale. E stato riportato che i portatori eterozigoti sono 26 volte piu a rischio di ospedalizzazione per patologie

(Khanim et al.WFS1/Wolframin mutations, Wolfram syndrome, and associated diseases. HUM. MUTAT. 17: 357-367, 2001)

Terapia

Il diabete insipido risponde al trattamento Mutazioni e polimorfismi nella sindrome di Wolfram

L’analisi dei dati sulle mutazioni nei pazienti con sindrome di Wolfram evidenzia alcuni punti:

1. Considerando tutti i pazienti con sindrome di Wolfram studiati, in circa il 90% si sono identificate almeno una o piu mutazioni; nelle famiglie studiate le mutazioni osservate segregano con la malattia [Inoue et al., 1998; Strom et al., 1998]. Questo dovrebbe indicare che le mutazioni nel gene WSF1 sono la prima causa di malattia nella maggior parte dei pazienti con la sindrome.

2. Nei pazienti nei quali non e stata identificata alcuna mutazione, non si puo escludere la possibilita di mutazioni nel promotore e/o nelle sequenze introniche, dal momento che tali sequenze non sono state analizzate negli studi citati.

3. Nonostante alcune mutazioni siano state identificate in piu di una famiglia (2648del-fsX949; W478X), la maggior parte delle famiglie presentano mutazioni uniche.

4. Le mutazioni risultano distribuite per tutta la lunghezza della sequenza codificante, ma si concentrano soprattutto nell’esone piu esteso, l’esone 8, e comprendono delezioni, inserzioni, mutazioni missense e nonsense.

5. L’analisi delle mutazioni non ha evidenziato la presenza di hotspots o di clustering.
6. Molti dei pazienti hanno almeno una mutazione, missense o che produce una proteina tronca, alterante la coda carbossilica della proteina. Non si sono osservate significative correlazioni tra genotipo e fenotipo. Nei pazienti in cui non sono state identificate mutazioni nella sequenza codificante, non si puo comunque escludere la presenza di mutazioni nelle regioni promoter, nelle sequenze introniche e nell’esone 1 non codificante, dal momento che tali sequenze non sono state ancora controllate.

Importanza dal punto di vista clinico e biologico

Gli studi mutazionali nei pazienti con sindrome di Wolfram hanno identificato un’ampia gamma di mutazioni distribuite lungo tutto il gene WSF1. L’analisi della distribuzione delle mutazioni per quanto riguarda gli aminoacidi non indica la presenza di hotspot evidenti e la caratteristica prevalente sembra essere la produzione di una proteina tronca e la conseguente perdita dell’estremita carbossilica o mutazioni al suo interno. Dal momento che la funzione del gene non e stata determinata, e difficile stabilire gli effetti di tali mutazioni e quindi la loro rilevanza biologica. Devono essere realizzati studi di funzionalita per determinare quali siano le vie compromesse da queste mutazioni. Anche l’importanza dal punto di vista clinico di queste mutazioni non e stata stabilita. L’ampia gamma e la natura delle mutazioni e impressionante se si considera che la maggior parte dei pazienti sviluppera, col tempo, tutti i sintomi clinici riportati (essendo la principale differenza l’eta di insorgenza). L’analisi dei dati disponibili non ha evidenziato alcuna correlazione significativa fra nessuno dei vari sintomi clinici, l’eta di insorgenza e il tipo di mutazione, principalmente a causa della natura poco comune della maggior parte del mutazioni. Studi di funzionalita dovrebbero riuscire a spiegare queste osservazioni.

(Khanim et al.WFS1/Wolframin mutations, Wolfram syndrome, and associated diseases. HUM. MUTAT. 17: 357-367, 2001)

Diagnosi

Importanza diagnostica

I criteri minimi di accertamento per la diagnosi di sindrome di Wolfram sono l’insorgenza prima dei 15 anni di diabete mellito e atrofia ottica. Questi criteri hanno un valore predittivo positivo dell’83% per sindrome di Wolfram e un valore predittivo negativo dell’1%, dati basati sullo studio di 45 pazienti [Barrett et al., 1995]. L’aggiunta di ulteriori segni clinici, come la sordità, non aumenta il valore predittivo positivo.

Khanim e coll. hanno ridefinito i criteri diagnostici aggiungendo il requisito che i pazienti abbiano diabete mellito e atrofia ottica bilaterale e progressiva che si verifichi prima dei 15 anni. Comunque, la diagnosi rimane principalmente clinica, e l’analisi mutazionale viene usata solo come test di conferma.

Prospettive future

Il prossimo passo dovrebbe essere il tentativo di stabilire quali siano le funzioni della proteina WSF1. La determinazione di quale sia la membrana, cellulare, plasmatica o interna, nella quale la proteina e localizzata potrà far luce sui potenziali percorsi funzionali, oltre che sul fenotipo clinico. L’identificazione delle proteine con le quali avviene l’interazione sara anch’essa determinante nello stabilire la funzione del prodotto del gene WSF1. Studi clinici e mutazionali indicano che ogni modificazione del prodotto del gene WSF1, sia ‘minore’ che ‘maggiore’, interferisce con meccanismi essenziali per la sopravvivenza delle cellule endocrine e neuronali; tali vie potrebbero essere gia note o rappresentare nuovi meccanismi di sopravvivenza per le cellule. I dati sulle mutazioni non identificano domini specifici ne aminoacidi essenziali all’interno del gene WSF1 segreganti con specifiche complicanze cliniche. L’unica indicazione che si puo ricavare e che l’estremità carbossilica e importante per la funzione della proteina cosi come alcune delle porzioni transmembrana. Studi funzionali compiuti usando forme della proteina con delezioni o mutazioni possono aiutare a capire quali sono i percorsi interrotti e quindi spiegare i complessi aspetti clinici osservati. E da considerare anche il ruolo di altri fattori nella patogenesi della malattia. E stato ipotizzato un possibile scenario secondo il quale mutazioni nel gene WSF1 scatenerebbero la malattia e loci genici secondari o fattori ambientali contribuirebbero a modificarne la progressione. Un modello simile e stato proposto per altre malattie, incluse le talassemie [Weatherall, 2000].

Osservazioni cliniche indicano che i portatori eterozigoti delle mutazioni WSF1 hanno un rischio aumentato di sviluppare disturbi psichiatrici e diabete mellito. Dati preliminari derivanti da studi di associazione hanno identificato varianti che hanno evidenziato un’aumentata frequenza di disturbo bipolare e diabete in popolazioni di certe aree geografiche. Rimane ancora da stabilire, attraverso studi di associazione condotti su popolazioni più ampie e analisi delle funzioni delle varianti WSF1, se le mutazioni missense riportate A559T e R456H costituiscano effettivamente un fattore di rischio per lo sviluppo di disturbo bipolare e diabete tipo I rispettivamentecon clorpropamide e questo e compatibile con l’esistenza di un deficit parziale di ormone antidiuretico.

(R.M. Winter, M. Baraitser, London Dysmorphology Database, Oxford Medical Databases, 2000).

Bibliografia

Kato-T.Molecular genetics of bipolar disorder. NEUROSCIENCE-RESEARCH. JUN 2001; 40 (2) : 105-113

Khanim-F; Kirk-J; Latif-F; Barrett-TG. WFS1/Wolframin mutations, Wolfram syndrome, and associated diseases HUMAN-MUTATION. 2001; 17 (5) : 357-367

Al-Sheyyab-M; Jarrah-N; Younis-E; Shennak-MM; Hadidi-A; Awidi-A; El-Shanti-H; Ajlouni-K. Bleeding tendency in Wolfram syndrome: a newly identified feature with phenotype genotype correlation. EUROPEAN-JOURNAL-OF-PEDIATRICS. APR 2001; 160 (4) : 243-246

Sam-W; Qin-H; Crawford-B; Yue-D; Yu-S., Homozygosity for a 4-bp deletion in a patient with Wolfram syndrome suggesting possible phenotype and genotype correlation. CLINICAL-GENETICS. FEB 2001; 59 (2) : 136-138

Takeda-K; Inoue-H; Tanizawa-Y; Matsuzaki-Y; Oba-J; Watanabe-Y; Shinoda-K; Oka-Y WFS1 (Wolfram syndrome 1) gene product: predominant subcellular localization to endoplasmic reticulum in cultured cells and neuronal expression in rat brain HUMAN-MOLECULAR-GENETICS. MAR 1 2001; 10 (5) : 477-484

Evans-KL; Le-Hellard-S; Morris-SW; Lawson-D; Whitton-C; Semple-CAM; Fantes-JA; Torrance-HS; Malloy-MP; Maule-JC; Humphray-SJ; Ross-MT; Bentley-DR; Muir-WJ; Blackwood-DHR; Porteous-DJ. A 6.9-Mb high-resolution BAC/PAC contig of human 4p15.3-p16.1, a candidate region for bipolar affective disorder GENOMICS-. FEB 1 2001; 71 (3) : 315-323

Gomez-Zaera-M; Strom-TM; Rodriguez-B; Estivill-X; Meitinger-T; Nunes-V Presence of a major WFS1 mutation in Spanish wolfram syndrome pedigrees MOLECULAR-GENETICS-AND-METABOLISM. JAN 2001; 72 (1) : 72-81

Torres-R; Leroy-E; Hu-X; Katrivanou-A; Gourzis-P; Papachatzopoulou-A; Athanassiadou-A; Beratis-S; Collier-D; Polymeropoulos-MH Mutation screening of the Wolfram syndrome gene in psychiatric patients
MOLECULAR-PSYCHIATRY. JAN 2001; 6 (1) : 39-43

Permutt-MA; Hattersley-AT Searching for type 2 diabetes genes in the post-genome era
TRENDS-IN-ENDOCRINOLOGY-AND-METABOLISM. NOV 2000; 11 (9) : 383-393

Ruiz-Pesini-E; Lapena-AC; Diez-Sanchez- C; Perez-Martos-A; Montoya-J; Alvarez-E; Diaz-M; Urrieis-A; Montoro-L; Lopez-Perez-MJ; Enriquez-JA Human mtDNA haplogroups associated with high or reduced spermatozoa motility AMERICAN-JOURNAL-OF-HUMAN-GENETICS. SEP 2000; 67 (3) : 682-696

El-Shanti-H; Lidral-AC; Jarrah-N; Druhan-L; Ajlouni-K., Homozygosity mapping identifies an additional locus for Wolfram syndrome on chromosome 4q. AMERICAN-JOURNAL-OF-HUMAN-GENETICS. APR 2000; 66 (4) : 1229-1236

El-Shanti-H; Lidral-AC; Marazita-ML; Cooper-ME; Jarrah-N; Druhan-L; Ajlouni-K Homozygosity mapping identifies an additional locus for Wolfram syndrome on chromosome 4q (vol 66, pg 1229, 2000). AMERICAN-JOURNAL-OF-HUMAN-GENETICS. MAY 2000; 66 (5) : 1728

Barrett-TG; Scott-Brown-M; Seller-A; Bednarz-A; Poulton-K; Poulton-J The mitochondrial genome in Wolfram syndrome., JOURNAL-OF-MEDICAL-GENETICS. JUN 2000; 37 (6) : 463-466

Haftel-LT; Lev-D; Barash-V; Gutman-A; Bujanover-Y; Lerman-Sagie-T Familial mitochondrial intestinal pseudo-obstruction and neurogenic bladder JOURNAL-OF-CHILD-NEUROLOGY. JUN 2000; 15 (6) : 386-389

Tarantino-LM; Feiner-L; Alavizadeh-A; Wiltshire-T; Hurle-B; Ornitz-DM; Webber-AL; Raper-J; Lengeling-A; Rowe-LB; Bucan-M., A high-resolution radiation hybrid map of the proximal portion of mouse chromosome 5.,GENOMICS-. MAY 15 2000; 66 (1) : 55-64

Swift-M; Swift-RG., Psychiatric disorders and mutations at the Wolfram syndrome locus.BIOLOGICAL-PSYCHIATRY. MAY 1 2000; 47 (9) : 787-793

Ohtsuki-T; Ishiguro-H; Yoshikawa-T; Arinami-T., WFS1 gene mutation search in depressive patients: detection of five missense polymorphisms but no association with depression or bipolar affective disorder. JOURNAL-OF-AFFECTIVE-DISORDERS. APR 2000; 58 (1) : 11-17

Paterson-AD; Petronis-A., Age of diagnosis-based linkage analysis in type 1 diabetes., EUROPEAN-JOURNAL-OF-HUMAN-GENETICS. FEB 2000; 8 (2) : 145-148

Middle-F; Jones-I; McCandless-F; Barrett-T; Khanim-F; Owen-MJ; Lendon-C; Craddock- N., Bipolar disorder and variation at a common polymorphism (A1832G) within exon 8 of the Wolfram gene. AMERICAN-JOURNAL-OF-MEDICAL-GENETICS. APR 3 2000; 96 (2) : 154-157

Evans-KL; Lawson-D; Meitinger-T; Blackwood-DHR; Porteous-DJ Mutational analysis of the Wolfram syndrome gene in two families with chromosome 4p-linked bipolar affective disorder., AMERICAN-JOURNAL-OF-MEDICAL-GENETICS. APR 3 2000; 96 (2) : 158-160

Cardellach-F; Casademont-J., Mitochondrial diseases: still a difficult diagnosis , MEDICINA-CLINICA. FEB 5 2000; 114 (4) : 139-140

Awata-T; Inoue-K; Kurihara-S; Ohkubo-T; Inoue-I; Abe-T; Takino-H; Kanazawa-Y; Katayama-S., Missense variations of the gene responsible for Wolfram syndrome (WFS1/wolframin) in Japanese: Possible contribution of the Arg456His mutation to type 1 diabetes as a nonautoimmune genetic basis, BIOCHEMICAL-AND-BIOPHYSICAL-RESEARCH-COMMUNICATIONS. FEB 16 2000; 268 (2) : 612-616

Castro-FJ; Barrio-J; Perena-MF; Palomar-MT; Cristobal-JA., Uncommon ophthalmologic findings associated with Wolfram syndrome. ACTA-OPHTHALMOLOGICA-SCANDINAVICA. FEB 2000; 78 (1) : 118-119.

Rigoli-L; Salpietro-DC; Caruso-RA; Chiarenza-A; Barberi-I., Mitochondrial DNA mutation at np 3243 in a family with maternally inherited diabetes mellitus ACTA-DIABETOLOGICA. SEP 1999; 36 (3) : 163-167

Nores-JM; Biacabe-B; Bonfils-P., Olfactory disorders and general pathologies. Analysis and literature review. REVUE-DE-MEDECINE-INTERNE. JAN 2000; 21 (1) : 95-104

Fuqua-JS., Wolfram syndrome: Clinical and genetic aspects ENDOCRINOLOGIST-. JAN 2000; 10 (1) : 51-59

(9)SINDROME DI RIEGER
Definizione

La sindrome di Rieger e conseguenza di un anomala scissura del segmento anteriore dell’occhio . Cio determina ipoplasia dell’iride e adesione dell’iride alla superficie posteriore della cornea (sinechie). E’ usualmente presente embriotoxon posteriore e il glaucoma puo costituire una complicazione. La Sindrome di Rieger comprende, oltre alle caratteristiche sopraindicate, anche ipodonzia, denti di Hutchinson, ipoplasia delle ossa facciali e prognatismo. La pelle in regione periombelicale puo essere esuberante e sono stati rilevati anche stenosi anale e diverticolo di Meckel. Il ritardo mentale e raramente presente. (R.M. Winter, M. Baraitser, London Dysmorphology Database, Oxford Medical Databases, 2000).

Segni e sintomi

La sindrome di Rieger rappresenta un raro disordine caratterizzato dall’ipoplasia stromale dell’iride, e da tralci di tessuto retinico che si incrociano sull’angolo della camera anteriore. La linea di Schwalbe puo essere localizzata anteriormente (Ruth Riise, Kari Storhaug, Karen Br?ndum-Nielsen. Rieger syndrome is associated with PAX6 deletion. Acta Ophtalmologica Scandinavica. Apr 2001; 79 (2): 201-203) Questo fa si che il bordo anteriore della rete trabecolare sia visibile attraverso la cornea periferica; quando si osserva questo si dice che il paziente presenta un embriotoxon posteriore. (C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition)

Oltre a tali anomalie della camera anteriore dell’occhio, la sindrome di Rieger presenta ipoplasia della parte media del viso, ipodontia, denti di Hutchinson, e ridondante cute periombelicale. Rieger ha originariamente descritto le tipiche anomalie oculari in una madre e nei suoi due bambini (1953), e successivamente ha notato la combinazione di anomalie oculari e dentali (1941). (Ruth Riise, Kari Storhaug, Karen Br?ndum-Nielsen. Rieger syndrome is associated with PAX6 deletion. Acta Ophtalmologica Scandinavica. Apr 2001; 79 (2): 201-203)

Il glaucoma è presente nel 60% dei pazienti (Albert and Jakobiec, Principles and Practice of Ophthalmology, Second Edition, Saunders).

La sindrome di Rieger comprende anche sviluppo anomalo del cuore, degli arti e dell’ipofisi. (Amendt-BA; Sutherland-LB; Semina-EV; Russo-AF The molecular basis of Rieger syndrome – Analysis of Pitx2 homeodomain protein activities. JOURNAL-OF-BIOLOGICAL-CHEMISTRY. AUG 7 1998; 273 (32) : 20066-20072)

La sindrome di Rieger appartiene al gruppo delle anomalie di Axenfeld- Rieger, che comprende anche l’anomalia di Axenfeld e l’anomalia di Rieger (o malformazione oculare di Rieger), che mostra soltanto le alterazioni oculari (Amendt-BA; Semina-EV; Alward-WLM Rieger syndrome: a clinical, molecular, and biochemical analysis CELLULAR-AND-MOLECULAR-LIFE-SCIENCES. OCT 2000; 57 (11) : 1652-1666).

Eziologia

La sindrome di Rieger rappresenta un disordine eterogeneo ereditato con modalita autosomica dominante e mostra una significativa variabilita espressiva (Phillips-JC; DelBono-EA; Haines-JL; Pralea-AM; Cohen-JS; Greff-LJ; Wiggs-JL. A second locus for Rieger syndrome maps to chromosome 13q14. AMERICAN-JOURNAL-OF-HUMAN-GENETICS. SEP 1996; 59 (3) : 613-619). Infatti, si osserva una significativa variabilita fenotipica nei pazienti, sia all’interno della stessa famiglia che tra famiglie (Perveen-R; Lloyd-IC; Clayton-Smith-J; Churchill-A; van-Heyningen-V; Hanson-I; Taylor-D; McKeown-C; Super-M; Kerr-B; Winter-R; Black-GCM. Phenotypic variability and asymmetry of Rieger syndrome associated with PITX2 mutations. INVESTIGATIVE-OPHTHALMOLOGY-AND-VISUAL SCIENCE. AUG 2000; 41 (9) : 2456-2460).

Un gene responsabile per la sindrome di Rieger, il gene PITX2, e stato mappato sul cromosoma 4q25 (Semina et al. 1996) e un altro locus e stato identificato sul cromosoma 13q14 (Phillips et al. 1996) (Amendt-BA; Semina-EV; Alward-WLM. Rieger syndrome: a clinical, molecular, and biochemical analysis. CELLULAR-AND-MOLECULAR-LIFE-SCIENCES. OCT 2000; 57 (11) : 1652-1666).

Diagnosi

Una valutazione che comprende la gonioscopia e la tonometria e essenziale per fare diagnosi differenziale e per determinare se la pressione intraoculare sia elevata.

L’analisi del nervo ottico e critica per determinare la prognosi visiva complessiva e per decidere il corso del successivo trattamento. (Albert and Jakobiec, Principles and Practice of Ophthalmology, Second Edition, Saunders)

Terapia

La terapia medica puo essere utile quando la pressione intraoculare sia particolarmente elevata e si abbia bisogno di misure provvisorie. La prognosi chirurgica della malattia e generalmente povera, sia per quanto riguarda il controllo del glaucoma che per le opacita corneali, se presenti. (Albert and Jakobiec, Principles and Practice of Ophthalmology, Second Edition, Saunders)

Bibliografia

Kioussi-C; Briata-P; Baek-SH; Rose-DW; Hamblet-NS; Herman-T; Ohgi-KA; Lin-CJ; Gleiberman-A; Wang-JB; Brault-V; Ruiz-Lozano-P; Nguyen-HD; Kemler-R; Glass-CK; Wynshaw-Boris-A; Rosenfeld-MG
Identification of a Wnt/DVI/beta-catenin -> Pitx2 pathway mediating cell-type-specific proliferation during development
CELL-. NOV 27 2002; 111 (5) : 673-685
Wirtz-MK; Samples-JR; Xu-H; Severson-T; Acott-TS
Expression profile and genome location of cDNA clones from an infant human trabecular meshwork cell library
INVESTIGATIVE-OPHTHALMOLOGY-AND-VISUAL-SCIENCE. DEC 2002; 43 (12) : 3698-3704
Quentien-MH; Manfroid-I; Moncet-D; Gunz-G; Muller-M; Grino-M; Enjalbert-A; Pellegrini-I
Pitx factors are involved in basal and hormone-regulated activity of the human prolactin promoter
JOURNAL-OF-BIOLOGICAL-CHEMISTRY. NOV 15 2002; 277 (46) : 44408-44416
Liu-CY; Liu-W; Palie-J; Lu-MF; Brown-NA; Martin-JF
Pitx2c patterns anterior myocardium and aortic arch vessels and is required for local cell movement into atrioventricular cushions
DEVELOPMENT-. NOV 2002; 129 (21) : 5081-5091
Shago-M; Sgro-M; Barozzino-T; Antinucci-D; Chakraborty-P; Chitayat-D; Teshima-I
An active ring X and haploinsufficiency of SHOX contribute to short stature, congenital anomalies, and developmental delay in a female
AMERICAN-JOURNAL-OF-MEDICAL-GENETICS. DEC 1 2002; 113 (3) : 279-285
Phillips-JC
Four novel mutations in the PITX2 gene in patients with Axenfeld-Rieger syndrome
OPHTHALMIC-RESEARCH. SEP-OCT 2002; 34 (5) : 324-326
Cohen-LE; Radovick-S
Molecular basis of combined pituitary hormone deficiencies
ENDOCRINE-REVIEWS. AUG 2002; 23 (4) : 431-442
Hsieh-YW; Zhang-XM; Lin-E; Oliver-G; Yang-XJ
The homeobox gene Six3 is a potential regulator of anterior segment formation in the chick eye
DEVELOPMENTAL-BIOLOGY. AUG 15 2002; 248 (2) : 265-280
Grosso-S; Farnetani-MA; Berardi-R; Vivarelli-R; Vanni-M; Morgese-G; Balestri-P
Familial Axenfeld-Rieger anomaly, cardiac malformations, and sensorineural hearing loss: A provisionally unique genetic syndrome?
AMERICAN-JOURNAL-OF-MEDICAL-GENETICS. AUG 22 2002; 111 (2) : 182-186
Voss-TC; Day-RN
Editorial: Pitx-2 mutants and somatolactotroph gene regulation – Deciphering the combinatorial code
ENDOCRINOLOGY-. AUG 2002; 143 (8) : 2836-2838
Quentien-MH; Pitoia-F; Gunz-G; Guillet-MP; Enjalbert-A; Pellegrini-I
Regulation of prolactin, GH, and Pit-1 gene expression in anterior pituitary by Pitx2: An approach using Pitx2 mutants
ENDOCRINOLOGY-. AUG 2002; 143 (8) : 2839-2851
Martin-DM; Probst-FJ; Fox-SE; Schimmenti-LA; Semina-EV; Hefner-MA; Belmont-JW; Camper-SA
Exclusion of PITX2 mutations as a major cause of CHARGE association
AMERICAN-JOURNAL-OF-MEDICAL-GENETICS. JUL 22 2002; 111 (1) : 27-30
Cox-CJ; Espinoza-HM; McWilliams-B; Chappell-K; Morton-L; Hjalt-TA; Semina-EV; Amendt-BA
Differential regulation of gene expression by PITX2 isoforms
JOURNAL-OF-BIOLOGICAL-CHEMISTRY. JUL 12 2002; 277 (28) : 25001-25010
Iulianella-A; Lohnes-D
Chimeric analysis of retinoic acid receptor function during cardiac looping
DEVELOPMENTAL-BIOLOGY. JUL 1 2002; 247 (1) : 62-75
Lehmann-OJ; Ebenezer-ND; Ekong-R; Ocaka-L; Mungall-AJ; Fraser-S; McGill-JI; Hitchings-RA; Khaw-PT; Sowden-JC; Povey-S; Walter-MA; Bhattacharya-SS; Jordan-T
Ocular developmental abnormalities and glaucoma associated with interstitial 6p25 duplications and deletions
INVESTIGATIVE-OPHTHALMOLOGY-AND-VISUAL-SCIENCE. JUN 2002; 43 (6) : 1843-1849
Gould-DB; John-SWM
Anterior segment dysgenesis and the developmental glaucomas are complex traits
HUMAN-MOLECULAR-GENETICS. MAY 15 2002; 11 (10) Special Iss. SI : 1185-1193
Olson-LE; Rosenfeld-MG
Perspective: Genetic and genomic approaches in elucidating mechanisms of pituitary development
ENDOCRINOLOGY-. JUN 2002; 143 (6) : 2007-2011
Espinoza-HM; Cox-CJ; Semina-EV; Amendt-BA
A molecular basis for differential developmental anomalies in Axenfeld-Rieger syndrome
HUMAN-MOLECULAR-GENETICS. APR 1 2002; 11 (7) : 743-753
Wei-Q; Adelstein-RS
Pitx2a expression alters actin-myosin cytoskeleton and migration of HeLa cells through Rho GTPase signaling
MOLECULAR-BIOLOGY-OF-THE-CELL. FEB 2002; 13 (2) : 683-697
Suh-H; Gage-PJ; Drouin-J; Camper-SA
Pitx2 is required at multiple stages of pituitary organogenesis: pituitary primordium formation and cell specification
DEVELOPMENT-. JAN 2002; 129 (2) : 329-337
Borges-AS; Junior-RS; Carani-JCE; Betinjane-AJ; Alward-WL; Stone-EM; Sheffield-VC; Nishimura-DY
Genetic analysis of PITX2 and FOXC1 in Rieger syndrome patients from Brazil
JOURNAL-OF-GLAUCOMA. FEB 2002; 11 (1) : 51-56
Vincent-AL; Billingsley-G; Buys-Y; Levin-AV; Priston-M; Trope-G; Williams-Lyn-D; Heon-E
Digenic inheritance of early-onset glaucoma: CYP1B1, a potential modifier gene
AMERICAN-JOURNAL-OF-HUMAN-GENETICS. FEB 2002; 70 (2) : 448-460

(10)De Hauwere sindromeAxenfeld-RIEGER ANOMALIA con muscoli PARZIALMENTE ASSENTI occhi, viso distintivi, idrocefalo, anomalie scheletriche E

titoli alternativi; simboli
De Hauwere sindrome IRIS DISPLASIA CON OCULARE Ipertelorismo, ritardo psicomotorio, sordità neurosensoriale E


Sinossi clinica

TESTO
Caratteristiche cliniche
Il gruppo Axenfeld-Rieger di anomalie comprende Axenfeld anomalia (difetti limitate al segmento anteriore periferica dell’occhio), Rieger (anomalie periferici del segmento anteriore con ulteriori modifiche nel iride) anomalia, e Sindrome di Rieger-Rieger (anomalie oculari più nonocular difetti di sviluppo, vedi 180500 ). In 2 generazioni di una famiglia, DeHauwere et al. (1973) descrissero una sindrome di ipoplasia dell’iride, ipertelorismo oculare, sordità e ritardo psicomotorio. le persone interessate erano di bassa statura. Il segmento anteriore anomalia era tipico di Rieger anomalia (ipoplasia dell’iride, adesione tra iride e superficie posteriore della cornea e allievi a forma di pera). Ipotonia e giunti lassista con dislocazione delle anche erano caratteristiche coerenti. Sordità era mite. Pneumoencephalograms mostrato ventricoli cerebrali dilatati.Ipertelorismo e lo strabismo sono stati segnati. Non è stata osservata trasmissione da maschio a maschio.DeHauwere et al. (1973) ha suggerito che il paziente descritto da Von Noorden e Baller (1963) ha avuto la stessa malattia. Chitty et al. (1991) descrissero una madre ei suoi 2 figli, una figlia e un figlio, che, oltre ad avere Axenfeld-Rieger anomalie oculari (anello Schwalbe prominente, ipoplasia del diaframma anteriore stroma, e processi di iris), ha avuto l’assenza di alcuni dei muscoli oculari, proptosi e ipertelorismo, idrocefalo comunicante, la fronte prominente con midface piatta, e alterazioni scheletriche come l’epifisi femorali piatte. La madre ei suoi figli erano apparentemente di intelligenza normale. Lowry et al. (2007) descrissero una donna di 48 anni con Axenfeld-Rieger anomalia, idrocefalo, perdita di udito, e intelligenza normale. Ha avuto anche bassa statura, telecanto, ipertelorismo, e iperlassità delle articolazioni che portano a gravi dolori articolari. Le sue 3 sorelle e 2 fratelli non avevano malattie congenite. Lowry et al.(2007) ha affermato che il loro paziente soddisfaceva i criteri proposti da De Hauwere et al. (1973) , tranne che non aveva ritardo mentale. Diversi geni associati con Axenfeld-Rieger anomalia sono stati analizzati, tra cui PITX2 ( 601542 ), BARX1 ( 603260 ), e FOXC1 ( 601090 ), ma non le mutazioni sono state trovate.
REFERENCES
1.Chitty, LS, McCrimmon, R., Temple, IK, Russell-Eggitt, IM, Baraitser, M. Dominantly inherited syndrome comprising partially absent eye muscles, hydrocephaly, skeletal abnormalities, and a distinctive facial phenotype. Am. J. Med. Genet. 40: 417-420, 1991. [PubMed: 1746603 , related citations ]2.De Hauwere, RC, Leroy, JG, Adriaenssens, K. Iris dysplasia, orbital hypertelorism, and psychomotor retardation: a dominantly inherited developmental syndrome. J. Pediat. 82: 679-681, 1973. [PubMed:4633364 , related citations ]3.Lowry, RB, Gould, DB, Walter, MA, Savage, PR Absence of PITX2, BARX1, and FOXC1 mutations in De Hauwere syndrome (Axenfeld-Rieger anomaly, hydrocephaly, hearing loss): a 25-year follow up. Am. J. Med. Genet. 143A: 1227-1230, 2007. [PubMed: 17486624 , related citations ] [ Full Text ]4.Von Noorden, GK, Baller, RS The chamber angle in split-pupil. Arch. Ophthal. 70: 598-602, 1963.[PubMed: 14057688 , related citations ] [ Full Text ]

(11)La sindrome di Gardner o poliposi adenomatosa familiare o FAP in campo medico, si intende una patologia che interessa nel contempo colon e retto, è causata dalla poliposi adenomatosa familiare, malattia ereditaria che si presenta con l’insorgenza di polipi nel colon.

Dimostrazione dell’ostruzione distale dell’intestino tenue.

o Indice Contenuto

o Che cos’è la sindrome di Gardner?

o Eziologia

o Come viene ereditato la sindrome di Gardner?

o A che età si sviluppa la sindrome di Gardner?

o Quali sono le varianti della sindrome di Gardner?

o In quali altre parti del corpo si sviluppa la sindrome di Gardner?

o Diagnosi

o Screening

o Tipologia e sindromi associate

o Terapia

o Quali sono i rischi di cancro stimate associate alla sindrome di Gardner?

Che cos’è la sindrome di Gardner?

La sindrome di Gardner si presenta con l’insorgenza di polipi del colon o di escrescenze al di fuori di esso ed è causata dalla poliposi adenomatosa familiare (FAP), una malattia ereditaria caratterizzata da un tumore all’intestino crasso (colon) e al retto. Con la sindrome di Gardner, le persone affette dal tipo classico di poliposi adenomatosa familiare possono iniziare a sviluppare molteplici escrescenze non tumorali (polipi benigni) già nel corso dell’adolescenza. A meno che il colon non venga rimosso prima, questi polipi diventeranno cancerosi.

La sindrome di Gardner è un sottotipo di poliposi adenomatosa familiare (FAP o classico FAP) , che provoca di solito benigna, il che significa non tumorali, i tumori a formare in molti organi diversi, come ad esempio:

· Molteplici polipi del colon adenomatosi. Un polipo adenomatoso è un’area in cui le cellule normali che rivestono l’interno del colon cominciano a fare muco e formare una massa all’interno del tratto intestinale.

· I tumori benigni, tra cui:

· cisti sebacee, che sono sacche chiuse contenenti liquidi trovati sotto la pelle

· cisti epidermoidi, che sono grumi o sotto la pelle, spesso pieno di liquido

· fibromi, che sono tumori fibrosi

· tumori desmoidi, che sono tumori fibrosi che possono svilupparsi in qualsiasi parte del corpo

· osteomi, che sono escrescenze ossee, di solito si trova sulla mascella

Le persone con sindrome di Gardner hanno anche un rischio maggiore di sviluppare il cancro del colon-retto e altri tumori FAP-correlati . Altre caratteristiche della sindrome di Gardner che sono simili al classico FAP includono denti in più o unerupted e congenito (presente alla nascita) ipertrofia della dell’epitelio pigmentato retinico (CHRPE), una patologia oculare che non pregiudica la visione, ma può essere visto con l’ oftalmoscopio.

Eziologia

La FAP è una malattia autosomica dominante con penetranza completa. Esordisce in età infantile, benché la sua espressione si completi intorno alla terza decade di età. Viene acquisita una mutazione in eterozigosi del gene codificante la proteina APC, che risiede nel braccio lungo del cromosoma 5. La malattia esordisce quando il gene sano dell’APC subisce una mutazione tale da non poter più supplire alla mancata funzionalità del prodotto proteico del gene ereditato (two-hit hypotesis). Tale condizione porta ad un’eccessiva proliferazione cellulare, con formazione di polipi peduncolati e sessili e all’acquisizione di ulteriori modificazioni geniche quali la mutazione dei geni p53 e p16.

Come viene ereditato la sindrome di Gardner?

Nella sindrome di Gardner ci sono differenti modelli di eredità ?

o modalità autosomica dominante

o modalità autosomica recessiva

La modalità autosomica dominante si verifica quando la poliposi adenomatosa familiare deriva da mutazioni nel gene APC, il che significa che una sola copia del gene alterato in ogni cella è sufficiente a causare il disturbo e che, nella maggior parte dei casi, una persona affetta ha un genitore con la condizione.

La modalità autosomica recessiva si presenta quando la poliposi adenomatosa familiare risultata da mutazioni nel gene MUTYH, il che significa che entrambe le copie del gene in ogni cellula hanno mutazioni. Molto spesso, i genitori di un individuo con una malattia autosomica recessiva portano ciascuno una sola copia del gene mutato, ma non mostrano segni e sintomi della malattia.

Normalmente, ogni cellula ha due copie di ogni gene: uno ereditato dalla madre e uno ereditato dal padre.sindrome di Gardner segue un modello di ereditarietà autosomica dominante, in cui una mutazione avviene in una sola copia del gene. Ciò significa che un genitore con una mutazione del gene può passare lungo una copia del gene normale o una copia del gene con la mutazione. Pertanto, un bambino che ha un genitore con una mutazione ha una probabilità del 50% di ereditare quella mutazione. Un fratello, sorella o genitore di una persona che ha una mutazione del gene ha anche una probabilità del 50% di avere la stessa mutazione.

Esistono opzioni per le coppie interessati ad avere un figlio quando sanno che uno di loro porta una mutazione del gene che aumenta il rischio di questa sindrome ereditaria di cancro. Diagnosi Genetica Preimpianto (PGD) è una procedura medica fatta in collaborazione con vitro a fertilizzazione (IVF). Esso permette alle persone che svolgono una specifica mutazione genetica nota di avere figli che non portano la mutazione. uova di una donna vengono rimossi e fecondati in laboratorio. Quando gli embrioni raggiungono una certa dimensione, una cella viene rimosso e viene testato per la malattia ereditaria in questione. I genitori possono quindi scegliere di trasferire gli embrioni che non hanno la mutazione. PGD è stato in uso per oltre un decennio, e più recentemente è stato utilizzato per diverse sindromi cancro predisposizione ereditaria. Per ulteriori

informazioni, parlare con uno specialista di riproduzione assistita in una clinica della fertilità

A che età si sviluppa la sindrome di Gardner?

Nella sindrome di Gardner il tumore del colon-retto si sviluppa intorno alle età medie di:

o 39 anni per chi è affetto dal tipo classico di poliposi adenomatosa familiare

o 55 anni per le persone colpite da una variante del disturbo chiamata poliposi adenomatosa familiare attenuata

Quali sono le varianti della sindrome di Gardner?

La sindrome di Gardner può essere caratterizzata da:

o poliposi adenomatosa familiare di tipo classico

o poliposi adenomatosa familiare attenuata

o poliposi adenomatosa familiare di tipo autosomico recessivo

Nelle persone con il tipo classico, il numero di polipi aumenta con l’età fino ad arrivare a centinaia di migliaia.La poliposi adenomatosa familiare attenuata rappresenta, invece, una variante del disturbo in cui la crescita del polipo è in ritardo. Le persone con il tipo autosomico recessivo sono affette da una forma più lieve di questa malattia e hanno meno polipi rispetto a quelle con il tipo classico. Meno di 100 polipi si sviluppano in quest’ultima variante che è causata da mutazioni in un gene diverso rispetto a quello della poliposi adenomatosa familiare di tipo classico e attenuato.

Di particolare rilevanza sono anche escrescenze non cancerose chiamate tumori desmoidi. Questi tumori fibrosi di solito si presentano nel tessuto che copre l’intestino e possono essere provocati da un intervento chirurgico per rimuovere il colon. I tumori desmoidi tendono a ripresentarsi dopo che sono stati rimossi chirurgicamente.

In quali altre parti del corpo si sviluppa la sindrome di Gardner?

Con la sindrome di Gardner, in entrambe le poliposi classica e attenuata, tumori benigni e maligni possono svilupparsi in altre parti del corpo, come:

o duodeno

o stomaco

o ossa

o pelle

Le persone che hanno polipi del colon così come escrescenze al di fuori di esso presentano la sindrome di Gardner.

Quanto è diffusa la sindrome di Gardner?

L’incidenza di poliposi adenomatosa familiare, all’origine della sindrome di Gardner, varia da 1 su 7.000 a 1 su 22.000 individui.

Quali geni sono correlati alla sindrome di Gardner?

Le mutazioni nel gene APC sono causa di sindrome di Gardner di tipo classico e attenuato. Queste mutazioni influenzano la capacità della cellula di mantenere la crescita e le funzioni normali, portano ad una crescita eccessiva delle cellule e alla formazione di polipi del colon visti nella sindrome di Gardner. Sebbene la maggior parte delle persone con mutazioni del gene APC sviluppi il cancro del colon-retto, a seconda della localizzazione della mutazione del gene cambiano:

o il numero di polipi che possono svilupparsi

o il tempo in cui questi possono diventare maligni

Le mutazioni nel gene MUTYH causano poliposi adenomatosa familiare autosomica recessiva (chiamata anche MYH associata poliposi). Le mutazioni in questo gene impediscono alle cellule di correggere gli errori che vengono fatti quando il DNA viene copiato (replicazione del DNA) in preparazione per la divisione cellulare. Dal momento che questi errori si accumulano nel DNA di una persona, aumenta la probabilità di crescita eccessiva delle cellule, portando a polipi del colon e la possibilità di cancro al colon.

Diagnosi

Nel sospetto di una FAP:

· In passato: ricerca della ipertrofia congenita dell’epitelio retinico (sensibilità 90%) o degli osteomi (sensibilità 30-50%) nei familiari;

· attualmente: ricerca della mutazione del gene APC (sensibilità 85%; specificità 100%).

· Una persona con più polipi adenomatosi del colon e / o cancro del colon-retto con alcuni dei tumori benigni di cui sopra è sospettato di avere la sindrome di Gardner. Le persone sospettate di avere la sindrome di Gardner possono avere un esame del sangue per cercare una mutazione nel gene APC. Se viene trovata una mutazione del gene APC, altri membri della famiglia possono essere diagnosticati con la sindrome di Gardner se sono testati e hanno la stessa mutazione del gene.

Screening

Le opzioni di screening per la sindrome di Gardner sono considerati simili a quelli per il classico FAP, con l’aggiunta di regolari esami della pelle da un dermatologo, un medico specializzato in malattie e le condizioni della pelle.

E ‘importante discutere con il medico le seguenti opzioni di screening, come ogni individuo è diverso.

Opzioni di screening per il classico FAP includono:

· Annuo screening per epatoblastoma , dalla nascita ai 5 anni nei bambini a rischio, tra cui un esame fisico, addominali ultrasuoni , e un esame del sangue per misurare i livelli di alfa-fetoproteina (AFP)

· Flessibili annuo sigmoidoscopia , a partire di età compresa tra 10 a 12 per i bambini tra a rischio di FAP

· La colonscopia vengono rilevati una volta polipi; gli individui con il classico FAP in genere bisogno di una colectomia, cioè la rimozione chirurgica di tutto il colon ad un certo punto a causa del numero di polipi e l’alto rischio di cancro del colon-retto

· Endoscopia superiore (EGDS) ogni uno a tre anni, con inizio alle 25 anni o dopo polipi vengono rilevati

· A raggi X o tomografia computerizzata (TC o TAC) del piccolo intestino se adenomi si trovano su EGD o prima di una colectomia; ripetere ogni uno a tre anni a seconda dei sintomi

· esame fisico annuale, compresa la valutazione della tiroide

· l’esame dermatologico annuale di pelle o più frequentemente se necessario

opzioni di screening possono cambiare nel tempo, come le nuove tecnologie vengono sviluppate e più è imparato a conoscere la sindrome di Gardner. E ‘importante parlare con il medico di opportuni test di screening.

Scopri di più su cosa aspettarsi quando si hanno le prove, procedure, e le scansioni .

Occorre fare una colonscopia ogni due anni a partire dai dieci anni di età, fino a diagnosticare il carcinoma; si devono sospendere le colonscopie a venticinque-trent’anni solo qualora l’analisi di linkage e la ricerca della CHRPE risultassero negative.

Tipologia e sindromi associate

Una forma particolare di poliposi familiare è denominata sindrome di Gardner, caratterizzata da ipertrofia congenita dell’epitelio retinico (CHRPE), osteomi (cranio, tibia,mandibola), denti soprannumerari e tumori cutanei e dei tessuti molli. La malattia facilmente si modifica in una massa tumorale maligna. Un’altra forma associata è lasindrome di Turcot, caratterizzata da poliposi e neoplasie del sistema nervoso centrale, come glioblastomi e medulloblastomi.

Sintomatologia

I sintomi possono non mostrarsi per molto tempo, si riscontrano rettorragia, mucorrea e defecazioni sporche di sangue.

Terapia Numero di polipi = 10-100. Polipectomia endoscopica (infrequente);

· Numero di polipi >100 (retto non molto coinvolto). Colectomia subtotale con anastomosi ileo-retto e ripetere l’esame rettoscopico ogni 6 mesi);

· Numero di polipi >1000 (retto molto coinvolto). Asportare la mucosa rettale e ricostruire il transito con una proctocolectomia ed anastomosi ileo-anale con “reservoir”.

Prima della quarta decade di età, nelle persone affette dalla poliposi familiare, si assiste frequentemente ad una sua trasformazione in evento maligno, per evitare tale trasformazione si provvede alla proctocolectomia totale.

Voci correlate Cancro colorettale ereditario non poliposico

· Poliposi

· Poliposi nasale

· Sindrome di Gardner

Quali sono i rischi di cancro stimate associate alla sindrome di Gardner?

I rischi di cancro per la sindrome di Gardner sono simili a quelli per i classici FAP . rischi di cancro per Classic FAP includono:

cancro del colon-retto	quasi il 100% se non trattata
Piccolo intestino (intestino), il cancro	4% al 12%
Cancro del pancreas	2%
Carcinoma papillare della tiroide	2%
Epatoblastoma , che è un tipo di cancro al fegato	1,5%
Cervello o tumori del sistema nervoso centrale	meno dell’1%
Cancro allo stomaco	0,5%
Cancro del dotto biliare	piccolo, ma è aumentato
Il cancro della ghiandola surrenale	piccolo, ma è aumentato

Bibliografia]

· Douglas M. Anderson, A. Elliot Michelle, Mosby’s medical, nursing, & Allied Health Dictionary sesta edizione, New York, Piccin, 2004, ISBN 88-299-1716-8.

· Renzo Dionigi, Chirurgia basi teoriche e Chirurgia generale, Milano, Elsevier-Masson, 2006, ISBN 978-88-214-2912-5.

· Harrison, Principi di Medicina Interna (il manuale – 16ª edizione), New York – Milano, McGraw-Hill, 2006, ISBN 88-386-2459-3.

· Gianni Bonadonna, Gioacchino Robustelli Della Cuna, Pinuccia Valgussa, Medicina oncologica (8ª edizione), Milano, Elsevier Masson, 2007, ISBN 978-88-214-2814-2.

(12)La sindrome Königsmark Knox Hussels

Altri nomi:

Sindrome Sordità atrofia ottica; sordità congenita dominante e atrofia progressiva del nervo ottico . La sindrome è trasmessa come carattere autosomico recessivo, le probabilità di avere un secondo figlio con lo stesso difetto è 25

Categorie:

Le infezioni batteriche ; congenite e genetiche delle malattie , orecchio, naso, e malattie della gola , di piu

Sommario

La sindrome Königsmark Knox Hussels è una malattia ereditaria che causa sia la perdita dell’udito e la visione.Questa condizione è caratterizzata da esordio tardivo progressiva sordità neurosensoriale e progressiva atrofia ottica , che si traduce in lievemente ridotta acuità visiva. Alcuni individui affetti possono sviluppare oftalmoplegia (paralisi dei muscoli che controllano i movimenti oculari), ptosi , atassia , e non specificamiopatia di mezza età. Questa condizione è causata da una particolare mutazione nel gene OPA1 ed è inerited in autosomica dominante fashion. ^[1]

Sintomi

attributi chiave – microtia e atresia del canale uditivo esterno. L’orecchio esterno è un piccolo cuscino pelle cartilagine avente una direzione verticale, a volte un rudiment con un lobo pronunciato. Il condotto uditivo è mancante. Il secondo orecchio è normale, gli altri vizi non sono contrassegnati.

Il fenotipo Umana Ontology (HPO) fornisce il seguente elenco di caratteristiche che sono stati segnalati in persone con questa condizione. Gran parte delle informazioni nella HPO proviene da Orphanet , una banca dati europea sulle malattie rare. Se disponibile, l’elenco include una stima approssimativa di quanto sia comune una caratteristica è (la frequenza). Le frequenze si basano su uno studio specifico e non può essere rappresentativo di tutti gli studi. È possibile utilizzare il Dizionario Medico MedlinePlus per le definizioni dei termini qui sotto.

Segni e sintomi	Numero approssimativo di pazienti (ove disponibili)
Atassia	5%
l’ampiezza anormale di inversione modello potenziali evocati visivi	–
uditivo anormale potenziali evocati	–
ereditarietà autosomica dominante	–
scotoma centrale	–
scotoma Centrocecal	–
nistagmo orizzontale	–
Maggiore variabilità di diametro delle fibre muscolari	–
Miopatia	–
oftalmoplegia	–

Causa

Konigsmark sindrome Knox Hussels è causata da una particolare mutazione nel gene OPA1. Nella maggior parte dei casi, questa condizione è causata da una mutazione che sostituisce l’ amminoacido arginina con istidina in posizione 445 nella proteina OPA1. Questo è scritto come Arg445His o R445H. Non è chiaro il motivo per cui la mutazione R445H causa sia la perdita dell’udito e la visione in individui affetti. ^[2]

Diagnosi

GeneTests elenca i nomi dei laboratori che eseguono test genetici per la sindrome Konigsmark Knox Hussels.Per visualizzare le informazioni di contatto per i laboratori clinici che conducono test clicca qui .

(13)La sindrome di Muckle-Wells (MWS) /orticaria da freddo nota anche Come Sindrome Orticaria-Sordità-Amiloidosi (UDA),

Recenti evidenze hanno dimostrato che queste due affezioni, da tempo note clinicamente, condividono una comune natura genetica.

La sindrome di Muckle-Wells (MWS) è una malattia rara caratterizzata da episodi febbrili scatenati dall’esposizione al freddo, da orticaria cronica ricorrente, artrite periodica, sordità neurosensoriale, dolori addominali, congiuntivite. segni generali di infiammazione e amiloidosi secondaria (tipo AA). MWS è stato descritto nel 1962 da Thomas James Muckle (1938-2014) [4] e Michael Vernon Wells (nato 1932). [5] Gli attacchi iniziano nell’infanzia e si verificano regolarmente. I primi sintomi della MWS sono la febbre non elevata e l’orticaria non-pruriginosa, che possono diventare invalidanti in quanto sono quasi sempre persistenti e esordiscono nell’infanzia. Altri segni infiammatori importanti si localizzano alle articolazioni (artralgia o artrite) e agli occhi (congiuntiviti). La sordità neurosensoriale compare durante l’adolescenza. La malattia può essere grave se si associa a amiloidosi generalizzata tipo AA. La diagnosi si basa sui segni clinici, anche se è diventata disponibile la diagnosi genetica. Un utile test diagnostico consiste nell’appoggiare sulla cute del paziente un cubetto di ghiaccio e nel constatare la comparsa di una lesione orticarioide in quella sede. La protesi acustica può migliorare le capacità uditive nei pazienti non udenti; recentemente, il trattamento con un inibitore ricombinante umano del recettore dell’IL-1, anakinra, ha mostrato un effetto importante sui segni infiammatori della MWS. La MWS si trasmette con modalità autosomica dominante, a espressività variabile intra- e interfamiliare. Il gene-malattia è stato mappato sul cromosoma 1q44 ed è stato identificato. Il gene CIAS1 (sindrome autoinfiammatoria indotta dal freddo tipo 1) è espresso nei leucociti del sangue periferico e codifica per una proteina (criopirina). Le mutazioni nel gene NALP3/CIAS1/PYPAF1 causano altre due sindromi: la sindrome autoinfiammatoria fredda familiare (FCAS) e la sindrome CINCA (cronica, infantile, neurologica, cutanea e articolare). MWS si verifica quando una mutazione nel CIAS1 gene, che codifica per NLRP3, porta ad una maggiore attività della proteina criopirina . Questa proteina è in parte responsabile per la risposta del corpo al danno o infezione. Durante questi stati, una citochina chiamata 1β interleuchina è prodotto da un innata cellule immunitarie noto come macrofagi . Questa citochina interagisce con un recettore sulla superficie di altre cellule immunitarie di produrre sintomi di infiammazione quali febbre, l’artrite e malessere. In MWS, la maggiore attività della criopirina porta ad un aumento della interleuchina 1β. Questo porta a infiammazione tutti in tutto il corpo, con i sintomi associati. [2]

References [ edit ]

1. Jump up^ ORPHANET – About rare diseases – About orphan drugs

2. Jump up^ Mariathasan S, Weiss DS, Newton K, McBride J, O’Rourke K, Roose-Girma M, Lee WP, Weinrauch Y, et al. (March 2006). “Cryopyrin activates the inflammasome in response to toxins and ATP”. Nature . 440 (7081): 228–32. doi : 10.1038/nature04515 . PMID 16407890 .

3. Jump up^ Rynne M, MacLean C, Bybee A, McDermott MF, Emery P (April 2006). “Hearing improvement in a patient with variant Muckle‐Wells syndrome in response to interleukin 1 receptor antagonism” . Annals of the rheumatic diseases . 65 (4): 533–4. doi : 10.1136/ard.2005.038091 . PMC 1798106 . PMID 16531551 .

4. Jump up^ Churchill, Dave. “Former McMaster professor had taste for adventure and great wine” . Hamilton Spectator.

5. Jump up^ Muckle TJ (April 1962). “Urticaria, deafness, and amyloidosis: a new heredo-familial syndrome”. The Quarterly journal of medicine . 31 : 235–48. PMID 14476827 .

REFERENCES

1. Haas N, Küster W, Zuberbier T, Henz BM. Muckle-Wells syndrome: clinical and histological skin findings compatible with cold air urticaria in a large kindred. Br J Dermatol. 2004;151:99-104. [ Links ]

2. Kagami S, Saeki H, Kuwano Y, Imakado S, Tamaki K. A probable case of Muckle-Wells syndrome. J Dermatol. 2006;2:118-21. [ Links ]

3. Farasat S, Aksentijevich I, Toro JR. Autoinflammatory diseases: clinical and genetic advances. Arch Dermatol. 2008;144:392-402. [ Links ]

4. El-Darouti MA, Marzouk SA, Abdel-Halim MR. Muckle-Wells syndrome: report of six cases with hyperpigmented sclerodermoid skin lesions. Int J Dermatol. 2006;45:239-44. [ Links ]

5. Neven B, Prieur AM, Quartier dit Maire P; Medscape. Cryopyrinopathies: update on pathogenesis and treatment. Nat Clin Pract Rheumatol. 2008;4:481-9. [ Links ]

6. Aksentijevich I, Nowak M, Mallah M, Chae JJ, Watford WT, Hofmann SR, et al. De novo CIAS1 mutations, cytokine activation, and evidence for genetic heterogeneity in patients with neonatal-onset multisystem inflammatory disease (NOMID). Arthritis Rheum. 2002;46:3340-8. [ Links ]

7. Maksimovic L, Stirnemann J, Caux F, Ravet N, Rouaghe S, Cuisset L, et al. New CIAS1 mutation and anakinra efficacy in overlapping of Muckle-Wells and familial cold autoinflammatory syndromes. Rheumatology. 2008;47:309-10. [ Links ]

8. Hoffman HM, Mueller JL, Broide DH, Wanderer AA, Kolodner RD. Mutation of a new gene encoding a putative pyrin-like protein causes familial cold autoinflammatory syndrome and Muckle-Wells syndrome. Nat Genet. 2001;29:301-5. [ Links ]

9. Dodé C, Le Dû N, Cuisset L, Letourneur F, Berthelot JM, Vaudour G, et al. New mutations of CIAS1 that are responsible for Muckle-Wells syndrome and familial cold urticaria: a novel mutation underlies both syndromes. Am J Hum Genet. 2002;70:1498-506. [ Links ]

10. Kanasawa N, Furukawa F. Autoinflammatory syndromes with a dermatological perspective. J Dermatol. 2007;34:601-18. [ Links ]

11. Shinkai K, McCalmont TH, Leslie KS. Cryopyrinassociated periodic syndromes and autoinflammation. Clin Exp Dermatol. 2007;33:1-9. [ Links ]

12. Hawkins PN, Lachmann HJ, Aganna E, McDermott MF. Spectrum of clinical features in Muckle-Wells syndrome and response to anakinra. Arthritis Rheum. 2004;50:607-12. [ Links ]

13. Neven B, Callebaut I, Prieur AM, Feldmann J, Bodemer C, Lepore L, et al. Molecular basis of the espectral expression of CIAS1 mutations associated with phagocytic cell-mediated autoinflammatory disorders CINCA/NOMID, MWS and FCU. Blood. 2004;103:2809-15. [ Links ]

(14)Sindrome di Hunter Compresa : Mucopolisaccaridosi

Definizione

Patologia da accumulo lisosomiale caratterizzata da un progressivo deterioramento fisico e causata dal deficit dell’enzima L-iduronosolfato solfatasi. Questa patologia differisce dalla mucopolisaccaridosi di tipo I per la piu lenta progressione, per l’assenza di offuscamento corneale, per la trasmissione X-linked, anziche autosomica recessiva. La forma lieve presenta intelligenza e spettanza di vita normali. La forma grave porta solitamente alla morte verso i 15 anni. (Medline Thesaurus)

Segni e sintomi

La Sindrome di Hunter comprende due forme cliniche distinte, la forma lieve e la forma grave. La forma grave ha caratteristiche simili alla Sindrome di Hurler, eccetto che per l’assenza di opacita corneale e per la progressione piu lenta del deterioramento somatico e del coinvolgimento del sistema nervoso centrale. La forma lieve e analoga alla Sindrome di Hurler/Scheie o alla sindrome di Scheie, con una maggiora aspettativa di vita, una progressione piu lenta del deterioramento somatico, e con mantenimento dell’intelligenza. La comparsa di lesioni cutanee ad acciottolato, di colore avorio sul dorso, sulle braccia, e sulla faccia laterale della coscia e unica nella Sindrome di Hurler, ma la loro presenza non si correla con la severita della malattia (C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition). L’eruzione cutanea puo essere il segno piu precoce di Sindrome di Hunter, in modo particolare nella forma lieve che si presenta con sviluppo e crescita normali (Demitsu-T; Kakurai-M; Okubo-Y; Kikuchi-Y; Mori-Y; Susegawa-K; Mizuguchi-M. Skin eruption as the presenting sign of Hunter syndrome IIB. CLINICAL AND EXPERIMENTAL DERMATOLOGY.MAY 1999; 24 (3): 179-182).

Forma Grave

La forma grave della Sindrome di Hurler si caratterizza per dei lineamenti facciali grossolani, la bassa statura, le deformazioni ossee, la rigidita articolare, e il ritardo mentale. L’inizio della malattia e di solito tra i due e i quattro anni di eta, con un progressivo coinvolgimento neurologico e somatico. I pazienti possono avere una grave degenerazione della retina, ma la cornea rimane caratteristicamente chiara. La diarrea cronica, legata all’interessamento del sistema nervoso autonomico, e forse anche ad una disfunzione della mucosa, e un problema fastidioso in molti dei pazienti giovani.

La maggior parte dei pazienti va incontro a infezioni aeree ricorrenti e ad un progressivo deterioramento dell’udito. La presenza di idrocefalo comunicante di grado da moderato a grave esacerba probabilmente la degenerazione del sistema nervoso centrale dopo i sette-dieci anni a causa dell’aumentata pressione intracranica. L’idrocefalo comunicante puo essere presente al momento della diagnosi e progredire lentamente in molti anni.

Alcuni pazienti affetti in forma piu grave hanno delle manifestazioni simili alla Sindrome di Hurler, una precoce insorgenza di crisi epilettiche e ptosi. Questo fenotipo e connesso ad un’ampia delezione che coinvolge piu geni.

Forma Lieve

La forma piu lieve di Sindrome di Hunter si caratterizza per la sopravvivenza in eta adulta. Possono svilupparsi anche in questi pazienti delle manifestazioni viste in quelli affetti dalla forma grave, ma con un ridotto ritmo di progressione. La perdita di udito interessa probabilmente la totalita dei pazienti. Sono comuni la sindrome del tunnel carpale e la rigidita articolare, che possono portare ad una perdita di funzionalita. La mielopatia cervicale dovuta ad un restringimento del canale spinale e alla compressione dei nervi puo essere piu comune di quanto generalmente si riconosca. E’stata osservata una discreta opacita corneale, documentabile attraverso una lampada a fessura. L’elettroretinografia ha evidenziato una disfunzione della retina, ma molto meno estesa rispetto a quella presente nella forma grave. E’stato documentato un papilledema cronico senza incremento della pressione endocranica, dovuto probabilmente alla deposizione di glicosaminoglicani nella sclera, che causa compressione del nervo ottico a livello intrasclerale (C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).

Storia naturale

Forma Grave

Un diffuso interessamento neurologico, simile a quello dell’ultimo stadio della Sindrome di Sanfilippo, precede la morte, che avviene solitamente tra i 10 e i 15 anni, anche se puo avvenire prima. Le cause di morte sono solitamente una malattia ostruttiva delle vie aeree, l’insufficienza cardiaca dovuta alla disfunzione delle valvole, l’ispessimento miocardico, l’ipertensione polmonare, il restringimento delle arterie coronarie, e la miocardiopatia.

Forma Lieve

Alcuni pazienti con Sindrome di Hunter di tipo lieve sono sopravvissuti fino alla quinta e sesta decade di vita, con un massimo di eta raggiunta di 87 anni; tuttavia la morte puo avvenire anche in giovane eta adulta o in tarda adolescenza, solitamente per ostruzione delle vie aeree o per insufficienza cardiaca. (C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition). L’accumulo di glicosaminoglicani nei tessuti molli della testa e del collo puo essere associato all’ostruzione acuta delle vie aeree, che richiede una tracheotomia di emergenza (Yoskovitch,-A; Tewfik,-T-L; Broiullette,-R-T; Schloss,-M-D; Der-Kaloustian,-V-M. Acute airway obstruction in Hunter syndrome. Int-J-Pediatr-Otorhinolaryngol.1998 Aug 1?; 44(3): 273-8).

Eziologia

La Sindrome di Hunter e l’unica mucopolisaccaridosi X-Iinked. Il suo locus e stato mappato nel cromosoma Xq28. Il gene umano che codifica per la iduronosolfatasi (IDS) contiene 9 esoni che misurano 24 kb. Non appena e stato possibile analizzare il CDNA della IDS con la tecnica del Southem blots, ci si e resi conto che alcuni pazienti con Mucopolisaccaridosi II avevano una delezione maggiore o un riarrangiamento del gene dell’IDS. Tutti questi pazienti avevano la forma grave. Le delezioni ampie e gli arrangiamenti sono stati riscontrati solo in un quinto dei pazienti affetti da Sindrome di Hunter. La maggioranza ha mutazioni puntiformi ‘mutazioni di senso, mutazioni non senso, frameshift, splice sites alterati- o piccole delezioni o inserzioni (C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition). E’ evidente che esiste una notevole eterogeneita mutazionale per la Sindrome di Hunter (Li-PN; Bellows-AB; Thompson-JN. Molecular basis of iduronate-2-sulphatase gene mutations in patients with mucopolysaccharidosis type II. JOURNAL OF MEDICAL GENETICS. JAN 1999;36(1): 21-27).

La Sindrome di Hunler e stata diagnosticata in pazienti femmine, ma e un’evenienza rara. La simultanea presenza di due alleli mutanti e improbabile perche le femmine affette da Mucopolisaccaridosi II generalmente non si riproducono. Percio e piu probabile che la malattia avvenga negli eterozigoti per l’inattivazione nonrandom del cromosoma X (C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).

Diagnosi

Le caratteristiche cliniche, la disostosi multipla e l’escrezione urinaria di dermatan ed eparansolfato sono specifiche sia di Sindrome di Hurler che di Sindrome di Hunter, ma l’eredita legata al sesso e specifica della seconda forma. La dimostrazione del deficit di iduronosolfato solfatasi nel siero, nei leucociti e nei fibroblasti coltivati conferma la diagnosi di Sindrome di Hunter (Nelson, Textbook of Pediatrics, XV Edition).

Diagnosi prenatale e prevenzione

Per la diagnosi si veda ‘Diagnosi delle Mucopolisaccaridosi’

Terapia

Per la terapia si veda ‘Terapia delle Mucopolisaccaridosi’

Bibliografia

Takahashi-Y; Sukegawa-K; Aoki-M; Ito-A; Suzuki-K; Sakaguchi-H; Watanabe-M; Isogai-K; Mizuno-S; Hoshi-H; Kuwata-K; Tomatsu-S; Kato-S; Ito-T; Kondo-N; Orii-T
Evaluation of accumulated mucopolysaccharides in the brain of patients with mucopolysaccharidoses by H-1-magnetic resonance spectroscopy before and after bone marrow transplantation.PEDIATRIC-RESEARCH. MAR 2001; 49 (3) : 349-355
Shrivastva,-J; Mehta,-BHunter syndrome.Indian-Pediatr. 2000 Aug; 37(8): 908
Leighton,-S-E; Papsin,-B; Vellodi,-A; Dinwiddie,-R; Lane,-R
Disordered breathing during sleep in patients with mucopolysaccharidoses.
Int-J-Pediatr-Otorhinolaryngol. 2001 Apr 27; 58(2): 127-38
Gallegos-Arreola,-M-P; Machorro-Lazo,-M-V; Flores-Martinez,-S-E; Zuniga-Gonzalez,-G-M; Figuera,-L-E; Gonzalez-Noriega,-A; Sanchez-Corona,-J.Urinary glycosaminoglycan excretion in healthy subjects and in patients with mucopolysaccharidoses.Arch-Med-Res. 2000 Sep-Oct; 31(5): 505-10
Chuang,-C-K; Lin,-S-P; Chung,-S-F.Diagnostic screening for mucopolysaccharidoses by the dimethylmethylene blue method and two dimensional electrophoresis.
Zhonghua-Yi-Xue-Za-Zhi-(Taipei). 2001 Jan; 64(1): 15-22
Lin,-C-M; Hsu,-J-C; Liu,-H-P; Li,-H-Y; Tan,-P-P. Anesthesia of CO2 laser surgery in a patient with Hunter syndrome: case report. Changgeng-Yi-Xue-Za-Zhi. 2000 Oct; 23(10): 614-8
Engler,-J; Waltensdorfer,-A; Huber,-W; Zink,-M.ARDS as a complication of difficult airway management in a patient with Hunter syndrome.Intensive-Care-Med. 2000 Aug; 26(8): 1159
Matsushita,-Y; Kuroiwa,-Y.[Hunter syndrome].Ryoikibetsu-Shokogun-Shirizu. 2000; (29 Pt 4): 462-3

(15)La sindrome di Morquio

La sindrome di Morquio (tipo mucopolisaccaridosi IV) è un membro di un gruppo di malattie metaboliche ereditarie mucopolisaccaridosi definito collettivamente (MPSS). Il MPSS sono causati da un deficit di enzimi lisosomiali necessari per la degradazione di mucopolisaccaridi o glicosaminoglicani (GAG). Undici distinte deficit enzimatici singolo lisosomiali sono noti per causare 7 fenotipi riconosciuti di MPS. Tutte le MPSS sono ereditate in modo autosomico recessivo tranne Hunter sindrome (MPS di tipo II) , che è X-linked.

Nei primi anni del 1900, Hunter e Hurler primo pazienti con MPS, le cui malattie ora porterà i loro nomi descritti; MPSS successivi sono stati assegnati i numeri e eponimi liberamente associati con la cronologia e l’origine del loro rapporto.

Nel 1929, Morquio, un pediatra in Uruguay, e Brailsford, un radiologo in Inghilterra, allo stesso tempo ha descritto i casi di ciò che è ora crede di essere la sindrome di Morquio. Nei primi anni 1930, Husler coniato il disostosi multipla termine per descrivere la costellazione di reperti scheletrici specifici per pazienti con MPS e le altre malattie da accumulo lisosomiale . Questi hanno incluso un teschio con una sella a forma di J, ipoplasia anteriore del torace e corpi vertebrali lombari, ipoplasia del bacino con piccole teste femorali e valga coxa, nervature a forma di remo (stretto alla vertebre e allargando anteriormente), diafisario e espansione metafisaria delle ossa lunghe con assottigliamento corticale, e si assottiglia delle falangi prossimali. Tuttavia, questa famiglia di malattie non è stato descritto come il MPSS fino al 1952, quando Brante isolato mucopolisaccaridi memorizzati in questi pazienti.

Nel 1957, Dorfman e Lorincz sviluppati test clinici per rilevare mucopolisaccaridi urinari. Il lavoro di Neufeld et al dalla fine del 1960 ha dimostrato che l’accumulo di mucopolisaccaridi in fibroblasti di pazienti con Hurler e Hunter sindromi potrebbe essere corretto con co-coltura con fibroblasti loro o estratti di tessuto da pazienti con un diverso MPS. Ciò ha portato alla purificazione e successiva identificazione di ciascun enzima difettoso.

Il MPSS condividono un corso di progressiva cronica con interessamento multisistemico, diverse caratteristiche fisiche, risultati di laboratorio, e le anomalie radiografiche; questi includono grossolani del viso, epatomegalia, l’escrezione di frammenti GAG urinari, e corpi di inclusione dei leucociti. I pazienti con sindrome di Morquio (tipo mucopolisaccaridosi IV) di solito può essere clinicamente distinto da pazienti con altre MPSS perché non hanno i tratti del viso grossolani o ritardo mentale e hanno ulteriori manifestazioni scheletriche derivate da una displasia spondiloepifisaria unico e lassità legamentosa. Queste manifestazioni scheletriche comprendono ipoplasia del dente, un sorprendente tronco corto nanismo, e ginocchio valgo.

Rispetto ad altri pazienti che hanno MPS, quelli con sindrome di Morquio (tipo mucopolisaccaridosi IV) tendono ad avere un maggior coinvolgimento della colonna vertebrale con scoliosi, cifosi, e grave gibbus, così come platispondilia, costola flaring, petto carenato , e lassità legamentosa. ipoplasia odontoid è la caratteristica scheletrico più critica a riconoscere in ogni paziente con sindrome di Morquio (tipo mucopolisaccaridosi IV). Vedere le immagini qui sotto.

L’individuo sulla parte anteriore dello scooter ha 19 anni e ha la sindrome di Morquio.La sua amica sul retro è una media-statura di 10 anni, senza la sindrome di Morquio.Al conducente, nota l’allargamento alle ginocchia e la deformità del polso.Inoltre, nota l’adattamento di successo dello scooter di deambulare.

Si noti il tronco corto e la struttura costola sporgente in questo bambino con la sindrome di Morquio.Ancora più importante, si noti che la sindrome di Morquio, non impedisce questo bambino da essere attivi e la pesca.

Nel 1976, il deficit enzimatico in Morquio sindrome tipo IVA (deficit galactosamine-6-solfatasi [cioè, la carenza di solfatasi N acetil-galattosamina-6-solfato]) è stato identificato. Poco dopo, il deficit enzimatico in Morquio sindrome tipo IV B è stata descritta (carenza di β-galattosidasi). Storicamente, il tipo di IVA è stato considerato di avere manifestazioni più gravi di tipo IVB. Tuttavia, con la capacità di differenziare tra i tipi A e B mediante analisi enzimatica, variabilità nell’espressione clinica dei due gruppi è evidente. Nessuna chiara differenziazione clinica tra la sindrome di Morquio tipo IVA e IVB è riconosciuto.

Più di recente, Montano et al raccolto storie naturali su 354 pazienti affetti da sindrome di Morquio tipo di IVA dal questionario. ^[1] Inoltre, specifici curve di crescita Morquio sindrome tipo IVA sono stati generati.

Fisiopatologia

GAG sono componenti di oligosaccaridi di proteoglicani (macromolecole che forniscono l’integrità strutturale e la funzione di tessuti connettivi). Il difetto alla base della MPSS è l’incapacità di degradare GAG. Il corso progressiva cronica è causata da un accumulo di GAG parzialmente degradata, con conseguente ispessimento dei tessuti e compromettere della funzione delle cellule e organo nel tempo. Alcune delle manifestazioni cliniche di accumulo di GAG sono lineamenti grossolani del viso, opacità corneale, pelle ispessita e organomegalia. Alcune delle manifestazioni della funzione delle cellule anormali sono il ritardo mentale, deficit di crescita, e displasia scheletrica. GAG si accumulano nei lisosomi e dei tessuti extracellulare e sono escreti nelle urine.

dermatan solfato, eparan solfato, solfato keratan (KS), e condroitin solfato sono i principali GAG nei tessuti. Sono composte da zucchero solfato e residui di acido uronici (ad eccezione di KS, che è composto principalmente da galattosio 6-solfato alternato con residui -acetylglucosamine solfato N) e sono degradati in maniera graduale a partire dalla fine nonreducing da una serie di enzimi lisosomiali. A seconda del deficit enzimatico specifico, il catabolismo di uno o più GAG può essere bloccato. Caratteristiche cliniche variano a seconda della distribuzione tissutale del substrato interessato e il grado di deficit enzimatico.

Nella sindrome di Morquio (tipo mucopolisaccaridosi IV), la degradazione del KS è difettosa a causa della mancanza di una N-acetil galattosamina-6-solfato solfatasi (gene GALNS) di Morquio sindrome tipo IV A o beta-galattosidasi (gene GLB1)nella sindrome di Morquio tipo IVB (vedi file media 8). Difettoso GALNS colpisce anche il catabolismo di condroitin 6-solfato.

Difetti di keratan degrado solfato (KS) con conseguente sindrome di Morquio.

KS si trova soprattutto nella cartilagine e della cornea, i principali organi colpiti nella sindrome di Morquio (tipo mucopolisaccaridosi IV). Eparan e dermatan solfato hanno una distribuzione tissutale più generalizzata. Il loro metabolismo normale nei pazienti con sindrome di Morquio (tipo mucopolisaccaridosi IV) non risparmia questi pazienti dal ritardo e malattia manifestazioni mentali osservati in altri tipi di MPS.

Il meccanismo specifico o meccanismi mediante i quali l’eccesso di stoccaggio di KS risultati nella displasia scheletrica unica di sindrome di Morquio rimane sconosciuto. La biologia della KS è attualmente sotto inchiesta. Sono stati identificati numerosi KS-contenenti proteine, e la spiegazione dei loro ruoli funzionali fornirà una migliore comprensione della fisiopatologia della sindrome di Morquio (tipo mucopolisaccaridosi IV). Alcuni rapporti istologiche nei pazienti sono noti.

Tre modelli murini per carenza GALNS generato recentemente e sono costituiti da un modello nullo tradizionale e un modello più complesso costruito per raggiungere la tolleranza quando provocati da parte dell’enzima umano in applicazioni terapeutiche. Quest’ultimo esprime entrambe le proteine GALNS uomo e topo, contenente una mutazione missenso inattivazione nel residuo di cisteina altamente conservato all’interno del dominio catalitico. La terza esprime solo le GALNS missense murini. Questi modelli si accumulano GAG in diversi tessuti, tra cui ossa, e saranno utili per lo studio. Ulteriori dati su tali modelli murini, presentati da Tomatsu et al, rivelano che il loro fenotipo scheletrico è limitata dalla espressione del solo KS tipo I, a differenza di esseri umani che esprimono tipi KS 1 e 2. ^[2]

Il gene GALNS si trova sul braccio del cromosoma 16q24.3 e codifica per una proteina 522-amino acido che viene stabilizzato in un complesso con 2 altri enzimi lisosomiali (β-galattosidasi e α -neuraminidase) e la proteina catepsina protezione A. Il montaggio di questi 4 componenti è necessaria per la corretta elaborazione posttranslation e stabilità degli enzimi e componenti per catabolismo efficiente di KS. Più di 148 mutazioni uniche sono state riportate nel gene GALNS. Alcune di queste mutazioni rappresentano alleli fondatori in alcuni gruppi di popolazione.alleli Missenso rappresentano il tipo più diffuso di mutazioni. fenotipi più lievi possono essere spiegati, in parte, l’attività residua delle proteinemutanti.

Il gene GLB1 è localizzato sul cromosoma braccio 3p21.33 e codifica per una proteina cataliticamente attivo 677. Una trascrizione alternativa minore codifica S-GAL, una richiesta per l’assemblaggio ordinata delle interazioni cellula-matrice elastina e altre proteine elastina vincolante. β-galattosidasi carenza provoca anche gangliosidosi GM1, una malattia neurodegenerativa con minima somiglianza con sindrome di Morquio (tipo mucopolisaccaridosi IV). Le mutazioni che causano la sindrome di Morquio (tipo mucopolisaccaridosi IV) sono proposto di influenzare il catabolismo di KS, ma hanno scarso effetto sulla gangliosidi GM1 . La carenza di catepsina A si traduce anche in una carenza secondaria di GLB1; questo disturbo è galattosialidosi.

Epidemiologia

Frequenza

stati Uniti

L’incidenza è sconosciuta al momento, ma le stime potrebbe essere disponibile al più presto dopo l’istituzione di screening neonatale per malattie da accumulo lisosomiale. Sviluppo di strategie di screening neonatale è in corso.

Internazionale

L’incidenza stimata della sindrome di Morquio (tipo mucopolisaccaridosi IV) copre una vasta gamma, di cui 1 caso ogni 75.000 nascite in Irlanda del Nord, 1 caso ogni 200.000 nascite in British Columbia, e 1 caso ogni 263,157 nascite in Germania. Uno studio ha anche identificato le prime mutazioni GALNS in Tunisia in 6 individui affetti da 4 famiglie non imparentate.

La mortalità / morbilità

Nella sindrome di Morquio (tipo mucopolisaccaridosi IV), i tassi di mortalità e morbilità sono principalmente legate alla instabilità atlanto e la successiva mielopatia cervicale. Una caduta minore o estensione del collo può causare transection cavo e la successiva tetraparesi o la morte. La mielopatia cervicale può causare disfunzioni dell’intestino e della vescica e apnea. Apnea ostruttiva del sonno può causare lunghi periodi di ipossia, ipertensione polmonare, e persino la morte. Ostruzione delle vie aeree si verifica anche secondaria ad un ispessimento dei tessuti delle vie aeree superiori dalla deposizione di mucopolisaccaridi.

I pazienti con sindrome di Morquio (tipo mucopolisaccaridosi IV) hanno una predisposizione alle infezioni polmonari a causa di deformità del tronco progressivo e l’immobilità. Insorgenza precoce malattia coronarica e la valvola di ispessimento (aortica e mitralica), con conseguente disfunzione cardiaca sono descritti in questi pazienti, ed endocardite la profilassi è raccomandata. opacità corneale può causare disturbi visivi e fotofobia. anomalie dello smalto nei pazienti con sindrome di Morquio (tipo mucopolisaccaridosi IV) li predispongono alla carie dentale.

Sulla base di uno studio di storia naturale, i pazienti con più grave bassa statura e di quelli che hanno subito sono stati segnalati interventi chirurgici ad avere più difficoltà deambulazione. I criteri clinici attuali prevedono che la crescita ridotta e altezza finale sono associati con fenotipi clinici più gravi. Una maggiore peso relativo in questa popolazione è stata anche associata ad un aumento della morbilità. ^[3]

Corsa

Non predilezione razziale è notato.

Sesso

Il rapporto maschio-femmina è 1: 1., E questo è supportato dai dati demografici della coorte in uno studio di storia naturale ^[1]

Età

I pazienti con sindrome di Morquio (tipo mucopolisaccaridosi IV) appaiono in buona salute alla nascita. L’età media di insorgenza della malattia è di 2,1 anni, e il 76% dei bambini sono diagnosticati con età 6 anni. I bambini sono spesso valutati per la prima volta per deformità della colonna vertebrale, ritardo della crescita, e ginocchio valgo nel secondo o terzo anno di vita. specifici Morquio cambiamenti radiografici che si verificano prima dei cambiamenti fenotipici sono evidenti sono stati segnalati. I pazienti con manifestazioni lievi di sindrome di Morquio (tipo mucopolisaccaridosi IV), indipendentemente dal tipo, sono stati segnalati per sopravvivere nella settima decade di vita. I pazienti con manifestazioni gravi, soprattutto legati alla instabilità cervicale, non sopravvivono così a lungo.

Storia

Il paziente con sindrome di Morquio (tipo mucopolisaccaridosi IV) è di solito valutata durante il secondo o terzo anno di vita per insolite caratteristiche scheletriche. Questi includono tronco corto nanismo, petto carenato, cifosi, gibbus, scoliosi, ginocchio valgo, svasatura delle costole inferiori, e le anomalie articolari (articolazioni vanno da ipermobile a contratto).

· Al momento della valutazione iniziale, le famiglie comunemente relazione una storia di maggiore goffaggine e cadere.

· Perché non si verifica alcun deficienze mentali o perdita di tappe dello sviluppo, questo non è un sintomo di presentazione. In realtà, questa è una caratteristica importante che distingue la sindrome di Morquio (tipo mucopolisaccaridosi IV) da molte delle altre mucopolisaccaridosi (MPSS).

· Poiché i MPSS sono disturbi progressivi, il paziente diventa più gravemente colpiti nel corso del tempo. Come accumulo lisosomiale di keratan solfato (KS) continua, grossolani mite dei lineamenti del viso, opacità corneale, e epatomegalia diventato evidente.

· Altri risultati meno frequenti nella sindrome di Morquio (tipo mucopolisaccaridosi IV) includono difficoltà di udito, ernie, e sottile smalto dei denti con una predisposizione alla carie.

· Una caratteristica di tutti i pazienti con sindrome di Morquio (tipo mucopolisaccaridosi IV) è ipoplasia del dente. In combinazione con lassità legamentosa e extradurale deposizione di mucopolisaccaridi, questo si traduce in sublussazione atlanto, con conseguente tetraparesi o addirittura la morte.

· Una storia di intolleranza all’esercizio nei pazienti con sindrome di Morquio spesso prevede la presenza di occulto mielopatia cervicale, che può anche causare la disfunzione dell’intestino e della vescica.

Fisico

Vedere la lista qui sotto:

· La scoperta più drammatica nei pazienti con sindrome di Morquio è il loro habitus scheletrico. Questo include bassa statura con tronco corto, petto carenato, cifosi, gibbus, scoliosi, ginocchio valgo, svasatura delle costole inferiori, e le anomalie articolari (articolazioni vanno da ipermobile a contratto). I pazienti possono avere in alternativa, ginocchio varo.

· Ulteriori caratteristiche fisiche stanno ascoltando difficoltà, denti cariati, epatomegalia, e insufficienza aortica e / o mitralica.

Tabella 1. clinico e biochimico caratteristiche distintive della Sindrome Mucopolisaccaridosi e Morquio (Mucopolisaccaridosi tipo IV) (Open Table in una nuova finestra)

Tipo MPS

Eponimo

deficiente

Enzima

Neuro-degenerazione

Tratti somatici *

annebbiamento della cornea

Bone / Joint Abnormality

Mucopoly-saccaride Stored

Hurler

α -iduronidase

+++

dermatan solfato (DS), eparan solfato (HS)

IH / S

Hurler-Scheie

α -iduronidase

–

DS, HS

Scheie

α -iduronidase

–

DS, HS

Cacciatore

iduronidase solfatasi

–

DS, HS

III †

Sanfilippo A

solfatasi eparan

+++

–

Sanfilippo B

N -acetylgluco-saminidase

+++

–

Sanfilippo C

Acetil-CoA glucosamina acetiltransferasi

+++

–

Sanfilippo D

N -acetylglucosamine-6-solfatasi

+++

–

Morquio A

Galactosamine-6-solfatasi

–

+ / –

+ / ++ / +++

KS, condroitin solfato (CS)

Morquio B

β-galattosidasi

–

+ / –

+ / ++ / +++

KS, CS

Inesistente

Maroteaux-Lamy

N -acetylhexosamine-4-solfatasi

–

VII

Sly ‡

β -glucuronidase

–

DS, HS, CS

Hyaluronidase carenza §

hyaluronidase

–

Hyaluron

* Tratti somatici sono organomegalia e ingrossamento del viso.
† reperti oculari possono includere ciliegia macchie rosse.
‡ gravità ampiamente varia; nessuna degenerazione neurologica è nota, ma ritardo mentale è possibile.
§ Solo un paziente è stato descritto le cui caratteristiche principali erano periarticolari masse dei tessuti molli.

Le cause

la deposizione Eccesso di KS alla base delle manifestazioni cliniche di questa malattia (vedi Fisiopatologia)

Considerazioni diagnostici

I condrodisplasie da considerare sono la displasia spondiloepifisaria (SED) e le molteplici displasie epifisarie La diagnosi differenziale si pone con altre malattie mucopolisaccaridosi (MPS) (vedi tabella 1) e condrodisplasie. (MED).

diagnosi differenziale

· Genetica della mucopolisaccaridosi di tipo II

· Genetica delle Mucopolisaccaridosi tipo III

· Genetica delle Mucopolisaccaridosi di tipo VI

· Genetica della mucopolisaccaridosi tipo VII

· Mucopolisaccaridosi tipo IH / S

· Mucopolisaccaridosi tipo IH

· Mucopolisaccaridosi tipo IS

Studi di laboratorio

I seguenti test sono indicati nei pazienti con sindrome di Morquio (tipo mucopolisaccaridosi IV):

· spot test delle urine sono prontamente disponibili per lo screening per mucopolisaccaridi.

o Questi test sono associati a risultati falsi-positivi e falsi negativi; Si raccomanda testare più di un campione di urina.

o Nella sindrome di Morquio (tipo mucopolisaccaridosi IV), i pazienti lievemente affetti non sempre espellono keratan solfato frammenti (KS).

· Semiquantification di glicosaminoglicani (GAG urinari) possono essere ottenuti mediante saggi spettrofotometrici con blu metilmetilene. eparan solfato (HS), KS, e dermatan solfato (DS) possono essere distinte dalle tecniche di elettroforesi per restringere il differenziale tra le mucopolisaccaridosi (MPSS).

· Una nuova tecnica immuno-enzimatico (ELISA) ha dimostrato di quantificare con precisione KS nelle urine e nel sangue in pazienti con Morquio sindrome tipo di IVA.

· sospetto clinico dovrebbe avere la precedenza sui risultati delle prove di screening a causa della loro variabilità.

· La diagnosi viene confermata mediante test enzimatico diretta nei leucociti o fibroblasti.

o Gli enzimi carenti di sindrome di Morquio (tipo mucopolisaccaridosi IV) sono galactosamine-6-solfatasi (ad esempio, N-acetil galattosamina-6-solfato solfatasi) e β-galattosidasi.

o ospedali universitari con esperienza nel campo della genetica del metabolismo eseguire questi test sul sangue eparinizzato o fibroblasti coltivati da un piccolo (2 mm) biopsia cutanea.

· Per la diagnosi prenatale, l’attività enzimatica può essere misurata in amniociti o villi coriali.

· Determinazione dello stato di portatore mediante analisi enzimatica non è sempre possibile perché la gamma di attività enzimatica in noncarrier e carrier individui sovrappone.

o Individuazione di mutazioni nei geni GALNS e GLB1 può facilitare il test del vettore se la famiglia desidera.

o GeneTests elenca diverse istituzioni che offrono l’analisi enzimatica e la mutazione per la sindrome di Morquio (tipo mucopolisaccaridosi IV).

o Ottenere istruzioni specifiche dal laboratorio che esegue questi test prima della raccolta di campioni da pazienti è benefico.

Gli studi di imaging

Vedere la lista qui sotto:

· Un sondaggio dello scheletro completo dovrebbe essere ottenuto in un paziente il pensiero di avere MPS. Per la sindrome di Morquio (tipo mucopolisaccaridosi IV), gli autori raccomandano i seguenti studi radiografici:

o Anteroposteriore (AP) e laterale del cranio con visualizzazione del Sella

o Flessione ed estensione radiografie della colonna cervicale (vedi immagine sotto)

o Vista della colonna vertebrale, di flessione ed estensione cervicali, in un bambino di 5 anni e 11 mesi.Queste immagini di flessione ed estensione raffigurano anteriore e posteriore sublussazione, rispettivamente, del atlante secondaria a odontoideo ipoplasia AP e laterale della odontoido AP e laterale del torace (vedi immagine sotto)

		Proiezione antero-posteriore del torace in un bambino di età compresa tra 8 anni e 4 mesi con sindrome di Morquio.Per fare riferimento la dimensione relativamente modesta di questa cassa, la capacità vitale di questo paziente era di 500 cc, ma il valore atteso in base al peso e all’altezza era 1400 cc.Metafisi ampliato e epifisi irregolari del platispondilia omeri e generalizzata sono presenti.Nervature a forma di remo (allargando costole anteriormente e restringendo al vertebre) sono facilmente osservati e sono un’altra caratteristica chiave della disostosi multipla.o In piedi AP e laterale di tutta la colonna vertebrale (vedi immagine sotto)
	Vista laterale di colonna vertebrale in un bambino di età compresa tra 8 anni e 7 mesi.Questa radiografia mostra platispondilia avanzata, irregolarità, e la troncatura del becco anteriore corpi vertebrali caratteristici della disostosi multipla.Nota anche la deformità gibbo e lordosi, che sono caratteristiche della sindrome di Morquio.

o In piedi vista del bacino con visualizzazione delle teste femorali articolano con dell’acetabolo (vedi immagine sotto)

anomalie multiple sono presenti nel bacino,

Bilaterali vista degli arti inferiori in un paziente di età

radiografie mano bilaterali in un paziente di 22 anni ye

estremità superiori in un bambino di età compresa tra 6 anni e 11 m

· TAC o RM del tronco cerebrale e della colonna vertebrale cervicale devono essere eseguiti per valutare ipoplasia del dente e compressione del midollo.Gli autori raccomandano ulteriori studi sul flusso CSF in flessione ed estensione nei pazienti di età superiore ai 5 anni.

altri test

Vedere la lista qui sotto:

· Un esame oftalmologico con lampada a fessura deve essere effettuata al momento della valutazione iniziale per cercare annebbiamento della cornea. Altre anomalie rare includono opacità del cristallino, la retinopatia, atrofia ottica, e pseudoexophthalmos.

· I risultati istologici

Vedere la lista qui sotto:

· I lisosomi di pazienti con MPS sono gonfie di GAG non metabolizzata. Questi appaiono come vacuoli o corpi inclusi nelle cellule, come i linfociti, epatociti, epitelio corneale, e neuroni.

Cure mediche

Vedere la lista qui sotto:

· altezza e peso specifico curve di Stato sono ora disponibili a seguire i pazienti con la sindrome di Morquio longitudinalmente (tipo mucopolisaccaridosi IV).altezza finale è raggiunto per la maggior parte maschi all’età di 11 anni e per le donne all’età di 9 anni.

· Solo misure palliative sono attualmente disponibili per il trattamento di pazienti con sindrome di Morquio (tipo mucopolisaccaridosi IV).

· I potenziali strategie per il trattamento di pazienti con le altre mucopolisaccaridosi (MPSS), che sono attualmente a diversi livelli di sviluppo, includono la terapia enzimatica sostitutiva (ERT), ^[4] la terapia genica e trapianto di midollo osseo allogenico in cui innestate cellule forniscono l’enzima normale .

· Attualmente, ERT è disponibile in commercio per il tipo MPS I (Hurler malattia), MPS di tipo VI (malattia Maroteaux-Lamy), malattia di Gaucher ,malattia di Fabry , MPS di tipo II (malattia di Hunter), e la malattia di Pompe.Vedere la Tabella 2.

· ERT è attualmente in fase di sviluppo per Morquio sindrome tipo IVA e sarà in fase di sperimentazione in un prossimo futuro.

· L’osservazione storica che glicosaminoglicani (GAG) deposizione in cellule in coltura di pazienti con MPS può essere diminuito, fornendo l’enzima carente in forma solubile promosso malattia da accumulo lisosomiale come paradigma per il trattamento con l’enzima esogeno.

o I modelli animali hanno facilitato la sperimentazione di varie terapie, ma molte difficoltà tecniche restano da superare.

o La risposta refrattaria di anomalie scheletriche di enzima sostitutivo in Hurler e di Gaucher di tipo 1 la malattia è particolarmente preoccupante nell’esplorazione delle terapie per i pazienti con sindrome di Morquio (tipo mucopolisaccaridosi IV).

Tabella 2. terapia di sostituzione enzimatica per le Mucopolisaccaridosi (Open Table in una nuova finestra)

Tipo MPS	Nome della malattia	deficit enzimatico	ERT	Società	uso clinico
io	Hurler	α -iduronidase	laronidasi (Aldurazyme)	Genzyme	In uso
IH / S	Hurler-Scheie	α -iduronidase	laronidasi	Genzyme	In uso
È	Scheie	α -iduronidase	laronidasi	Genzyme	In uso
II	Cacciatore	iduronidase solfatasi	idursulfasi (Elaprase)	contea	In uso
III ‡	Sanfilippo A	solfatasi eparan	…	…	…
Sanfilippo B	acetilglucosaminidasi N-	…	…	…
Sanfilippo C	Acetil-CoA glucosamina acetiltransferasi	…	…	…
Sanfilippo D	N -acetylglucosamine-6-solfatasi	…	…	…
IV	Morquio A	N-acetylgalactosamine-6-solfatasi	elosulfase alfa (Vimizim)	BioMarin	In uso
Morquio B	β-galattosidasi	…	…	…
VI	Maroteaux-Lamy	N -acetylhexosamine-4-solfatasi	galsulfase (Naglazyme)	BioMarin	In uso
VII	Sly §	β -glucuronidase	…	…	…
IX	Hyaluronidase carenza \|\| \|	hyaluronidase	…	…	…
GSDII	pompe	Acido α-glucosidasi	alglucosidasi (Myozyme)	Genzyme	In uso
Nota. Questa tabella rappresenta lo stato della terapia enzimatica sostitutiva a partire da febbraio 2014. Il progresso si verifica su base giornaliera; Si prega di indagare ulteriormente per le più aggiornate informazioni aggiornate.

Cure Chirurgiche

Vedere la lista qui sotto:

· Dato che tutti i pazienti con sindrome di Morquio (tipo mucopolisaccaridosi IV) hanno ipoplasia del dente che può portare a sublussazione atlanto, molti medici raccomandare cervicale fusione spinale, in particolare per un intervallo atlantodens superiore a 8 mm o spazio intorno al cavo inferiore a 14 mm. ^[5]alcuni medici raccomandano fusione tra C1 e C2, mentre altri suggeriscono fusione di C1 e C2 e la fusione occipitale se invaginazione basilare, la fissazione inadeguata a C1, o l’instabilità occipite-C1 è anche osservato. I pazienti sottoposti a fusione cervicale indossare un tutore alone per un lungo periodo dopo l’intervento chirurgico. Idealmente, l’intervento deve essere eseguito prima di segni e sintomi di mielopatia cervicale si verificano.Tuttavia, a causa dell’elevato rischio di questa procedura in pazienti con sindrome di Morquio (tipo mucopolisaccaridosi IV), alcuni scegliere di non avere questa chirurgia.

· I pazienti con sindrome di Morquio (tipo mucopolisaccaridosi IV) in grado di sviluppare un extradurale tessuti molli GAG accumulo anteriore al cavo in C1, che può causare mielopatia.

· Uno studio ha sottolineato l’importanza di monitorare la postura craniovertebrale e crescita mandibolare dopo la fusione cervicale in un paziente con sindrome di Morquio (tipo mucopolisaccaridosi IV). L’eccessiva crescita mandibolare si è verificato dopo la procedura di fusione, pensato per essere secondario alla nuova posizione post-operatorio della testa, del collo, e la lingua.

· Altre operazioni possibili per i pazienti con sindrome di Morquio (tipo mucopolisaccaridosi IV) includono osteotomie femorali e intervento chirurgico al ginocchio correttiva per genu valgo. La sostituzione totale dell’articolazione dei fianchi e / o ginocchia può essere necessario. L’uso precoce di un busto ortopedico può ritardare o impedire un intervento chirurgico per la scoliosi.

· innesti corneali per haziness corneale progressiva è stata riportata con successo recidiva variabile.

· L’anestesista per qualsiasi intervento chirurgico eseguito su un paziente con la sindrome di Morquio (mucopolisaccaridosi di tipo IV) deve essere preparato a gestire una vie aeree difficili.

o Una valutazione preoperatoria dovrebbe essere perseguito, soprattutto se è presente evidenza di disfunzione cardiaca, apnea ostruttiva, o insufficienza polmonare.

o Gli autori raccomandano di ottenere l’ecocardiografia preoperatoria, test di funzionalità polmonare, e gli studi di sonno.

o Chirurgia elettiva deve essere evitato durante compromissione respiratoria temporanea (ad esempio, infezioni delle vie respiratorie superiori [URI], la polmonite ).

o Alternative alla anestesia generale dovrebbero essere considerati. Ad esempio, l’uso di anestesia spinale è stata segnalata in pazienti con sindrome di Morquio (tipo mucopolisaccaridosi IV) che sono sottoposti a complesse procedure ortopediche. ^[6] Tuttavia, l’anestesia spinale può essere tecnicamente compromessa da vertebre anormale in questi pazienti, ed emergente intubazione può ancora essere richiesto.

consultazioni

Il coinvolgimento multisistemico di MPS necessita di un piano di assistenza completo.

· I pazienti con sindrome di Morquio (tipo mucopolisaccaridosi IV) dovrebbero essere valutati regolarmente da un genetista, un oculista, un ortopedico, e un cardiologo.

· Altre considerazioni sono consultazioni con un audiologo e un dentista.

· la consulenza genetica dovrebbe essere fornita ai pazienti con MPS di nuova diagnosi e le loro famiglie

· LPoiché si tratta di una malattia autosomica recessiva, un rischio del 25% per i genitori di avere un altro bambino con la sindrome di Morquio (mucopolisaccaridosi di tipo IV) si nota in ogni gravidanza.

Dieta

Vedere la lista qui sotto:

· Nessuna restrizione dietetiche specifiche sono indicate per i pazienti con sindrome di Morquio (tipo mucopolisaccaridosi IV).

· A livello pratico, questi pazienti devono evitare di peso corporeo in eccesso per ridurre al minimo compromesso polmonare causato dalle deformità scheletriche.

Attività

Vedere la lista qui sotto:

· Una persona con sindrome di Morquio (tipo mucopolisaccaridosi IV) può partecipare alle attività come tollerato con alcune restrizioni importanti.

· sport di contatto potrebbero danneggiare la colonna vertebrale cervicale e deve essere evitato.

· movimenti ripetitivi sul lavoro o con lo sport potrebbe sforzare le articolazioni anormali e dovrebbe anche essere evitata.

· Sommario farmaco

· Elosulfase alfa (Vimizim; BioMarin Pharmaceutical, Inc) è stato approvato dalla FDA nel mese di febbraio 2014 per i pazienti con Morquio A sindrome (mucopolisaccaridosi tipo IVA [MPS IVA]). Soddisfazione è stata sostenuta da un 24 settimane, randomizzato, studio clinico su 176 pazienti. L’endpoint primario dello studio, il cambiamento nella distanza percorsa in 6 minuti a 24 settimane, è risultato statisticamente significativo nei pazienti che hanno ricevuto settimanale elosulfase Alfa 2 mg / kg IV infusioni. La distanza a piedi migliorato nel gruppo alfa elosulfase con un incremento medio di 22,5 metri rispetto al placebo. Capacità di camminare è stata sostenuta nei pazienti che hanno continuato settimanale elosulfase alfa per ulteriori 48 settimane. ^[7]

· trattamenti ausiliari comprendono farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) per dolori articolari, antibiotici per le infezioni polmonari, e di ossigeno per la compromissione polmonare o apnea ostruttiva del sonno.

· enzimi

· Sommario Class

· La terapia enzimatica sostitutiva può fornire benefici clinicamente importanti.

· Visualizzare le informazioni pieno di droga

· Elosulfase alfa (Vimizim)

· Elosulfase alfa sostituisce enzima carente N-acetylgalactosamine-6 solfatasi (GALNS) per ridurre al minimo le manifestazioni multisistemiche progressive della sindrome di Morquio A. L’enzima viene ripreso con i lisosomi e aumenta il catabolismo dei GAG KS e C6S.

Ulteriori cure ambulatoriali

Vedere la lista qui sotto:

· Gli autori raccomandano che i pazienti con sindrome di Morquio (tipo mucopolisaccaridosi IV) essere valutati annualmente da un genetista, che può sorvegliare un approccio di cura multidisciplinare.

· A seconda del grado di stabilità atlantoassiale al momento della diagnosi, di routine flessione o estensione radiografie per monitorare per sublussazione sono raccomandati.

· Uno studio del sonno è consigliato se sono presenti segni di mielopatia cervicale o apnea ostruttiva.

· Idealmente, i pazienti con sindrome di Morquio (tipo mucopolisaccaridosi IV) devono essere riferite ad un chirurgo ortopedico, al momento della diagnosi di valutare per occulta instabilità cervicale, scoliosi, cifosi o. L’ortopedico dovrebbe avere esperienza nella gestione di displasie scheletriche, perché potrebbero essere necessarie più procedure ortopediche.

· valutazioni oftalmologiche devono essere eseguiti regolarmente.

· L’attenzione per l’igiene orale giornaliera e pulizia dentale professionale e la valutazione ogni 6-12 mesi è necessario ridurre al minimo gli effetti di smalto dentale sottile.

· L’ecocardiografia deve essere eseguita a valutare per la malattia valvolare associata con deposizione di mucopolisaccaridi; anomalie devono essere monitorati da un cardiologo.

· Tutti i pazienti con sindrome di Morquio (tipo mucopolisaccaridosi IV) dovrebbero ricevere vaccinazioni di routine dell’infanzia, così come l’influenza e vaccini contro lo pneumococco, perché i loro torace e della colonna vertebrale deformità li predispongono a infezioni polmonari. Linee guida per le vaccinazioni sono state stabilite. ^[8]

· Test Audiologia è raccomandato in base alle esigenze. Linee guida per ascoltare la valutazione in neonati e bambini sono state stabilite. ^[9]

· Counseling può essere utile durante l’infanzia e l’adolescenza per aiutare i pazienti ad affrontare con la presa in giro o la depressione spesso associata a limitazioni fisiche e dismorfismi.

Ulteriore assistenza ospedaliera

Vedere la lista qui sotto:

· L’ingresso per gli interventi chirurgici nei pazienti con sindrome di Morquio (tipo mucopolisaccaridosi IV) può essere richiesto (vedi Trattamento). Queste procedure comprendono osteotomie femorali, intervento chirurgico al ginocchio correttiva per grave deformità ginocchio valgo, e la fusione spinale cervicale.

Pazienti ricoverati e ambulatoriali Farmaci

Vedere la lista qui sotto:

· Farmaci per la terapia di supporto, come i farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) per dolori articolari, antibiotici per le infezioni polmonari, e di ossigeno per la compromissione polmonare e l’apnea ostruttiva del sonno, possono essere usati per trattare le manifestazioni di questo disturbo.

complicazioni

Esistono molte possibili complicanze per i pazienti con sindrome di Morquio (tipo mucopolisaccaridosi IV). Essi sono i seguenti:

· instabilità atlantoaxial

· anomalie scheletriche (vedi Fisica) che portano a successive difficoltà con la deambulazione e dolore

· mielopatia cervicale

· compromesso polmonare

· Valvolare e malattia coronarica

· Audizione deficit

· opacità corneale

· Carie dentale

Prognosi

Vedere la lista qui sotto:

· I pazienti con manifestazioni lievi di sindrome di Morquio (tipo mucopolisaccaridosi IV), indipendentemente dal tipo, sono stati segnalati per sopravvivere nella settima decade di vita.

· I pazienti con manifestazioni gravi, soprattutto legati alla instabilità cervicale e compromissione polmonare, spesso non sopravvivono al di là della seconda o terza decade di vita.

· Lunghezza della sopravvivenza può migliorare con la migliore cura completa a disposizione di questi pazienti oggi.

Educazione del paziente

Oltre a loro caregivers professionali, diverse risorse aggiuntive per i pazienti con mucopolisaccaridosi esistono, tra cui Società per lo studio di errori congeniti del metabolismo , Mendelian Inheritance in Man , Morquio Organizzazione Internazionale, Nazionale MPS Society , The National Organization for Rare Disorders, Inc , Nazionale Istituto di Malattie neurologiche e Stroke , e Little People of America, Inc.

Questa sezione è stata scritta per quegli individui con un membro della famiglia affetto da sindrome di Morquio (tipo mucopolisaccaridosi IV) ed i loro fornitori di servizi sanitari. Gli autori hanno raccolto informazioni da famiglie che hanno esperienza di prima mano con la sindrome di Morquio (tipo mucopolisaccaridosi IV) nella loro vita quotidiana. Le seguenti informazioni non è destinato ad essere uno studio formale; si tratta semplicemente di informazioni e suggerimenti da queste famiglie in risposta a diverse domande.

· Esempi di come è stata fatta la diagnosi ea che età sono i seguenti:

o Età 8 mesi: Questo bambino è stato inizialmente visto da un ortopedico per stare in piedi con le ginocchia piegate. In seguito, ulteriori test (non specificato) è stata eseguita presso una grande istituzione e la diagnosi è stata fatta.

o Età 14 mesi: Il bambino non stava strisciando come i suoi fratelli. Il suo medico eseguito un test delle urine, la biopsia della pelle, e aspirato midollare per stabilire la diagnosi nel 1964.

o Età 1 anno: La diagnosi è stata sospettata da radiografie che sono state eseguite per valutare la cifosi di questo bambino e scoliosi. Un esame del sangue ha confermato la diagnosi.

o Età 3 anni: Diminuzione tasso di crescita è stato notato in un appuntamento di routine pediatrica. Un radiologo ha notato anomalie delle estremità delle ossa in risonanza magnetica. Una biopsia della pelle da un genetista ha confermato la diagnosi.

o Età 3 anni: Dopo questo bambino ha riferito il mal di schiena, il suo pediatra ha trovato una sporgenza nella schiena. Rinvio ad un genetista che ha raccolto il sangue, urine, e una biopsia cutanea ha confermato la diagnosi di sindrome di Morquio (tipo mucopolisaccaridosi IV).

o Età 4 anni: Questo bambino è stato visto da un genetista per valutare una lesione cutanea. Il genetista pensava che il suo scheletro era coerente con la sindrome di Morquio (tipo mucopolisaccaridosi IV) ed eseguito studi radiografici (indagine scheletrica) e un test delle urine per la diagnosi.

o Età 4 anni: Questo bambino aveva poco la crescita attraverso all’età di 2 anni e nessuno dall’età di 3-4 anni. Dopo il rinvio a un endocrinologo, radiografie mano hanno rivelato risultati suggestivi di mucopolisaccaridosi (MPS). Una biopsia cutanea è stata eseguita per confermare la diagnosi.

· Esempi di difficoltà fisiche comuni questi pazienti hanno ed i loro metodi per superare loro sono i seguenti:

o Per evitare di portare i libri pesanti da e per la scuola, utilizzano 2 set di libri di testo; uno per la casa e uno per la scuola.

o Per difficoltà a camminare alla stessa velocità e la distanza dei pari, provare uno scooter elettrico o triciclo a scuola, al lavoro, oa casa.

o Una persona riferisce che i suoi compagni di classe lo tirano in un carro percorrere lunghe distanze a scuola.

o Un pilota di palma o un computer portatile può essere utilizzato per prendere appunti a scuola se polsi deboli sono un problema.

o Per partecipare a visite sul campo, un familiare adulto di un individuo affetto sempre andato lungo.

o Una tecnica che era quasi universale tra tutti i genitori è stato quello di incontrare il personale della scuola all’inizio di ogni anno scolastico a spiegare la sindrome di Morquio (tipo mucopolisaccaridosi IV) e alcune delle limitazioni fisiche loro figli possono avere.

o Al college, un individuo ha richiesto una camera al piano terra del dormitorio, un asta inferiore nel suo armadio, e un buco della serratura più bassa nella sua porta.

· I seguenti sono esempi di difficoltà sociali questi pazienti esperienza e come li hanno gestito:

o Oltre a educare dirigenti scolastici, insegnanti e consulenti sulla sindrome di Morquio (tipo mucopolisaccaridosi IV), molte famiglie suggeriscono incontro con i compagni di classe dei loro bambini colpiti. Questi sforzi riferito aumentano la comprensione degli studenti della sindrome di Morquio (tipo mucopolisaccaridosi IV) e l’accettazione generale del loro bambino.

o Una madre e sua figlia sono stati colpiti in un talk show locale per discutere la sindrome di Morquio (tipo mucopolisaccaridosi IV). Credono questo progetto e il loro coinvolgimento in un programma televisivo locale circa la sindrome di Morquio (mucopolisaccaridosi di tipo IV) hanno reso l’accettazione della figlia colpita nella loro comunità molto più facile.

· Altri problemi medici famiglie segnalati e il modo in cui vengono gestiti sono i seguenti:

o Dental: Diverse persone hanno riferito ipoplasico (sottile, debole, poco formate) lo smalto dei denti e carie. Bretelle erano difficile per alcuni a causa del sottile smalto dei denti, i denti e necessari tappatura. Alcuni hanno pulizia dentale formale ogni 3 mesi con trattamenti annuali o biennali di fluoro per aiutare a prevenire la carie.

o Aural: Solo pochi individui necessari apparecchi acustici per i vari gradi di perdita dell’udito. La maggior parte ha negato le difficoltà in questo settore.

o Cardiaca: Nessuno ha riportato eventuali anomalie cardiache che ha richiesto un intervento chirurgico o farmaci. In generale, coloro che hanno risposto vengono valutati da un cardiologo con l’ecocardiografia ogni 1-2 anni.

o Oculare: Quasi tutti ha riportato un certo grado di annebbiamento della cornea, ma nessuno pensava che la sua visione è stata gravemente compromessa da esso.

o Scheletrico: Molte persone con sindrome di Morquio (tipo mucopolisaccaridosi IV) ha riferito che essi hanno avuto cervicale fusione spinale; alcuni avevano un intervento chirurgico dopo che i sintomi neurologici erano presenti, mentre altri sono stati sottoposti alla procedura prima di eventuali complicazioni neurologiche. chirurgia dell’anca è stata un’altra procedura comune riportato da questi pazienti.Diversi pazienti hanno inoltre riferito lassità articolare e il dolore, soprattutto nelle ginocchia, caviglie e polsi. Sono riusciti questi problemi con bretelle di plastica e gli strumenti adattivi in cucina per compensare la loro presa debole. La maggior parte evitato trasporto di oggetti pesanti. Un individuo ha riferito che ora è sempre più rigidità nei suoi gomiti che lei tratta con acqua tiepida.

o Chirurgica: La raccomandazione universale da individui con sindrome di Morquio (tipo mucopolisaccaridosi IV) e le loro famiglie è quello di richiedere un anestesista esperto in displasie scheletriche e pediatria.

· I pazienti con sindrome di Morquio (tipo mucopolisaccaridosi IV) avevano simili programmi sanitari di routine, come segue:

o La consultazione con un neurologo pediatrico, ortopedico e medico di base ogni 6 mesi

o occhio, orecchio, e la valutazione cardiologia annuo

o visita annuale al neurologo e della colonna vertebrale chirurgo con l’esame dell’udito annuale

o visita oculistica biennale e appuntamento dal dentista

o Valutazione con un ortopedico ogni 6 mesi e un cardiologo pediatrico, oculista, otorinolaringoiatra e una volta ogni anno

o La consultazione con un pediatra, se necessario, ortopedico ogni 6 mesi, dentista ogni 3 mesi, oculista ogni 6-12 mesi, e cardiologo ogni 1-2 anni

o Annuali del collo, della colonna vertebrale, e le radiografie dell’anca con visite oculistiche annuali

· Qui di seguito è un consiglio da parte di persone con sindrome di Morquio (tipo mucopolisaccaridosi IV) e le loro famiglie:

o Per la famiglia di un individuo di nuova diagnosi

§ “Ogni persona è diversa. [La persona con sindrome di Morquio] non hanno sviluppato un sacco di problemi ci hanno detto che l’avrebbe fatto.”

§ “Quando abbiamo ricevuto la diagnosi, abbiamo deciso che questo era parte della sua vita, non la vita.”

§ “Supponiamo che il bambino può vivere una vita normale. Aiutate vostro figlio a ottenere formazione solida ed essere attivi socialmente.”

§ “Ogni caso è diverso! Ci sono tutti i diversi livelli di gravità. Prendere un giorno alla volta. Ottenere una buona squadra medica.”

§ “Mantenere le cose come” normale “possibile, ma adottare misure supplementari per bambini piccoli di essere gentile con un bambino Morquio.”

§ “Non ho mai lo sconsiglio di fare qualcosa a meno che non mette in pericolo la sua salute o il suo corpo. Mi aspetto che finisse la scuola e andare al college, proprio come mia figlia.”

o Per i medici che trattano pazienti con sindrome di Morquio (tipo mucopolisaccaridosi IV)

§ “Scopri cosa dicono gli esperti. Leggere la letteratura, ma anche parlare con altri medici e ricercatori su Morquio.”

§ “Si prega di ascoltare la famiglia. Potremmo non essere medici, ma siamo in grado di raccontarvi il nostro bambino”.

§ “Il lavoro di squadra. Coinvolgere i genitori in tutte le fasi della cura del loro bambino. Non trattare i genitori con aria di superiorità. Insegnare e aiutarli il più possibile.”

Per altri individui di nuova diagnosi

· “Trovare almeno un medico che conosce Morquio [sindrome] per sorvegliare la cura almeno una volta all’anno. Trovare altre famiglie e unisciti Little People of America e The National MPS Society. Leggi le loro newsletter, vedere i loro siti web, e andare a loro conferenze “.

§ “Essere consapevoli dei potenziali problemi e i propri limiti. Non lasciate che la diagnosi dettare chi sei o di come vivete la vostra vita.”

Riferimenti

1. Montano AM, Tomatsu S, Gottesman GS, Smith M, Orii T. Internazionale Morquio A del Registro di sistema: manifestazione clinica e decorso naturale della malattia di Morquio A J Inherit Metab Dis.. 30 aprile 2007 (2):. 165-74 [Medline] .

2. Tomatsu S, Montano AM, Ohashi A, et al. La terapia enzimatica sostitutiva in un modello murino di Morquio A sindrome. Hum Mol Genet. 2008 Mar 15. 17 (6):. 815-24 [Medline] .

3. Montano AM, Tomatsu S, Brusius A, Smith M, classifiche Orii T. di crescita per i pazienti affetti da Morquio A malattia Am J Med Genet A 2008 15 maggio 146A (10):… 1286-95 [Medline] .

4. Dvorak-Ewell M, D Wendt, Aia C, Christianson T, Koppaka V, Crippen D, et al. Enzimatica sostitutiva in un modello umano di mucopolisaccaridosi IVA in vitro e la sua biodistribuzione nella cartilagine di topi wild-type. PLoS One. 2010 Aug 16. 5 (8):. E12194 [Medline] . [Testo integrale] .

5. Ain MC, Chaichana KL, Schkrohowsky JG. Studio retrospettivo di artrodesi cervicale in pazienti con vari tipi di displasia scheletrica. Spine. 2006 Mar 15. 31 (6):. E169-74 [Medline] .

6. Tobias JD. Cura anestetico per il bambino con sindrome di Morquio: generale contro regionale anestesia J Clin Anesth.. 1999 Maggio. 11 (3):. 242-6 [Medline] .

7. Uno studio in doppio cieco per valutare l’efficacia e la sicurezza di BMN 110 nei pazienti con mucopolisaccaridosi IVA (una sindrome di Morquio). NCT01275066. ClinicalTrials.gov. Disponibile ahttp://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT01275066 . Letta: 20 FEBBRAIO 2014.

8. Institute for Clinical sistemi di miglioramento (ICSI). Vaccinazioni. Bloomington, MN: Institute for Clinical sistemi di miglioramento (ICSI); Del 2008.

9. Cunningham M, Cox EO. Audizione di valutazione in neonati e bambini:. Raccomandazioni al di là di screening neonatale Pediatrics. 2003 febbraio 111 (2):. 436-40 [Medline] .

10. Ashworth JL, Biswas S, Wraith E, Lloyd IC. Mucopolisaccaridosi e l’occhio. Surv Ophthalmol. 2006 Jan-febbraio 51 (1):. 1-17 [Medline] .

11. Baehner F, Schmiedeskamp C, Krummenauer F, et al. I tassi di incidenza cumulativa delle mucopolisaccaridosi in Germania. J Inherit Metab Dis. 2005. 28 (6):. 1011-7 [Medline] .

12. Callahan JW. Basi molecolari della gangliosidosi GM1 e la malattia di Morquio, tipo B. studi struttura-funzione di lisosomiale beta-galattosidasi e la non-lisosomiale beta-galattosidasi-come proteine. Biochim Biophys Acta. 1999 Ottobre 8. 1455 (2-3):. 85-103 [Medline] .

13. Defraia E, Marinelli A, Antonini A, Giuntini V. anormale crescita mandibolare dopo l’intervento chirurgico craniovertebrale in Morquio sindrome tipo A. Angolo Orthod. 2005 maggio. 75 (3):. 461-4 [Medline] .

14. Fattore SM, Biempica L, Goldfischer S. coronarica intimale sclerosi nella sindrome di Morquio. Virchows Arch A Pathol Anat Histol. 1978 agosto 4. 379 (1):. 1-10 [Medline] .

15. Funderburgh JL. Keratan solfato:. Struttura, biosintesi, e la funzione Glycobiology. 10 ottobre 2000 (10):. 951-8 [Medline] .

16. Hinek A, Zhang S, Smith AC, Callahan JW. Montaggio elastico in fibra compromessa da fibroblasti di pazienti affetti da malattia di Morquio B o infantile GM1-gangliosidosi è legata alla carenza del 67-kD impiombato variante di beta-galattosidasi. Am J Hum Genet. . 2000 luglio 67 (1):. 23-36 [Medline] . [Testo integrale] .

17. Hoffmann B, manifestazioni Mayatepek E. neurologiche in malattie da accumulo lisosomiale -. Da patologia a prima possibilità terapeutiche Neuropediatrics. 2005 Ottobre 36 (5):. 285-9 [Medline] .

18. Holzgreve W, H Grobe, von Figura K, et al. La sindrome di Morquio: risultati clinici in 11 pazienti con MPS IVA e 2 pazienti con MPS IVB Hum Genet.. 1981. 57 (4):. 360-5 [Medline] .

19. Hoogerbrugge PM, Brouwer DI, Bordigoni P, et al. trapianto allogenico di midollo osseo per le malattie da accumulo lisosomiale. Il Gruppo europeo trapianti di midollo osseo. Lancet. 1995 Giugno 3. 345 (8962):. 1398-402 [Medline] .

20. Hopwood JJ, Morris CP. Le mucopolisaccaridosi. La diagnosi, genetica molecolare e trattamento. Mol Biol Med. 7 ottobre 1990 (5):. 381-404 [Medline] .

21. Laradi S, T Tukel, Khediri S, et al. Mucopolisaccaridosi tipo IV:. Mutazioni N-acetylgalactosamine-6-solfatasi nei pazienti tunisini Mol Genet Metab. 2006 Marzo 87 (3):. 213-8 [Medline] .

22. Leslie T, Siddiqui MA, Aitken DA, et al. La sindrome di Morquio. Elettrone reperti microscopici Br J Ophthalmol. . 2005 luglio 89 (7):. 925-6 [Medline] .

23. McKusick VA. La nosologia delle mucopolisaccaridosi. Am J Med. 1969 Novembre 47 (5):. 730-47[Medline] .

24. Meikle PJ, Ranieri E, Simonsen H, et al. Lo screening neonatale per malattie da accumulo lisosomiale: valutazione clinica di una strategia a due livelli Pediatrics.. 2004 Ottobre 114 (4):. 909-16 [Medline] . [Testo integrale] .

25. Millington DS. Lo screening neonatale per le malattie da accumulo lisosomiale. Clin Chem. 2005 maggio.51 (5):. 808-9 [Medline] . [Testo integrale] .

26. Natowicz MR, Corto MP, Wang Y, et al. Le manifestazioni cliniche e biochimiche di ialuronidasi carenza. N Engl J Med. 1996 Ottobre 3. 335 (14):. 1029-33 [Medline] .

27. Nelson J. incidenza della mucopolisaccaridosi in Irlanda del Nord. Hum Genet. 1997 Dicembre 101 (3):. 355-8 [Medline] .

28. Neufeld EF. Malattie da accumulo lisosomiale. Annu Rev Biochem. 1991. 60:. 257-80 [Medline] .

29. Neufeld EF, Muenzer J. Le mucopolisaccaridosi. Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, eds. Le basi metaboliche e molecolari della malattia ereditaria. 8 ° ed. New York, NY: McGraw-Hill, Inc; 2001 3421-52.

30. Northover H, Cowie RA, Wraith JE. La mucopolisaccaridosi tipo IVA (sindrome di Morquio):. Una revisione clinica J Inherit Metab Dis. 1996. 19 (3):. 357-65 [Medline] .

31. Resnick D. Osteochondrodysplasias, disostosi, aberrazioni cromosomiche, mucopolisaccaridosi, mucolipidosi e altri displasie scheletriche. La diagnosi di malattie osteo-articolari V-5. Philadelphia, PA: WB Saunders Co; 1988. 3501-7.

32. Rigante D, Antuzzi D, Ricci R, Segni G. cervicale mielopatia nel tipo di mucopolisaccaridosi IV. Clin Neuropathol. 1999 Mar-aprile 18 (2):. 84-6 [Medline] .

33. Shinhar SY, Zablocki H, Madgy DN. Gestione delle vie aeree in malattie da accumulo di mucopolisaccaridi.Arch Otolaryngol testa collo Surg. 2004 febbraio 130 (2):. 233-7 [Medline] .

34. Sukegawa K, Nakamura H, Kato Z, et al. Le analisi biochimiche e strutturali delle mutazioni missense in solfatasi causare fenotipi mucopolisaccaridosi IVA N- acetylgalactosamine-6-solfato. Hum Mol Genet. 2000 Maggio 22. 9 (9):. 1283-90 [Medline] . [Testo integrale] .

35. Suzuki Y, Oshima A, carenza di Nanba E. Beta-galattosidasi (beta-gGalactosidosis): gangliosidosi GM1 e la malattia di Morquio B. Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, eds. Le basi metaboliche e molecolari delle malattie Inherieted. 8 ° ed. Philadelphia, PA: McGraw-Hill, Inc; 2001. 3775-809.

36. Tomatsu S, M Gutierrez, Nishioka T, et al. Sviluppo di MPS IVA del mouse (Galnstm (hC79S.mC76S) SLU) tolleranti a umano N-acetylgalactosamine-6-solfato solfatasi. Hum Mol Genet. Nov 2005 15. 14 (22):. 3321-35 [Medline] .

37. Tomatsu S, Montano AM, Nishioka T, et al. Mutazione e polimorfismo spettro del gene GALNS in mucopolisaccaridosi IVA (Morquio A). Hum Mutat. 26 dicembre 2005 (6):. 500-12 [Medline] .

38. Tomatsu S, Okamura K, Taketani T, et al. Sviluppo e sperimentazione di nuovo metodo di screening per keratan solfato in mucopolisaccaridosi IVA. Pediatr Res. 2004 Aprile 55 (4):. 592-7 [Medline] .

39. Tomatsu S, Orii KO, Vogler C, et al. Modello murino di N-acetylgalactosamine-6-solfato solfatasi carenza (GALNS – / -) prodotta dalla distruzione mirata del gene difettoso in Morquio A malattia Hum Mol Genet..2003 Dicembre 15. 12 (24):. 3349-58 [Medline] .

40. Tomatsu S, Vogler C, Montano AM, et al. Modello murino (GALNS (tm (C76S) SLU)) di MPS IVA con mutazione missense nel sito cisteina attiva conservato tra proteine solfatasi. Mol Genet Metab. . 2007 luglio 91 (3):. 251-8 [Medline] .

41. Ullrich K. Lo screening per malattie lisosomiali. Eur J Pediatr. 1994. 153 (7 Suppl 1):. S38-43 [Medline] .

42. Urbano Z, Boyd CD. Patologie elastico in fibra di: difetti primari in assemblaggio e disturbi secondari nel trasporto e consegna Am J Hum Genet.. . 2000 luglio 67 (1):. 4-7 [Medline] .

43. Yuen M, Fensom AH. La diagnosi di malattia classica di Morquio: N-acetylgalactosamine attività 6-solfato solfatasi in colture di fibroblasti, leucociti, cellule amniotiche e dei villi coriali J Inherit Metab Dis.. 1985. 8 (2):. 80-6 [Medline] .

(16)Displasia Cocleosacculare (Scheibe)

Sviluppo incompleto della pars inferiore della coclea è il più frequente reperto istopatologico, che si riscontra nelle sordità congenite. E ‘stato descritto da Scheibe (1892) ed è comunemente conosciuto come displasia cocleosacculare. Lo spettro dei suoi reperti patologici in questa anomalia, che si limita alla coclea e sacculo, sono state ben descritte (Beal et al, 1967;Bergstrom, 1980; Friedmann, 1974; Nomura e Kawabata, 1980; Ormerod, 1960). l’organo di Corti è parzialmente o completamente mancanti. Il dotto cocleare è di solito crollato, con membrana di Reissner aderente al limbus. Meno comunemente è dilatato, presumibilmente come in seguito ad una idrope endolinfatico. La stria vascularis è tipicamente degenerata e contiene maggiori inclusioni colloidali.

Schuknecht (1974) descrive caratteristici cambiamenti striali composto da aplasia alternati con le regioni di iperplasia e la deformità lordo.I cambiamenti Cocleari

possono essere gravi nella base e diminuiscono gradualmente di intensità verso l’apice,

o possono essere gravi in tutta la chiocciola. Il sacculo di solito è crollato e ha una degenerazione dell’epitelio sensoriale. Nella displasia cocleosacculare, la SCC e utricolo sono normali, la sopravvivenza neuronale uditiva è variabile, ma può rimanere normale nell’età adulta, almeno in alcuni casi.

La Displasia Cocleosacculare è stata anche dimostrata in un numero di specie animali,

tra cui il gatto bianco sordo, nei cani dalmati, e vari mutanti di topo (acciaio e Bock,

1983).

FIGURA. 1. (A ) Nel giro apicale di questo osso temporale destro da caso 10 , vi è una vasta area cistica ( freccia) nella stria che interseca nella sua porzione apicale con una membrana idropica di Reissner (punta di freccia ) . O , organo del Corti rappresentato da cellule di supporto ; T , deformata tectoriale ; S , atrofica stria vascularis . ( B ) Non ci sono cisti striali (freccia) la volta inferiore basale di questo osso temporale sinistro da caso 2. ( C ) Nel giro basale inferiore di questo osso temporale destro da caso 8 , vi è una concrezione striale ( freccia corta ) , una membrana di Reissner crollata ( freccia ) , e una sostanza amorfa ( freccia lunga ) all’interno di una membrana tectoriale laminati .

(17) La malattia di Albers-Schönberg osteopetrosi o malattia delle ossa di marmo è una malattia ereditaria che colpisce il tessuto osseo, portandolo ad avere una densità maggiore del normale. Della malattia sono state descritte numerose varianti cliniche, alcune proprie dell’età infantile e altre ad esordio in età adulta.

La malattia è così denominata dal pioniere della radiologia tedesco Heinrich Ernst Albers-Schönberg.

La malattia è così denominata dal pioniere della radiologia tedesco Heinrich Ernst Albers-Schönberg. è una malattia sclerosante dello scheletro caratterizzata da un aumento della densità ossea che visualizza classicamente il segno radiografico di ” panino vertebre ” (bande dense della sclerosi parallelo ai piatti vertebrali).

La prevalenza è stimata in 1 / 20.000. A livello globale, vi è un neonato affetto ogni 20.000 a 250.000[1] ma l’incidenza risulta maggiore nella repubblica dei Mari (1 ogni 14.000 neonati) e ancora di più a Ciuvascia (1 su ogni 3500-4000 nati) per via delle caratteristiche genetiche dei popoli Mari e Ciuvasci.[2][3]

L’esordio della malattia è di solito nella tarda infanzia o l’adolescenza. Le principali manifestazioni sono confinati allo scheletro, tra cui fratture, scoliosi, artrosi dell’anca e osteomielite, riguardanti in particolare la mandibola in associazione con ascesso dentale o carie. Craniale compressione del nervo è una complicanza rara ma importante, con problemi di udito e perdita della vista che colpisce circa il 5% degli individui. Moderato insufficienza midollare è descritto di tanto in tanto.

Nonostante la formazione di osso in eccesso, le persone con osteopetrosi tendono ad avere ossa che più fragili rispetto al normale. L’osteopetrosi lieve può non causare alcun sintomo e non presentano problemi. Tuttavia, le forme gravi possono portare ad un rallentamento della crescita, deformità e maggiore probabilità di incorrere in fratture. Inoltre, i pazienti possono soffrire di anemia, infezioni ricorrenti, ed epatosplenomegalia a causa dell’espansione delle ossa che porta al restringimento del midollo osseo e quindi a eritropoiesi extramidollare sintomatica.

Possono anche presentarsi cecità, paralisi facciale esordità a causa della maggiore pressione esercitata sui nervi da parte dello spessore osseo supplementare.^[4]

La malattia è causata da mutazioni eterozigoti nel canale cloruro di 7 (CLCN7) gene (16p13).

Fisiopatologia

https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/0/0b/Osteopetrosis_pelvis_X-ray.png/180px-Osteopetrosis_pelvis_X-ray.png

https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/9/95/Normal-pelvis-001.jpg/180px-Normal-pelvis-001.jpg

A sinistra un bacino affetto da osteopetrosi, a destra un bacino normale

l meccanismo della malattia è basato sull’alterazione dellacellula osteoclastica deputata al riassorbimento osseo, questi osteoclasti sono ridotti di numero o alterati nella loro funzione fisiologica, questo comporta un aumento della mineralizzazione ossea.

L’osteopetrosi di solito inizia nei primi due anni di vita, con un po’ oltre la forma maligna infantile, che può portare a sintomi entro le prime settimane dopo la nascita; tuttavia, ci sono anche lievi disturbi recessivi, che possono coincidere con l’osteopetrosi dominante. Se non trattata, la prognosi è di solito infausta ed attualmente l’unica possibilità di recupero è un trapianto di midollo osseo, perché gli osteoclasti difettosi provengono dalla linea ematopoietica.

I principali sintomi dell’osteopetrosi maligna (autosomica recessiva) possono essere:

· Rigidità nasale causata da deformazione del processo mastoideo e del seno paranasale

· Neuropatie (sordità, proptosi, idrocefalea…) provocate dall’incompleta apertura dei forami nel cranio

· Possibili ritardi nella dentizione

· Osteomielite mandibolare causata da un flusso sanguigno abnormale

· Fragilità ossea

· Pancitopenia causata dalla sostituzione del midollo osseo con tessuto osseo difettoso

· Anemia, frequenti infezioni e emorragie (dovute a Trombocitopenia)

· Possibile ematopoiesi extramidollare risultante in epatosplenomegalia, ipersplenismo e emolisi

· Altre manifestazioni includono apnea nel sonno e cecità a causa della degenerazione retinica

L’osteopetrosi autosomica dominante può essere di due tipi:

· Il primo tipo (OAD I), si nota con particolare attenzione alla base del cranio, si hanno poche fratture ossee e anche a una maggiore stabilità strutturale. Problemi estetici più visibili sono l’allargamento della mandibola, inoltre si differenzia da tutte le altre forme, in quanto è causata da una iperattività degli osteoblasti.

· Il secondo tipo (OAD II), viene descritto da Albers-Schönberg, ed è caratterizzato dalle vertebre a sandwich; porta a fratture frequenti e in alcuni casi può portare a complicanze simile alla forma maligna (in particolare danni ai nervi cranici)

Le due forme dominanti sono spesso sintomatiche durante il picco di crescita durante l’adolescenza.

La diagnosi si basa sul quadro clinico e dipende in gran parte l’aspetto radiografico dello scheletro. test genetici è disponibile e può essere utilizzata per confermare la diagnosi.
Le diagnosi differenziali includono altri disturbi che possono causare osteosclerosi diffusa, come ipervitaminosi D e ipoparatiroidismo, la malattia di Paget, diffusione di metastasi ossee da cancro al seno o alla prostata (che tendono ad essere osteoblastiche, mentre la maggior parte delle metastasi sono osteolitiche), l’intossicazione da fluoro, da piombo o berillio e disturbi ematologi come mielofibrosi, anemia falciforme e la leucemia. comprende altri sottotipi di osteopetrosi, fluorosi, berillio, il piombo e l’avvelenamento di bismuto, mielofibrosi, morbo di Paget (forma sclerosante) e neoplasie (linfoma, metastasi tumorali osteoblastiche) (si vedano questi termini).

La diagnosi prenatale è possibile se la mutazione che causa la condizione della famiglia è nota.

Albers-Schönberg osteopetrosi è trasmessa come carattere autosomico dominante. La consulenza genetica deve essere offerta alle famiglie. Ogni bambino di un individuo affetto ha il 50% il rischio di essere colpiti. I genitori del probando devono essere attentamente valutati per segni di osteopetrosi, compresi gli studi radiografici dello scheletro.

Allo stato attuale, non esiste un trattamento medico efficace per osteopetrosi. La gestione è di supporto e si propone di fornire una sorveglianza multidisciplinare e un trattamento sintomatico.

Le manifestazioni cliniche possono peggiorare nel tempo, ma l’aspettativa di vita è di solito normale.

Terapia

Nel 1997 Ballet et al. ottennero un significativo miglioramento delle alterazioni ossee di un bambino con osteopetrosi tramite l’infusione di midollo osseo di un fratello HLA identico. Da allora il trapianto di midollo osseo ha rappresentato una strategia terapeutica efficace e duratura in questi soggetti[5].

In caso di complicanze nei bambini, i pazienti possono essere trattati con vitamina D, ma anche l’interferone gamma è stato dimostrato essere efficace e può essere associato alla vitamina D, mentre l’eritropoietina è stata usata per trattare qualsiasi anemia associata. I corticosteroidi possono alleviare sia l’anemia che stimolare il riassorbimento osseo.

Note]

1. ^ ghr.nlm.nih.gov/condition/osteopetrosis

2. ^ Центр Молекулярной Генетики

3. ^ Медицинская генетика Чувашии

4. ^ Robbins Basic Pathology by Kumar, Abbas, Fausto, and Mitchell, 8th edition

5. ^ Tolar J, Teitelbaum S, Orchard PJ, Osteopetrosis, in New England Journal of Medicine, vol. 351, nº 27, 2004, pp. 2839–49, DOI:10.1056/NEJMra040952,PMID 15625335.

Appofondimento

Malattia Albers-Schönberg (osteopetrosi autosomica dominante, tipo II) il risultato di mutazioni nel gene del canale di cloruro CLCN7

1. Erna Cleiren ,

2. Olivier Bénichou 1 ,

3. Els Van Hul ,

4. Jeppe Gram 2 ,

5. Jens Bollerslev 3 ,

6. Frederick R. Singer 4 ,

7. Katherine Beaverson 5 ,

8. Alexander Aledo 5 ,

9. Michael P. Whyte 6 ,

10. Tatsuo Yoneyama † , 7 ,

11. Marie-Christine deVernejoul 1 e

12. Wim Van Hul +

+Author Affiliations

1. Dipartimento di Genetica Medica, Università di Anversa, in Belgio, ¹ Laboratoire INSERM U 349, Hôpital Lariboisière, Parigi, Francia, ² Dipartimento di Medicina, Ribe County Hospital, Esbjerg, Danimarca, ³ Dipartimento di Endocrinologia, Rikshospitalet, Oslo, Norvegia, ⁴ John Wayne Cancer Institute, Santa Monica, CA, USA, ⁵ Weill Medical college della Cornell University, New York, NY, Stati Uniti d’America, ⁶ Centro di malattie metaboliche dell’osso e della ricerca molecolare, Shriners Hospitals for Children, St Louis, MO, USA e ⁷ Dipartimento of Veterans Affairs, Salem, VA, USA

Sezione successiva

astratto

malattia Albers-Schönberg, o osteopetrosi autosomica dominante, tipo II (ADO II), è la forma più comune di osteopetrosi, un gruppo di malattie caratterizzate da una massa scheletrica aumentata a causa delle ossa e della cartilagine alterata riassorbimento. Dopo l’assegnazione del gene che causa ADO II al cromosoma 16p13.3, ora riportiamo sette differenti mutazioni nel gene che codifica per il canale di cloruro CLCN7 in tutte le famiglie II 12 ADO analizzati. Inoltre, un paziente con il grave, autosomica recessiva, forma infantile di osteopetrosi (ARO) è stato identificato come omozigote per una mutazione CLCN7. Da correlazioni genotipo-fenotipo, sembra che ADO II riflette un effetto dominante negativo, mentre la perdita-di-funzione mutazioni in CLCN7 non causano anomalie negli individui eterozigoti. Poiché alcuni pazienti ARO hanno mutazioni in entrambe le copie del gene CLCN7, ADO II è allelica con un sottoinsieme di casi ARO.

Sezione precedente Sezione successiva

Ricevuto 2 Ottobre, 2001; Rivisto e accettato 11 Ottobre 2001.

Sezione precedente Sezione successiva

INTRODUZIONE

Nella salute, ossei rimodellamento tissutale risultati dai processi bilanciati di formazione ossea e il riassorbimento. Riassorbimento eccessivo provoca l’osteoporosi, che rappresenta la maggior parte delle fratture non traumatiche ( 1 ). Al contrario, difettoso riassorbimento osseo provoca osteopetrosi caratterizzata da ossa dense, ma di solito fragili. Almeno otto tipi di osteopetrosi sono stati descritti negli esseri umani ( 2 ). La carenza del carbonica II isoenzimi provoca osteopetrosi autosomica recessiva (ARO), con l’acidosi tubulare renale e calcificazioni cerebrali ( 3 ; MIM 259.730), mentre la maggioranza dei casi di maligni ARO ( 4 ; MIM 259700) riflettono mutazioni nel gene TCIRG1 ( 5 , 6 ). Alcuni rari casi di osteopetrosi, a quanto pare con una modalità autosomica recessiva, dispongono di un fenotipo più lieve e sono quindi chiamati forma ‘intermedio’ ( 7 , 8 ; MIM 259.710).

Osteopetrosi autosomica dominante (ADO) è molto più comune rispetto ai suoi omologhi recessivi ( 9 ). Tuttavia, a causa della sua quadro clinico relativamente benigna, con molti pazienti di essere asintomatica e solo rilevato con l’esame radiografico coincidenza, la prevalenza di ADO è sottovalutato. Tra le famiglie con ADO, due sottotipi sono generalmente riferito basano principalmente sulle caratteristiche radiografiche ( 10 , 11). Tipo I (ADOI) dispone di una generalizzata, osteosclerosi diffusa che colpisce soprattutto la volta cranica ( 11 ). Tipo II (ADO II; MIM 166.600), la forma originariamente descritta nel 1904 da Albers-Schönberg ( 12 ), è la forma più comune, con una prevalenza stimata di fino a 5,5 / 100 000 (13 ). Le manifestazioni cliniche comprendono le fratture non traumatiche, in particolare delle ossa lunghe, paralisi dei nervi cranici, artrosi dell’anca e osteomielite mandibolare ( 14 ). ADO II manifesta radiograficamente con una osteosclerosi segmentaria, prevalentemente ai piatti vertebrali ( ‘maglia rugger spina dorsale’), le ali iliache ( ‘osso all’interno dell’osso’ segno) e la base del cranio ( 9 ) (Fig. 1 ).

Visualizza versione più grande:

· In questa finestra

· In una nuova finestra

· Scarica come diapositiva di PowerPoint

Figura 1. Le radiografie della colonna vertebrale (A) e del bacino (B) di un uomo di 61 anni con ADO II da parte della famiglia B e del cranio di una bambina all’età di 14 anni dalla famiglia L (C).L’osteosclerosi segmentaria è caratteristica di ADO II. piatti vertebrali sono importanti ( ‘maglia rugger spina dorsale’), e archi concentrici di sclerosi si vedono all’interno nelle ali iliache ( ‘osso all’interno dell’osso’ segno). Nel cranio, la sclerosi è più pronunciata alla base, mentre la calotta cranica è normale.

Recentemente, ci ha portato una ricerca genome-wide per assegnare un gene sottostante ADO II al cromosoma 16p13.3 ( 15 ). È interessante notare che il gene che codifica per il canale del cloro CLCN7 risiede all’interno della regione candidato di 8,4 cm ( 16 ). Infatti, il canale di cloruro è essenziale per l’acidificazione della lacuna riassorbimento extracellulare necessaria per la degradazione osteoclasti di tessuto osseo (17 ), ed è mutato in un paziente con ARO ( 17 ). Pertanto, abbiamo preso in considerazione CLCN7 sia un gene candidato posizionale e funzionale per causare la malattia di Albers-Schönberg.

Sezione precedente Sezione successiva

RISULTATI

analisi di mutazione delle famiglie ADO II

Poiché la sequenza genomica tra cui il gene CLCN7 è disponibile dalle banche dati di sequenza (GenBank adesione nn AL031600 e AL031705 ), analisi della mutazione degli esoni e confini introne-esone è possibile utilizzando DNA genomico. Questo sforzo divulgato sette mutazioni distintivi in CLCN7 (Fig. 2 ) in 12 famiglie non imparentate ADO II (Tabella1 ). Cinque mutazioni sono missenso, uno provoca una delezione di un amminoacido e un cancella due nucleotidi causano una frameshift colpisce l’estremità C-terminale della proteina. Nessuna di queste mutazioni venne trovata in 100 controllo cromosomi.

Visualizza versione più grande:

· In questa finestra

· In una nuova finestra

· Scarica come diapositiva di PowerPoint

Figura 2. (A) DNA e sequenze amminoacidiche confinanti sette diverse mutazioni ADO II. (B) del DNA e sequenze di aminoacidi vicina la mutazione omozigote ARO. L’acido nucleotidi e aminoacidi wild-type è dato tra parentesi.

Visualizza questa tabella:

· In questa finestra

· In una nuova finestra

Tabella 1.

Famiglie inclusi nello studio

Quattro mutazioni sono mutazioni ridondanti. La mutazione 2423delAG è stata identificata in una famiglia dalla Francia e in una famiglia americana.La mutazione G215R si è verificato in un francese, un danese e una famiglia americana. La mutazione P249L stato trovato in francese e in una famiglia tedesca. Infine, la mutazione R767W è stata identificata in un francese e una famiglia americana (Tabella 1 ). Le diverse origini geografiche delle famiglie studiate, così come l’analisi dei marcatori microsatelliti che fiancheggiano il gene CLCN7 (dati non riportati), indicano che si tratta di mutazioni indipendenti, cioè non ereditati da un antenato comune.

La mutazione analisi di un paziente ARO

Le analisi di linkage con marcatori di cromosoma 16p13.3 ha mostrato chiaramente omozigosi per tutti i marcatori in un paziente ARO nato da consanguinei, genitori sani (dati non riportati). Pertanto, l’analisi di mutazione di CLCN7 stata eseguita dimostrando una mutazione missenso omozigote alla posizione 766 (L766P) (Fig. 2 ). Entrambi i genitori sono eterozigoti per questa mutazione.

Posizione e conservazione di aminoacidi mutati

La topologia transmembrana proposto per i canali del cloro CLC suggerisce 10-12 domini transmembrana ( 18 ). I cinque amminoacidi coinvolti nelle II mutazioni missenso ADO, nonché la mutazione implicata nel paziente ARO, sono tutti altamente conservata tra i diversi membri della ClC canale del cloro famiglia genica (Fig. 3 ). Le mutazioni G215R e P249L sono ricorrenti mutazioni trovate nei pazienti di tre e due famiglie non correlate, rispettivamente (Tabella 1 ). G215 è un residuo altamente conservato situato tra D2 e D3 (Fig. 4 ), una regione nota per influenzare i canali poro proprietà ( 19 ), considerando P249 partecipa in un elemento strutturale altamente conservata formando una parte sostanziale del poro del canale CLC ( 20 ). R286 si trova nello spazio extracellulare, appena fuori dal D5 dominio transmembrana. Questo aminoacido è conservata tra le diverse proteine CLC, con l’eccezione di ClC1 e ClC2 che hanno una sequenza divergente in questa regione della proteina. Le due rimanenti mutazioni ADO II e la mutazione ARO sono nella citosolico, parte C-terminale della proteina coinvolgono aminoacidi vicini. G765, L766 e R767 si trovano all’interno del tratto D13, che coincide con il secondo (cistationina-β-sintasi) dominio CBS descritto nella proteina CLCN7 ( 21 ).Tutte e tre le mutazioni localizzano all’interno della β2-aspetto del dominio CBS in cui sono stati riportati mutazioni di provocare malattie umane ( 22 ). La funzione precisa di questo dominio è ancora chiaro, ma un ruolo di smistamento di proteineè stato suggerito ( 21 ).

Visualizza versione più grande:

· In questa finestra

· In una nuova finestra

· Scarica come diapositiva di PowerPoint

Figura 3. L’allineamento di quattro parti dei sette canali del cloro CLC umani che illustrano la conservazione dei residui mutati tra i diversi membri di questa famiglia.

Visualizza versione più grande:

· In questa finestra

· In una nuova finestra

· Scarica come diapositiva di PowerPoint

Figura 4. modello topologico per la famiglia di proteinecanale del cloro.Posizioni delle diverse mutazioni ADO II sono indicati. D1-D13 sono tratti idrofobici che rappresentano i domini transmembrana con l’eccezione di D4 e D13, che non attraversano il doppio strato lipidico. Le linee ispessita illustrano la posizione dei due domini CBS. La mutazione data in corsivo è la mutazione omozigote ARO.

Infine, le due piccole delezioni comportano aminoacidi dalla parte intracellulare C-terminale di CLCN7. Amino acid L688, cancellato in un paziente, si trova tra i due domini CBS, mentre la cancellazione di due nucleotidi a partire dalla posizione del nucleotide 2423 risultati, in due famiglie non imparentate, in una proteina che si differenzia da wild-type CLCN7 solo negli ultimi 10 aminoacidi.

Sezione precedente Sezione successiva

DISCUSSIONE

Osteopetroses nei mammiferi comprendono un gruppo eterogeneo di condizioni di cui almeno otto diverse entità cliniche in esseri umani ( 2 ) e circa nove mutanti spontanei animali ( 23 ). Inoltre, modelli di topo knockout per diversi geni causano fenotipi osteopetrotic, che illustrano la diversità dei fattori coinvolti nella differenziazione degli osteoclasti e l’attivazione ( 23 ).

Recentemente, l’eterogeneità per osteopetroses umana è stata sottolineata dalla eterogeneità genetica anche all’interno del sottotipo ADO II ( 24 , 25). Questa rivelazione è basata su uno studio di linkage che coinvolge una famiglia danese estesa, che ha attribuito il gene ADO II al cromosoma 1p21 ( 26 ). Tuttavia, questa assegnazione non è stata confermata in studi di altre famiglie ADO II. Infatti, nel nostro studio di linkage recente, tra cui sei famiglie ADO II, abbiamo localizzato il gene che causa la malattia sul cromosoma 16p13.3 e abbiamo trovato nella stessa cosegregazione famiglia danese tra ADO II e un aplotipo del cromosoma 16p13.3 ( 15 ).Pertanto, abbiamo ipotizzato che la prova per linkage al cromosoma 1p21 in questa famiglia riflette incidentale cosegregazione. In questo studio, abbiamo confermato questa ipotesi, individuando una mutazione patogenetica (G215R) nel gene CLCN7 in questa famiglia danese. Questo, e il fatto che le mutazioni in questo gene sono stati trovati in tutte le 12 famiglie ADO II analizzati, suggerisce che ADO II è geneticamente omogenea.

I nostri risultati dimostrano anche che ADO II è allelica con un sottogruppo di pazienti con grave, autosomica recessiva, forma infantile di osteopetrosi. In precedenza, un paziente ARO è stata descritta come una composizione eterozigote per una mutazione nonsense (Q555X) e una mutazione missenso (R762Q) nel gene CLCN7 ( 17 ). Ora troviamo una mutazione omozigote (L766P) in un altro paziente ARO.

Figura 5 illustra nostro correlazione tra i diversi genotipi e fenotipi. Come dimostra il fenotipo del topo knockout CLC-7, completa perdita di funzione del canale del cloro CLC-7 provoca grave osteopetrosi come si è visto nei pazienti ARO. Poiché mutazioni CLCN7 sono stati caratterizzati solo in due pazienti ARO fino ad oggi, è impossibile sapere se eventuali differenze fenotipiche riflettono la natura delle loro mutazioni. Alcuni rari casi di osteopetrosi hanno una forma ‘intermedia’. In questi casi, una modalità autosomica recessiva, si propone, ma il fenotipo è più mite che in ARO ( 7 , 8 ). Forse questi casi sono dovuti a combinazioni di due mutazioni in CLCN7 che ogni solo lievemente ridurre la capacità di Cl ^–conduttanza.

Visualizza versione più grande:

· In questa finestra

· In una nuova finestra

· Scarica come diapositiva di PowerPoint

Figura 5. Ipotesi di correlazione genotipo-fenotipo basato sul meccanismo molecolare alla base.

Le mutazioni II ADO qui riportati sono principalmente mutazioni missense che coinvolgono aminoacidi conservati (figg 3 e 4 ). Le due mutazioni restanti sono piccole delezioni che preservano anche il principale anatomia del canale del cloro, e quindi molto probabilmente provocare effetti paragonabili alle mutazioni missense. Poiché i canali del cloro sembrano essere organizzata come multimeri, probabilmente dimeri ( 27 ), queste mutazioni probabilmente compromettono la loro funzione a causa degli effetti negativi dominanti. Con tali effetti, la maggior parte dei canali del cloro non funzioneranno, spiegando le anomalie fenotipiche.

In generale, i genitori di pazienti ARO sono fenotipicamente normale.Partiamo dal presupposto che questo riflette il fatto che aploinsufficienza per questo gene molto probabilmente non causare complicazioni cliniche o reperti radiografici. In alternativa, in alcuni casi questo può essere dovuto alla ridotta penetranza ADO II. I genitori del paziente ARO presentata in questo studio non hanno sintomi clinici della ADO II, ma un’indagine radiografica non era disponibile.

La natura allelica di ADO II e ARO è supportato in un rapporto di una famiglia allargata segregante ADO II in cui un individuo si manifesta ARO (28 ). Forse in questa famiglia un gene mutato CLCN7 con un effetto negativo dominante provoca ADO II, che poi coincide con una mutazionede novo, o una mutazione ereditato dal secondo genitore che causa ARO.La spiegazione proposta per entrambe le forme dominanti e recessivi di osteopetrosi associata a mutazioni CLCN7 parallelo mutazioni nel CLC-1gene che causa myotonia. Le mutazioni che conducono alla perdita di CLC-1 causa la autosomica, la forma recessiva (tipo Becker) ( 29 ), mentre mutazioni missense manifestano con la meno grave, forma autosomica dominante (tipo Thomsen) ( 30 ).

In conclusione, abbiamo dimostrato che la maggior parte, se non tutti, i casi di ADO II sono causate da mutazioni nel gene CLCN7. Sulla base della natura delle mutazioni CLCN7, il fenotipo ADO II probabilmente deriva da un effetto dominante negativo. I nostri risultati supportano l’ipotesi che il cloruro di canali generalmente agiscono come homomultimers. Inoltre, il nostro studio illustra la natura allelica di ADO II e un sottoinsieme di casi ARO.

Sezione precedente Sezione successiva

MATERIALI E METODI

Famiglie e pazienti

Le famiglie A-F sono stati in precedenza descritto come sono stati utilizzati per localizzare il gene della malattia di Albers-Schönberg sul cromosoma 16p13.3 ( 15 ). I campioni di G-L sono da individui affetti da famiglie con una storia di malattia Albers-Schönberg e diversi sono stati anche descritti ( il 31 – 33 ) (Tabella 1).

Famiglia M vive negli Stati Uniti, ma è di origine cinese. Il proposita è il figlio di una coppia sana e nasce dopo una gestazione a termine. I genitori sono cugini di secondo grado. ARO è stato diagnosticato all’età di 3 mesi, quando ha presentato al New York Hospital Medical Center di Queens con la paralisi di Bell. indagine scheletrica radiografico ha rivelato grave osteopetrosi e diverse fratture oblique non-profughi. Aveva anemia, reticolocitosi, epatosplenomegalia e lieve atrofia del nervo ottico. Il bambino ha subito un trapianto di midollo allogenico non corrispondenti, ma è morto all’età di 18 mesi dalla sepsi e insufficienza respiratoria.

analisi di mutazione

DNA è stato isolato dal sangue mediante procedure standard. Introne primer (Tabella 2 ), amplificando tutti gli esoni codificanti e confini introne-esone di CLCN7, sono stati progettati da sequenze genomiche (GenBank adesione nn AL031600 e AL031705 ). I 25 esoni sono stati amplificati dal DNA genomico Taq-polimerasi o con sistema di enhancer PCR (Gibco BRL), con una concentrazione enhancer 1 ×. Per tutte le amplificazioni, 30 cicli sono stati effettuati ad una temperatura specificata nella Tabella 2 .

Visualizza questa tabella:

· In questa finestra

· In una nuova finestra

Tabella 2.

Primer amplificazione esoniCLCN7 e confini introne-esone

I prodotti di PCR sono stati purificati con concerto Rapid PCR sistema di depurazione (Life Technologies) e direttamente sequenziato con i primer utilizzati per l’amplificazione, utilizzando Big-Dye Terminator chimica (Perkin-Elmer) su un sequenziatore automatico ABI 3100. Amplificazione dell’esone 9 comportato un frammento di lunghezza variabile perché questo esone segue una ripetizione tandem di una sequenza di 50 bp con il numero di copie variabile. Nella nostra serie di campioni del numero di copie varia tra i quattro ei sette ripetizioni. Questa ripetizione interferisce anche in alcuni campioni con il sequenziamento di questo esone in avanti.

Tutti gli esoni in cui sono stati rilevati mutazioni putative, sono stati sequenziati in 100 cromosomi di controllo senza trovare le mutazioni.

Sezione precedente Sezione successiva

RINGRAZIAMENTI

Ringraziamo i pazienti e le famiglie così come i medici che hanno fornito materiale. Questa ricerca è stata sostenuta da una sovvenzione (G.0404.00) dal ‘Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek’ (FWO) per WVH Questa ricerca è stata sostenuta anche da finanziamenti della ‘Société Française de Rhumatologie’ (SFR), il ‘Fonds d’Etude et de Recherche du Medical Corps des Hôpitaux de Paris ‘(FERCMHP) e Shriners Hospital for Children (n. 8540).

Sezione precedente Sezione successiva

Note

References

1. ↵

1 Melton, L.J.,III, Thamer, M., Ray, N.F., Chan, J.K., Chesnut, C.H.III, Einhorn, T.A., Johnston, C.C., Raisz, L.G., Silverman, S.L. and Siris, E.S. (1997) Fractures attributable to osteoporosis: report from the National Osteoporosis Foundation. J. Bone Miner. Res., 1, 16–23.

2. ↵

2 Whyte, M.P. (1993) Osteopetrosis and the heritable forms of rickets. In Steinmann, B. and Royce, P.M. (eds), Connective Tissue and Its Heritable Disorders: Medical, Genetic, and Molecular Aspects.Wiley Liss, New York, pp. 563–589.

3. ↵

3 Sly, W.S., Hewett-Emmett, D., Whyte, M.P., Yu, Y.S. and Tashian, R.E. (1983) Carbonic anhydrase II deficiency identified as the primary defect in the autosomal recessive syndrome of osteopetrosis with renal tubular acidosis and cerebral calcification. Proc. Natl Acad. Sci. USA, 80, 2752–2756.

Abstract/FREE Full Text

4. ↵

4 Gerritsen, E.J., Vossen, J.M., van Loo, I.H., Hermans, J., Helfrich, M.H., Griscelli, C. and Fischer, A. (1994) Autosomal recessive osteopetrosis: variability of findings at diagnosis and during the natural course. Pediatrics, 93, 247–253.

Abstract/FREE Full Text

5. ↵

5 Frattini, A., Orchard, P.J., Sobacchi, C., Giliani, S., Abinun, M., Mattsson, J.P., Keeling, D.J., Andersson, A.K., Wallbrandt, P., Zecca, L., Notarangelo, L.D., Vezzoni, P. and Villa, A. (2000) Defects in TCIRG1 subunit of the vacuolar proton pump are responsible for a subset of human autosomal recessive osteopetrosis. Nat. Genet.,25, 343–346.

CrossRef Medline Web of Science

6. ↵

6 Kornak, U., Schulz, A., Friedrich, W., Uhlhaas, S., Kremens, B., Voit, T., Hasan, C., Bode, U., Jentsch, T.J. and Kubisch, C. (2000) Mutations in the α3 subunit of the vacuolar H(+)-ATPase cause infantile malignant osteopetrosis. Hum. Mol. Genet., 9,2059–2063.

Abstract/FREE Full Text

7. ↵

7 Kahler, S.G., Burns, J.A. and Aylsworth, A.S. (1984) A mild autosomal recessive form of osteopetrosis. Am. J. Med. Genet., 17, 451–464.

CrossRef Medline Web of Science

8. ↵

8 Horton, W.A. and Schimke, R.N. (1980) Osteopetrosis: further heterogeneity. J. Pediatr., 97, 580–585.

CrossRef Medline Web of Science

9. ↵

9 Bollerslev, J. (1989) Autosomal dominant osteopetrosis: bone metabolism and epidemiological, clinical, and hormonal aspects. Endocr. Rev., 10, 45–67.

CrossRef Medline Web of Science

10. ↵

10 Andersen, P.E. and Bollerslev, J. (1987) Heterogeneity of autosomal dominant osteopetrosis. Radiology, 164, 223–225.

Medline Web of Science

11. ↵

11 Bollerslev, J. and Andersen, P.E.,Jr (1988) Radiological, biochemical and hereditary evidence of two types of autosomal dominant osteopetrosis. Bone, 91, 7–13.

CrossRef

12. ↵

12 Albers-Schönberg, H.E. (1904) Röntgenbilder einer seltenen Knockenerkrankung. Munch. Med. Wochenschr., 51, 365–368.

13. ↵

13 Bénichou, O., Laredo, J.D. and de Vernejoul, M.C. (2000). Type II autosomal dominant osteopetrosis (Albers-Schönberg disease): clinical and radiological manifestations in 42 patients. Bone, 26, 87–93.

Medline

14. 24 White, K.E., Koller, D.L., Takacs, I., Buckwalter, K.A., Foroud, T. and Econs, M.J. (1999) Locus heterogeneity of autosomal dominant ↵

14 Bollerslev, J. (1987) Osteopetrosis. A genetic and epidemiological study. Clin. Genet., 31, 86–90.

Medline Web of Science

15. ↵

15 Benichou, O., Cleiren, E., Gram, J., Bollerslev, J., de Vernejoul, M.C. and Van Hul, W. (2001) Mapping of autosomal dominant osteopetrosis type II (Albers-Schonberg disease) to chromosome 16p13.3. Am. J. Hum. Genet., 69, 647–654.

CrossRef Medline

16. ↵

16 Daniels, R.J., Peden, J.F., Lloyd, C., Horsley, S.W., Clark, K., Tufarelli, C., Kearney, L., Buckle, V.J., Doggett, N.A., Flint, J. and Higgs, D.R. (2001) Sequence, structure and pathology of the fully annotated terminal 2 Mb of the short arm of human chromosome 16. Hum. Mol. Genet., 10, 339–352.

Abstract/FREE Full Text

17. ↵

17 Kornak, U., Kasper, D., Bosl, M.R., Kaiser, E., Schweizer, M., Schulz, A., Friedrich, W., Delling, G. and Jentsch, T.J. (2001) Loss of the ClC-7 chloride channel leads to osteopetrosis in mice and man. Cell, 104, 205–215.

CrossRef Medline Web of Science

18. ↵

18 Schmidt-Rose, T. and Jentsch, T.J. (1997) Transmembrane topology of a CLC chloride channel. Proc. Natl Acad. Sci. USA, 94, 7633–7638.

Abstract/FREE Full Text

19. ↵

19 Ludewig, U., Pusch, M. and Jentsch, T.J. (1996) Two physically distinct pores in the dimeric ClC-0 chloride channel. Nature, 383, 340–343.

CrossRef Medline

20. ↵

20 Fahlke, C., Yu, H.T., Beck, C.L., Rhodes, T.H., George, A.L.,Jr (1997) Pore-forming segments in voltage-gated chloride channels. Nature, 390, 529–532.

CrossRef Medline Web of Science

21. ↵

21 Schwappach, B., Stobrawa, S., Hechenberger, M., Steinmeyer, K. and Jentsch, T.J. (1998) Golgi localization and functionally important domains in the NH₂ and COOH terminus of the yeast CLC putative chloride channel Gef1p. J. Biol. Chem.,273, 15110–15118.

Abstract/FREE Full Text

22. ↵

22 Bateman, A. (1997) The structure of a domain common to archaebacteria and the homocystinuria disease protein. Trends Biochem. Sci., 22, 12–13.

CrossRef Medline Web of Science

23. ↵

23 Bénichou, A.D., Bénichou, B. and de Vernejoul M.C. (1998) Osteopetrosis as a model for studying bone resorption. Rev. Rhum. (Engl. Ed.), 65, 778–787.

24. ↵

osteopetrosis ADO. J. Clin. Endocr. Metab., 84, 1047–1051.

CrossRef Medline Web of Science

25. ↵

25 Bénichou, O.D., Bénichou, B., Copin, H., de Vernejoul, M.C. and Van Hul, W. (2000) Further evidence for genetic heterogeneity within type II autosomal dominant osteopetrosis.J. Bone Miner. Res., 15, 1900–1904.

CrossRef Medline Web of Science

26. ↵

26 Van Hul, W., Bollerslev, J., Gram, J., Van Hul, E., Wuyts, W., Bénichou, O., Van Hoenacker, F. and Willems, P.J. (1997) Localization of a gene for autosomal dominant osteopetrosis (Albers Schönberg disease) to chromosome 1p21. Am. J. Hum. Genet.,61, 363–369.

Medline Web of Science

27. ↵

27 Jentsch, T.J., Friedrich, T., Schriever, A. and Yamada, H. (1999) The CLC chloride channel family. Pflugers Arch., 437, 783–795.

CrossRef Medline Web of Science

28. ↵

28 Walpole, I.R., Nicoll, A. and Goldblatt, J. (1990) Autosomal dominant osteopetrosis type II with ‘malignant’ presentation: further support for heterogeneity? Clin. Genet., 38, 257–263.

Medline Web of Science

29. ↵

29 Koch, M.C., Steinmeyer, K., Lorenz, C., Ricker, K., Wolf, F., Otto, M., Zoll, B., Lehmann-Horn, F., Grzeschik, K.H. and Jentsch, T.J. (1992) The skeletal muscle chloride channel in dominant and recessive human myotonia. Science, 257, 797–800.

Abstract/FREE Full Text

30. ↵

30 George, A.L.,Jr, Crackower, M.A., Abdalla, J.A., Hudson, A.J. and Ebers, G.C. (1993) Molecular basis of Thomsen’s disease (autosomal dominant myotonia congenita). Nat. Genet., 3, 305–310.

CrossRef Medline Web of Science

31. ↵

31 Manzke, E., Gruber, H.E., Hiness, R.W. and Baylink, D.J. (1982) Skeletal remodelling and bone related hormones in two adults with increased bone mass. Metabolism, 31, 25–32.

Medline Web of Science

32. 32 Van Gaal, L., De Leeuw, I. and Abs, R. (1978) Familiale benigne osteopetrose.Tijdschr Geneeskunde, 24, 1597–1604.

33. ↵

33 Yoneyama, T., Fowler, H.L., Pendleton, J.W., Sforza, P.P., Gerard, R.D., Lui, C.Y., Eldridge, T.H. and Iranmanesh, A. (1992) Elevated serum levels of creatine kinase BB in autosomal dominant osteopetrosis type II—a family study. Clin. Genet.,42, 39–42.

Medline Web of Science

34. 34 Bénichou, O.D., Van Hul, W. and de Vernejoul, M.C. (2001) Exclusion of chromosomal region 1p21 in a large pedigree with a mild phenotypic variant of ADO II. Joint Bone Spine, 68, 327–333.

CrossRef

(18)sindrome di van Buchem Iperostosi endostale

Per iperostosi endostale (detta anche sindrome di van Buchem) in campo medico, si intende un insieme di sintomi e segni clinci caratterizzata da un’eccessiva formazione di tessuto osseo. La malattia di Van Buchem è una rara patologia a trasmissione autosomica recessiva e penetranza variabile caratterizzata da una progressiva formazione ossea corticale, è stata riportata una varietà lieve autosomica dominante. Le caratteristiche cliniche più evidenti sono l’allargamento della mandibola e lo spessore del cranio, che può portare alla paralisi del nervo facciale, perdita di udito, e atrofia ottica. Aumento della formazione, dagli osteoblasti, di osso qualitativamente normale è stato proposto come il meccanismo patologico alla base, ma il difetto molecolare è sconosciuto. Sono state individuate due varianti della malattia: ‹ tipo 1 o di Van Buchem, ingravescente per tutta la vita con livelli di fosfatasi alcalina normale e ‹ tipo 2 o di Worth in cui la deposizione ossea si arresta all’età di 20 anni con livelli di fosfatasi alcalina normali nell’adulto. Il reperto istologico fondamentale è l’ipertrofia ossea con il mantenimento della struttura lamellare. Le ossa più interessate sono quelle della scatola cranica, la mandibola, la porzione diafisaria delle ossa lunghe, la clavicola e le costole. Le prime manifestazioni cliniche della malattia si hanno nell’infanzia ed hanno carattere ingravescente. I disturbi sono di tipo neurologico a causa del restringimento dei forami e dei canali impegnati dai nervi cranici.

Sintomatologia

La parte più interessata rimangono la mandibola e la fronte dove crescendo l’infante mostra evidenti segni di distorsione. Inoltre lo spazio del midollo diminuisce e ciò può provocare nel soggetto citopenia, mentre possono manifestarsi delle stenosi. L’iperaccrescimento e la distorsione della mandibola e della fronte diventano evidenti nella seconda infanzia. In seguito, la compressione dei nervi cranici porta a paralisi del facciale e a sordità. L’aspettativa di vita è normale, come normale è la statura; le ossa non sono fragili. Le principali manifestazioni radiologiche sono l’ingrossamento e la sclerosi della volta e della base cranica e della mandibola. Nella diafisi delle ossa tubulari si riscontra ispessimento endostiale. La deformazione della faccia, evidente dall’età di 10 anni, può diventare in seguito molto grave. Negli adulti, la pressione intracranica elevata può causare cefalea e si sono verificati diversi casi di morte improvvisa per incuneamento del midollo allungato nel forame magno. La sindattilia cutanea o ossea del 2o e 3o dito distingue la sclerosteosi da altre forme di iperostosi craniotubulare. Può essere utile la decompressione chirurgica dei nervi intrappolati. Altri episodi riguardano nei casi più gravi cecità e paralisi. La malattia è incurabile, l’unico trattamento chirurgico possibile è sintomatico per gli aspetti neurologici e mira alla riduzione della pressione endocranica, ed estetico per la correzione delle deformità scheletriche.

Genetica

Una ricerca dell’intero genoma con marcatori microsatelliti altamente polimorfici ha mostrato il collegamento al marcatore D17S1299 sul cromosoma 17q12-21 (punteggio massimo lod di 8.82 ad una ricombinazione frazione [theta dritto] di .01). Analisi di marcatori aggiuntivi da quella regione delinea una regione candidata di <1 cm, tra i marcatori D17S1787 e D17S934. È interessante notare che l’unico marcatore non mostrare ricombinazione con il locus della malattia è stato un marcatore intragenica del gene del recettore della tiroide-ormone alfa1 (THRA1), che ha generato un punteggio LOD di 12,84 a teta dritto = .00. Dal momento che gli ormoni tiroidei sono noti per stimolare il riassorbimento osseo, il gene THRA1 potrebbe essere coinvolto nella eziologia e la patogenesi della malattia di van Buchem. Svelare il meccanismo alla base di questo disturbo potrebbe contribuire alla comprensione della regolamentazione dei processi di condizionamento densità ossea e dei processi patologici sottostanti.

Esami

Radiografia, dalla quale si evidenziano le numerosi sclerosi del corpo. Le principali manifestazioni radiologiche sono l’ingrossamento e la sclerosi della volta cranica e della mandibola. I corpi vertebrali sono risparmiati, anche se i loro peduncoli hanno una maggiore densità. Le ossa della pelvi sono sclerotiche ma con contorni normali. La corticale delle ossa lunghe è sclerotica e iperostosica, le diafisi sono iposviluppate. Può essere utile un intervento chirurgico per ridurre la pressione intracranica.

Terapia

Il trattamento è chirurgico, attraverso la decompressione dei nervi coinvolti.

Prognosi

Il soggetto non è a rischio di vita così come la sua aspettativa di vita.

Voci correlate

· Iperostosi

· Displasia craniometafisaria

· Displasia metafisiaria

· Selected References

· Anderson LA, Friedman L, Osborne-Lawrence S, Lynch E, Weissenbach J, Bowcock A, King MC. High-density genetic map of the BRCA1 region of chromosome 17q12-q21. Genomics. 1993 Sep; 17 (3):618–623. [ PubMed ]

· Beighton P, Barnard A, Hamersma H, van der Wouden A. The syndromic status of sclerosteosis and van Buchem disease. Clin Genet. 1984 Feb; 25 (2):175–181.[ PubMed ]

· Beighton P, Davidson J, Durr L, Hamersma H. Sclerosteosis – an autosomal recessive disorder. Clin Genet. 1977 Jan; 11 (1):1–7. [ PubMed ]Bibliografia[modifica | modifica wikitesto]

· Research Laboratories Merck, The Merck Manual quinta edizione, Milano, Springer-Verlag, 2008, ISBN 978-88-470-0707-9.

( 19 ) sindrome di Morgagni-Stewart-Morel

Altri nomi:

Sindrome CSM; Iperostosi frontale interna, obesità, mancanza e deficit cognitivo

Categorie:

Malattie congenite e genetiche

Sommario

La sindrome di Morgagni Stewart Morel (MSM) sindrome (metabolica craniopathy) è una condizione con una vasta gamma di problemi associatì endocrini tra cui: diabete mellito , diabete insipido , e iperparatiroidismo . ^[1] Altri segni e sintomi includono mal di testa , vertigini , irsutismo , problemi mestruali, galattorrea , l’obesità , depressione , e convulsioni . ^[1] l’ispessimento della tabella interna della parte frontale del cranio, una condizione di solito benigna conosciuta come iperostosi frontalis interna . ^[1]^[2] la sindrome è stata descritta nel corso dell’anno 1765. ^[2] La causa della sindrome di Morgagni-Stewart-Morel non è pienamente compreso. Alcuni esempi di ereditarietà dominante sono stati segnalati, ma se si tratta di autosomica dominante o X-linked dominante non è noto. ^[3]

Sintomi

I segni e sintomi di Morgagni-Stewart-Morel (MSM) La sindrome di solito includono la caratteristica scoperta dei raggi X di ispessimento dell’osso frontale del cranio (iperostosi frontalis interna) e possono anche includere mal di testa, vertigini , irsutismo , disturbi mestruali, galattorrea , obesità, depressione, irritabilità, affaticamento, paralisi temporanea su un lato del corpo, deterioramento, paralisi dei nervi cranici, debolezza muscolare, e convulsioni dell’udito. ^[4]

L’ Umana fenotipo Ontology (HPO) fornisce il seguente elenco di caratteristiche che sono stati segnalati in persone con questa condizione. Gran parte delle informazioni nella HPO proviene da Orphanet , una banca dati europea sulle malattie rare. Se disponibile, l’elenco include una stima approssimativa di quanto sia comune una caratteristica è (la frequenza). Le frequenze si basano su uno studio specifico e non può essere rappresentativo di tutti gli studi. È possibile utilizzare il Dizionario Medico MedlinePlus per le definizioni dei termini qui sotto.

Segni e sintomi	Numero approssimativo di pazienti (ove disponibili)
ereditarietà autosomica dominante	–
Diabete mellito	–
fosfatasi alcalina elevata	–
galattorrea	–
Iperostosi frontalis interna	–
ipertricosi	–
irregolarità del ciclo mestruale	–
Obesità	–
La prolattina in eccesso	–

Causa

La causa della sindrome di Morgagni-Stewart-Morel e hyperostosis frontalis interna è sconosciuta.

Diagnosi

La diagnosi di sindrome di Morgagni-Stewart-Morel si basa su un accertamento radiologico di Interna hyperostosis frontalis, così come una combinazione di caratteristiche cliniche, tra cui l’obesità, virulism, possibili disturbi mentali, e altri reperti. ^[5] ^[6]

Trattamento

Purtroppo, non esiste attualmente alcun trattamento standard noto per iperostosi frontalis interna (HFI).Sequestri e mal di testa che possono essere associati con HFI sono in genere trattati con farmaci standard. ^[7]

C’è poco pubblicato, informazioni accessibili per quanto riguarda le opzioni di trattamento per HFI. In un articolo di giornale, gli autori discutono un individuo con la sindrome di Morgagni-Stewart-Morel che si dice abbia avuto violenti mal di testa. Hanno dichiarato che la chirurgia è stata eseguita per rimuovere l’osso frontale ipertrofica, seguita da dura e ricostruzione ossea. Gli autori hanno dichiarato che i dolori cessarono immediatamente dopo l’operazione. Discutono ulteriore trattamento chirurgico, soprattutto nei casi con cefalea alta intensità. ^[8]

Riferimenti

1. Sindrome di Morgagni-Stewart-Morel. Orphanet. Giugno 2006; http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=EN&Expert=77296 . Accessed 3/25/2011.

2. Iperostosi Frontalis Interna. NORD. 2007; http://rarediseases.org/rare-diseases/hyperostosis-frontalis-interna/ . Accessed 2015/09/03.

3. Victor A. McKusick et al. Iperostosi Frontalis INTERNA. OMIM. 1986-2009;http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/144800 . Accessed 3/25/2011.

4. Nallegowda M, Singh U, Khanna M, Yadav SL, Choudhary AR, Thakar A. Morgagni Stewart Morel caratteristiche sindrome-aggiuntive. Neurology India. 2005; http://www.neurologyindia.com/article.asp?issn=0028-3886;year=2005;volume=53;issue=1;spage=117;epage=119;aulast=Nallegowda . Accessed 2008/02/28.

5. Iperostosi frontalis interna. Mendeliana online Inheritance in Man (OMIM). 1994;http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=144800 . Accessed 2008/02/28.

6. Waclawik AJ. Iperostosi frontalis interna. Arch Neurol. 2006;

7. Iperostosi Frontalis Interna. NORD. 2007; http://www.rarediseases.org/search/rdbdetail_abstract.html?disname=Hyperostosis%20Frontalis%20Interna . Accessed 2011/03/28.

8. Latka D, Szydlik W, Glaubic-Latka M, Mrówka R. [Un caso di sindrome di Morgagni-Morel-Stewart con violenti mal di testa predominante nel decorso clinico trattati chirurgicamente]. Neurologia Neurochirurgia i Polska. Marzo-Aprile 1995; 29 (2):. 253-256 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7651598 . Accessed 2011/03/27.

1. ^ Jump up to:^a ^b ^c Nallegowda M, Singh U, Khanna M, Yadav SL, Choudhary AR, Thakar A (March 2005). “Morgagni Stewart Morel syndrome–additional features”. Neurol India . 53 (1): 117–9. doi :10.4103/0028-3886.15078 . PMID 15805672 .

2. ^ Jump up to:^a ^b She R, Szakacs J (2004). “Hyperostosis frontalis interna: case report and review of literature”. Ann. Clin. Lab. Sci . 34 (2): 206–8. PMID 15228235 .

CASO CLINICO

Anno: 2005 \| Volume: 53 \| Edizione: 1 \| Pagina: 117-119

Sindrome di Morgagni Stewart Morel – Caratteristiche aggiuntive
Mallikarjuna Nallegowda ^1, U Singh ^1, Meeka Khanna ^1, SL Yadav ^1, Ashesh Ray Choudhary ^1, Alok Thakar ²
¹ Dipartimento di Medicina Fisica e Riabilitazione, All India Institute of Medical Sciences, New Delhi – 110029, India
² Dipartimento di Otorinolaringoiatria, All India Institute of Medical Sciences, New Delhi – 110029, India

Indirizzo per la corrispondenza:
Mallikarjuna Nallegowda
Dipartimento di Medicina Fisica e Riabilitazione, All India Institute of Medical Sciences, New Delhi – 110029
India

Fonte di sostegno: Nessuno, conflitto di interessi: Nessuno

DOI: 10,4103 / 0028-3.886,15078

» astratto

Un caso di sindrome di Morgagni Stewart Morel con la depressione progressivo dell’osso frontale, mal di testa, monoparesi transitorio, l’obesità; squilibrio, i sintomi psichiatrici neuro e prolasso del disco ricorrente con assente polso radiale destro è discusso. Questa sindrome è stata la prima volta 235 anni fa, ma fino ad ora la patologia esatta non è nota. valutazione equilibrio utilizzando posturografia dinamica è stato fatto, che ha rivelato la funzione vestibolare anormale. A nostra conoscenza questo è il primo caso esaminato per Dynamic Posturografia.

Parole chiave: sindrome di Morgagni-Stewart-Morel, Equilibrio, dinamico Posturografia, mal di testa, mal di schiena, Riabilitazione, radiale Pulse

Come citare questo articolo:
Nallegowda M, Singh U, Khanna M, Yadav SL, Choudhary AR, Thakar sindrome A. Morgagni Stewart Morel – Caratteristiche aggiuntive. Neurol India 2005; 53: 117-9

Come citare questo URL:
Nallegowda M, Singh U, Khanna M, Yadav SL, Choudhary AR, Thakar sindrome A. Morgagni Stewart Morel – Caratteristiche aggiuntive. Neurol India [linea seriale] 2005 [citato 9 settembre 2016]; 53: 117-9. Disponibile da: http://www.neurologyindia.com/text.asp?2005/53/1/117/15078

” Introduzione

Morgagni Stewart Morel sindrome (MSM) è stato diagnosticato quasi 235 anni. Morgagni e Santorini per primo lo descrisse in un paziente di sesso femminile obesi durante l’autopsia che aveva irsutismo e l’ispessimento della tabella interna di un teschio. Nel 1928 Stewart ha aggiunto problemi neuropsichiatrici. Il primo caso di vita è stato segnalato da Morel nel 1930. [1] Grazie alla sua vasta gamma di sintomi e disfunzioni endocrine è stato anche chiamato come craniopathy metabolica.C’era una associazione comune con diabete mellito, diabete insipido, e iperparatiroidismo. [1] A causa della sua grandezza di problemi molti pazienti sono di solito mal diagnosticata e pazienti hanno un elevato grado di morbilità. Molti specialisti mal diagnosticato il caso presentato qui prima ha riferito a noi. Questo è il secondo caso di questo tipo riportato dall’India. Oltre alla diagnosi, posturografia dinamico è stato fatto che ha mostrato disfunzione vestibolare.

” Caso clinico

A 37 anni infermiera personale obeso è stato sottoposto da un ospedale dello stato nord-est per il suo mal di schiena, da cui era affetto per gli ultimi 15 anni. Il dolore era grave per gli ultimi 18 mesi in cui il paziente riportata nel maggio 2001. E ‘stata ricoverata in un ospedale nel sud dell’India e diagnosticato come mal di testa vascolare con ernia al disco di L4-L5 e gestito conservativamente. Più tardi aveva paraparesi nel mese di aprile 2000 e giugno 2001 con ritenzione urinaria. C’era recupero con trattamento conservativo dopo 4-6 settimane, ma i sintomi urinari persisteva. Il paziente soffriva anche di mal di testa e monoparesi transitoria per gli ultimi 11 anni. Ha anche notato la depressione progressiva sulla linea mediana della fronte. I suoi sintomi sono peggiorati con insorgenza di vertigine, instabilità dell’andatura, nausea, vomito e fotofobia per gli ultimi cinque anni. Aveva l’abitudine di andare in un sonno profondo per circa 6-24 ore dopo gli episodi di vertigini e vomito. Inoltre, ha avuto dentro e fuori il dolore al seno, che è stato sollevato dopo aver espresso il latte. Aveva la debolezza in tutti e quattro gli arti, più sul lato destro e lei era sempre stanco. Nel 2002 Maggio ha avuto due episodi di ematuria, e l’ecografia in seguito rivelato calcoli renali. Lei era mentalmente disturbato e il suo peso corporeo è aumentato nonostante la dieta e gli esercizi. Un precedente colonna vertebrale CT ha mostrato disco prolasso di L4-L5.
All’esame era obesa, depresso, indice di massa corporea era 35. C’era la depressione sulla linea mediana dell’osso frontale [Figura – 1] . Destra polso radiale era assente.Destra arti superiori e arti inferiori potere era 3/5; destra reflex caviglia era depresso e non c’era deficit sensoriale nella regione L4-S1. Etero prova gamba raccolta è stato positivo, con 30 ° sul lato destro e 40 ° sul lato sinistro.

le indagini di routine erano normali ad eccezione sollevata ESR-50 mm / 1 ° ora. Siero cortisolo, prolattina, progesterone, estradiolo, T3, T4, TSH e GTT erano nei limiti della norma. L’indagine ha mostrato scheletro ispessimento della tabella interna dell’osso frontale con sclerosi suggestivi di Iperostosi frontalis interna, e spondilolistesi di L5 su S1 con spondilolisi. MRI del cervello era normale. RM del rachide ha mostrato disco prolasso di L5-S1 e L4-L5 con lieve compressione durale.scintigrafia ossea ha mostrato relativo aumento della concentrazione di radiofarmaco nell’osso frontale sinistra. Il vestibulometry ha mostrato risposta ipoattivo bilaterale alla stimolazione calorica suggerendo bilaterale labirinto ipoattivo e audiometria ha rivelato la perdita di udito sensoriale lieve bilaterale.

La valutazione è stata fatta equilibrio nel dipartimento di PMR utilizzando posturografia dinamica. Sulla superficie instabile e il punteggio di equilibrio assenti di feedback dei pazienti visivi è stata del 12% (normale> 52%). C’è stato uno spostamento del centro di gravità posteriormente, con meno uso di strategia di caviglia.Risultati bilancia da laboratorio [Figura – 2] hanno mostrato affetto definito di vestibolo riflesso spinale, indicando un probabile patologia dell’orecchio interno. La propriocezione, la visione e test di visione in conflitto erano normali. Il paziente è stato ricoverato nel reparto di neurochirurgia e sottoposto discectomia l’ultima settimana di luglio 2001. Dopo l’intervento chirurgico il dolore alla schiena ridotto, ma il mal di testa e vertigini persisteva. Le fu consigliato esercizi isometrici di rafforzamento, la cura posturale, e la riduzione del peso.

»Discussione

visione e sensazione propriocettiva vengono eliminati. Il paziente deve mantenere l’equilibrio utilizzando solo sistema vestibolare; tesi contestata dal movimento forceplates automaticamente dal sistema. In disfunzione vestibolare, i pazienti hanno più di ondeggiamento e di equilibrio punteggi vengono anche ridotti con l’uso anomalo della strategia dell’anca. La nostra paziente aveva nausea con caduta e andò inconscia per 30 minuti in questo test con significativa riduzione 12% (normale 52%) nel punteggio equilibrio. punteggio composito è stato ridotto del 56% (normale 70%). Questi risultati dei test sono stati confermati anche dai risultati vestibulometry La sindrome MSM è un’associazione di caratteristiche cliniche con reperti radiologici. Le caratteristiche cliniche più comuni sono mal di testa (emicranica), vertigini, irsutismo, disturbi mestruali, galattorrea, obesità, depressione, irritabilità, affaticamento, emiplegie transitori, disturbi dell’udito, paralisi dei nervi cranici, debolezza muscolare e convulsioni. [1] , [2] , [3] La caratteristica scoperta dei raggi X in questo disturbo è l’ispessimento della tabella interna del cranio. Nel 1936 Moore ha descritto come Iperostosi frontalis interna. Tuttavia Ward ha osservato questi risultati nel più anziani, le donne con disturbi emotivi e nei diabetici. [1]
La patogenesi dietro cranio ispessimento è fino ad ora non è chiaro. Moore ha riferito come un processo benigno che provoca la compressione dei tessuti molli con irritazione durale e atrofia pressione cerebrale. [4] Hasegawa et al e Latka et al descritto un caso ciascuno con sclerotico ossa del cranio provocando la compressione sul lobo frontale sinistro e il mal di testa a questi pazienti risolti dopo l’intervento chirurgico. [2] , [5] ci sono rapporti con aumento dei livelli di ormone della crescita, l’iperparatiroidismo, galattorrea, e iperprolattinemia in questi pazienti. [6] , [7] Rosatti riportato in eredità autosomica dominante. [8]

L’eziologia per mal di testa e vertigini, non è chiaro, ma la causa vascolare non è esclusa. La nostra paziente aveva anche assente polso radiale a destra, a nostra conoscenza questo risultato non è stato segnalato in precedenza. Ricorrenti disturbi cerebrali circolatori, trombosi dei seni, la stasi venosa sul disco ottico con angiomi cerebrali sono stati anche segnalati. [9] , [10] La presenza di sonno profondo nel nostro paziente dopo un attacco di vertigini può indicare attacco vasovagale. Chrles E riportato un caso di restringimento delle arterie carotidi, in cui vertigini e acufeni migliorata dopo shunt ventricoloatriale. [11] Harpman riferito che la vertigine è dovuto sia di origine centrale e periferico. [12]

Equilibrio è la capacità di mantenere il centro di gravità sopra la base di appoggio. Ha quattro componenti vale a dire; visione, vestbular, sensazione propriocettiva e fattori biomeccanici. posturografia dinamica lavora su questi quattro meccanismi. Ci sono sei prove organizzazione sensoriali. Nel test di cinque occhi sono chiusi e la piastra di forza vengono spostati cioè la.
In conclusione sindrome Morgagni- Stewart-Morel ^{Maggiori dettagli} ^{Maggiori dettagli} è uno della sindrome meno compresi e segnalati. Il paziente può presentare sintomi vari e quindi portare a difficoltà nella diagnosi. Un esame clinico approfondito con risultato neurologico può aiutare a diagnosticare questa entità rara. In aggiunta alle altre caratteristiche cliniche segnalate, abbiamo trovato assenti impulso di ricomposizione e l’equilibrio alterato a causa di disfunzione vestibolare. posturografia dinamica è uno dei test che aiutano a valutare la disfunzione vestibolare con maggiore obiettività.

» References

1.	Capraro VJ, Dillon WP, Calabrese JS. Morgagni’s Syndrome Metabolic Craniopathy. Obst and Gyne 1970;35:565-9. [ PUBMED ]
2.	Hasegawa T, Ito H, Yamamoto S, et al. Unilateral hyperostsis frontalis interna. J Neurosurg 1983;59:710-3. [ PUBMED ]
3.	Brij K, Singh MM, Seth HC, et al. Morgagni Syndrome A case report. J Ind Med Assoc 1972;58:376-8.
4.	Moore S. Metabolic craniopathy. AJR 1936;35:30-9.
5.	Latka D, Szydlik W, Glaubic-Latka, et al. A Case of Morgagni -Morel-Stewart syndrome with violent headaches predominant in the clinical course treated surgically. Neurol Neurochir Pol 1995;29:253-6.
6.	Koev D, Milanov S, Koeva L, et al. Plasma growth hormone level in the Morgagni-Stewart-Morel syndrome. Endocrinologie 1978;16:65-8. [ PUBMED ]
7.	Pawlikowski M, Komorowski J. Hyperostosis frontalis, galactorrhoea / hyperprolactinaemia and Morgagni-Stewart-Morel syndrome. Lancet 1983;26;1:474.
8.	Rosatti. Family affected by hyperostosis frontalis interna (Morgagni-Morel Syndrome) through 4 successive generations. J Genet Hum 1972;20:207-52.
9.	Radek A, Piwowarski W, Maciejczak A. Unilateral hyperostosis frontalis interna coexistent with cerebral angioma. Neurolo Neurochir Pol 1987;21:261-4.
10.	Pribylova NN, Shkliarova BS, Fomin AV. Morgagni-Stewart-Morel syndrome with recurrent cerebral circulatory disorders. Klin Med (Mosk) 1987;65:142-3.
11.	Charles E. Morgagni syndrome and Hyperostosis Frontalis interna. Lancet 1974;30:1331-2.
12.	Harpman JA. Vestibulometry in a case of Morgagni-Stewart-Morel Syndrome. J Laryngol Otol 1972;86:63-6. [ PUBMED ]

Figures

[Figure – 1] , [Figure – 2]

(20) Sindrome di Crouzon

La sindrome di Crouzon è un malattia autosomica dominante con penetranza completa ed espressività variabile. [1] E ‘caratterizzata da chiusura prematura delle suture di base cranica e cranici, nonché quelli dell’orbita e complesso mascellare (craniosinostosi). Nota come sindrome.dell’’ arco branchiale In particolare, questa sindrome colpisce il primo arco branchiale (o faringeo), che è il precursore della mascella e della mandibola . Dal momento che gli archi branchiali sono importanti elementi di sviluppo in una embrione in crescita , i disturbi nel loro sviluppo creano effetti diffusi e duraturi. Sindrome di Crouzon è stata descritta nel 1912 come una delle varietà di disostosi craniofacciale causate da obliterazione prematura e ossificazione di due o più suture, spesso coronale e sagittale. ^{[1, 2, 3, 4]} Virchow introdotto il termine craniostenosi. ^[5] Il tipo di suture obliterate determina il tipo di craniostenosi.Oxycephaly, scafocefalia, cuneo del cranio, e la testa obliqua sono differenziati. ^{[1, 3, 4, 5]} sindrome di Crouzon con oxycephaly e la sindrome di Apert con oxycephaly e sindattilia (acrocefalosindattilia) sono i casi più comuni di disostosI

Panoramica

Questa sindrome prende il nome da Octave Crouzon , ^[1] Crouzon L 1912 un medico francese che per primo descrisse questa sindrome . Egli ha osservato che i pazienti affetti erano una madre e sua figlia, il che implica una base genetica. Primo chiamata “disostosi cranio-facciale”, il disordine è stato caratterizzato da una serie di caratteristiche cliniche. Questa sindrome è causata da una mutazione del recettore del fattore di crescita dei fibroblasti II, localizzato sul cromosoma 10.

A dare il nome, ” craniofacciale “si riferisce al cranio ed alla faccia , e ” disostosi “si riferisce alla malformazione delle ossa.

Ora conosciuto come sindrome di Crouzon, la malattia può essere descritto con i significati rudimentali del suo nome precedente. Ciò che avviene nella malattia è che le ossa del cranio e della faccia di un bambino, mentre è in fase di sviluppo, non sono in grado di espandersi. Così, può verificarsi che la crescita ossea non sia normale. La fusione di diversi punti delle suture porta a diversi modelli di crescita del cranio.

Gli esempi includono: trigonocefalia (fusione della sutura metopica ),

brachicefalia (fusione della sutura coronaleè la forma di un cranio più corta è nota come sindrome di testa piatta, ),

dolicocefalia(fusione della sutura sagittale è una condizione in cui la testa è più lunga di quanto ci si aspetterebbe, rispetto alla sua larghezza ),

plagiocefalia (chiusura prematura unilaterale lambdoidea e suture coronali è una condizione caratterizzata da una deformazione asimmetrica (appiattimento di un lato) del cranio . )

oxycephalia turricefalia, acrocefalia, hypsicephaly, oxycephalia, testa campanile, (fusione dicoronali e della suture lambdoidea ),

Kleeblattschae del (chiusura prematura di tutti i punti di sutura).

Cause

Associazioni con mutazioni nei geni del FGFR2 ^[3] e FGFR3 ^[4] sono stati identificati. ^[5] ^[6] La mutazione del gene (locus 10q26) per la crescita dei fibroblasti fattore recettore 2 ( FGFR2 ) potrebbe essere responsabile per la sindrome di Crouzon. Inoltre, la mutazione nella regione transmembrana di FGFR3 (locus 4p16.3) è stato rilevato in questa sindrome ed è stata osservata nei casi con nigricans coesistenza. ^{[2, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14]}

I sintomi

Come risultato delle modifiche dello sviluppo dell’embrione, i sintomi hanno caratteristiche molto marcate, soprattutto del viso. Le orecchie basse sono una caratteristica tipica, come in tutti i disordini che sono chiamati sindromi dell’arco branchiale. La ragione di questa anomalia è che le orecchie su un feto sono molto inferiori a quelli di un adulto. Durante lo sviluppo normale, le orecchie “viaggiano” verso l’alto nella testa; Tuttavia, nei pazienti Crouzon, questo modello di sviluppo è interrotto. Malformazioni dell condotto uditivo esterno sono estremamente comuni, in genere con conseguente perdita dell’ udito. In casi particolarmente gravi, può manifestarsi la malattia di Ménière .

La caratteristica più importante della sindrome Crouzon è la craniosinostosi , come sopra descritto; tuttavia si presenta solitamente come brachicefalia con conseguente comparsa di una testa corta e larga. esoftalmo (occhi sporgenti a causa delle orbite basse, dopo la fusione precoce delle ossa circostanti), ipertelorismo (maggiore di distanza normale tra gli occhi), e psittichorhina (naso a becco) (beak- come il naso) sono anche sintomi. Inoltre, lo strabismo esterno è un evento comune, che può essere pensato come opposto alla posizione dell’occhio trovato in sindrome di Down . Infine, un mascellare ipoplasico (l’insufficiente crescita della porzione media della faccia ) provoca un prognatismo mandibolare relativo (il mento sembra sporgere nonostante la normale crescita della mandibola) e dà l’effetto del paziente che ha una faccia concava. La sindrome di Crouzon è anche associato con dotto arterioso pervio (PDA) e coartazione aortica .

Per ragioni che non sono del tutto chiare, la maggior parte dei pazienti Crouzon hanno anche notevolmente ridotta le ossa dell’ omero e del femore rispetto al resto del loro corpo rispetto alla popolazione generale. Una piccola percentuale di pazienti Crouzon hanno anche quello che viene chiamato sindrome di Crouzon di “II tipo”, contraddistinto da parziale sindattilia .

Diagnosi

La diagnosi di sindrome di Crouzon di solito può avvenire al momento della nascita, valutando i segni ed i sintomi del bambino. Ulteriori analisi, comprese le radiografie, le scansioni della risonanza magnetica (MRI),i test genetici, i raggi X e TAC possono essere utilizzati per confermare la diagnosi di sindrome di Crouzon.

Incidenza

L’incidenza della sindrome di Crouzon è attualmente stimato in 1,6 su 100.000 persone. ^[7] Vi è una maggiore frequenza in famiglie con una storia della malattia, ma questo non significa che tutti in famiglia avranno la sindrome (di cui sopra).

Trattamento

http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/4/47/Cranialband.jpg/200px-Cranialband.jpg

Un bambino con la sindrome di Crouzon indossa una fascia cranica correttiva.

La chirurgia è in genere utilizzata per impedire che la chiusura precoce delle suture del cranio danneggi lo sviluppo del cervello. Senza un intervento chirurgico, la cecità ed il ritardo mentale sono risultati tipici. La chirurgia craniofacciale è una disciplina sia della chirurgia plastica che della chirurgia orale e maxillo-facciale (OMS). Per spostare le orbite in avanti, i chirurghi cranio-facciali espongono il cranio e le orbite e rimodellano l’osso. Per trattare la carenza della porzione media della faccia, i chirurghi cranio-facciali possono muoversi nell’orbita e spostare in avanti ossa inferiori della porzione media della faccia. Per la chirurgia della mascella, sia i chirurghi plastici o i chirurghi orali e maxillofacciali (OMFS) possono eseguire queste operazioni. Pazienti Crouzon tendono ad avere più suture coinvolti, coronali più specificamente bilaterali craniosinostosi , e (se il bambino è sotto i 6 mesi) può essere eseguita chirurgia con la volta aperta o strip craniectomia. Nel post intervento , viene indossato un casco per diversi mesi .

Una volta trattati per i sintomi della volta cranica, i pazienti con la sindrome di Crouzon generalmente vivono una vita normale.

§significato Dentale

Per dentisti , questo disturbo è importante capire poiché molte delle anomalie fisiche sono presenti nella testa, e in particolare la cavità orale. Caratteristiche comuni sono un palato stretto / ogivale, crociato posteriore bilaterali, ipodonzia (mancano alcuni denti), e l’affollamento dei denti . A causa della ipoplasia mascellare, i pazienti con la sindrome di Crouzon hanno generalmente una notevole permanente underbite e successivamente possono non masticare con i loro incisivi. Per questo motivo, i pazienti con la sindrome di Crouzon,a volte mangiano il pollo fritto in maniera insolita con una forchetta, per esempio, o rompendo un panino a pezzi piuttosto che prenderlo a morsi con gli incisivi.

References

1. ^ synd/1383 at Who Named It?

2. ^ LEO Crouzon. Dysostose cranio-faciale héréditaire. Bulletin de la Société des Médecins des Hôpitaux de Paris, 1912, 33: 545-555.

3. ^ Reardon W, Winter RM, Rutland P, Pulleyn LJ, Jones BM, Malcolm S (September 1994). “Mutations in the fibroblast growth factor receptor 2 gene cause Crouzon syndrome”. Nat. Genet. 8 (1): 98–103. doi : 10.1038/ng0994-98 . PMID 7987400 .

4. ^ Meyers GA, Orlow SJ, Munro IR, Przylepa KA, Jabs EW (December 1995). “Fibroblast growth factor receptor 3 (FGFR3) transmembrane mutation in Crouzon syndrome with acanthosis nigricans”. Nat. Genet. 11 (4): 462–4. doi : 10.1038/ng1295-462 . PMID 7493034 .

5. ^ James, William; Berger, Timothy; Elston, Dirk (2005). Andrews’ Diseases of the Skin: Clinical Dermatology . (10th ed.). Saunders. ISBN 0-7216-2921-0 .

6. ^ Vajo Z, Francomano CA, Wilkin DJ. (February 2000). “The molecular and genetic basis of fibroblast growth factor receptor 3 disorders: the achondroplasia family of skeletal dysplasias, Muenke craniosynostosis, and Crouzon syndrome with acanthosis nigricans”. Endocrine Reviews21 (1): 23–39. doi : 10.1210/er.21.1.23 . PMID 10696568 .

7. ^ Robin, NH; Falk, MJ; Haldeman-Englert, CR; Pagon, RA; Adam, MP; Ardinger, HH; Bird, TD; Dolan, CR; Fong, CT; Smith, RJH; Stephens, K (1993). ” FGFR -Related Craniosynostosis Syndromes”. PMID 20301628 .

Riferimenti

1. Ahmed I, Afzal A. La diagnosi e la valutazione di Crouzon sindrome. J Coll Surg medici Pak. 2009 Maggio.19 (5):. 318-20 [Medline] .

2. Cohen MM Jr, Kreiborg S. studi di prevalenza nascita della sindrome di Crouzon: confronto tra metodi diretti e indiretti Clin Genet.. 1992 Gennaio 41 (1):. 12-5 [Medline] .

3. Agochukwu NB, Solomon BD, Muenke M. perdita di udito in craniosinostosi sindromiche: manifestazioni otologiche e risultati clinici Int J Pediatr Otorhinolaryngol.. 2014 Dicembre 78 (12):. 2037-47 [Medline] .

4. Cohen MM Jr. Editoriale:. Prospettive sulla craniosynostosis Am J Med Genet Un 2005 Aug 1. 136A (4):.. 313-26 [Medline] .

5. Anderson PJ, padiglione C, Evans RD. La colonna vertebrale cervicale in Crouzon sindrome. Spine. 1997 febbraio 15. 22 (4):. 402-5 [Medline] .

6. Hoefkens MF, Vermeij-Keers C, Vaandrager JM. Crouzon sindrome: segni fenotipici e sintomi di sottotipo dopo la nascita espresso J Surg Craniofac.. 15 marzo 2004 (2): 233-40; discussione 241-2. [Medline] .

7. Reardon W, Inverno RM, Rutland P. Le mutazioni nel fattore di crescita dei fibroblasti recettore 2 del gene causa la sindrome di Crouzon. Nat Genet. 8 settembre 1994 (1):. 98-103 [Medline] .

8. Rutland P, Pulleyn LJ, Reardon W. mutazioni identiche per la causa gene FGFR2 sia Pfeiffer e Crouzon fenotipi sindrome. Nat Genet. 9 febbraio 1995 (2):. 173-6 [Medline] .

9. Wilkie AO, Slaney SF, Oldridge M. Apert sindrome di risultati da mutazioni localizzate di FGFR2 ed è allelica con Crouzon sindrome. Nat Genet. 9 febbraio 1995 (2):. 165-72 [Medline] .

10. Di Rocco F, Collet C, Legeai-Mallet L, et al. La sindrome di Crouzon con acanthosis nigricans:. Un aggiornamento di case-based Childs Nerv Syst. 27 marzo 2011 (3):. 349-54 [Medline] .

11. Muenke M, Gripp KW, McDonald-McGinn DM, et al. Una mutazione unico punto nel fattore di crescita dei fibroblasti del recettore 3 gene (FGFR3) definisce una nuova sindrome craniosynostosis. Am J Hum Genet.1997 Marzo 60 (3):. 555-64 [Medline] .

12. Fenwick AL, Goos JA, Rankin J, et al. A quanto pare sostituzioni sinonime in FGFR2 influenzano splicing e risultato in lieve Crouzon sindrome. BMC Med Genet. 2014 Agosto 31. 15:95. [Medline] . [Testo integrale].

13. Arnaud-López L, R Fragoso, Mantilla-Capacho J, Barros-Núñez P. Crouzon con acanthosis nigricans.Ulteriore delineazione della sindrome. Clin Genet. 2007 Novembre 72 (5):. 405-10 [Medline] .

14. Mir A, Wu T, Orlow SJ. Caratteristiche cutanee della sindrome di Crouzon con acanthosis nigricans. JAMA Dermatol. 2013 Giugno 1. 149 (6):. 737-41 [Medline] .

15. Goriely A, Signore H, Lim J, et al. Linea germinale e somatica mosaicismo per FGFR2 mutazione nel madre di un bambino con la sindrome di Crouzon:. Implicazioni per i test genetici in “paterni età-effetto” sindromi Am J Med Genet A 2010 agosto 152A (8):.. 2067-73 [Medline ] .

16. Tay T, Martin F, Rowe N, K Johnson, Poole M, Tan K. prevalenza e le cause di disabilità visiva nelle sindromi craniosynostotic. Clin Esperimento Ophthalmol. . 2006 luglio 34 (5):. 434-40 [Medline] .

17. Grigio TL, Casey T, Selva D, Anderson PJ, David DJ. Sequele oftalmica della sindrome di Crouzon.Ophthalmology. . 2005 giugno 112 (6):. 1129-34 [Medline] .

18. Taglialatela Scafati C, Aliberti F, Taglialatela Scafati S, Mangone GM, Taglialatela Scafati M. Il valore della osteotomia maxillo-malare nel trattamento della sindrome di Crouzon con exorbitism. Ann Plast Surg.2008 Settembre 61 (3):. 285-9 [Medline] .

19. Chen H. Crouzon sindrome. Atlante di diagnosi genetica e Counseling. 2. New York Dordrecht Heidelberg Londra: Springer; 2012. Volume 1: 529-535.

20. Robin NH, Falk MJ, Haldemen-Englert CR. GeneReviews FGFR legati sindrome craniosynostosis..Settembre 2007. [Testo integrale] .

21. [Linee guida] proiezione Cunniff C. prenatale e diagnosi per i pediatri. Pediatrics. 2004 settembre 114 (3):. 889-94 [Medline] . [Testo integrale] .

22. Schwartz M, S Kreiborg, Skovby F. primo trimestre diagnosi prenatale di sindrome di Crouzon. Prenat Diagn. 1996 16 febbraio (2):. 155-8 [Medline] .

23. Abou-Sleiman PM, Apessos A, Harper JC, et al. La gravidanza dopo diagnosi genetica preimpianto per Crouzon sindrome. Mol Hum Reprod. 8 marzo 2002 (3):. 304-9 [Medline] .

24. Anderson PJ, padiglione C, Evans RD, Harkness WJ, Hayward RD, Jones BM. La colonna vertebrale cervicale in Crouzon sindrome. Spine. 1997. 22: 402-405.

25. Bresnick S, il morbo di Schendel S. Crouzon correla con bassa attività del recettore del fattore di crescita dei fibroblasti in suture craniche stenotiche. J Surg Craniofac. 1995 maggio. 6 (3):. 245-8 [Medline] .

26. Chen CP, Lin SP, Su YN, Huang JK, Wang W. Un cranio a trifoglio associata con la sindrome di Crouzon.Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2006 Marzo 91 (2):. F98 [Medline] .

27. Cinalli G, Renier D, Sebag G, et al. Cronica ernia tonsillare nelle sindromi di Crouzon e Apert di: il ruolo di sinostosi prematura della sutura lambdoidea J Neurosurg.. 1995 Ottobre 83 (4):. 575-82 [Medline] .

28. Cohen MM. Un eziologico e una panoramica nosologico di sindromi craniosinostosi. Difetti di nascita Orig Artic Ser. 1975. 11 (2):. 137-89 [Medline] .

29. Aggiornamento Cohen MM Jr. Craniosinostosi 1987. Am J Med Genet Suppl. 1988. 4:. 99-148 [Medline] .

30. David DJ, Sheen R. La correzione chirurgica di Crouzon sindrome. Plast Reconstr Surg. 1990 Marzo 85 (3):. 344-54 [Medline] .

31. de Ravel TJ, Taylor IB, Van Oostveldt AJ, et al. Un ulteriore mutazione del dominio della tirosin-chinasi FGFR2 nella sindrome di Crouzon mite. Eur J Hum Genet. 13 aprile 2005 (4):. 503-5 [Medline] .

32. Do Amaral CMR, Di Domizio G, Buzzo CL. Il trattamento chirurgico della sindrome di Apert e Crouzon anomalia graduale distrazione ossea. In linea J Plast Reconstr Surg. 1998. 1 luglio:

33. Fjørtoft MI, Sevely A, Boetto S, et al. La diagnosi prenatale di craniosinostosi: il valore della RMNeuroradiologia.. . 2007 giugno 49 (6):. 515-21 [Medline] .

34. Gorry MC, Preston RA, Bianco GJ. Crouzon sindrome: mutazioni in due spliceoforms di FGFR2 e una mutazione puntiforme comuni condivisi con la sindrome di Jackson-Weiss Hum Mol Genet.. 4 agosto 1995 (8):. 1387-90 [Medline] .

35. Hollway GE, Suthers GK, Haan EA. Rilevamento mutazione nel FGFR2 craniosynostosis sindromi. Hum Genet. 1997 febbraio 99 (2):. 251-5 [Medline] .

36. Colpi EW, Li X, Scott AF, et al. Jackson-Weiss e Crouzon sindromi sono alleliche con mutazioni nel recettore del fattore di crescita dei fibroblasti 2. Nat Genet. 8 novembre 1994 (3):. 275-9 [Medline] .

37. Jarund M, Lauritzen C. craniofacciale Disostosi: ostruzione delle vie aeree e la chirurgia cranio-faccialeScand J Surg Plast Reconstr mano Surg.. 30 dicembre 1996 (4):. 275-9 [Medline] .

38. Liptak GS, Serletti JM. Approccio pediatrico a craniosinostosi [erratum pubblicato appare in Pediatr Rev 1999 Jan; 20 (1): 20]. Pediatr Rev 19 ottobre 1998 (10): 352;. quiz 359. [Medline] .

39. Meyers GA, Giorno D, Goldberg R. FGFR2 esone IIIa e IIIC mutazioni in Crouzon, Jackson-Weiss, e sindromi Pfeiffer: prova per missenso cambiamenti, inserzioni, e una delezione a causa di alternative splicing dell’RNA Am J Hum Genet.. 1996 Marzo 58 (3):. 491-8 [Medline] .

40. Meyers GA, Orlow SJ, Munro IR. Fibroblasti recettore del fattore di crescita del 3 (FGFR3) transmembrana mutazione nella sindrome di Crouzon con acanthosis nigricans. Nat Genet. 11 dicembre 1995 (4):. 462-4[Medline] .

41. Nagase T, Nagase M, S Hirose, sindrome Ohmori K. Crouzon con acanthosis nigricans:. Caso clinico e analisi mutazionale palatoschisi Craniofac J 2000 Gennaio 37 (1):.. 78-82 [Medline] .

42. Parco WJ, Meyers GA, mutazioni Li X. Novel FGFR2 in Crouzon e Jackson-Weiss sindromi mostrano eterogeneità allelica e variabilità fenotipica. Hum Mol Genet. . 4 luglio 1995 (7):. 1229-33 [Medline] .

43. Prevel CD, Eppley BL, sindromi McCarty M. acrocefalosindattilia:. Una recensione J Surg Craniofac. . 8 luglio 1997 (4):. 279-85 [Medline] .

44. Wilkes D, Rutland P, Pulleyn LJ. Una mutazione ricorrente, ala391glu, nella regione transmembrana di FGFR3 causa la sindrome di Crouzon e acanthosis nigricans. J Med Genet. 1996 settembre 33 (9):. 744-8[Medline] .

21)Sindrome di Duane

Che cosa è la sindrome di Duane ?

sindrome di Duane, detta anche sindrome di retrazione Duane (DRS), è un tipo di strabismo congenito e non progressivo. Essa è caratterizzata da difficoltà ruotare uno o entrambi gli occhi verso l’esterno (abduzione) o verso l’interno (adduzione). Ci possono essere anche cambiamenti di posizione palpebra sulla tentato movimento degli occhi.

Qual è la causa della Sindrome di Duane ?

La sindrome di Duane è dovuta a collegamenti errati dei muscoli oculari. Questo disturbo probabilmente accade intorno al 6 ° settimana di gravidanza ed è dovuto allo sviluppo anormale dei nervi che controllano i muscoli oculari.

Nella sindrome Duane, il sesto nervo cranico che controlla il muscolo retto laterale (il muscolo che ruota l’occhio verso l’orecchio) non sviluppa correttamente. Perché il nervo non si sviluppa non è ancora capito. Così, il problema non è principalmente con l’occhio muscolo stesso, ma con il nervo che trasmette gli impulsi elettrici al muscolo. C’è anche innervazione anormale di un ramo dal terzo nervo cranico, che normalmente controlla il muscolo retto mediale (il muscolo che ruota l’occhio verso il naso). Questo è il motivo per cui le anomalie possono essere trovati in entrambi sguardo a sinistra e lo sguardo a destra.

Chi va incontro alla Sindrome di Duane?

La stragrande maggioranza dei casi si verifica spontaneamente e più spesso interessano solo un occhio. Circa il 20% dei pazienti con sindrome di Duane hanno entrambi gli occhi colpiti. Per ragioni sconosciute, l’occhio sinistro è più spesso coinvolto di quanto l’occhio destro. La sindrome di Duane colpisce le ragazze più spesso rispetto ai maschi. Nessun particolare razza o gruppo etnico è più probabilità di essere colpiti. 30% dei casi sono associati con altre anomalie congenite.

Quali sono le caratteristiche della Sindrome di Duane?

• Strabismo-gli occhi possono essere disallineati e punto in diverse direzioni alcuni o tutti del tempo

• Testa di posizione-pazienti a mantenere una postura spesso testa o la testa girata a tenere gli occhi dritti

• L’ambliopia (ridotto la visione negli occhi colpiti) – si verifica nel 10% dei pazienti.

• palpebre restringimento-nell’occhio interessato può apparire più piccolo dell’altro occhio

• Upshoot o downshoot-con certi movimenti oculari, l’occhio può occasionalmente deviare verso l’alto o verso il basso

È la sindrome di Duane congenita (presente dalla nascita)?

La sindrome di retrazione Duane è presente dalla nascita, anche se non viene riconosciuto durante l’infanzia. Un testa postura anomala e strabismo sono spesso visibili nelle vecchie fotografie scattate nella prima infanzia.

È ereditaria la sindrome di Duane?

Nel 90% dei casi, il paziente non ha una storia familiare di sindrome di Duane. Dieci per cento dei pazienti avrà un membro della famiglia colpita e questi tendono ad essere casi in cui sono coinvolti entrambi gli occhi.

Ci sono diversi tipi di Sindrome di Duane?

La sindrome di Duane è spesso caratterizzata da se l’anomalia primaria è una capacità ridotta di trasformare l’occhio interessato (s) verso l’esterno (tipo I), verso l’interno (tipo II), o entrambi (tipo III). Tipo I è la forma più comune di sindrome di Duane. ed i pazienti affetti avranno tipicamente avere una testa gira verso il lato coinvolti, e appariranno esotropic (incrocio verso l’interno) in rettilineo sguardo avanti.

I pazienti con sindrome di Duane hanno altri problemi agli occhi?

Il problema con il 6 ° nervo cranico è di solito una condizione isolata e il bambino è di solito altrimenti del tutto normale. Con un attento follow-up, la prognosi a lungo termine per una buona visione è di solito eccellente.

Di tanto in tanto, la sindrome di Duane può essere trovata in associazione con altri problemi agli occhi, tra cui disturbi di altri nervi cranici, nistagmo (un involontario back-e-indietro il movimento del bulbo oculare), cataratta, anomalie del nervo ottico, microftalmo (anormalmente piccolo occhio), e lacrime di coccodrillo.

I pazienti con sindrome di Duane hanno problemi di salute non oculari?

Di solito non, tuttavia, alcuni pazienti con sindrome di Duane hanno altri problemi, come ad esempio danni all’udito, sindrome di Goldenhar, della colonna vertebrale e le anomalie vertebrali. Vi è anche un aumento della frequenza della sindrome Duane in pazienti con esposizione talidomide.

Quando viene trattata la Sindrome di Duane?

Per la maggior parte dei pazienti, Duane sindrome non richiede trattamento chirurgico.Chirurgia per la sindrome di Duane è indicato uno dei quattro motivi:

• Per ridurre una deviazione significativa nella normale posizione di marcia rettilinea

• Per eliminare una posizione di testa anomalo significativo

• Per eliminare un upshoot significativo o downshoot.

• Per eliminare la posizione della palpebra anomala deturpante

L’obiettivo del trattamento è quello di ripristinare l’allineamento degli occhi soddisfacente nella posizione di marcia rettilinea, eliminare una postura anomala testa e per prevenire l’ambliopia. la chirurgia dei muscoli degli occhi non è sempre necessario. Poiché la funzione del nervo interessato e muscolo non può essere ripristinato, gli altri muscoli oculari sono adeguati per compensare e consentire un migliore allineamento dell’occhio.

Quanto successo si ottiene con un intervento chirurgico per la sindrome di Duane?

Chirurgia non può effettivamente risolvere il problema di nervi che sono mal connesso, ma può muoversi muscoli per compensare la collegamenti errati. Dato che l’intervento chirurgico non può risolvere il problema dei nervi anormale, la chirurgia non è possibile ripristinare il normale movimento degli occhi. Tuttavia, la chirurgia può (e di solito lo fa) migliorare sensibilmente la situazione. Il pieno effetto della chirurgia può richiedere alcune settimane per diventare evidente.

Dove posso trovare maggiori informazioni per quanto riguarda la sindrome di Duane?

National Human Genome Research Institute

VISITA IL SITO “

Sindrome Di Duane APPROFONDIMENTO medscape

Come si verificano normali movimenti degli occhi?

I 6 muscoli che controllano il movimento dell’occhio sono attaccati all’esterno della parete dell’occhio. In ciascun occhio, ci sono 2 muscoli che muovono l’occhio orizzontalmente. Il muscolo retto laterale tira il occhio verso l’orecchio e il muscolo retto mediale tira l’occhio nel verso il naso. Quattro altri muscoli muovono dell’occhio alto o verso il basso e con un angolo. Ogni muscolo occhio riceve il comando per il movimento da nervi cranici che escono dal cervello.

Che cosa è la sindrome di Duane?

La sindrome di Duane (DS) è una rara, malattia congenita del movimento degli occhi. Nella maggior parte dei pazienti, DS viene diagnosticata all’età di 10 anni.

DS è un collegamenti errati dei muscoli dell’occhio che causa alcuni muscoli oculari a contrarsi quando non e di altri muscoli oculari non dovrebbero contrarre quando dovrebbero. Le persone con DS hanno una capacità limitata e talvolta assente a spostare il loro occhio esterno verso l’orecchio (cioè, abduzione), e in molti casi, hanno una limitata capacità di muovere l’occhio verso l’interno verso il naso (cioè, adduzione).

Sindrome di Duane.

Questo probabilmente si verifica intorno alla sesta settimana di gravidanza ed è dovuta a scarso sviluppo di piccole parti del tronco cerebrale che controllano i muscoli oculari. In DS, sesto nervo cranico che controlla il muscolo retto laterale (il muscolo che ruota l’occhio verso l’orecchio) non si sviluppa correttamente. Perché il nervo non si sviluppa non è ancora capito. Così, il problema non è principalmente ad occhio muscolo stesso ma con il nervo che trasmette gli impulsi elettrici al muscolo. C’è anche innervazione irregolare di un ramo dal terzo nervo cranico, che controlla il muscolo retto mediale (il muscolo che ruota l’occhio verso il naso).Questo è il motivo per cui le anomalie possono essere trovati in entrambi sguardo a sinistra e lo sguardo a destra.

Spesso, quando l’occhio si sposta verso il naso, il bulbo oculare inoltre tira nella presa (cioè, retrazione), e l’apertura dell’occhio restringe. In alcuni casi, l’occhio si sposta verso l’alto o verso il basso. Molti pazienti con DS sviluppare l’abitudine di trasformare la loro faccia per mantenere la visione binoculare e quindi compensare la rotazione impropria degli occhi. In circa l’80% di tutti i casi di DS, solo 1 occhio è interessato, il più delle volte l’occhio sinistro. Tuttavia, in alcuni casi, entrambi gli occhi sono colpiti; di solito, 1 occhio è interessato più dell’altro. Vedere l’immagine qui sotto.

Un individuo con diagnosi di sindrome di Duane nel

Un individuo diagnosticata la sindrome di Duane nell’occhio sinistro.In questa immagine, la persona interessata è il tentativo di guardare a destra.Si noti l’occhio sinistro afflitti affronta dritto e alto (un “upshoot”), piuttosto che seguire l’occhio destro a destra.

Nel 70% dei pazienti, DS è l’unica malattia l’individuo ha. Tuttavia, altre condizioni e sindromi sono stati associati con DS. Questi includono malformazioni dello scheletro, le orecchie, gli occhi, i reni e il sistema nervoso, così come la seguente: Sindrome Okihiro (un’associazione di DS con avambraccio malformazioni e perdita di udito), la sindrome di Wildervanck (fusione delle vertebre del collo e perdita di udito), sindrome di Holt-Oram (anomalie degli arti superiori e del cuore), la sindrome di morning-glory (anomalie del disco ottico o punto cieco), e la sindrome di Goldenhar (malformazione della mandibola, guancia e l’orecchio, di solito su 1 lato del viso ).

Che cosa è la sindrome di retrazione di Duane?

Sinclair (nel 1895), Bahr (nel 1896), Stilling (nel 1887), Turk (nel 1899), e Wolff (nel 1900) prima descritti Duane sindrome di retrazione (DRS). ^{[1, 2, 3, 4, 5]} nel 1905, Duane ha riportato 54 casi, che riassume tutti i risultati clinici, la revisione lavoro precedente, e offrendo teorie sulla patogenesi e il trattamento della malattia. ^[6]Vedere l’immagine qui sotto.

Sindrome di Duane.

Brown classificato la condizione in 3 sottotipi, sulla base di osservazioni cliniche. ^[7]Tipo A corrisponde alla abduzione limitata e adduzione meno limitato (come descritto in origine da Duane). Tipo B corrisponde alla abduzione limitata ma di adduzione normale. Tipo C corrisponde alla limitazione di adduzione che è maggiore di limitazione della sottrazione, dando luogo ad una deviazione divergente e una postura testa in cui la faccia è allontanato dal lato dell’occhio interessato.

Nel 1974, con il supporto di elettromiografia (EMG) e seguendo i consigli di Lyle e Malbran, Huber classificato DRS nelle 3 tipologie: Duane 1, Duane 2, e Duane 3.^{[8, 9, 10]} di tipo 1 è marcata limitazione di sequestro (corrisponde a Tipo B nella classificazione di Brown) spiegabile con la massima innervazione di raggiungere il muscolo retto laterale solo quando l’occhio interessato è addotto. Di tipo 2 è la limitazione di adduzione (corrisponde al Tipo C nella classificazione di Brown), che Huber spiega come essere causata da co-innervazione dei due muscoli retti mediale e laterale su tentativo di adduzione. Tipo 3 è la limitazione di entrambi adduzione e abduzione (corrisponde a tipo A nella classificazione di Brown), che spiega Huber come dovuto alla co-contrazione, accompagnata da una perdita di innervazione al muscolo retto laterale sul tentato rapimento.

DS è una malattia motilità oculare congenita caratterizzata da abduzione limitata e / o di adduzione limitata. La rima palpebrale si restringe (vale a dire, il globo ritrae) sul tentativo di adduzione. deviazione verso l’alto o verso il basso si può verificare con tentato di adduzione a causa di un effetto guinzaglio. Spesso associata a questa condizione è un fenomeno tether composto da overelevation, overdepression, o sia durante l’adduzione come il globo retratto sfugge dalle sue restrizioni retto orizzontali. Si tratta di una condizione di innervazione aberrante che si traduce in co-contrazione dei retti mediale e laterale nell’occhio colpito. Pertanto, DS possono essere considerati collegamenti errati congenita mediale e muscoli retti laterali tale che globe retrazione si verifica in adduzione.

Fisiopatologia

Neuropathologic, neuroradiologiche e dati neurofisiologico

I risultati di neuropathologic, neuroradiologiche e neurofisiologiche studi sostengono l’ipotesi che DS deriva da una mancanza di cranico VI nervo (Nervo abducente).prove Neuropathologic viene da esami post-mortem di individui che avevano DS.Questi studi hanno dimostrato l’assenza di nervo cranico VI e suoi motoneuroni corrispondente alfa nel ponte, nonché innervazione aberrante del muscolo retto laterale da un ramo del nervo cranico III.

studi di risonanza magnetica di un individuo con DS ha anche rivelato l’assenza del nervo abducente. la prova neurofisiologica del coinvolgimento neuronale in DS è derivato da studi EMG, che mostrano che i muscoli retti mediale e laterale sono elettricamente attivi inindividui con DS. Tuttavia, quando gli individui con DS tentativo di muovere gli occhi verso l’interno (cioè, addotto esso), entrambi questi muscoli si contraggono, allo stesso tempo, causando il bulbo oculare a ritrarre verso l’interno e l’apertura degli occhi (rima palpebrale) a si restringono. Questi risultati sostengono innervazione aberrante del muscolo retto laterale.

campioni autoptici hanno mostrato agenesia del sesto nucleo del nervo e innervazione del muscolo retto laterale dal terzo nucleo del nervo. Questa osservazione spiega la retrazione globo su tentato di adduzione. In termini neuropatologiche, la causa di DS è assente sesta nucleo del nervo e innervazione del retto laterale da un ramo della divisione inferiore del terzo nervo.

La condensazione del mesoderma intorno all’occhio si traduce in sviluppo dei muscoli oculari estrinseci. Quando l’embrione è lungo 7 mm, formano 1 massa, che viene fornita solo dal terzo nervo. Quando l’embrione è lungo 8-12 mm, cioè, quando il quarto nervi e il sesto nervo arrivano, questa massa divide in muscoli separati. A causa della mancanza di o aplasia del nervo abducente, un ramo del nervo oculomotore (come sostituto) entra plausibilmente la parte della massa muscolare che deve diventare il muscolo retto laterale.

Data l’evidenza che DS risultati da un’assenza del nervo abducente (VI nervo cranico) e che DS è associata ad altre anomalie in alcuni casi, DS è pensato per riflettere una perturbazione del normale sviluppo embrionale. In entrambi i casi un fattore genetico o di un fattore ambientale può essere coinvolto quando i nervi cranici e dei muscoli oculari stanno sviluppando a 3-8 settimane di gestazione.

L’associazione di DS con altre anomalie oculari e anomalie facciali, scheletriche, o neurali congenite nel 30-50% dei pazienti sostanzia ulteriormente l’ipotesi di embriogenesi disturbato. Un evento teratogeno nel corso del secondo mese di gestazione sembra causare anomalie più oculari e extraoculari osservati in combinazione con DS. DRS è presente dalla nascita, anche se non viene riconosciuto durante l’infanzia. Un testa postura anomala e strabismo sono spesso visibili nelle vecchie fotografie scattate nella prima infanzia.

Fattori genetici e ambientali

La base genetica della DS è in fase di studio, ma loci genetici per DS non hanno.Simile alla fibrosi congenita dei muscoli extraoculari (CFEOM), DS è classificato come strabismo, sotto la subclassificazione dello strabismo incomitant e extraoculari sindromi fibrosi muscolare. Anche se la fibrosi muscolare termine suggerisce che le sindromi in questa rubrica sono disturbi primari del muscolo, l’evidenza suggerisce che DS (e altre sindromi in questa rubrica, tra cui CFEOM) possono essere disturbi primari di innervazione del nervo. Una revisione delle sindromi fibrosi può trovare nell’articolo di Engle nel 1998. ^[11]

Entrambi i fattori genetici e fattori ambientali possono svolgere un ruolo nello sviluppo di DS. La maggior parte dei casi di casi di DS sono sporadici, con solo circa il 2-5% dei pazienti con un modello familiare; famiglie con grande coinvolgimento sono raramente riportati. Entrambe le forme dominanti e recessive forme di DS sono stati documentati. In alcune famiglie con DS dominanti, la malattia salta una generazione (penetranza ridotta) e varia gravità (espressività variabile). La maggior parte dei casi familiari non sono associate ad altre anomalie.

studi di linkage genetico di una grande famiglia con DS stabilito la posizione di un gene sul cromosoma DS 2. Sebbene una causa genetica di DS è stata a lungo accettata, questi studi sono stati i primi a dimostrare un legame statisticamente significativo. Inoltre, i risultati citogenetici di individui con DS hanno dimostrato, in rari casi, le anomalie che suggeriscono il contributo di oltre 1 gene. Le eliminazioni sui cromosomi 4 e 8 e un cromosoma marcatore in più pensato per essere derivato da cromosoma 22 sono stati documentati in individui con DS.

stato segnalato ricorrenza familiare con i modelli di ereditarietà dominante. DS è stata descritta anche nei gemelli monozigoti. Tuttavia, la maggior parte dei casi sono sporadici e non familiare. Sono state descritte coppie di gemelli identici con DS speculari. La sua variante più comune (tipo 1, 85%) e più comunemente si manifesta nell’occhio sinistro (60%) e nelle femmine (60%) come il rapimento seriamente limitato o assente. Nel 90% dei casi, il paziente non ha una storia familiare di DS. Dieci per cento dei pazienti avrà un membro della famiglia colpita, e questi tendono ad essere casi in cui sono coinvolti entrambi gli occhi. Non ci sono attualmente prova che può determinare se un paziente ha una forma ereditaria.

In un profilo demografico e clinica sulla base di 441 casi, Kekunnaya et al ha concluso che DRS unilaterali e bilaterali mostrano notevoli differenze nella distribuzione di genere, deviazione oculare associata, superamenti, e oculari e associazioni sistemiche. ^[12]

Vedi anche la sezione Cause.

Epidemiologia

Frequenza

stati Uniti

La frequenza del DS nella popolazione generale degli individui con disturbi del movimento degli occhi (strabismo) è di circa 1-5%. La presentazione clinica più comune è di tipo 1 DS (70-80%) seguiti da tipo 2 (7%) e di tipo 3 (15%). Il coinvolgimento di entrambi gli occhi è meno comune che il coinvolgimento di solo 1 occhio. Circa l’80% dei casi sono unilaterali. Dei casi unilaterali, l’occhio sinistro è più spesso influenzata (60-72%).

Vedi anche la sezione internazionale.

Internazionale

Conti DS per 1% di tutti i casi di strabismo. La sindrome di retrazione unilaterale è la regola; l’occhio sinistro è decisamente coinvolto nel 60% dei casi, l’occhio destro è coinvolto nel 20% dei casi, e entrambi gli occhi sono coinvolti nel 20% dei casi.

La mortalità / morbilità

Circa il 40% dei pazienti sviluppa esotropia e stretti muscoli retti mediali; di conseguenza, adottano una svolta testa verso l’occhio per mantenere la singola visione binoculare, o mantengono la testa diritta, ma accettano esotropia, anormale corrispondenza della retina (ARC), e la soppressione, se disponibile.

In circa il 30% dei pazienti, le posizioni di testa di compensazione sono necessarie per raggiungere binoculare singola visione. Prima dell’intervento è contemplato, coesistenti e clinicamente significativo gli errori di rifrazione, anisometropia, e l’ambliopia deve essere trattato. Kirkham scoperto che l’ambliopia era presente nel 21% dei suoi pazienti con DRS, e quasi il 50% ha avuto anisometropia. ^[13] In 2 grandi serie, l’incidenza di ambliopia nei pazienti DRS è stata del 10% e 14%, rispettivamente. Tuttavia, Maruo e colleghi hanno trovato una prevalenza del 3,6% di ambliopia tra i 220 pazienti con DRS. ^[14] Tredici e von Noorden anche riportato una incidenza del 3% di ambliopia in 72 pazienti e ha commentato che questa incidenza è simile a quella della popolazione generale. ^{[15, 16]}

Corsa

Nessuna preferenza razziale è segnalato.

Sesso

Il rapporto femmina-maschio è 3: 2, ma questa predominanza femminile non è spiegato.

Età

Questa sindrome è una anomalia congenita. La maggior parte dei casi sono diagnosticati all’età di 10 anni.

Prognosi

La sindrome di retrazione Duane ( DRS ) rappresenta uno spettro di disturbi della motilità in cui la caratteristica comune è la retrazione dell’occhio colpito il tentativo di adduzione. Elettrofisiologico e studi neuropatologici hanno dimostrato che la causa è anomala innervazione del retto laterale con il retto mediale e, a volte, con muscoli verticali nell’occhio interessato. Anomalie cliniche osservate in DRSpossono includere uno o più dei seguenti: una deviazione in posizione primaria;posizione della testa anormale; grave retrazione causando un Pseudoptosis ; e upshoots e / o downshoots associati a modelli A, V X 0. Un approccio chirurgico basato sull’analisi di queste quattro caratteristiche sono descritte, consentendo al chirurgo di elaborare un, piano individualizzato appropriato per un dato caso, che può dare risultati ottimali in una sola operazione.

Questo disturbo è costituito da movimenti oculari orizzontali carenti, retrazione palpebrale, palpebrale restringimento fessura, e anormali movimenti oculari verticali. La maggior parte dei casi sono sporadici ed unilaterale (lato di solito a sinistra) con una leggera prevalenza femminile. Diversi oculare associata e condizioni sistemiche sono stati descritti in pazienti con DRS . Nella maggior parte dei casi, il abducens nucleo e nervi sono assenti o ipoplasia, e il muscolo retto laterale è innervato da un ramo del nervo oculomotore. Tuttavia, ci possono essere contribuendo anomalie meccaniche. Tipo I DRS (posizione di sguardo primariaesotropia con limitazione di abduzione) comprende maggior parte dei casi. Circa il 50% dei pazienti con tipo I DRS sono orthophoric nello sguardo primaria. Esotropiaè il tipo più comune di strabismo incontrato, e upshoots caratteristici e downshoots si verificano in adduzione. L’intervento chirurgico si è via via diventato più popolare al fine di migliorare l’allineamento sguardo primaria e mitigare alcune delle anomalie associate in motilità oculare. Tuttavia, i pazienti sono raramente resi clinicamente sani, e le aspettative limitate sono appropriati.

Presentazione clinica Storia

I pazienti possono presentare con una storia di quanto segue:

· Strabismo

· Inclinare la testa

· Perdita della visione binoculare

· abduzione ridotto

· Immagine di strabismo paralitico

Fisico

DS può essere isolata, o può essere associata ad altre anomalie congenite. DS è un dato isolato in circa il 70% dei pazienti, ma può essere associata ad altre malformazioni. Le principali anomalie associate con DS possono essere raggruppati in 4 categorie: scheletrico, auricolare, oculare, o neurale. DS può anche essere associata ad altre sindromi ben definite, tra cui la sindrome di Okihiro, la sindrome di Wildervanck, sindrome di Holt-Oram, sindrome di mattina di gloria, e la sindrome di Goldenhar.

DS può essere associato sia con anomalie oculari e anomalie sistemiche. anomalie oculari comunemente associati con DRS includono displasia del stroma, anomalie pupillari, cataratta, eterocromia, Marcus Gunn mascella-winking, coloboma, lacrime di coccodrillo, e microftalmo. anomalie sistemici includono la sindrome di Goldenhar, Klippel-Feil anomalad, e congenita sordità labirintico.

La maggior parte dei casi sono sporadici. L’anomalia congenita consiste in assenza del nucleo abducente nervi nel tronco cerebrale e innervazione simultanea del muscolo retto laterale colpiti dal ramo inferiore del nervo oculomotore. L’occhio sinistro è coinvolto nel 60% dei casi. DS è spesso bilaterale ma asimmetrica.

tipi clinici

DS è spesso clinicamente diviso in 3 tipi (vedere la tabella seguente). Diversi tipi clinici possono essere presenti all’interno della stessa famiglia; questa occorrenza suggerisce che lo stesso difetto genetico può produrre una gamma di presentazioni cliniche. Lo spettro clinico di diversi tipi di DS risulta dalla variabilità delle 3 porzioni di innervazione del muscolo retto laterale, parte cioè i abducens normali innervati, oculomotore innervata porzione anormale, e la porzione fibrotica noninnervated.

Nel DS di tipo 1, la possibilità di spostare l’occhio interessato verso l’esterno verso l’orecchio (abduzione) è limitato, ma la possibilità di spostare l’occhio interessato verso l’interno verso il naso (di adduzione) è normale o quasi. La rima palpebrale restringe, e il bulbo oculare ritrae nell’orbita quando il paziente guarda verso l’interno verso il naso (adduzione). Quando lui o lei guarda verso l’esterno verso l’orecchio (abduzione), avviene il contrario.

Nel DS tipo 2, adduzione l’occhio interessato è limitato, mentre sequestro degli occhi è normale o solo leggermente limitata. La rima palpebrale si restringe, e il bulbo oculare si ritrae nel mondo quando l’occhio interessato tenta di addotto.

Nel DS tipo 3, adduzione e abduzione della occhio interessato è limitato. La rima palpebrale si restringe, e il bulbo oculare si ritrae quando l’occhio interessato tenta di addotto.

Questi 3 tipi possono essere ulteriormente classificati in 3 sottogruppi designati A, B, e C per descrivere gli occhi quando guardando dritto (nello sguardo primario).Nel sottogruppo A, l’occhio interessato è rivolta all’interno verso il naso (esotropia).Nel sottogruppo B, l’occhio interessato si accende verso l’esterno verso l’orecchio (exotropia). In sottogruppo C, gli occhi sono in una posizione primaria diritta.

Tavolo. Tipi di DS (tabella Aprire una nuova finestra)

Categoria	Descrizione
Digitare
1 (70% -80%)	Incapacità di rapire difetto Normale o minimal in adduzione Esotropia con la testa dritta A o V modello Di solito updrift o un sottoflutto dell’occhio colpito su di adduzione o abduzione tentato Globe retrazione palpebrale e-fessura restringimento su di adduzione Solita faccia girare a lato colpito Normale stereo possibile
2 (circa il 7%)	Incapacità di addotto difetto Normale o minimal in abduzione Exotropia dell’occhio affetto upshoot marcata Globe retrazione palpebrale e-fessura restringimento su di adduzione Stereo normale o soppresso Faccia girare a lato normale
3 (15%)	capacità Incapacità di rapire e addotto Globe retrazione palpebrale e-fessura restringimento sul tentato di adduzione upshoot possibile e downshoot su adduzione posizione della testa diritta o quasi retta Di solito, stereo normale
4	DS non usuali o DS-tipo aspetto Grande angolo exotropia Faccia girare a lato non coinvolto adduzione limitata sequestro simultanea quando guardando verso lato non coinvolto Di solito sopprime 1 occhio
sottotipo
UN	occhio interessato rivolta verso l’interno verso il naso (esotropia)
B	occhio interessato rivolte verso l’esterno verso l’orecchio (exotropia)
C	Occhi in una posizione primaria diritta

Manifestazioni cliniche

L’innervazione aberrante produce varie manifestazioni. Queste manifestazioni comprendono una svolta faccia con lo strabismo in posizione primaria, un upshoot o downshoot durante l’adduzione, la deviazione verticale in posizione primaria, retrazione durante l’adduzione e enoftalmo.

A volte, la fusione è impossibile in un paziente con DS, di solito perché il coinvolgimento bilaterale o una deviazione verticale preclude la fusione con qualsiasi postura testa.

DS è caratterizzata nella sua forma tipica e più frequentemente osservato da deficit di abduzione, globo retrazione palpebrale e fessura restringendo il tentativo di adduzione, allargamento della fessura palpebrale il tentato rapimento, e normale o solo leggermente adduzione difettoso.

adattamento sensoriale

La maggior parte dei pazienti con adattamento sensoriale dimostrano un adattamento peculiare sensoriale con eccellenti funzioni binoculare in direzioni dello sguardo in cui sono allineati assi visivi e solitamente soppressione senza diplopia nel campo dei muscoli paretici.

Alcuni suggeriscono che la seconda immagine viene ignorato, anziché soppressa, date le difficoltà incontrate nel tracciare il scotoma soppressione.

segni

Segni di DS sono i seguenti:

· Girare la testa per mantenere la fusione (circa il 66% dei casi, il 76% dei casi unilaterali)

· Strabismo (circa il 77% dei casi)

· Globe retrazione

· Palpebrale restringimento fessura

· Anisometropia e / o l’ambliopia (anche se non più prevalente rispetto alla popolazione generale)

· heterochromia

· Iris displasia

· ptosi

· nistagmo

· coloboma della coroide

· Ipoplasia del nervo ottico

La valutazione clinica

Una storia familiare accurata e un esame oculare sono condotte, con particolare attenzione ad altre malformazioni oculari o sistemiche. Le misure di acuità visiva, il disallineamento oculare, gamma oculare di movimento, la testa girata, globo retrazione, le dimensioni del formato rima palpebrale, e upshoots e downshoots sono indicati. Inoltre, un esame del rachide cervicale e toracico, palato, si consiglia di vertebre, mani, e l’udito per escludere disturbi associati con DS.

La diagnosi differenziale e altri problemi da considerare

Un tipo di DS ereditarie che è associato con altri difetti di nascita è DS con anomalie radiali-ray. L’associazione di DS con anomalie radiali-ray viene definita come sindrome di Duane / radiale displasia, la sindrome di DR (acronimo di Duane anomalia, sordità, displasia radiale, displasia renale), e la sindrome Okihiro.

L’associazione familiare di DS con anomalie radiali-ray sembra essere autosomica dominante a penetranza incompleta ed espressività variabile. DS può essere unilaterale o bilaterale. displasia radiale può variare da ipoplasia del tenar (base del pollice) con o senza sequestro pollice e l’apposizione di debolezza, ipoplasia o assenza del pollice, e ipoplasia o assenza del radiale e ulnare ossa a un avambraccio assente. La perdita dell’udito, dismorfismi facciali e cardiache, renali e anomalie vertebrali sono variabilmente espressi in alcune famiglie. La localizzazione cromosomica del gene per questa sindrome è sconosciuta, ma le famiglie vengono iscritti per identificare il gene oi geni coinvolti in questa condizione.

Altre considerazioni diagnostiche includono frattura parete mediale con l’incarcerazione di contenuti orbita potrebbe essere una considerazione; retrazione del globo con tentato rapimento è visto in sede d’esame. Retrazione del convergenti nonfixating dell’occhio con conseguente perdita di coniugato sguardo laterale e la presenza di un prossimo riflessi sulla sguardo laterale tentato potrebbe anche essere presa in considerazione. Perché imita DS sesto nervo paresi, le diagnosi differenziali possono essere simili a quelle descritte per la sesta paresi del nervo.

Nel 1977, Duane e coautori descritti tutto estranei pseudo-DS in cui rapimento è limitato e restringimento della rima palpebrale e retrazione del globo si verificano dopo la frattura della parete orbitale mediale con intrappolamento del muscolo retto mediale. ^[17]

Le cause

DS è pensato per essere un collegamento errato della mediale e muscoli retti laterali, oi muscoli che muovono gli occhi. Inoltre, i pazienti con DS non hanno il nervo abducente, o il sesto nervo cranico, che è coinvolto nel movimento degli occhi. Tuttavia, l’eziologia o l’origine di queste disfunzioni rimane un mistero. Molti ricercatori ritengono che DS deriva da un disturbo a causa di entrambi i fattori genetici o fattori ambientali durante lo sviluppo embrionale. Poiché i nervi cranici e dei muscoli oculari stanno sviluppando tra il terzo e l’ottavo settimane di gravidanza, questo è più probabile quando il disturbo si verifica. Sembra che diversi fattori possono essere coinvolti in DS, e un singolo meccanismo è improbabile che sia responsabile di questa condizione.

Anche se DS è stata ben descritta clinicamente, l’eziologia rimane poco chiaro.Varie teorie sono state avanzate sulla base dei dati raccolti da studi chirurgici, autoptici, e EMG. Un’alta prevalenza di disturbi oculari e sistemici associati DS suggerisce che uno stimolo teratogeno comune a 8 settimane di gestazione può causare questo problema. La teoria più noto e creduto è basata sull’assenza di un nervo cranico VI, l’assenza del nucleo abducente nel ponte, e una marcata alterazione del muscolo retto laterale.

Molto probabilmente, sia da fattori genetici e fattori ambientali giocano un ruolo nello sviluppo di DS. Nei pazienti con evidenza di una causa genetica, entrambe le forme dominanti e recessive forme di DS sono stati trovati. La localizzazione cromosomica del gene proposta è attualmente sconosciuto. La ricerca mostra che più di 1 gene potrebbe essere coinvolto. L’evidenza suggerisce che il gene coinvolto nello sviluppo di DS è localizzato sul cromosoma 2. Inoltre, delezioni di materiale cromosomico da cromosomi 4 e 8, nonché un cromosoma marcatore supplementare pensato di far valere cromosoma 22 sono stati collegati a DS. Vedi anche fattori genetici e ambientali nella sezione Fisiopatologia.

anomalie strutturali

Nella prima letteratura, molti autori credevano che anomalie strutturali erano la causa del fenomeno retrazione. Persone trovati inserimento posteriore del muscolo retto mediale, che funge da bulbi riavvolgitore.

von Noorden ha trovato un largo, piatto, banda tendinea contenente alcune fibre visibili inseriti nella sclera in un punto di 6 mm dietro l’inserimento retto mediale.^[16]

Turk ritiene che la fissazione del globo da un nonelastic muscolo retto laterale è stata la causa di recesso in adduzione. ^[4]

L’anomalo movimento degli occhi verticale che si verifica frequentemente con adduzione è stato attribuito a overaction obliquo. Restringimento della rima palpebrale solito è spiegata come regolazione passiva del coperchio per retrazione del globo, piuttosto che innervazione attivo dei muscoli orbicularis.

anomalie di innervazione

L’evidenza dagli studi EMG ha indicato un meccanismo di innervazione piuttosto che anomalie anatomiche come la causa di questa sindrome.

La teoria attualmente preferita è che DS è una malattia neurologica che coinvolge sia una lesione sopranucleare o un’anomalia nervo cranico in cui rami del nervo oculomotore innervano il muscolo retto laterale.

Hoyt e Nachtigaller hanno proposto che retrazione oculare durante adduzione, nonché le conclusioni EMG di innervazione sinergica mediale e muscolo retto laterale, può essere spiegato sulla base della innervazione sostituto del paretica muscolo retto laterale da un ramo supplementare del nervo oculomotore . ^[18]

anomalia tronco cerebrale primario

Su autopsia, gli autori presso l’istituto Wilmer trovato l’assenza di abducens nuclei e dei nervi del Data l’evidenza clinica, anomalie del riflesso vestibolo-oculare, evocati uditivi risposte, nistagmo optocinetico, e frequente associazione di gustatolacrimal reflex (lacrime di coccodrillo) con il DS suggerisce che una anomalia tronco cerebrale primario è una causa probabile, almeno in alcuni casi.

tronco cerebrale. Matteucci ha descritto assenza di abducens nervi e ipoplasia del suo nucleo. ^[19]

fattori iatrogeni

DS può avvenire su base iatrogena estraneo a anomalie congenite, meccaniche o di innervazione. von Noorden riporta un paziente che aveva normale motilità oculare e sindrome di retrazione sviluppati dopo massiccia cicatrici dopo la rimozione di un dermolipoma dal aspetto temporale della congiuntiva bulbare dell’occhio sinistro. ^[16]

In questo momento, diversi fattori eziologia possono essere coinvolti, ed è improbabile che un unico meccanismo è responsabile di questo disturbo.

diagnosi differenziale

Duane Sindrome Diagnosi differenziale

· Autore: Arun Verma, MD; Caporedattore: Hampton Roy, Sr, MD Di Più…

· Panoramica

· Presentazione

· DDx

· workup

· Trattamento

· Seguito

Aggiornato: 1 dicembre 2015

Multimedia Library

tabelle

Riferimenti

Considerazioni diagnostici

Disturbi simili nella presentazione di DS possono essere acquisiti a seguito di un trauma o dopo localizzate infezione dell’orbita che porta a infiammazione e conseguenti limitazioni meccaniche del movimento degli occhi. In tali casi, una storia completa solitamente aiuta a distinguere tra queste condizioni. In ambito clinico, le principali difficoltà di diagnosi differenziale sono una conseguenza della tenera età a cui pazienti con questa condizione prima presente. Il medico deve essere persistente nell’esaminare abduzione ed adduzione, nonché nella ricerca di eventuali modifiche rima palpebrale associati o posture testa, quando si tenta di determinare se ciò che spesso si presenta come un strabismo infantile comune è, infatti, DS. modifiche fessura e le altre caratteristiche associati DS, come upshoots o downshoots e globo retrazione sono anche di vitale importanza nel decidere se alcuna limitazione abduzione è il risultato di DS e non una conseguenza del nervo cranico VI o abducente cranico paralisi del nervo.

DS con anomalie radiali-ray (vedi anche la diagnosi differenziale e altri problemi da considerare nella sezione Fisica)

sindrome di Moebius

esotropia congenita o familiare

Congenita aprassia oculomotoria

epicanto

Convergenza o eccesso accomodante

pseudotumor Orbital

Grave malattia

anomalie oculari comunemente associati con DRS

La displasia del stroma

anomalie papillari

cataratta

heterochromia

coloboma

Lacrime di coccodrillo

microftalmo

anomalie sistemiche

sindrome di Goldenhar

Klippel-Feil anomalad

Congenita sordità labirintica

diagnosi differenziale

· Abducens paralisi del nervo

· Sindrome di Brown

· Sindrome Marcus Gunn Jaw-ammiccanti

workup altri test

Su prove di tronco cerebrale evocati uditivi risposte, i risultati sono di tanto in tanto anormali, suggerendo diffuse alterazioni neurologiche.

risultati mostrano EMG assente cottura retto laterale sul tentato rapimento e la cottura di entrambi retti orizzontale sul tentato di adduzione.

Il muscolo retto laterale colpite si comporta come un muscolo doppia innervato dal nervo abducente debole e un ramo del nervo oculomotore più forte o come un muscolo solo innervato da un ramo del nervo oculomotore. Questo risultato dimostra che, se è presente un muscolo, ha un funzionamento ancora un ‘innervazione anormale.

Analogamente, simultanea registrazione EMG dei muscoli retti laterale e mediale rivelato una innervazione paradossale del muscolo retto laterale essere il principio patogenetico di tutte le forme di DS.

I risultati istologici

istopatologico precoce e studi chirurgici hanno portato alla conclusione che il DS è stato un fenomeno locale, puramente miogenico. Pertanto, il concetto generalmente accettato è che la causa della carenza di sottrazione era fibrosi del muscolo retto laterale e che la limitazione dell’adduzione stato causato da un inserimento posteriori falsa del muscolo retto mediale o aderenze tra muscolo retto mediale e la parete orbitale .

NR Miller e coautori della John Hopkins University eseguite completo esame patologico intracranica e orbitale di 2 casi di DS in cui i risultati clinici sono stati ben documentati. [20] Il primo caso è stato bilaterale DS tipo 3. l’esame post-mortem del tronco cerebrale e la parte posteriore parti delle orbite rivelato assenza bilaterale dei abducens nuclei e le abducens nervi. Non ci sono grandi motoneuroni sono stati identificati a livello dei nuclei abducens normalmente occupano. Nessun fibre intra-assiali riferibili al sesto nervo cranico potrebbe essere identificato con il tronco cerebrale. Entrambi i nuclei oculomotori e nervi erano normali a livello del ganglio ciliare, la divisione inferiore del nervo oculomotore divisa in diversi rami penetranti mediale inferiore del muscolo retto laterale.

L’altro caso mostrato solo 2 fibre atrofiche sottili di diametro 0,1 mm, entrambi i quali avevano uscite indipendenti (distanza di 1 mm tra di loro) dalla dura.L’andamento di queste fibre non poteva essere esaminato.

Trattamento & Management

Cure mediche

terapie standard

Gestione di serie dei DS può comportare un intervento chirurgico. Lo scopo della chirurgia è l’eliminazione o il miglioramento di una testa di svolta inaccettabile, l’eliminazione o la riduzione di una significativa disallineamento degli occhi, la riduzione di grave retrazione, e il miglioramento delle upshoots e downshoots.

Chirurgia non elimina l’anomalia fondamentale di innervazione e nessuna tecnica chirurgica è stata completata con successo nell’eliminare i movimenti oculari anomali. Semplici procedure orizzontali recessione muscolare, trasposizione verticale del muscolo retto, o combinazioni di 2 possono avere successo nel migliorare o eliminare la testa gira e di allineamento degli occhi. ^[21] La scelta della procedura deve essere individualizzata.

Trattamento e interventi

Qualsiasi trattamento è volto a correggere un volto svolta o strabismo notevole.posti a sedere speciale può essere necessaria a scuola per accogliere la testa girata di un bambino. Speciali specchietti retrovisori aiutano durante la guida.

Un prisma può essere posizionato su occhiali del paziente per correggere la faccia turn (se questo non è comunemente utilizzato).

La terapia di visione può essere utilizzato per il trattamento di insufficienza di convergenza secondario.

Chirurgia

Il tasso di successo nell’eliminazione di una posizione anomala della testa è 79-100%. I risultati sono stabili per almeno 8,75 anni dopo l’intervento. La chirurgia non migliora la motilità. La chirurgia non migliora stereo o fusione. Un rischio di diplopia può essere presente con o senza intervento chirurgico.

Lo scopo della chirurgia è quello di correggere la faccia sua volta, diminuisce upshoots e downshoots, eliminare globo retrazione, e allineare gli occhi in posizione primaria.

La chirurgia può essere fatto in qualsiasi momento, ma di solito è differito fino il bambino può camminare.

Consideriamo lo sviluppo motorio del paziente (ad esempio, la capacità di camminare o prendere una palla).

Tipi di chirurgia sono i seguenti:

· DS Tipo 1: recessione del retto mediale (nessun effetto sulla sottrazione), posteriore la fissazione sutura sul normale retto mediale (può comportare la perdita di adduzione innervazione un po ‘ad occhio coinvolti, diminuendo la esodeviation), o la resezione che coinvolge il muscolo retto laterale (ma può diventare tipo 1 in una grave tipo 2).

· DS tipo 2: recessione dei muscoli retti laterale e mediale negli occhi coinvolto (potrebbe essere necessario incassare il muscolo retto laterale controlaterale se deviazione o retrazione è grave), o mediale recessione retto sul lato interessato. ^[22]

· DS Tipo 3: recessione dei muscoli retto mediale e laterale per lo svincolo o un upshoot o downshoot (migliore per i casi gravi), Y scissione del retto laterale può ridurre upshoot retrazione o downshoot, o posteriore la fissazione sutura sul retto laterale riduce upshoot e downshoot.

· DS tipo 4: recessione di entrambi i muscoli retti laterali (quantità maggiore sul lato coinvolto che sul lato non coinvolto), o chirurgia progettati per il paziente unico con i tipi rare.

Cure Chirurgiche

chirurgia strabismo può essere eseguita se il paziente ha una posizione della testa anomala clinicamente significativo.

I risultati del trattamento chirurgico della sindrome di retrazione spesso sono stati deludenti. Per questo motivo, l’intervento chirurgico non viene eseguita quando la visione binoculare è presente con gli occhi in posizione primaria o se visione può essere mantenuta con una testa leggera curva. Tuttavia, l’innervazione aberrante DS produce manifestazioni diverse, ognuna delle quali può richiedere un intervento chirurgico. Le manifestazioni clinicamente significativi includono un giro volto con strabismo in posizione primaria, un upshoot o downshoot durante l’adduzione, la deviazione verticale in posizione primaria, retrazione durante l’adduzione e enoftalmo.

indicazioni

Anche se nessuno dei risultati sopra elencati è un’indicazione assoluta per la chirurgia, la necessità di un intervento chirurgico dipende dalla gravità delle manifestazioni e il grado in cui i pazienti credono di sfigurati o funzionalmente compromesse (come può avvenire nel caso di una grande faccia girata ).L’indicazione più comune per il trattamento chirurgico è un turn face inaccettabile.La faccia sua volta è una manifestazione secondaria di strabismo in posizione primaria e si sviluppa per consentire la fusione. Se è sufficientemente grande, la faccia sua volta può essere deturpante e funzionalmente debilitante.

I pazienti che hanno DS con exotropia in posizione primaria di solito hanno un volto si allontanano dalla occhio interessato. Più comunemente, esodeviation in posizione primaria porta ad una svolta volto verso il lato dell’occhio interessato.Questa volta faccia è di solito più pronunciato con fissaggio a distanza. Il turn volto e la deviazione misurata con vicino di fissaggio possono essere minime, ma questa situazione non è una controindicazione alla chirurgia, perché una procedura volta a correggere completamente il turno volto a una distanza generalmente non produce overcorrection secondaria nei pressi di fissazione.

A volte, la fusione è impossibile in un paziente con DS, di solito perché il coinvolgimento bilaterale o una deviazione verticale impedisce la fusione con qualsiasi postura testa. In questi casi, strabismo stesso piuttosto che la postura testa secondario possono essere la principale indicazione per la correzione chirurgica.

Quando l’occhio colpito è addotto, un upshoot, downshoot, o retrazione può essere sufficientemente fastidiosa per il paziente o dei genitori del paziente da giustificare il trattamento chirurgico. La retrazione può essere accentuato dalla piega faccia che si vede con la forma più comune di esotropic DS; questo pone l’occhio interessato in una posizione addotto. Nei casi più gravi, enoftalmo clinicamente significative e Pseudoptosis è presente anche in posizione primaria. Una riduzione del 50% o più della larghezza della fessura palpebrale durante adduzione rispetto posizione primaria è stato suggerito come indicazione per il trattamento chirurgico della retrazione.

Controindicazioni

Molti pazienti con DS sono orthophoric in posizione primaria o avere solo un volto turno insignificante. In questi casi, la chirurgia non è indicata a meno che un’altra manifestazione di DS, come un upshoot o downshoot, sta causando qualche difficoltà. Il fatto che un paziente cerca di valutazione non indica necessariamente un desiderio di correzione chirurgica. Spesso, non sono le manifestazioni della condizione di se stessi che hanno motivato la consultazione, ma piuttosto, una preoccupazione che indicano una certa malattia intracranica sottostante inquietante, soprattutto in genitori che portano il loro bambino con DS da esaminare.

Se la discussione con il paziente o genitori del paziente rivela che la paura della malattia mortale, piuttosto che una manifestazione di DS è la loro principale preoccupazione, quindi spiegazione e rassicurazione può essere tutto ciò che è necessario.

Poiché fusione può generalmente essere conseguito mediante un turn face, maggior parte dei bambini con SD hanno normale funzione binoculare e stereopsi.Pertanto, a differenza di esotropia congenita, per cui l’obiettivo è quello di ripristinare l’allineamento oculare il più presto possibile, l’obiettivo in DS dovrebbe essere quello di evitare di interrompere il normale sviluppo binoculare. Pertanto, un giovane età è una controindicazione relativa per un intervento chirurgico.

I casi gravi possono giustificare un trattamento precoce, ma di solito è preferibile ritardare la chirurgia fino a quando i pazienti sono di età compresa 4-5 anni. A questa età, la collaborazione del paziente facilita esame dettagliato, e il loro sistema visivo è relativamente maturo e meno suscettibile a danni da una temporanea interruzione di binocularità rispetto a prima, come può verificarsi dopo l’intervento in caso di risposta negativa alla chirurgia.

procedure

Recessione del muscolo retto mediale nell’occhio coinvolto allinea l’occhio, ma non migliora sottrazione oltre la posizione primaria. In rari casi, grandi procedure di indebolimento eseguite sul cavo retto mediale a exotropia consecutiva a causa di meccanismi poco conosciuti. Piccolo recessione retto mediale nell’occhio contrario aiuta l’occhio coinvolto in posizione primaria per l’applicazione della legge Hering.

Resezione del muscolo retto laterale viene evitato perché aumenta retrazione e non migliora sottrazione. Recessione del ipsilaterale muscolo retto mediale è il cardine del trattamento chirurgico del DS. In pazienti con esotropia in posizione primaria, questa procedura migliora la volta faccia e il esotropia indebolendo l’antagonista di un muscolo retto laterale efficace paretica.

Mediale retto recessione da solo può migliorare le enoftalmo e superamento verticali in adduzione, in parte limitando l’adduzione dell’occhio. Tuttavia, di solito sono necessari ulteriori misure per gestire adeguatamente questi problemi se sono gravi. Per ridurre o eliminare la faccia turn efficace, recessione deve essere maggiore di quella normalmente eseguita su un muscolo retto mediale, spesso nell’intervallo di 8-10 mm, misurata dall’inserzione originale.

recessione standard o una tecnica di blocco-back possono essere utilizzati; questo può ridurre la difficoltà della procedura quando è necessaria una grande recessione.Quando è presente clinicamente significativa restrizione meccanica a causa di contrattura o fibrosi del muscolo retto mediale, una parte relativamente piccola recessione è in genere sufficiente. Un grande recessione può facilmente paralizzare un muscolo fibrotico, che ha spesso proprietà contrattili che sono quasi come gravemente compromessa come le sue proprietà elastiche.

Per gli adulti con limitazione meccanica del muscolo retto mediale, tecniche di regolabile-sutura recessione è utile per trovare il miglior compromesso tra un adeguato sollievo del volto turno e adduzione paralizzato.

Recessione del controlaterale muscolo retto mediale oltre al ipsilaterale muscolo retto mediale può essere eseguita in casi in cui il paziente ha primaria esotropia posizione superiore a 20 diottrie e contrassegnati co-contrazione del muscolo retto laterale, come mostrato dalla adduzione limitata, massiccia retrazione, o ridotto adduzione velocità saccadici.

Incasso controlaterale muscolo retto mediale può consentire una diminuzione recessione del ipsilaterale muscolo retto mediale. Tuttavia, millimetro per millimetro, questa procedura è meno efficace di quanto lo sia in esotropia concomitante perché è un tentativo di trattare grandi deviazioni secondario. Il omolaterale mediale retto recessione ancora deve essere sufficiente per permettere sequestro dell’occhio omolaterale ad almeno linea mediana; tuttavia, l’aggiunta di un controlaterale recessione retto mediale, indipendentemente dalle dimensioni, non può correggere la faccia turn. Recessione del controlaterale muscolo retto mediale può anche ridurre il rischio a lungo termine di contrattura del muscolo retto mediale omolaterale, riducendo la sua innervazione tonico (legge Hering).

Attuazione dei muscoli retti verticale ad una posizione adiacente al retto laterale, con o senza recessione del retto mediale omolaterale, è stato suggerito come un mezzo per correggere la esotropia posizione primaria, di migliorare sequestro, e di allargare il campo di unico binocolo visione.

Questa procedura può fornire una migliore rapimento di quella possibile con la sola recessione mediale retto. Tuttavia, è più difficile da realizzare rispetto alla altra procedura; essa può esacerbare retrazione, upshoot o downshoot; è possibile creare nuove deviazioni verticali; e, soprattutto negli adulti in cui mediale retto recessione viene eseguita contemporaneamente, posa qualche rischio di ischemia segmento anteriore. Questa procedura dovrebbe probabilmente essere considerato solo come trattamento primario dei pazienti senza sequestro a tutti, per quelli con un minimo di retrazione, e per chi non upshoot o downshoot.

Exodeviation in posizione primaria con una faccia allontanarsi dal lato dell’occhio colpita è una presentazione rara di DS. In questo caso, il turno faccia è trattata con recessione ipsilaterale muscolo retto laterale. Nei pazienti che hanno sia exotropia posizione primario e un upshoot o downshoot marcata, una recessione retto laterale è di solito combinata con una misura: o una procedura di Y-splitting supplementare o una fissazione posteriore di sutura-per ridurre al minimo sbandamento del muscolo retto laterale in tutto il mondo .

Recessione del muscolo retto laterale è anche efficace nel ridurre il upshoot o downshoot durante l’adduzione quando è causa di sbandamento di un retto laterale stretto, specialmente se è combinato con la recessione del retto mediale.Recessione del muscolo retto laterale solo migliora la retrazione con adduzione un po ‘. Tuttavia, le grandi recessioni (10-12 mm) di entrambi i muscoli retti mediale e laterale dell’occhio omolaterale sono efficaci, in particolare quando enoftalmo in posizione primaria è un importante denuncia. Come con le recessioni retto mediale, recessioni dei muscoli retti laterali dovrebbero essere diminuite quando la restrizione del muscolo retto laterale è clinicamente significativo.

Co-contrazione dei muscoli retti mediale e laterale sul tentato di adduzione può causare un notevole upshoot o downshoot dell’occhio. Questo effetto è attribuito sideslip di un retto laterale stretta sul globo (fattori meccanici) nella maggior parte dei casi.

La procedura di Y-splitting si traduce in modo efficace in un inserimento retto laterale ampio che stabilizza la sua posizione e gli impedisce di lanciare superiormente o inferiormente il mondo, eliminando o riducendo notevolmente il upshoot o downshoot dell’occhio colpito nel tentativo di adduzione. La procedura Y-splitting può essere combinato con una recessione moderata del muscolo retto laterale, in particolare se esiste associata posizione exotropia primaria.

Il posizionamento di una sutura di fissaggio posteriore sul muscolo retto laterale può prevenire efficacemente lo slittamento del ventre muscolare il mondo. Questo può essere utilizzato quale procedura alternativa per trattare upshoots e downshoots. Come per la procedura Y-splitting, posteriore sutura fissaggio può essere combinato con una recessione retto laterale quando appropriato.

Oltre ai fattori meccanici di cui sopra, i fattori di innervazione, presumibilmente aberranti co-contrazione del muscolo retto verticale o muscoli obliqui inferiori, può contribuire ad un upshoot o downshoot in alcuni pazienti con DS. Quando deviazione verticale in posizione primaria è clinicamente significativo, intervento chirurgico sul muscolo retto orizzontale da sola in genere non risolve il problema in modo adeguato, ed è necessaria la recessione del competente muscolo retto verticale. Il upshoot in adduzione che spesso si vede in DS ha qualche somiglianza con inferiori overaction obliqua, ma inferiori procedure di indebolimento oblique di solito sono inefficaci nel correggere il problema.

Risultati aspettati

Orizzontale recessione muscolare elimina riferito il turno volto nel 79% dei pazienti e riduce sostanzialmente il turno volto nella maggior parte dei pazienti rimanenti. In un paziente con DS esotropic, la recessione del ipsilaterale muscolo retto mediale di solito fornisce un modesto miglioramento in abduzione se alcuni sequestro oltre la linea mediana era presente prima dell’intervento; Tuttavia, questo miglioramento viene spesso a scapito di una certa riduzione di adduzione. Il campo di visione binoculare singola è spostato includere posizione primaria ma rimane relativamente invariata in dimensioni.

Al contrario, se il paziente non ha sottrazione oltre la linea mediana prima dell’intervento chirurgico, mediale retto recessione che è sufficientemente elevata da evitare il esotropia posizione primaria e faccia ruotare limitazione sostanziale adduzione fornendo poco o nessun miglioramento in abduzione.

La dimensione del campo di visione binoculare singola può essere ridotto nelle circostanze appena descritte, anche se l’aggiunta di un controlaterale recessione retto mediale, possibilmente con una procedura Faden, può ridurre o eliminare la riduzione. retto verticale trasposizione può fornire migliorare abduzione e ampliato il campo di singola visione binoculare, in particolare in pazienti con problemi con questi ultimi. Tuttavia, non sono stati condotti studi per confrontare direttamente l’efficacia di trasposizione con quella di unilaterale o bilaterale recessione retto mediale.

Quando sono dovute a fattori meccanici, upshoots e downshoots di solito può essere ridotto o eliminato in maniera soddisfacente eseguendo Y-splitting, la fissazione posteriore, o grandi recessioni dei due muscoli retti orizzontali omolaterali. Al contrario, quando il upshoot o downshoot è dovuta a fattori di innervazione, opportuno recessione del muscolo retto verticale elimina la deviazione verticale in posizione primaria, ma alcuni deviazione verticale rimane solitamente quando l’occhio è addotto. Le grandi recessioni di entrambi i muscoli retti orizzontali di solito forniscono la correzione soddisfacente della enoftalmo in posizione primaria, ma alcuni retrazione in adduzione rimane.

complicazioni

Undercorrection del primario posizione esotropia e la faccia sua volta probabilmente è il risultato avverso più comune dopo il trattamento chirurgico dei DS, soprattutto quando i chirurghi usano quantità di recessione tipico della loro esperienza nel trattamento esotropia concomitante.

Undercorrection può essere evidente nel periodo post-operatorio immediato, o la faccia sua volta può riapparire anni dopo quello che inizialmente sembrava essere un buon risultato. La faccia sua volta è presumibilmente dovuto alla contrattura del muscolo retto mediale omolaterale.

Undercorrection possono essere gestiti mediante trasposizione retto verticale o mediante la ripetizione di recessione del muscolo retto mediale, se la recessione iniziale era relativamente piccolo (<8 mm). Ripetere la recessione del retto mediale è necessario se il test produzione passivo indica ancora restrizione.

Con le grandi recessioni necessario trattare DS, ipercorrezione si verifica di tanto in tanto. Il trattamento di questo exotropia secondaria consiste di avanzamento del incasso muscolo retto mediale o recessione del muscolo retto laterale, in particolare se duzioni passivi indicano tenuta dei muscoli retti laterali.

Nuove deviazioni verticali possono derivare da trasposizione retto verticale. Questa condizione viene trattata con (1) dissezione (che comporta notevoli tessuto cicatriziale) e recessione appropriato trasposto muscolo retto verticale nell’occhio omolaterale, in particolare se duzioni passivi verticali sono positivi, oppure (2) recessione appropriato muscolo retto verticale l’occhio controlaterale.

Prognosi

La prognosi della chirurgia non è buona; Pertanto, è meglio evitare l’intervento chirurgico se i pazienti hanno una qualche forma di visione binoculare.

Educazione del paziente

I pazienti devono essere insegnato a imparare qualche forma di inclinazione della testa e della formazione ortottica di avere qualche visione binoculare.

References

1. Sinclair WW. Abnormal associated movements of the eyelids. Ophthalmol Rev . 1895. 14:307.

2. Bahr K. Vorstellung eines Falles von eigenartiger Muskelanomalie eines Auges Ber Dtsch. Ges Opthalmol. 1896. 25:334.

3. Stilling J. Bergmann JF, ed. Untersuchungen uber die Entstehung der Kurzsichtigkeit . Wiesbaden; 1887. 13.

4. Turk S. Bemerkungen zu einem Falle von Retraction des Auges. Cbl Pract Augenheilk . 1899. 23:14.

5. Wolff J. The occurrences of retraction movements of the eyeball together with congenital defects in the external ocular muscles. Arch Ophthalmol . 1900. 29:297.

6. Duane A. Congenital deficiency of abduction, associated with impairment of adduction, retraction movements, contraction of the palpebral fissure and oblique movements of the eye. 1905. Arch Ophthalmol . 1996 Oct. 114(10):1255-6; discussion 1257. [Medline] .

7. Brown HW. Congenital structural anomalies of the muscles. Allen JH, ed. Strabismus Ophthalmic Symposium 11 . St. Louis: CV Mosby Co; 1958. 391.

8. Lyle TK, Bridgeman GJO. Worth and Chavasse’s Squint. The Binocular Reflexes and the Treatment of Strabismus . 9th ed. London: Bailliere Tindall and Cox; 1959. 251-5.

9. Malbran J. Estrabismos y paralysis. Clinica y terapeutica, Buenos Aires. Editorial Oftalmologia . 1949. 627.

10. Huber A. Electrophysiology of the retraction syndromes. Br J Ophthalmol . 1974 Mar. 58(3):293-300.[Medline] .

11. Engle E. The genetics of strabismus: Duane, Moebius, and fibrosis syndromes. Traboulis E, ed. Genetic Diseases of the Eye: A Textbook and Atlas . New York: Oxford University Press; 1998. 477-512.

12. Kekunnaya R, Gupta A, Sachdeva V, Krishnaiah S, Rao BV, Vashist U, et al. Duane Retraction Syndrome: Series of 441 Cases. J Pediatr Ophthalmol Strabismus . 2011 Nov 8. 1-6. [Medline] .

13. Kirkham TH. Anisometropia and amblyopia in Duane’s syndrome. Am J Ophthalmol . 1970 May. 69(5):774-7. [Medline] .

14. Maruo T, Kusota N, Arimoto H, Kikuchi R. Duane’s syndrome. Jap J Ophthalmol . 1979. 23:453.

15. Tredici TD, von Noorden GK. Are anisometropia and amblyopia common in Duane’s syndrome?. J Pediatr Ophthalmol Strabismus . 1985 Jan-Feb. 22(1):23-5. [Medline] .

16. von Noorden GK. Recession of both horizontal recti muscles in Duane’s retraction syndrome with elevation and depression of the adducted eye. Am J Ophthalmol . 1992 Sep 15. 114(3):311-3. [Medline] .

17. Duane TD, Schatz NJ, Caputo AR. Pseudo-Duane’s retraction syndrome. Trans Am Ophthalmol Soc .1977. 74:122-32. [Medline] .

18. Hoyt WF, Nachtigaller H. Anomalies of ocular motor nerves. Neuroanatomic correlates of paradoxical innervation in Duane’s syndrome and related congenital ocular motor disorders. Am J Ophthalmol . 1965 Sep. 60(3):443-8. [Medline] .

19. Matteucci P. 1 dufetti congeniti di abduzione (congenital abduction deficiency) con particolare riguardo alla patogenesi. Rass Ital Ottallmol . 1946. 15:345.

20. Miller NR, Kiel SM, Green WR, Clark AW. Unilateral Duane’s retraction syndrome (Type 1). Arch Ophthalmol . 1982 Sep. 100(9):1468-72. [Medline] .

21. Merino P, Merino M, Gómez De Liaño P, Blanco N. Horizontal rectus surgery in Duane syndrome. Eur J Ophthalmol . 2011 Jun 23. [Medline] .

22. Pineles SL, Rosenbaum AL, Kekunnaya R, Velez FG. Medial rectus recession after vertical rectus transposition in patients with esotropic Duane syndrome. Arch Ophthalmol . 2011 Sep. 129(9):1195-8.[Medline] .

23. Alexandrakis G, Saunders RA. Duane retraction syndrome. Ophthalmol Clin North Am . 2001 Sep. 14(3):407-17. [Medline] .

24. Appukuttan B, Gillanders E, Juo SH, Freas-Lutz D, Ott S, Sood R, et al. Localization of a gene for Duane retraction syndrome to chromosome 2q31. Am J Hum Genet . 1999 Dec. 65(6):1639-46. [Medline] .

25. Bagheri A, Repka MX. Association of Duane retraction syndrome and Brown syndrome. J Pediatr Ophthalmol Strabismus . 2005 Jul-Aug. 42(4):235-7. [Medline] .

26. Bremer JL. Recurrent branches of abducens nerve in human embryos. Am J Anat . 1921. 28:371.

27. Britt MT, Velez FG, Velez G, Rosenbaum AL. Vertical rectus muscle transposition for bilateral duane syndrome. J AAPOS . 2005 Oct. 9(5):416-21. [Medline] .

28. Campos E. Strabismus and ocular motility disorders. Proceedings of the Sixth Meeting of the International Strabismological Association . Surfer’s Paradise, Australia: MacMillan Press; 1990. 221-235.

29. Carlson MR, Jampolsky A. An adjustable transposition procedure for abduction deficiencies. Am J Ophthalmol . 1979 Mar. 87(3):382-7. [Medline] .

30. Chew CK, Foster P, Hurst JA, Salmon JF. Duane’s retraction syndrome associated with chromosome 4q27-31 segment deletion. Am J Ophthalmol . 1995 Jun. 119(6):807-9. [Medline] .

31. Chua B, Johnson K, Donaldson C, Martin F. Management of Duane retraction syndrome. J Pediatr Ophthalmol Strabismus . 2005 Jan-Feb. 42(1):13-7; quiz 45-6. [Medline] .

32. Cross HE, Pfaffenbach DD. Duane’s retraction syndrome and associated congenital malformations. Am J Ophthalmol . 1972 Mar. 73(3):442-50. [Medline] .

33. Cullen P, Rodgers CS, Callen DF, Connolly VM, Eyre H, Fells P, et al. Association of familial Duane anomaly and urogenital abnormalities with a bisatellited marker derived from chromosome 22. Am J Med Genet . 1993 Nov 1. 47(6):925-30. [Medline] .

34. de Decker W. Kestenbaum transposition operation for treatment of the Duane I retraction syndrome. Trans Ophthalmol Soc UK . 1980. 100(4):479-82. [Medline] .

35. DeRespinis PA, Caputo AR, Wagner RS, Guo S. Duane’s retraction syndrome. Surv Ophthalmol . 1993 Nov-Dec. 38(3):257-88. [Medline] .

36. Diamond G. Esotropia. Yanoff M, Duker JS. Ophthalmology . Philadelphia: Mosby; 1999. 6.6.1-6.6.8.

37. Ferrell RL, Jones B, Lucas RV Jr. Simultaneous occurrence of the Holt-Oram and the Duane syndromes. J Pediatr . 1966 Oct. 69(4):630-4. [Medline] .

38. Glaser JS, Bachynski B. Congenital motor and sensory anomalies. Glaser JS. Neuroophthalmology . 2nd ed. Philadelphia: JB Lippincott Co; 1990. 419-435.

39. Gobin MH. Surgical management of Duane’s syndrome. Br J Ophthalmol . 1974 Mar. 58(3):301-6.[Medline] .

40. Goldstein JH, Sacks DB. Bilateral Duane’s syndrome. J Pediatr Ophthalmol . 1977 Jan-Feb. 14(1):12-7.[Medline] .

41. Gourdeau A, Miller N, Zee D, Morris J. Central ocular motor abnormalities in Duane’s retraction syndrome.Arch Ophthalmol . 1981 Oct. 99(10):1809-10. [Medline] .

42. Hotchkiss MG, Miller NR, Clark AW, Green WR. Bilateral Duane’s retraction syndrome. A clinical-pathologic case report. Arch Ophthalmol . 1980 May. 98(5):870-4. [Medline] .

43. Isenberg S, Urist MJ. Clinical observations in 101 consecutive patients with Duane’s retraction syndrome.Am J Ophthalmol . 1977 Sep. 84(3):419-25. [Medline] .

44. Jay WM, Hoyt CS. Abnormal brain stem auditory-evoked potentials in Stilling-Turk-Duane retraction syndrome. Am J Ophthalmol . 1980 Jun. 89(6):814-8. [Medline] .

45. Johnson LV. Adherence syndrome: Pseudoparalysis of the lateral or superior rectus muscles. Arch Ophthalmol . 1950. 44:870.

46. Kawano K, Fujita S. Duane’s retraction syndrome associated with morning glory syndrome. J Pediatr Ophthalmol Strabismus . 1981 Jan-Feb. 18(1):51-4. [Medline] .

47. Kirkham TH. Duane’s syndrome and familial perceptive deafness. Br J Ophthalmol . 1969 May. 53(5):335-9. [Medline] .

48. Kohlhase J, Chitayat D, Kotzot D, Ceylaner S, Froster UG, Fuchs , et al. SALL4 mutations in Okihiro syndrome (Duane-radial ray syndrome), acro-renal-ocular syndrome, and related disorders. Hum Mutat .2005 Sep. 26(3):176-83. [Medline] .

49. Kowal VO, McKeown CA. Duane’s syndrome. Int Ophthalmol Clin . 1992. 32(1):51-62. [Medline] .

50. Kraft SP. A surgical approach for Duane syndrome. J Pediatr Ophthalmol Strabismus . 1988 May-Jun.25(3):119-30. [Medline] .

51. Kraft SP, O’Donoghue EP, Roarty JD. Improvement of compensatory head postures after strabismus surgery. Ophthalmology . 1992 Aug. 99(8):1301-8. [Medline] .

52. Kruger KE. [Contribution on the etiology of the Stilling-Turk-Duane syndrome]. Acta Ophthalmol (Copenh) .1969. 47(2):415-23. [Medline] .

53. Laughlin R. Hereditary paralysis of the abducens nerve. Am J Ophthalmol . 1937. 20:396.

54. MacDonald AL, Crawford JS, Smith DR. Duane’s Retraction Syndrome: an evaluation of the sensory status. Can J Ophthalmol . 1974 Oct. 9(4):458-62. [Medline] .

55. Mehel E, Quere MA, Lavenant F, Pechereau A. [Epidemiological and clinical aspects of Stilling-Turk-Duane syndrome]. J Fr Ophtalmol . 1996. 19(8-9):533-42. [Medline] .

56. Mein J, Trimble R. Diagnosis and Management of Ocular Motility Disorders . 2nd ed. Blackwells; 1991.

57. Molarte AB, Rosenbaum AL. Vertical rectus muscle transposition surgery for Duane’s syndrome. J Pediatr Ophthalmol Strabismus . 1990 Jul-Aug. 27(4):171-7. [Medline] .

58. Morad Y, Kowal L, Scott AB. Lateral rectus muscle disinsertion and reattachment to the lateral orbital wall.Br J Ophthalmol . 2005 Aug. 89(8):983-5. [Medline] .

59. Moster M. Paresis of isolated and multiple cranial nerves and painful ophthalmoplegia. Yanoff M, Duker JS. Ophthalmology . Philadelphia: Mosby; 1999. 11.16.1-11.16.12.

60. Nelson LB. Severe adduction deficiency following a large medial rectus recession in Duane’s retraction syndrome. Arch Ophthalmol . 1986 Jun. 104(6):859-62. [Medline] .

61. Noel LP, Clarke WN. Adduction deficiency following medial recti recession in Duane’s retraction syndrome.Case report. Arch Ophthalmol . 1987 Apr. 105(4):465. [Medline] .

62. O’Malley ER, Helveston EM, Ellis FD. Duane’s retraction syndrome — plus. J Pediatr Ophthalmol Strabismus . 1982 May-Jun. 19(3):161-5. [Medline] .

63. Okihiro MM, Tasaki T, Nakano KK, Bennett BK. Duane syndrome and congenital upper-limb anomalies. A familial occurrence. Arch Neurol . 1977 Mar. 34(3):174-9. [Medline] .

64. Otradovec J. [A bilateral Duane’s syndrome in a brain stem tumor]. Klin Monatsbl Augenheilkd . 1968. 153(5):686-91. [Medline] .

65. Parsa CF, Grant E, Dillon WP Jr, du Lac S, Hoyt WF. Absence of the abducens nerve in Duane syndrome verified by magnetic resonance imaging. Am J Ophthalmol . 1998 Mar. 125(3):399-401. [Medline] .

66. Pfaffenbach DD, Cross HE, Kearns TP. Congenital anomalies in Duane’s retraction syndrome. Arch Ophthalmol . 1972 Dec. 88(6):635-9. [Medline] .

67. Pieroni D. Goldenhar’s syndrome associated with bilateral Duane’s retraction syndrome. J Pediatr Ophthalmol . 1969. 6:16.

68. Pressman SH, Scott WE. Surgical treatment of Duane’s syndrome. Ophthalmology . 1986 Jan. 93(1):29-38. [Medline] .

69. Raab EL. Clinical features of Duane’s syndrome. J Pediatr Ophthalmol Strabismus . 1966. 23:64.

70. Ramsay J, Taylor D. Congenital crocodile tears: a key to the aetiology of Duane’s syndrome. Br J Ophthalmol . 1980 Jul. 64(7):518-22. [Medline] .

71. Rhee DJ, Pyfer MF. Pediatrics: strabismus syndromes. Rhee DJ, Pyfer MF. The Wills Eye Manual: Office and Emergency Room Diagnosis and Treatment of Eye Disease . 3rd ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins; 1999. 209-210.

72. Ro A, Chernoff G, MacRae D, Orton RB, Cadera W. Auditory function in Duane’s retraction syndrome. Am J Ophthalmol . 1990 Jan 15. 109(1):75-8. [Medline] .

73. Rogers GL, Bremer DL. Surgical treatment of the upshoot and downshoot in Duanes’ retraction syndrome.Ophthalmology . 1984 Nov. 91(11):1380-3. [Medline] .

74. Rosenbaum AL, Weiss SJ. Monozygotic twins discordant for Duane’s retraction syndrome. J Pediatr Ophthalmol Strabismus . 1978 Nov-Dec. 15(6):359-61. [Medline] .

75. Sato S. Electromyographic studies on Duane’s retraction syndrome. Report 1. Qualitative changes of action currents of extraocular muscles in ocular movements. Acta Soc Ophthalmol Jap . 1959. 63:228.

76. Saunders RA, Phillips MS. Anterior segment ischemia after three rectus muscle surgery. Ophthalmology .1988 Apr. 95(4):533-7. [Medline] .

77. Scott AB, Wong GY. Duane’s syndrome. An electromyographic study. Arch Ophthalmol . 1972 Feb. 87(2):140-7. [Medline] .

78. Shainberg M. Duane syndrome. Am Orthopt J . 2000.

79. Sprunger DT. Recession of both horizontal rectus muscles in Duane syndrome with globe retraction in primary position. J AAPOS . 1997 Mar. 1(1):31-3. [Medline] .

80. Strachan IM, Brown BH. Electromyography of extraocular muscles in Duane’s syndrome. Br J Ophthalmol .1972 Aug. 56(8):594-9. [Medline] .

81. Vincent C, Kalatzis V, Compain S, Levilliers J, Slim R, Graia F, et al. A proposed new contiguous gene syndrome on 8q consists of Branchio-Oto-Renal (BOR) syndrome, Duane syndrome, a dominant form of hydrocephalus and trapeze aplasia; implications for the mapping of the BOR gene. Hum Mol Genet . 1994 Oct. 3(10):1859-66. [Medline] .

82. von Noorden GK, Murray E. Up- and downshoot in Duane’s retraction syndrome. J Pediatr Ophthalmol Strabismus . 1986 Sep-Oct. 23(5):212-5. [Medline] .

83. Yuksel D, Optican LM, Lefevre P. Properties of saccades in duane retraction syndrome. Invest Ophthalmol Vis Sci . 2005 Sep. 46(9):3144-51. [Medline] .

84. Zhang F. Clinical features of 201 cases with Duane’s retraction syndrome. Chin Med J (Engl) . 1997 Oct. 110(10):789-91. [Medline] .

(22)Sindrome di Marfan; MFS

titoli alternativi; simboli

Sindrome di Marfan, TIPO I; MFS1

I rapporti fenotipo-GeneI rapporti fenotipo-GeneLuogoFenotipoFenotipo
Numero MimEredità In Corso)Fenotipo Chiave MappaturaGene / LocusGene / Locus
Numero MIM15q21.1Sindrome Di Marfan154700Anno Domini3Fbn1134797

La sindrome di Marfan è una patologia autosomica dominante (MIM/OMIM 154700) che colpisce il tessuto connettivo ^[1]. Dal momento che tutti gli organi contengono tessuto connettivo, le manifestazioni della sindrome di Marfan interessano molte parti del corpo, specialmente il sistema scheletrico, gli occhi, ilcuore e i vasi sanguigni, i polmoni e le membrane fibrose che ricoprono il cervelloe la colonna vertebrale. Il termine deriva dal nome del pediatra francese Antoine Marfan.E’un disturbo ereditario del tessuto connettivo fibroso, che mostra un sorprendente pleiotropismo ed una variabilità clinica. Le caratteristiche cardinali si verificano in 3 sistemi – scheletrico, oculare, e cardiovascolare (McKusick, 1972 ; Pyeritz e McKusick, 1979 ; Pyeritz, 1993 ). Condivide le caratteristiche che si sovrappongono con aracnodattilia congenita contratturale ( 121050 ), che è causata da una mutazione nel gene FBN2 (612.570 ).

Gray e Davies (1996) ha dato una revisione generale. Hanno pubblicato curve di sopravvivenza di Kaplan-Meier per una coorte di pazienti con sindrome di Marfan britannica che dimostrano una maggiore sopravvivenza nelle femmine che nei maschi; un risultato simile era stata riportata da Murdoch et al. (1972) e da Silverman et al. (1995) . Gray e Davies (1996) ha inoltre proposto una scala di classificazione per il confronto clinico dei pazienti con sindrome di Marfan. Gli autori hanno fornito criteri per ogni grado e hanno suggerito l’utilizzo uniforme di queste scale può facilitare correlazioni clinicomolecular.

Manifestazioni

https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/3/31/Lens_marfan.gif/220px-Lens_marfan.gif

Ectopia lentis in un caso di persona affetta da sindrome di Marfan

Lo spettro delle manifestazioni della sindrome è molto ampio e diversificato: mentre per alcuni pazienti la diagnosi è immediata e precoce, per quei soggetti invece per i quali solo alcuni dei sintomi sono presenti la diagnosi è difficoltosa. Solo un’indagine geneticapuò in definitiva garantire una diagnosi precisa per queste persone che, paradossalmente, sono quelle più a rischio.^[2]

Le manifestazioni oculari sono fondamentalmente caratterizzate dal dislocamento delcristallino (chiamato anche ectopia lentis) e dalla sferofachia ^[3], spesso presente nelle forme diagnosticate in età infantile e da problemi della retina, come il distacco.^[2]Recenti studi hanno dimostrato che la dislocazione del cristallino è un segno estremamente peculiare nei pazienti Marfan, in quanto nel 90-95% dei casi esso è correlato proprio a questa sindrome. Il cristallino risulta in genere sublussato, e questa anomalia causa molto spesso vizi di rifrazione (tra i quali il più frequente è una miopia spesso molto forte, ma si possono riscontrare anche presbiopia, ipermetropia e

astigmatismo). La miopia, aumento della lunghezza assiale globo, planarità della cornea, e la sublussazione delle lenti (ectopia del cristallino) sono risultati oculari (Pyeritz e McKusick, 1979 ). Dei 573 pazienti con sindrome di Marfan,Izquierdo et al. (1994) ha rilevato che 110 (19,2%) avevano strabismo;exotropia verificato in 67 (11,7%), esotropia in 12 (2,1%), deviazioni verticali in 8 (1,4%), e primaria inferiore overaction muscolo obliquo a 3 (0,5%).

https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/b/ba/Marfan_wrist.tiff/lossy-page1-220px-Marfan_wrist.tiff.jpg

Mano di una persona afflitta da aracnodattilia, caratteristica spesso legata alla sindrome di Marfan

Nelle manifestazioni muscolo – scheletriche, ciò che più colpisce è l’altezza dei pazienti, che sono più alti della media dei coetanei, e spesso sviluppano (soprattutto durante l’adolescenza) segni di magrezza eccessiva. Un’altra caratteristica è la lunghezza e forma affusolata delle dita, che viene chiamata aracnodattilia ed è riconoscibile dalsegno del pollice (l’intera unghia del pollice flesso verso il palmo della mano oltrepassa il bordo ulnare) e dal segno del polso (l’estremità del mignolo e del pollice di una stessa mano riescono a sovrapporsi facendo il giro attorno al polso dell’altro braccio); l’aracnodattilia, che tende a causare un’ipermobilità delle dita, è legata alla lassitàgeneralizzata dei legamenti ^[2]. petto deformità anteriore, da lieve a moderata lassità articolare, deformità della colonna vertebrale (scoliosi e lordosi toracica), e una stretta, palato ogivale con affollamento dei denti sono frequenti le caratteristiche scheletriche.Sponseller et al. (1995) hanno valutato deformità della colonna vertebrale in 113 pazienti con sindrome di Marfan, 82 dei quali erano immaturità scheletrica. La scoliosi è stato trovato in 52 dei 82 pazienti, con uguale prevalenza per i due sessi. La porzione toracica della curva è convessa verso destra in tutti ma 2 pazienti.

Westling et al. (1998) quantificata la morfologia cranio-facciale attraverso la valutazione di calchi dentali e teleradiografie laterali in 76 pazienti Marfan.Circa il 70% dei pazienti è stata deferita per il trattamento ortodontico, soprattutto a causa dei denti affollati o estrema dell’overjet mascellare (overbite). L’aspetto della volta palatina, denti affollati, e overbite sono stati illustrati.

Prolasso della valvola mitrale, rigurgito mitralico, la dilatazione della radice aortica e insufficienza aortica sono caratteristiche cardiovascolari. Il principale complicazioni cardiovascolari in pericolo la vita – aneurisma dell’aorta e la dissezione aortica – sono stati riportati in singoli casi di Baer et al. (1943) e Etter e Glover (1943) . Circa un terzo delle persone colpite hanno prolasso della valvola mitrale, l’allargamento della radice aortica, o sia l’ecocardiografia, nonostante normali risultati auscultatorie all’esame cardiaco ( Brown et al., 1975 ; Pyeritz e McKusick 1979 ).

L’apparato cardiovascolare comprende delle alterazioni talora molto gravi: l’occorrenza di una dissecazione dell’aorta non è rara. Mentre un paziente diagnosticato sarà seguito durante tutta l’evoluzione della malattia e quindi monitorato con ecocardiogramma per le sue eventuali modifiche delle misure aortiche (e, nel caso, operato prima che si arrivi alla dissecazione), le persone che non ricevono una diagnosi rischiano di essere colpite improvvisamente dalla patologia aortica con conseguenze spesso drammatiche.^[2]

Da ricordare l’insufficienza della valvola mitrale e della tricuspide, talora dovute al prolasso dei lembi, talora alla rottura delle corde tendinee.^[2]

Altre manifestazioni comuni o peculiari comprendono distensae strie, vesciche polmonari (che predispongono alla pneumotorace spontaneo), e cisti aracnoidea spinali o diverticoli ( Weir 1973 , Newman e Tilley 1979 ; . Cilluffo ed altri, 1981 ). Con TC, Pyeritz et al. (1988) trovarono allargamento del canale spinale lombosacrale (ectasia durale) in 36 di 57 pazienti con la sindrome di Marfan e in nessuno dei 57 pazienti di controllo non Marfan per età e sesso. Gravi cambiamenti erano presenti in 13 pazienti, 2 dei quali avevano associati segni neurologici, e inclusi meningoceli o erosione quasi totale di un peduncolo.

Yellin et al. (1991) descrissero un padre e 2 figli con più e bilaterali episodi di pneumotorace.

Fattori et al. (1999) hanno studiato la frequenza di ectasia durale nella sindrome di Marfan, questa funzione essendo stato classificato come un importante criterio diagnostico da Beighton et al. (1988) e De Paepe et al.(1996) . studi di risonanza magnetica della toracica aorta e lombosacrale della colonna vertebrale sono stati eseguiti in 83 pazienti con sindrome di Marfan; 12 pazienti erano di età inferiore ai 18 anni. Il gruppo di controllo era costituito da 100 individui che hanno subito la risonanza magnetica della colonna lombare per indicazioni cliniche di routine; nessuno di loro aveva eventuali cause di ectasia durale. Ectasia durale è stato identificato in 76 (92%) pazienti e nessuno del gruppo di controllo. La gravità della ectasia durale era correlata all’età; la media (SD) età dei pazienti con lieve ectasia durale aveva 26 anni (14), mentre quella di quelli con malattia grave (meningocele) era di 36 anni (9) (p = 0,038). Ectasia durale era presente in 11 dei 12 pazienti di età inferiore ai 18 anni. Nessuna associazione è stata trovata tra la dilatazione aortica e ectasia durale.

Ahn et al. (2000) ha studiato ectasia durale in 32 volontari con sindrome di Marfan, come diagnosticato dai criteri di Ghent ( De Paepe et al., 1996 ). Essi hanno concluso che la risonanza magnetica e TC diagnosticati ectasia durale con elevata specificità e sensibilità, e ha suggerito i criteri per la diagnosi in pazienti adulti Marfan.

Van den Berg et al. (1996) intervistati 135 pazienti con sindrome di Marfan e trovato nessuno che ha presentato con l’aneurisma intracranico sintomatico.

Morse et al. (1990) riportarono esperienza con 22 bambini gravemente colpiti nel quale era stata fatta la diagnosi della sindrome di Marfan nei primi 3 mesi di vita e ha esaminato i casi di 32 bambini precedentemente riportati. Hanno sottolineato che gravi anomalie cardiache e contratture congenite possono essere presenti alla nascita. I casi più colpite sembrano essere dovuta ad una mutazione sporadica; casi familiari hanno manifestazioni più lievi, che li rendono più difficili da rilevare durante l’infanzia.

Buntinx et al. (1991) descrissero una grave sindrome di Marfan in un neonato con la dilatazione aortica e insufficienza della valvola cardiaca che è morto di insufficienza cardiaca a 20 ore di vita. Cardiomegalia e la dilatazione aortica erano stati notati al di gestazione di 35 settimane mediante ecografia di routine. Mentre la presenza di contratture in forma neonatale grave sollevato una domanda circa la distintività di Sindrome di Beals (CCA; 121050 ) da sindrome di Marfan, CCA ora è stato collegato al gene che codifica fibrillin-2 ( 612.570 ) sul cromosoma 5. Le contratture tendono a risolvere con il tempo.

Hanseus et al. (1995) ha descritto un caso molto simile a quello di Buntinx et al. (1991) : una neonata con estrema cardiomegaly scoperto da ecografia fetale a 34 settimane di gestazione. La ragazza è morta all’età di 10 ore.L’esaminazione postmortem mostrava lesioni cardiovascolari tipiche della sindrome di Marfan. Studi di immunofluorescenza di colture di fibroblasti dal paziente ha mostrato una diminuzione quantità di fibrillina immunostained, sostenendo la diagnosi clinica della sindrome di Marfan grave. Ruiz et al. (1996) ha descritto la dissezione acuta dell’aorta in una bambina di 5 anni con sindrome di Marfan. La riparazione chirurgica ha avuto successo. Il padre del paziente aveva la sindrome di Marfan con precedente intervento chirurgico per dissezione aortica. La madre ha fatto la diagnosi di dissezione acuta a sua figlia.

La sindrome trisomia 8 ( Pai et al., 1979 ) simula la sindrome di Marfan nelle sue caratteristiche scheletriche. Tuttavia, non mostra le caratteristiche oculari e aortiche della sindrome di Marfan e Mostrano pieghe inusuali delle palme e le suole e ritardo mentale che non si trovano nella sindrome di Marfan. La maggior parte, se non tutti, i casi di trisomia 8 sono stati mosaico, così contabili per le manifestazioni relativamente lievi di trisomia di un grande cromosoma. James e Jacobs (1996) determinato l’origine dei genitori in 8 casi di trisomia costituzionale 8. In tutti i 4 casi di aborto spontaneo, il cromosoma supplementare era materna di origine e non vi era evidenza di nullichiasmate meiosi I come base della trisomia. Al contrario, tutti e 4 i casi di trisomia liveborn 8 studiato sembravano essere sorti da un meccanismo coerente con il guadagno mitotico postzygotic del cromosoma in più, un meccanismo coerente con mosaicismo.

In un sondaggio di adulti displasie scheletriche genetica nel Museo di Anatomia Patologica a Vienna, Beighton et al. (1993) nella foto lo scheletro di un uomo che è morto di tubercolosi polmonare, all’età di circa 35 anni.Una valutazione dettagliata dello scheletro era stato pubblicato in letteratura patologia nel 1904 come esempio di macrosomia. L’altezza è di 191 cm, la lunghezza mano era di 20 cm, ed il rapporto segnale / rumore segmento inferiore del segmento superiore era 0.82. La diagnosi era chiaramente la sindrome di Marfan.

Cistulli e Sullivan (1995) hanno suggerito che la sindrome di Marfan è associata ad una elevata prevalenza di apnea ostruttiva del sonno. Hanno misurato superiori pressioni di chiusura delle vie aeree durante il sonno in 12 pazienti e 6 per età, altezza, peso e controlli appaiati. apnea ostruttiva del sonno è stato trovato in 10 dei pazienti. Tutti i 12 pazienti con la sindrome di Marfan, tra cui il 2 senza apnea ostruttiva del sonno, hanno dimostrato una maggiore collapsibility delle vie aeree superiori durante il sonno. Al contrario, solo 2 soggetti di controllo hanno dimostrato chiusura delle vie aeree superiori, e che solo a pressioni di aspirazione significativamente più elevati. Verbraecken et al. (1995) riportarono sindrome ipopnea ostruttiva del sonno in una donna di 35 anni che aveva la sindrome di Marfan. Essi hanno osservato che ‘tali risultati non sono evidenti perché i pazienti Marfan hanno un peso piuttosto basso e un collo alto e snello.’ Si presume che un aumento lassità della parete faringea era responsabile della complicazione.

Verbraecken et al. (2003) descrissero un paziente con sindrome di Marfan e coesistenti ipopnea ostruttiva del sonno e malattia polmonare restrittiva, complicato da insufficienza respiratoria. Il successo del trattamento con nasale intermittente a pressione positiva delle vie aeree e ossigeno sembrava ‘attenuare’ la progressiva dilatazione della radice aortica, ma non ha invertito esso. Verbraecken et al. (2003) ipotizzarono che una diminuzione della pressione intratoracica notturni potrebbe almeno in parte spiegare l’osservazione.

Murdoch et al. (1972) ha riferito che durata della vita nei pazienti affetti da sindrome di Marfan è notevolmente ridotto e che la maggior parte morti sono cardiovascolare. Silverman et al. (1995) riportato uno studio di sopravvivenza in 417 pazienti da 4 centri di riferimento con una diagnosi definitiva della sindrome di Marfan. Essi hanno concluso che l’aspettativa di vita era aumentato più del 25% dal 1972 e ha suggerito che le ragioni per l’aumento potrebbero includere (1) un miglioramento complessivo della speranza di vita della popolazione; (2) i benefici derivanti dalla chirurgia cardiovascolare; (3) una maggiore proporzione di casi lievi a causa di aumento della frequenza di diagnosi; e (4) terapia medica, tra cui beta-bloccanti.

Grigio et al. (1998) hanno studiato 206 pazienti con sindrome di Marfan accertata attraverso la genetica cliniche in Galles e Scozia durante il periodo dal 1970 al 1990. La sopravvivenza media era di 53 anni per i maschi e 72 anni per le femmine. L’età media al momento della morte era 45,3 +/- 16,5 anni. La gravità è stato il miglior indicatore indipendente di sopravvivenza.Lo studio non è stato in grado di valutare l’efficacia dei beta-blocco.

Parida et al. (1997) descrissero un infante con la sindrome di Marfan neonatale e una grande ernia iatale / paraesofagea con pronunciato da reflusso gastroesofageo.

Whitelaw et al. (2004) riportarono 2 bambine non imparentati con la sindrome di Marfan neonatale e trabeculodysgenesis primaria; mutazioni FBN1 sono stati confermati in entrambi i casi.

Tekin et al. (2007) identificarono una mutazione eterozigote nel gene FBN1 (134.797 0,0046 ) in un bambino maschio con sindrome di Marfan neonatale.Due fratelli maggiori sono stati colpiti in modo simile, e tutti i 3 fratelli e sorelle sono morte in età da 2 a 4 mesi di insufficienza cardiorespiratoria.Mosaicismo per la mutazione è stata identificata nelle cellule somatiche e cellule germinali del padre clinicamente non affetti. Tekin et al. (2007)stabilirono che questa era il primo rapporto di sindrome di Marfan neonatale familiare.

Voermans et al. (2009) ha valutato 10 pazienti con sindrome di Marfan specificamente per le caratteristiche neuromuscolari. Quattro pazienti più anziani avevano debolezza muscolare, 5 avevano da lieve a moderata riduzione del senso delle vibrazioni, e tutti i pazienti anziani menzionati compromissione funzionale lieve rispetto ai controlli. studi neurofisiologici hanno mostrato neuropatia assonale a 4, e alterazioni miopatiche e neurologici in tutto. Imaging ha mostrato lombosacrale ectasia durale in 7 pazienti. Voermans et al. (2009) ha sottolineato che le caratteristiche neuromuscolari possono essere presenti in sindrome di Marfan, in particolare nei pazienti più anziani, e ha rilevato che ipoplasia muscolare e miopatia era stata riportata da Marfan se stesso come una caratteristica della sindrome.

Lundby et al. (2012) trovarono che 47 su 87 (54%) pazienti con sindrome di Marfan avevano ampliamento del tronco dell’arteria polmonare (30 mm o più) come determinato mediante risonanza magnetica o tomografia computerizzata. Di questi 47, il 15% non aveva alcun segno di malattia dell’aorta ascendente.

Stheneur et al. (2014) ha studiato 259 bambini che portavano una mutazione del gene FBN1 ed evasi criteri Ghent confrontandoli con 474 bambini con sindrome di Marfan non. Gli autori hanno scoperto che la prevalenza di caratteristiche scheletriche cambiato con l’invecchiamento: prevalenza di pectus deformità aumentato dal 43% allo 0 a 6 anni per 62% a 15 e 17 anni, i segni del polso è aumentata dal 28 al 67%, e scoliosi aumentato 16-59 %.Ipermobilità diminuito 67-47% e piede piatto è sceso 73-65% nello stesso intervallo di tempo. Striae aumentato 2-84%. La prevalenza di ectopia lentis rimasto stabile, variabile da 66 a 72%, simile alla dilatazione della radice aortica, che varia dal 75 all’80%. Quando si confrontano Marfan bambini con sindrome con i bambini con sindrome di Marfan non, altezza sembrava essere un criterio semplice e discriminante quando era maggiore di 3,3 deviazioni standard sopra la media. Ectopia del cristallino e la dilatazione aortica erano entrambi allo stesso modo discriminante. Stheneur et al.(2014) ha rilevato che la dilatazione aortica media è rimasta stabile durante il follow-up in questa popolazione sottoposti a terapia con beta-bloccanti.

Epidemiologia]

Si ritiene che in Italia circa 15.000 persone siano affette dalla sindrome di Marfan. Diversi personaggi storici ne sono stati indicati come probabilmente affetti: Abraham Lincoln, Charles de Gaulle, Niccolò Paganini, il faraone Akhenaton, Charles Maurice de Talleyrand-Périgord, Reinhard Heydrich.


Caratteristiche biochimiche
Un certo numero di anomalie delle proteine del tessuto connettivo o sostanza fondamentale è stato suggerito come base biochimica di questo disturbo ( Pyeritz e McKusick 1981 ). La prova è stata presentata per anomalie della struttura primaria collagene ( Byers et al. 1981 ) e reticolazione ( Boucek et al. 1981 ) e di sintesi di acido ialuronico ( Appel et al. 1979 ). Vedere 120160.0020 per la descrizione di una mutazione nel gene alfa-2 del collagene di tipo I in un caso di sindrome di Marfan atipica. Appel et al. (1979) hanno dimostrato che gli estratti privi di cellule di fibroblasti di Marfan hanno da 3 a 10 volte più ialuronico attività sintetasi acido che ha fatto preparati da fibroblasti normali. Nessun cambiamento nelle proprietà di questo enzima microsomiale trovato. In una famiglia finlandese in cui i membri di almeno 3 generazioni hanno mostrato la sindrome di Marfan in forma un po ‘atipico, Pulkkinen et al. (1987) trovarono prova suggerendo un difetto nella catena alfa-1 di tipo I procollagene. I fibroblasti dei pazienti hanno mostrato accumulo di idrossiprolina trizio marcato specifico per il collagene. Una banda supplementare comigrating con l’alfa-1 (I) collagen catena delle cellule di controllo potrebbe essere rilevato intracellulare. Pulkkinen et al. (1987) hanno suggerito che un difetto nel gene COL1A1 era difetto in questa famiglia. Risultati atipici in questa famiglia incluso il verificarsi di diversi nati morti e aborti spontanei. Mediante immunofluorescenza indiretta, Godfrey et al. (1990) hanno dimostrato una evidente carenza costante di fibre di elastina microfibrillare-associata in pelle di Marfan. Inoltre, non vi era accumulo carente di materiali fibrosi connessi in colture di fibroblasti di Marfan. Entrambe le serie di osservazioni sono state controllate con le osservazioni in soggetti normali e pazienti con altri disturbi ereditari del tessuto connettivo. In 3 famiglie, almeno 1 persona colpita in ciascuna delle 2 generazioni mostrato l’anomalia. In tutti i casi, l’anomalia di immunofluorescenza cosegregate con il fenotipo di Marfan e membri della famiglia affetti erano normali. I risultati diretti attenzione verso fibrillin, una glicoproteina della componente microfibrillare del sistema fibra elastica ( Hollister et al., 1985 ; . Sakai et al 1986 ). McGookey et al.(1990) hanno studiato la sintesi, la secrezione, e l’incorporazione di fibrillina nella matrice extracellulare da parte dei fibroblasti da 21 probandi con la sindrome di Marfan. I probandi suddivisi in 4 gruppi: (1) quelli le cui cellule sintetizzato circa la metà della quantità di fibrillina rispetto ai controlli, ma secreto proteina normalmente; (2) quelli le cui cellule sintetizzate le stesse quantità di fibrillina come cellule di controllo, ma secreto il fibrillin meno efficiente; (3) quelli le cui cellule sintetizzato e secreto fibrillin normalmente, ma non incorporare le molecole in matrice extracellulare; e (4) coloro nei quali è stato possibile rilevare alcuna anomalia in sintesi, la secrezione, o incorporazione della matrice. Studi familiari hanno mostrato che tutti gli individui affetti dalla stessa famiglia avevano lo stesso difetto biochimico; i membri della famiglia affetti non hanno mostrato alcun difetto biochimico. Gli autori hanno ipotizzato che fibrillina è la principale proteina candidato responsabile della sindrome di Marfan e che la maggior parte degli individui con sindrome hanno mutazioni che influenzano la sintesi, la secrezione, o matrice incorporazione della molecola. Nel rapporto completo, Milewicz et al. (1992) ha presentato studi di fibroblasti dermici da 26 pazienti. Le cellule da 7 pazienti sintetizzati circa la metà della normale quantità di fibrillina. Le cellule di altri 7 pazienti sintetizzati una normale quantità di fibrillina ma secreti proteina meno efficiente rispetto alle cellule di controllo. In altri 8 probandi, le cellule sintetizzato e secreto normale quantità di fibrillina ma la proteina è stata mal incorporati nella matrice extracellulare. In soli 4 probandi erano la sintesi e l’elaborazione di fibrillin indistinguibili da quelle in cellule di controllo. Superti Furga-et al. (1992) hanno studiato la sintesi di fibrillina e decorin nei fibroblasti in coltura di un paziente con sindrome di Marfan neonatale letale. Fibrillina immunoreattività nella matrice extracellulare era marcatamente ridotta e il pattern fibrillare era assente, nonostante normale quantità di fibrillina mRNA. Decorin mRNA, la sintesi, e immunoreattività sono stati ridotti nella matrice. Si sospetta che un difetto nel fibrillina era primario e che la sottoespressione di decorin era secondario. La combinazione, tuttavia, può portare alla grave fenotipo clinico. Vedere 125.255 per l’evidenza di anormalità nell’espressione della decorin nella sindrome di Marfan.


Eredità
Espressione variabile nella sindrome di Marfan è la regola, ma completa nonpenetrance non è stata definitivamente documentata. Circa un quarto delle persone affette nascono come nuove mutazioni; un effetto dell’età paterna è presente, in media, in casi sporadici. Capotorti et al. (1959)descrissero un italiano affini nel quale 16 membri di 3 generazioni hanno mostrato la sindrome di Marfan. Il gruppo di affini conteneva un caso di matrimonio tra cugini di primo grado affetti. Dei loro 9 figli, 4 sono stati colpiti, 1 era normale, 3 morti durante l’infanzia, e 1 era morto. Due dei 4 bambini viventi colpiti ha mostrato le manifestazioni più gravi rispetto a qualsiasi degli altri pazienti nel pedigree. Alcuni membri di questa sibship possono essere stati omozigoti per il gene Marfan. Homozygosity stato suggerito anche dalle famiglie riportata da Chemke et al. (1984) e Schollin et al. (1988) . Karttunen et al. (1994) hanno dimostrato che il bambino presumibilmente omozigote nella famiglia riportata daSchollin et al. (1988) è stato, infatti, un eterozigote composto. Il padre aveva una mutazione trp217-to-Gly in forma eterozigote, mentre la madre era eterozigoti per una sostituzione gly2627-to-arg e il bambino aveva ereditato due di queste mutazioni. Il neonato aveva la pelle più pieghe su tutto il corpo alla nascita; a 1 settimana di età, visita oculistica dimostrato lussazione bilaterale. Il bambino aveva arti lunghi e morì all’età di 4 mesi a causa di insufficienza cardiaca congestizia. Il padre aveva oculare, scheletrico, e sintomi cardiaci, nonché una storia familiare positiva; la madre aveva statura e la miopia e la madre era morta di una rottura di aneurisma aortico, all’età di 51 anni. Burgio et al. (1988) descrissero una bambina in cui l’espressione clinica della sindrome di Marfan era limitata principalmente al lato sinistro del corpo. Sublussazione della lente era presente solo sulla sinistra, e gli arti erano sostanzialmente più a sinistra.Gli autori hanno interpretato questi risultati come indicando mutazione postzygotic. Una condizione mosaico sono sorti come conseguenza di una mutazione somatica precoce colpisce 1 cellula su pochissimi, o può essere sorta attraverso una mutazione singolo filamento (half-cromatidi), che, dopo la prima divisione mitotica dello zigote, porterebbe a 1 cellula normale e 1 cella portando la mutazione ( Lenz 1975 ). HLA tipizzazione dei fibroblasti sembrava escludere chimerismo, cioè, l’origine della persona da 2 zigoti differenti, come il meccanismo. Le differenze tra i 2 lati del corpo sono state dimostrate in studi immunohistopathologic di microfibrille elastina-associato ( Hollister, 1988 ). Godfrey et al. (1990) , presentate nel pieno di questi risultati istopatologici e anche presentato una fotografia clinica del paziente che ha mostrato il più a lungo braccio sinistro e la gamba con arachnodactyly a sinistra. Steinmann (1996) ha richiamato l’attenzione di un possibile caso simile descritto come hemidolichostenomelia, o unilaterale dolicostenomelia, riportata da Maffei (1938) . Buntinx et al. (1991) recensione casi di insorgenza precoce sindrome di Marfan grave. La maggior parte dei casi sono stati sporadici e probabilmente eterozigote. Fried e Krakowsky (1977) riportarono di una famiglia come rappresentazione ‘probabile autosomica recessiva sindrome di Marfan’:. 2 ragazze con genitori non consanguinei e apparentemente non colpiti sono stati colpiti De Vries et al. (2007) ha descritto ciò che essi considerano la prima famiglia nella quale ereditarietà autosomica recessiva della sindrome di Marfan è stata confermata molecolarmente. Due cugini a consanguinee famiglia turca sono state colpite. Il probando era un maschio di 22 anni, con ectopia del cristallino, palato ogivale, petto escavato, pneumotorace spontaneo, scoliosi lieve, e aneurisma aortico con dissezione.Il suo 13-year-old cugina aveva lentis ectopia, palato ogivale, e ectasia duttale lombo-sacrale. La sua aorta era normale. Né cugino aveva strie o lassità articolare, e pollice e polso segni sono risultati negativi. Entrambi i cugini erano omozigoti per una mutazione arg485-to-cis (R485C; 134.797 0,0047 ). Tutti e 4 i genitori sani erano eterozigoti per la mutazione, e nessuno soddisfatti i criteri di Ghent per la sindrome di Marfan.

Mappatura
Prima la sindrome di Marfan locus è stato definitivamente mappato sul cromosoma 15, Mace (1979) aveva riportato un punteggio lod positivo basso (1.17 a teta 0,30) per il collegamento con Rh. Sebbene il paziente riportata da Byers et al. (1981) sembrava avere un cambiamento nella struttura della catena alfa-2 collagene di tipo I (COL1A2; vedi 120160 ), dopo studi esclusi linkage con diversi geni del collagene, tra COL1A2. Borresen et al. (1985) ha studiato 3 RFLPs al locus COL1A2 in una grande famiglia di 4 generazione in cui 21 persone hanno avuto manifestazioni classiche della sindrome di Marfan. Nessun collegamento con COL1A2 è stato trovato. Tsipouras et al. (1986) e Ahti et al. (1987)riportarono anche osservazioni esclusi collegamento con COL1A2.Dalgleish et al. (1987) hanno dimostrato che né il COL1A2, né il COL3A1 (120180 ) gene è il sito della mutazione responsabile della sindrome di Marfan; in un grande gruppo di affini, la sindrome di Marfan segregato indipendentemente marcatori RFLP del 2 loci. Ogilvie et al. (1987) hanno trovato che la sindrome di Marfan segregato in modo indipendente di 4 grandi geni del collagene fibrillare: COL1A1 ( 120150 ), COL1A2, COL2A1 (120140 ), e COL3A1. Per mezzo di RFLPs dei rispettivi geni e la dimostrazione di ricombinanti, Francomano et al. (1988) anche escluso COL1A2, COL2A1, COL3A1 e come il sito della mutazione. Kainulainen et al. (1990) dimostrarono nonlinkage della sindrome di Marfan a 5 geni 2q che codificano per i componenti del tessuto connettivo: fibronectina ( 135.600 ), COL6A3 ( 120250 ), elastina ( 130.160 ), COL3A1, COL5A2 e ( 120190 ). Sulla base dei dati presentati in un workshop, Blanton et al. (1990) costruito una mappa di esclusione per il collegamento della sindrome di Marfan. Con l’analisi di linkage in 5 famiglie, Kainulainen et al. (1990) mappato la mutazione Marfan al cromosoma 15. Tre marcatori polimorfici hanno dato un punteggio lod composita di 3.92 a teta = 0.0. Un punteggio lod di 3.32 a teta = 0.0 +/- 0.12 è stato ottenuto con D15S45, che avevano situato in banda q22.1. In 4 grandi famiglie multiplex americane con sindrome di Marfan classico,Dietz et al. (1991) ha confermato l’assegnazione del gene MFS1 al cromosoma 15, ma ha stabilito una posizione più centromeric, definito da marcatori D15S25 e D15S1; punteggio lod = 12.1 a teta = 0.00. Hanno suggerito la posizione 15q15-q21.3. Da studi di linkage, Tsipouras et al. (1991) ha concluso che la sindrome di Marfan locus può essere situata tra i marcatori D15S48 e D15S49. Magenis et al. (1991) e Lee et al. (1991) mapparono il gene fibrillina al cromosoma 15q21.1 da in ibridazione in situ. Studi di linkage con marcatori polimorfici all’interno del locus fibrillin dimostrato stretto collegamento tra il fenotipo di Marfan e fibrillin ( Lee et al., 1991 ; . Dietz et al 1991 ). Dietz et al. (1991) dimostrarono la prima mutazione fibrillina in un paziente con sindrome di Marfan, completando così la prova che la sindrome di Marfan è causata da mutazioni nel locus fibrillina sul cromosoma 15. Negli studi del cromosoma 15 marcatori in 17 famiglie provenienti da 5 diverse popolazioni, Kainulainen et al. (1991) trovarono alcuna prova in contrasto con la mutazione di essere sul cromosoma 15 in tutto. Allo stesso modo, il grande studio collaborativo internazionale riportato da Tsipouras et al. (1992) hanno trovato alcuna evidenza di eterogeneità genetica nella sindrome di Marfan. Ventotto famiglie sono stati studiati. Due famiglie con lentis ectopia presumibilmente isolata ( 129600 ) sono stati trovati anche per dimostrare linkage al cromosoma 15, ma 1 famiglia con ectasia aortica (607086 ) non ha mostrato il collegamento con il gene fibrillina cromosoma 15 o al gene fibrillina sul cromosoma 5. In un lettera ricevuta 4 febbraio 1992, Hayward et al. (1992) stabilirono che le 2 mutazioni fibrillina scoperto fino a quel momento, arg1137-to-pro era stato trovato due volte in 111 casi e cys2307-to-ser era stato trovato una volta in 140 casi (mutazioni essendo ottenuto una volta per ciascun caso sporadico e una volta per ogni famiglia segregante gene). Essi hanno concluso che ci sono probabilmente molte mutazioni FBN1 diversi responsabili della sindrome di Marfan. Sarfarazi et al. (1992) ha riferito su uno studio, che coinvolge 22 famiglie con 225 persone colpite, da un consorzio internazionale. Una famiglia nello studio, che riportato da Boileau et al. ( 1992 , 1993 ), non ha mostrato il collegamento a loci su 15q. In questo gruppo di affini (vedi LDS2, 610.168 ),Collod et al. (1994) dimostrarono linkage ai marcatori in 3p25-p24.2 e hanno suggerito che una seconda forma di sindrome di Marfan si trova in quella regione. Successivamente, membri affetti di questa famiglia sono stati mostrati per trasportare una mutazione nel gene TGFBR2 ( 190182,0004 ).

Genetica molecolare
Per una discussione della genetica molecolare della sindrome di Marfan, vedere la voce su fibrillina-1 (FBN1; 134797 ).

Genotipo / fenotipo correlazioni
Attias et al. (2009) a confronto caratteristiche cliniche e gli esiti di 71 pazienti con TGFBR2 ( 190182 ) mutazioni a quelli di 243 pazienti con mutazioni FBN1. la dilatazione aortica era presente in una proporzione simile di pazienti in entrambi i gruppi TGFBR2 e FBN1 (78% e 79%, rispettivamente), ma è stato molto variabile; l’incidenza e l’età media per la chirurgia dell’aorta toracica e la dissezione aortica erano simili nei 2 gruppi.coinvolgimento della valvola mitrale è stata meno frequente nel TGFBR2 rispetto al gruppo FBN1 (p inferiore a 0,05 per la valvola mixomatosa, prolasso, o insufficienza mitralica). dilatazione aortica, dissezione, o morte improvvisa è stato l’evento indice principale di diagnosi genetica nel 65% delle famiglie con mutazioni TGFBR2 contro 32% con FBN1 mutazioni (p = 0,002). Il tasso di morte è stata maggiore nelle famiglie TGFBR2 prima della diagnosi, ma simile una volta che la malattia è stata riconosciuta. La maggior parte delle gravidanze sono stati incidenti in entrambi i gruppi.Sette (10%) dei 71 pazienti con mutazioni TGFBR2 soddisfaceva i criteri di Ghent per la sindrome di Marfan, di cui 2 con ectopia del cristallino, rispetto a 140 (58%) di 243 pazienti nel gruppo FBN1 (p inferiore a 0,0001); 3 pazienti nel gruppo TGFBR2 soddisfatti i criteri diagnostici per entrambi Loeys-Dietz (vedi 610.168 ) e le sindromi di Marfan. Osservando che i risultati clinici erano simili tra i pazienti trattati da entrambi i gruppi, Attias et al. (2009) conclusero che la prognosi dipende l’espressione della malattia clinica e il trattamento piuttosto che semplicemente la presenza di una mutazione TGFBR2. Utilizzando campioni di DNA da 300 pazienti con caratteristiche cliniche di MFS o di un fenotipo correlato che era stato precedentemente sottoposto per DHPLC senza mutazioni trovate nel gene FBN1, Hilhorst-Hofstee et al.(2011) eseguita multiplex amplificazione legatura-dipendente sonda (MLPA) e identificate 9 pazienti da 5 famiglie con delezione di 1 intero allele FBN1. Un decimo paziente con l’eliminazione completa di FBN1 è stato identificato attraverso l’analisi citogenetica e CGH array. Tutti i pazienti avevano caratteristiche facciali e scheletriche di MFS, e 7 dei 10 pazienti soddisfatto i criteri di Ghent; 3 pazienti che non presentano il quadro clinico completo di MFS erano giovani (5, 8, e 13 anni, rispettivamente). Aortica dilatazione della radice era presente in 6 pazienti, 2 dei quali sottoposti a riparazione chirurgica relativamente giovane età. Hilhorst-Hofstee et al.(2011) conclusero che completa perdita di 1 FBN1 allele non predice un fenotipo lieve, e che i loro risultati supportano l’ipotesi che la vera aploinsufficienza può portare al classico fenotipo della sindrome di Marfan.

patogenesi
Per una discussione dettagliata di fibrillina 1-difetti e la loro proposto meccanismo patogenetico nella sindrome di Marfan, vedere FBN1. Abraham et al. (1982) ha suggerito che elastina aortica rilevata un’anomalia, presumibilmente primaria in alcuni casi di sindrome di Marfan. In 3 casi tipici, hanno trovato desmosina ridotta e isodesmosine (circa la metà dei valori di controllo) e un corrispondente aumento residui lysyl. Inoltre, la concentrazione di elastina per peso secco mg è stato ridotto. Il tenore in idrossiprolina di elastina è stato aumentato a 2. Trattamento alcalini solubilizzato 46,2% di un preparato elastina in aorte Marfan rispetto al 23,7% dei controlli. La concentrazione e la solubilità del collagene sono rimaste invariate e la composizione aminoacidica e tipi genetici di collagene insolubile erano normali. Analizzando la natura del zonule oculare, Streeten (1982) ha rilevato che le fibre zonular molto simili alle microfibrille di tessuto elastico nelle loro caratteristiche di colorazione, morfologia ultrastrutturale e composizione aminoacidica. Inoltre, essi condividono determinanti antigenici con le microfibrille di tessuto elastico. Il dolicostenomelia e aracnodattilia, così come il petto escavato e petto carenato, sembravano rappresentare un eccessivo sviluppo longitudinale delle ossa tubolari nelle arti, le dita e le costole. Un scatenamento della normale controllo sulla crescita longitudinale a causa di un difetto negli elementi fibrosi del periostio era stato ipotizzato ( McKusick 1956 ). Quando fibrillina è stato scoperto ( Sakai et al. 1986 ), la sua presenza in legamento sospensorio, aorta, e periostio spinto Hollister (1988) a sospettare la sua implicazione nella sindrome di Marfan. Aoyama et al. (1995) ha studiato fibroblasti dermici da 57 pazienti con sindrome di Marfan classica, 15 con equivoci MFS, 8 con manifestazioni singolo organo, e 16 con altri disturbi del tessuto connettivo, tra cui omocistinuria e la sindrome di Ehlers-Danlos ( 225.310 ). metabolismo fibrillin anomalo è stato identificato in 70 campioni che sono stati classificati in 4 gruppi diversi in base quantitativa della sintesi fibrillina e deposizione di matrice. correlazioni significative sono state trovate per le caratteristiche fenotipiche, tra cui aracnodattilia, smagliature, manifestazioni cardiovascolari, e gruppi di fibrillina II e IV, che comprendeva il 70% dei pazienti MFS. Inoltre, questi 2 gruppi sono stati associati con la sopravvivenza ‘libera da eventi accorciato’ e complicanze cardiovascolari più gravi rispetto ai gruppi I e III. Gruppo III inclusa la maggior parte degli equivoci MFS / singoli pazienti manifestazione con anomalie fibrillina. In questo studio, una diminuzione della sintesi è stata definita come la produzione fibrillin inferiore al 70% del normale. Analogamente, diminuzione deposizione è stata definita come meno del 70% del fibrillin normalmente incorporati nella matrice extracellulare. Gruppo I è stato caratterizzato per sintesi ridotta e deposizione tra il 35% e il 70% dei valori di controllo, contrariamente al gruppo II con valori inferiori a 35%. I campioni di gruppo III avevano sintesi normale, ma i valori di deposizione fibrillin erano tra il 35% e il 70%, mentre nel gruppo IV sintesi normale è stato accompagnato da grave riduzione della deposizione a meno del 35% dei controlli. I risultati sono stati interpretati come indica che i difetti fibrillina a livello proteico di per sé non sono specifici per la sindrome di Marfan, ma che la deposizione fibrillina drasticamente ridotto, causata da un effetto dominante negativo di molecole fibrillina anormali nelle persone definite come gruppo II e IV, è di significato prognostico e, eventualmente, di diagnosi. Downing et al. (1996) ha descritto la struttura soluzione NMR di derivazione di una coppia legata in modo covalente del fattore di crescita epidermico legante il calcio (cbEGF) domini -come da fibrillina-1 umano. I 2 domini sono in una disposizione rigida, astiforme, stabilizzata da interazioni leganti il calcio e idrofobi interdominio. Essi hanno proposto un modello per la disposizione dei monomeri fibrillina in microfibrille che riconciliare i dati strutturali e di anticorpi di legame, e hanno descritto una serie di mutazioni che causano malattie che forniscono i primi indizi per la specificità delle interazioni dei domini EGF calcio vincolante. In un gruppo di 60 probandi di Marfan, Liu et al. (1996) identificarono 6 mutazioni esone-skipping. Tutti i saltati esoni codificati domini cbEGF-like e mantenuto il quadro di lettura. Essi hanno dimostrato che l’mRNA mutante manca un esone in-frame è stabile ed è solo leggermente più corta fibrillin normale. Hanno anche dimostrato che sia il normale e le forme anomale vengono secreti e entrambe le forme di molecole fibrillina partecipare alla formazione di microfibrille. Liu et al. (1996) ha concluso che le forme fibrillina anomale hanno un effetto dominante negativo. Palz et al. (2000) ha analizzato il terminale 7 esoni (esoni 59-65) del gene FBN1 in 124 pazienti non imparentati con MFS e identificarono 5 novel mutazioni. I loro risultati, insieme con i risultati in una recensione di mutazioni da Collod-Beroud et al. (1998) , ha mostrato che il 40% (8/20) delle mutazioni FBN1 in esoni 59-65 sono associati con un lieve fenotipo caratterizzata da una mancanza di patologia radice aortica. Al contrario, solo il 7% delle mutazioni riportate nel resto del gene comportato una lieve fenotipo con nessuna patologia radice aortica, anche quando la mutazione avveniva nella stessa posizione in un motivo cbEGF. Palz et al. (2000) hanno suggerito che la posizione del motivo interessata, e forse la natura del residuo sostituzione, sono di maggiore importanza. Tiecke et al. (2001) analizzarono esoni 24-40 del gene FBN1 dalla temperatura-gradient elettroforesi su gel in 124 pazienti non imparentati con la sindrome di Marfan e identificarono 12 mutazioni che causano malattie probabili, di cui 10 erano romanzo. Una mutazione ricorrente (134797 0,0 mila trentasei ) nell’esone 24 è stato trovato in 2 pazienti non imparentati con manifestazioni cliniche gravi atipica. I loro risultati, insieme a quelli di altri rapporti, è emerso che 12 di 14 mutazioni missense in pazienti con gravi atipica MFS raggruppati in esoni 24-32, suggerendo un ruolo funzionale importante per questa regione. Atipica severa MFS è stata caratterizzata da complicanze cardiovascolari che richiedono un intervento chirurgico durante l’infanzia nonché da viso e le orecchie anormale, con o senza contratture congenite. Mutazioni missense associate a MFS neonatali sono stati trovati principalmente in esoni 25 e 26. Nonostante il raggruppamento di mutazioni associate con neonatale e atipica severa MFS, mutazioni associate con la classica MFS si è verificato nella stessa regione.Sulla base di questi risultati, Tiecke et al. (2001) ha concluso che non c’era modo di prevedere se una determinata mutazione in esoni 24-32 sarebbe associato con il classico, atipica severa, o neonatale MFS. Un sottogruppo distinto di persone con sindrome di Marfan hanno distale allargamento dello spazio aereo, storicamente descritto come l’enfisema , che si traduce spesso in rottura del polmone spontanea (pneumotorace). Nettuno et al.(2003) hanno dimostrato che i topi carenti di fibrillina-1 hanno segnato disregolazione del fattore di crescita trasformante-beta (TGFB1; 190180 ) attivazione e segnalazione, con conseguente apoptosi nel polmone di sviluppo. Antagonismo perinatale di TGF-beta con un anticorpo attenuato apoptosi TGF-beta-neutralizzazione e salvato septation alveolare in vivo.Questi dati indicavano che matrice sequestro di citochine è fondamentale per la loro attivazione regolamentato e di segnalazione e che perturbazione di questa funzione può contribuire alla patogenesi della malattia. Hanno sollevato la possibilità che il meccanismo patogenetico scoperto da questi esperimenti potrebbe essere alla base altre manifestazioni della sindrome di Marfan che non sono facilmente riconciliati da perdita di integrità dei tessuti meccanica, compresi i cambiamenti mixomatosa di lembi valvolari e la crescita eccessiva delle ossa. Inoltre, patologie selettivi possono essere suscettibili di trattamenti che attenuano eccessiva attività delle citochine. In colture di fibroblasti dermici umani trattati con ricombinanti Fibrillina1 frammenti che contiene il RGD (ARG-gli-asp) motif integrina-legame di fibrillina-1, Bracci et al. (2005) osservata significativa upregulation del MMP1 metalloproteinasi della matrice ( 120353 ) e MMP3 ( 185.250 ). Hanno suggerito che fibrillin frammenti stessi potrebbero avere effetti patogeni da portando ad upregulation di MMP, che a loro volta potrebbero essere coinvolti nella progressiva rottura di microfibrille pensato di svolgere un ruolo nella MFS. Hutchinson et al. (2003) descrissero una delezione paziente FBN1 (46, XXdel (15) (q15q22.1)) il cui fibrillina-1 proteine e livelli di mRNA erano significativamente più elevati del previsto per un singolo allele FBN1. RNA analisi ha identificato una riduzione variabile in totale trascrizione FBN1 (78 al 27%) in 3 individui legati portando un premature codone di terminazione (PTC) -causing mutazione rispetto a individui di controllo non affetti. Sia l’analisi pulse-chase di fibrillina-1 biosintesi e protezione RNase analisi ha dimostrato che queste differenze sono dovute a variazioni nell’espressione della normale allele FBN1 e non nonsense-mediata decadimento di RNA mutante. Gli autori hanno suggerito che le differenze nella normale espressione FBN1 possono contribuire alla variabilità clinica visto all’interno delle famiglie con sindrome di Marfan.

Diagnosi
La diagnosi della sindrome di Marfan è basata su caratteristiche tipiche cliniche – scheletrico, oculare, e cardiovascolare – e una storia familiare positiva quando disponibile. I criteri stabiliti dalla Beighton et al. (1988)affermano che, in assenza di un inequivocabilmente colpiti parente di primo grado, si dovrebbe richiedere il coinvolgimento dello scheletro e almeno 2 altri sistemi con un minimo di 1 manifestazione importante (ectopia del cristallino, aortica dilatazione / dissezione, o ectasia durale) . In presenza di un inequivocabilmente colpiti parente di primo grado, si richiede solo che 2 sistemi di organi coinvolti. Schott (1992) messo in discussione l’utilità di ‘arco superiore all’altezza’ nella diagnosi della sindrome di Marfan. Egli ha sottolineato che la parità di portata e di altezza, che permette all’uomo di essere ritratto all’interno di un quadrato, è un concetto che risale dell’architetto romano Vitruvio ed è stato, ovviamente, immortalata da Leonardo da Vinci. Tuttavia, antropometria dimostra che campata supera l’altezza nella maggior parte (59-78%) normali maschi bianchi adulti. Godfrey et al. (1993) riportarono la diagnosi prenatale con il metodo di collegamento in un 4-generazione di Marfan parenti. La diagnosi è stata fatta con materiale CVS al di gestazione di 11 settimane. Alla nascita il neonato ha mostrato alterazioni scheletriche suggestivi della sindrome di Marfan. La mutazione ha coinvolto un sito di splice donatore nel gene FBN1 ( 134.797 0,0014 ). In un colpiti donna incinta in una terza generazione, Rantamaki et al. (1995) è riuscito nella diagnosi prenatale mediante campionamento dei villi coriali. De Paepe et al. (1996) ha proposto una revisione dei criteri diagnostici per la sindrome di Marfan e patologie correlate. Degna di nota sono state le seguenti: requisiti più rigorosi per la diagnosi della sindrome di Marfan nei parenti di un individuo inequivocabilmente colpiti; coinvolgimento scheletrico come un criterio importante se almeno 4 delle 8 tipiche manifestazioni scheletriche sono presenti; potenziale contributo di analisi molecolare per la diagnosi della sindrome di Marfan; e delineazione di criteri iniziali per la diagnosi di altre patologie ereditarie con fenotipi parzialmente sovrapposte. Di più preoccupazione sono state le diagnosi errate dei parenti che sono sorte facendo affidamento unicamente su Berlino Nosologia ( Beighton et al., 1988 ) dopo la diagnosi inequivocabile di un parente di primo grado (Pereira et al., 1994 ; . Dietz et al, 1995 ). Prova molecolare ha mostrato che il criterio di una storia familiare positiva potrebbe produrre un vantaggio a favore di sovradiagnosi. De Paepe et al. (1996) riprodotto gli schemi per la normale gamma di dimensioni della radice aortica rispetto superficie corporea nei bambini e negli adulti, come riportato da Romano et al. (1989) .Rose et al. (2000) a confronto di Berlino ( Beighton et al., 1988 ) e Gand ( de Paepe et al., 1996 ) nosologies. In uno studio condotto presso l’NIH hanno scoperto che il 19% dei pazienti diagnosticati in base ai criteri di Berlino non è riuscito a soddisfare lo standard Ghent. Hanno anche scoperto che ectasia durale è stata la seconda manifestazione diagnostico importante più comune, e che lo screening per ectasia durale stabilito la diagnosi della sindrome di Marfan nel 23% dei pazienti in base ai criteri di Ghent. De Backer et al. (2006) ha valutato la prevalenza delle manifestazioni cardiovascolari minori nella sindrome di Marfan per valutare la loro utilità in un ambiente diagnostico. Settantasette pazienti con sindrome di Marfan, di età compresa tra 4 mesi a 55 anni, sono stati sottoposti a ecocardiogramma per valutare la presenza di prolasso della valvola mitrale e il diametro dell’arteria polmonare principale. Un sottogruppo di 29 pazienti adulti con sindrome di Marfan anche stati sottoposti a valutazione MRI dei diametri dell’aorta toraco-addominale. Prolasso della valvola mitrale è stato riscontrato nel 66% dei pazienti con sindrome di Marfan, con una distribuzione uniforme di classico e nonclassic prolasso della valvola mitrale. Il diametro principale arteria polmonare era significativamente maggiore nei pazienti con sindrome di Marfan a tutte le età rispetto ai controlli. Nel gruppo di adulti (di età superiore a 14 anni), De Backer et al.(2006) ha fornito un valore di cut-off di 23 mm per definire la dilatazione polmonare arteriosa. L’aorta discendente fu ampliato, ma con una sostanziale sovrapposizione con comandi, precludendo così l’uso di un valore limite. De Backer et al. (2006) conclusero che prolasso della valvola mitrale e la dilatazione dell’arteria polmonare principale sono reperti comuni nei pazienti con sindrome di Marfan a tutte le età e sono facili da valutare con l’ecocardiografia. De Backer et al. (2006) raccomanda la valutazione ecocardiografica di prolasso della valvola mitrale e principale del diametro dell’arteria polmonare in pazienti sottoposte valutazione diagnostica cardiovascolare per la sindrome di Marfan. Loeys et al. (2010)ha riferito l’istituzione di una nosologia Ghent rivisto per la diagnosi della sindrome di Marfan, che sottolinea le manifestazioni cardiovascolari e caratteristiche cliniche cardinali in cui l’aneurisma aortico e ectopia del cristallino sono considerati. In assenza di una storia familiare, la presenza di tali 2 manifestazioni è sufficiente per la diagnosi inequivocabile di MFS.In assenza di uno di questi 2 caratteristiche, è necessaria la presenza di una mutazione FBN1 o una combinazione di manifestazioni sistemiche, per cui vi è un sistema di punteggio riveduto. Loeys et al. (2010) ha rilevato che nel nosology rivisto, test FBN1 non è obbligatorio, ma di maggiore peso nella valutazione diagnostica. Hennekam (2012) ha commentato 2 carte rivedere la distinzione tra Gand e rivisto nosologies Gand per la diagnosi della sindrome di Marfan, una da Aalberts et al. (2012) in una popolazione olandese e l’altra da Yang et al. (2012) in una popolazione coreana, in cui sono state trovate differenze significative nella resa diagnostica salvo qualche lieve miglioramento della specificità per prolasso della valvola mitrale (vedi 157700 ) e la sindrome MASS ( 604.308 ), rispettivamente.

Terapia]

Attualmente l’unica strategia praticata per rallentare l’indebolimento e l’allargamento dell’aorta è l’impiego di farmaci per ridurre la pressione sanguigna. Di solito vengono prescritti betabloccanti ma ultimamente la pratica clinica sembra evidenziare un maggior beneficio con i sartani (losartan, telmisartan, ecc.) e con gli ACE inibitori. Studi sono in corso per accertarne l’effettiva efficacia. In particolare ultimamente è emerso che il perindopril è risultato particolarmente efficace durante uno studio su un ridotto numero di pazienti con sindrome di Marfan. Lo studio fatto presso il Baker Heart Institute a Melbourne ha evidenziato una sensibile diminuzione del diametro aortico, della rigidità dell’aorta ed un conseguente aumento di elasticità con minor rischio di rottura.^[4]

Si è recentemente concluso e sono stati pubblicati i risultati di uno studio “piccolo”, ma ben organizzato, che evidenziano per ilperindopril, il verapamil e l’atenololo una riduzione della pressione sistolica periferica e centrale significativa, ma solo i beta bloccanti, rallentando la frequenza cardiaca e ritardando l’onda aortica, possono avere un ruolo costante nella riduzione dell’espansione ritardata nell’arco e nell’aorta addominale^[5]. Recenti ricerche hanno dimostrato che i sartani, in particolare illosartan, tendono a rallentare in modo significativo la dilatazione dell’aorta ascendente.

La terapia chirurgica è rivolta ad individuare il giusto “timing chirurgico” per la correzione della dilatazione aortica prima che si raggiungano livelli pericolosi, che possono portare alla dissezione dell’aorta acuta. Recenti studi hanno evidenziato che un diametro aortico di 50 mm possa considerarsi il cut off per intervenire in tempi relativamente sicuri.^[6]. Altri studi considerano invece i 45 mm di diametro un limite più ragionevole per fare da spartiacque per l’indicazione o meno all’intervento chirurgico. Molto spesso durante questi interventi si ricorre all’impianto di una protesi non-organica che va a sostituire il tratto dell’aorta interessato dalla dilatazione, talvolta secondo l’intervento di Bentall, talvolta secondo l’intervento di David (si tende a prediligere il primo di questi per via della mortalità operatoria e post-operatoria mediamente inferiore).

Gestione clinica

La mortalità precoce nella sindrome di Marfan deriva principalmente dalle complicazioni connesse con la dilatazione aortica. Questa dilatazione simmetrica dei seni di Valsalva è progressiva per tutta la vita, ed è spesso rilevabile nella prima infanzia.

E ‘stato suggerito nei primi anni 1970 che il beta-adrenergici blocco potrebbe ridurre il rischio di dissezione aortica nei pazienti con sindrome di Marfan ( McKusick, 1972 ). Shores et al. (1994) ha riferito su un open-label di 10 anni, studio randomizzato di propranololo in 70 adolescenti e adulti pazienti con sindrome di Marfan classico. Il gruppo di trattamento ha ricevuto individualizzati alte dosi di propranololo per garantire un negativo effetto ionotropici. Rispetto al gruppo di controllo, il gruppo trattato ha avuto un tasso molto più lento di dilatazione della radice aortica, ed un miglioramento della sopravvivenza con un numero inferiore di pazienti trattati raggiungendo un punto finale clinica (morte, insufficienza cardiaca congestizia, insufficienza aortica, dissezione aortica, o cardiovascolari un intervento chirurgico). Shores et al. (1994) ha sottolineato che i risultati forniscono una base per considerare l’istituzione beta-adrenergici blocco in tenera età. Essi hanno inoltre sottolineato che gli agenti, più nuovi agenti beta-selettivi presentano potenziali vantaggi rispetto agli effetti selettivi di propranololo.

Il successo di riparazione chirurgica dell’aorta ascendente è aumentato notevolmente; sostituzione completa con un composito della valvola aortica-ascendente condotto aortica (operazione Bentall) è ora raccomandato per i pazienti con moderata insufficienza aortica o marcata dilatazione (più di 5,5 cm di diametro) della radice aortica ( McDonald et al. 1981 ). Gott et al . (1986) riportarono la chirurgia del trapianto composito in 50 casi consecutivi con solo 1 morte in ospedale.

Koenig e Mieler (1996) descritte chirurgia lente correttiva in 4 membri di una famiglia con la sindrome di Marfan. La lente dislocata è stato rimosso con tecniche pars plana lensectomia e vitrectomia. afachia chirurgico è stato gestito con una camera anteriore impianto intraoculare in stile Kelman.Questo sistema chiuso tecnica Endosurgical per ectopia del cristallino è stato provato in modo unilaterale. Il follow-up variava da 4 a 9 mesi. blocco pupillare pseudofachici è stato sperimentato in 2 pazienti e corretto con iridotomia YAG laser.

La pratica abituale è di sconsigliare sport di contatto in cui lesioni impatto al torace può verificarsi nella sindrome di Marfan. Il paziente descritto daMcKusick (1955) in cui la sindrome di Marfan fu dapprima inosservato, aveva una storia di slittamento di una rivettatrice con impatto duro alla parte anteriore del torace. La sua dilatazione diffusa dell’aorta ascendente è stato attribuito a tali lesioni e, anzi, si può aver contribuito. Sollevamento pesi e altro sforzo isometrica è anche messo in guardia contro nei pazienti con sindrome di Marfan. De Virgilio et al. (1990) descrissero 4 pazienti con dissezione aortica di tipo, 3 di età inferiore ai 40 anni, che ha avuto una lunga storia di sollevamento pesi. Tutti avevano cambiamenti mediale cistica della parete aortica, aveva dissecazione aortica (sintomi sviluppati in 2 mentre stavano sollevamento pesi), e ha subito un intervento chirurgico di successo. Baumgartner et al. (1997) ha descritto un uomo di 19 anni con sindrome di Marfan che era un sollevatore di pesi avido e nei quali il dolore toracico sviluppata durante un lavoro fuori. Un tipo A dissezione dell’aorta ascendente con insufficienza aortica è stato riparato con successo con la chirurgia del trapianto composito.

Gott et al. (1999) recensione i risultati di sostituzione chirurgica della radice aortica con un innesto protesico e valvola in 675 pazienti con sindrome di Marfan, trattati in 10 centri chirurgici (7 in Nord America e 3 in Europa) tra l’ottobre 1968 e il marzo 1996. Il 30 tasso di mortalità -day è stata dell’1,5% tra i 455 pazienti sottoposti a riparazione elettiva, il 2,6% tra i 117 pazienti sottoposti a riparazione urgente (entro 7 giorni dopo un consulto chirurgico), e il 11,7% tra i 103 pazienti sottoposti a ripristino di emergenza (entro 24 ore dopo un consulto chirurgico). Dei 675 pazienti, 202 (30%) avevano dissezione aortica che coinvolge l’aorta ascendente. Nel 46% dei 158 pazienti adulti con dissezione aortica e un diametro aortico documentato, è stato trovato un aneurisma con un diametro di 6,5 cm o meno. Ci sono stati 114 morti in ritardo (più di 30 giorni dopo l’intervento chirurgico); dissezione o rottura dell’aorta residua (22 pazienti) e aritmia (21 pazienti) sono stati i principali cause di morte in ritardo. Il rischio di morte era maggiore nei primi 60 giorni dopo l’intervento chirurgico, quindi rapidamente ridotta ad un livello costante per la fine del primo anno. Gott et al. (1999) hanno concluso che perché quasi la metà dei pazienti adulti con dissezione aortica aveva un diametro della radice aortica di 6,5 cm o meno al momento del funzionamento, può essere prudente intraprendere riparazione profilattico di aneurismi aortici in pazienti con sindrome di Marfan quando il diametro dell’aorta è ben al di sotto di quelle dimensioni.

Gott et al. (2002) riportato su un totale di 271 pazienti con sindrome di Marfan, in cui la sostituzione della radice aortica era stata eseguita presso il Johns Hopkins Hospital nel periodo di 24 anni dal 1976 al 2000. Duecento trentadue pazienti avevano Bentall la sostituzione dell’innesto composita del radice aortica, 15 ha ricevuto un homograft, e 24 aveva una procedura di valvola di risparmiatori. Dei 232 pazienti che sono stati sottoposti Marfan elettiva di sostituzione della radice aortica, non vi era alcuna mortalità a 30 giorni. Due primi decessi si sono verificati tra i 36 pazienti che hanno subito un’operazione urgente o emergente. L’ottanta per cento dei pazienti erano vivi al momento della relazione.

Manifestazioni selezionate di sindrome di Marfan riflettono segnalazione eccessiva dalla famiglia TGF-beta di citochine. Habashi et al. (2006) hanno dimostrato che aneurisma aortico in un modello murino di sindrome di Marfan è associata ad un aumento di segnalazione di TGF-beta e può essere prevenuta con gli antagonisti del TGF-beta, come TGF-beta-anticorpi neutralizzanti o l’angiotensina II di tipo 1 recettore (AGTR1; 106165 ) Blocker, losartan. Utilizzando protocolli di somministrazione prenatali e postnatali, Habashi et al. (2006) hanno dimostrato che il blocco AT1 con Losartan raggiunge piena correzione delle anomalie fenotipiche nella parete aortica di topi in questo modello di sindrome di Marfan. L’antagonismo AT1 anche parzialmente invertito manifestazioni non cardiovascolari della sindrome di Marfan, tra cui septation alveolare compromessa. Habashi et al. (2006) ha concluso che i dati suggeriscono che losartan, un farmaco già in uso clinico per l’ipertensione, merita indagini come una strategia terapeutica per i pazienti con sindrome di Marfan e ha il potenziale per prevenire la principale manifestazione pericolosa per la vita di questo disturbo.

Gelb (2006) ha discusso il meccanismo con cui TGF-beta interagisce con la matrice extracellulare e il ruolo della fibrillina. Egli ha sottolineato che se losartan è dimostrato di essere efficace in pazienti con sindrome di Marfan, potrebbe essere utilizzata anche per il trattamento di pazienti con mutazioni nei geni che codificano il recettore TGF-beta, cioè TGFBR1 ( 190181 ) e TGFBR2 ( 190182 ), così come nei pazienti con mutazioni nel gene che causa FBN2 Sindrome di Beals (CCA; 121050 ). A causa del suggerimento che un’eccessiva attività TGF-beta può essere rilevante per la patogenesi della malattia arteriosa nel contesto del metabolismo del glucosio deregolazione, terapie anti-TGF-beta potrebbero avere un ruolo molto maggiore nel trattamento delle malattie vascolari acquisite, come la angiopatia associata al diabete mellito.

Brooke et al. (2008) retrospettivamente esaminato il record di 18 pazienti pediatrici con sindrome di Marfan che hanno ricevuto la terapia con bloccanti del recettore dell’angiotensina II-(ARB) per un periodo di 12 a 47 mesi per evitare progressivo allargamento della radice aortica dopo altra terapia medica aveva fallito. Il tasso medio di variazione del diametro della radice aortica è diminuito significativamente da 3,54 millimetri all’anno a 0,46 mm all’anno (p inferiore a 0,001). La giunzione seno-tubulare, che è soggetta a dilatazione nella sindrome di Marfan, così, ha anche mostrato un tasso ridotto di variazione di diametro durante la terapia con ARB, mentre l’aorta ascendente distale, che normalmente non si dilatano nella sindrome di Marfan, non è stata influenzata dalla terapia ARB . I risultati suggeriva che ARB non arrestano la crescita aortica ma specificamente ridurre il tasso patologica aumento del diametro dei segmenti aortici che sono già di dimensioni sufficienti per soddisfare le esigenze fisiologiche dei tessuti per il flusso di sangue.

Prognosi

In epoca prechirurgica l’aspettativa di vita media per i malati Marfan era di circa 40 anni, con le donne leggermente “favorite” rispetto agli uomini; la morte poteva avvenire anche in età molto giovane, essenzialmente per dissecazione aortica e conseguente rottura del vaso, nonché per insufficienza cardiaca legata all’aggravamento delle condizioni di prolasso mitralicoed insufficienza aortica. Recentemente sono stati compiuti notevoli miglioramenti in questo senso; ora, grazie ad un adeguato stile di vita (evitando sport pericolosi per le pareti aortiche e che innalzano molto la pressione arteriosa), la possibilità di interventi chirurgici su aorta, cuore ed altre parti dell’organismo, metodi diagnostici e di screening più efficienti e medicinali che aiutano a prevenire le principali complicanze della malattia, la speranza di vita non differisce molto da quella della popolazione generale. Uno studio condotto negli Stati Uniti, conclusosi nel 1995, ha evidenziato che l’età media di morte dei pazienti Marfan in quel periodo è stata di 71 anni, da rapportare ai 73 anni di vita media della popolazione complessiva esaminata. Nel 1972, invece, l’aspettativa media di vita dei pazienti Marfan era risultata essere di 45 anni, con una media di 41 anni per gli uomini e di 49 anni per le donne.

Nell’arte[modifica | modifica wikitesto]

MO (2007) è un film del regista statunitense Brian Scott Lederman, con protagonista Erik Per Sullivan, in cui si parla di un teenager che soffre della sindrome di Marfan. Il film è ispirato alla vita di Matthew Benjamin Lederman, fratello del regista, deceduto in giovane età a causa della sindrome.

StoriaMarfan (1896) per primo ha descritto le caratteristiche dello scheletro di questo disturbo in una bambina di 5.5 anni, Gabrielle P. Ha fatto riferimento alla condizione come dolicostenomelia (lunghi, arti sottili). Hecht e Beals (1972) hanno pensato che questa condizione era in infatti CCA. L’associazione di ectopia del cristallino è stato riportato da Boerger (1914) . Una revisione sistematica della letteratura per Ruettimann e Steinmann (1996) ha rivelato che la designazione eponymic è stato proposto la prima volta da Carrau (1929) che ha spiegato il motivo per cui i termini dolicostenomelia, aracnodattilia, acromacria, e hyperchondroplasia erano incomplete e insoddisfacenti. Nel 1950 gli studi di un numero relativamente elevato di pazienti e delle loro famiglie delineato la storia naturale della sindrome di Marfan, in particolare le complicazioni cardiovascolari (McKusick, 1955 ), definita la gamma di pleiotropismo e la variabilità, e stabilito la sua trasmissione autosomica dominante. Dato che il disturbo è stato espresso nel eterozigote , un difetto unitaria di un elemento nonenzymic strutturale del tessuto connettivo sembrava probabile. Nel 1956, è stato possibile scrivere (McKusick 1956 ): ‘Quello che il legamento sospensorio della lente ha in comune con i media dell’aorta è oscuro.Se [questo erano conosciuti], il difetto di base della sindrome [Marfan] potrebbe essere capito. ‘ Infatti, l’abbondanza di fibrillina nel legamento sospensorio nonché nel periostio dell’osso e media dell’aorta era un fattore chiave nel focalizzare l’attenzione su tale proteina tessuto connettivo ( McKusick 1991 ). La diagnosi di sindrome di Marfan è stato suggerito in alle almeno 2 personaggi storici, Abraham Lincoln ( McKusick, 1991 ) e Paganini ( Schoenfeld 1978 ). Guarda anche: Buchanan e Wyatt (1985) ; Gallotti e Ross (1980) ; Massumi et al. (1967) ;Matalon e Dorfman (1968) ; Prockop e Kivirikko (1984) ; Pyeritz (1981) ;Scheck et al. (1979)

REFERENCES1.Aalberts, JJJ, Thio, CHL, Schuurman, AG, van Langen, IM, van der Pol, BAE, van Tintelen, JP, van den Berg, MP Diagnostic yield in adults screened at the Marfan outpatient clinic using the 1996 and 2010 Ghent nosologies. Am. J. Med. Genet. 158A: 982-988, 2012.[PubMed: 22461464 , related citations ] [ Full Text ]2.Abraham, PA, Perejda, AJ, Carnes, WH, Uitto, J. Marfan syndrome: demonstration of abnormal elastin in aorta. J. Clin. Invest. 70: 1245-1252, 1982. [PubMed: 7174792 , related citations ]3.Ahn, NU, Sponseller, PD, Ahn, UM, Nallamshetty, L., Rose, PS, Buchowski, JM, Garrett, ES, Kuszyk, BS, Fishman, EK, Zinreich, SJDural ectasia in the Marfan syndrome: MR and CT findings and criteria. Genet. Med. 2: 173-179, 2000. [PubMed: 11256662 , related citations ] [ Full Text ]4.Ahti, H., Palotie, A., Kaitila, I., Peltonen, L. RFLP-studies in Finnish Marfan families and polymorphism of type I collagen gene in the Finnish population. (Abstract) Cytogenet. Cell Genet. 46: 568 only, 1987.5.Aoyama, T., Francke, U., Gasner, C., Furthmayr, H. Fibrillin abnormalities and prognosis in Marfan syndrome and related disorders. Am. J. Med. Genet. 58: 169-176, 1995. [PubMed: 8533811 ,related citations ]6.Appel, A., Horwitz, AL, Dorfman, A. Cell-free synthesis of hyaluronic acid in Marfan syndrome. J. Biol. Chem. 254: 12199-12203, 1979. [PubMed: 500705 , related citations ] [ Full Text ]7.Attias, D., Stheneur, C., Roy, C., Collod-Beroud, G., Detaint, D., Faivre, L., Delrue, M.-A., Cohen, L., Francannet, C., Beroud, C., Claustres, M., Iserin, F., and 13 others. Comparison of clinical presentations and outcomes between patients with TGFBR2 and FBN1 mutations in Marfan syndrome and related disorders. Circulation 120: 2541-2549, 2009. [PubMed: 19996017 , related citations ] [ Full Text ]8.Baer, RW, Taussig, HB, Oppenheimer, EH Congenital aneurysmal dilatation of the aorta associated with arachnodactyly. Bull. Johns Hopkins Hosp. 72: 309-331, 1943.9.Baumgartner, FJ, Omari, BO, Robertson, JM Weight lifting, Marfan’s syndrome, and acute aortic dissection. (Letter) Ann. Thorac. Surg.64: 1871-1872, 1997. [PubMed: 9436601 , related citations ] [ Full Text ]10.Beighton, P., de Paepe, A., Danks, D., Finidori, G., Gedde-Dahl, T., Goodman, R., Hall, JG, Hollister, DW, Horton, W., McKusick, VA, Opitz, JM, Pope, FM, Pyeritz, RE, Rimoin, DL, Sillence, D., Spranger, JW, Thompson, E., Tsipouras, P., Viljoen, D., Winship, I., Young, I.International nosology of heritable disorders of connective tissue.Am. J. Med. Genet. 29: 581-594, 1988. [PubMed: 3287925 , related citations ]11.Beighton, P., Sujansky, E., Patzak, B., Portele, KA Genetic skeletal dysplasias in the Museum of Pathological Anatomy, Vienna. Am. J. Med. Genet. 47: 843-847, 1993. [PubMed: 8279481 , related citations ]12.Besser, TE, Potter, KA, Bryan, GM, Knowlen, GG An animal model of the Marfan syndrome. Am. J. Med. Genet. 37: 159-165, 1990.[PubMed: 2240037 , related citations ]13.Blanton, SH, Sarfarazi, M., Eiberg, H., de Groote, J., Farndon, PA, Kilpatrick, MW, Child, AH, Pope, FM, Peltonen, L., Francomano, CA, Boileau, C., Keston, M., Tsipouras, P. An exclusion map of Marfan syndrome. J. Med. Genet. 27: 73-77, 1990. [PubMed: 2319588 ,related citations ] [ Full Text ]14.Boerger, F. Ueber zwei Falle von Arachnodaktylie. Z. Kinderheilk.12: 161-184, 1914.15.Boileau, C., Alexandre, J.-A., Hariti, G., Babron, M.-C., Coulon, M., Salvat, C., Jondeau, G., Bourdarias, J.-P., Banaiti-Pellie, C., Junien, C.Evidence for genetic heterogeneity in Marfan syndrome. (Abstract)Cytogenet. Cell Genet. 58: 1991 only, 1992.16.Boileau, C., Jondeau, G., Babron, M.-C., Coulon, M., Alexandre, J.-A., Sakai, L., Melki, J., Delorme, G., Dubourg, O., Bonaiti-Pellie, C., Bourdarias, J.-P., Junien, C. Autosomal dominant Marfan-like connective-tissue disorder with aortic dilation and skeletal anomalies not linked to the fibrillin gene. Am. J. Hum. Genet. 53: 46-54, 1993. [PubMed: 8317497 , related citations ]17.Booms, P., Pregla, R., Ney, A., Barthel, F., Reinhardt, DP, Pletschacher, A., Mundlos, S., Robinson, PN RGD-containing fibrillin-1 fragments upregulate matrix metalloproteinase expression in cell culture: a potential factor in the pathogenesis of the Marfan syndrome. Hum.Genet. 116: 51-61, 2005. [PubMed: 15517394 , related citations ] [ Full Text ]18.Borresen, AL, Bamforth, S., Tsipouras, P., Berg, K. Studies of RFLPs at the pro-alpha-2(I) collagen locus exclude close linkage to Marfan syndrome. (Abstract) Cytogenet. Cell Genet. 40: 585 only, 1985.19.Boucek, RJ, Noble, NL, Gunja-Smith, Z., Butler, WT The Marfan syndrome: a deficiency in chemically stable collagen cross-links.New Eng. J. Med. 305: 988-991, 1981. [PubMed: 7278923 , related citations ] [ Full Text ]20.Brooke, BS, Habashi, JP, Judge, DP, Patel, N., Loeys, B., Dietz, HC, III.Angiotensin II blockade and aortic-root dilation in Marfan’s syndrome. New Eng. J. Med. 358: 2787-2795, 2008. [PubMed:18579813 , related citations ] [ Full Text ]21.Brown, OR, DeMots, H., Kloster, FE, Roberts, A., Menashe, VD, Beals, RK Aortic root dilatation and mitral valve prolapse in Marfan’s syndrome: an echocardiographic study. Circulation 53: 651-657, 1975.22.Buchanan, R., Wyatt, GP Marfan’s syndrome presenting as an intrapartum death. Arch. Dis. Child. 60: 1074-1076, 1985. [PubMed:3840972 , related citations ]23.Buntinx, IM, Willems, PJ, Spitaels, SE, Van Reempst, PJ, De Paepe, AM, Dumon, JE Neonatal Marfan syndrome with congenital arachnodactyly, flexion contractures, and severe cardiac valve insufficiency. J. Med. Genet. 28: 267-273, 1991. [PubMed: 1856834 ,related citations ] [ Full Text ]24.Burgio, RG, Martini, A., Cetta, G., Zanaboni, G., Vitellaro, L., Danesino, C. Asymmetric Marfan syndrome. Am. J. Med. Genet. 30: 905-909, 1988. [PubMed: 3189412 , related citations ]25.Byers, PH, Siegel, RC, Peterson, KE, Rowe, DW, Holbrook, KA, Smith, LT, Chang, Y.-H., Fu, JCC Marfan syndrome: abnormal alpha-2 chain in type I collagen. Proc. Nat. Acad. Sci. 78: 7745-7749, 1981.[PubMed: 6950413 , related citations ]26.Capotorti, L., Gaddini de Benedetti, R., Rizzo, P. Contribution to the study of the heredity of Marfan’s syndrome: description of a family tree of 4 generations with marriage between consanguineous parents. Acta Genet. Med. Gemellol. 8: 455-482, 1959.27.Carrau, A. Sur la dolichostenomelie: maladie de Marfan. Le Nourrisson 17: 82-92, 1929.28.Chemke, J., Nisani, R., Feigl, A., Garty, R., Cooper, M., Barash, Y., Duksin, D. Homozygosity for autosomal dominant Marfan syndrome. J. Med. Genet. 21: 173-177, 1984. [PubMed: 6748012 ,related citations ] [ Full Text ]29.Chung, AWY, Yeung, KA, Sandor, GGS, Judge, DP, Dietz, HC, van Breemen, C. Loss of elastic fiber integrity and reduction of vascular smooth muscle contraction resulting from the upregulated activities of matrix metalloproteinase-2 and -9 in the thoracic aortic aneurysm in Marfan syndrome. Circ. Res. 101: 512-522, 2007. [PubMed:17641224 , related citations ] [ Full Text ]30.Cilluffo, JM, Gomez, MR, Reese, DF, Onofrio, BM, Miller, RHIdiopathic (‘congenital’) spinal arachnoid diverticula: clinical diagnosis and surgical results. Mayo Clin. Proc. 56: 93-101, 1981.[PubMed: 6780735 , related citations ]31.Cistulli, PA, Sullivan, CE Sleep apnea in Marfan’s syndrome: increased upper airway collapsibility during sleep. Chest 108: 631-635, 1995. [PubMed: 7656608 , related citations ] [ Full Text ]32.Cohn, RD, van Erp, C., Habashi, JP, Soleimani, AA, Klein, EC, Lisi, MT, Gamradt, M., ap Rhys, CM, Holm, TM, Loeys, BL, Ramirez, F., Judge, DP, Ward, CW, Dietz, HC Angiotensin II type 1 receptor blockade attenuates TGF-beta-induced failure of muscle regeneration in multiple myopathic states. Nature Med. 13: 204-210, 2007. Note: Erratum: Nature Med. 13: 511 only, 2007. [PubMed: 17237794 , related citations ] [ Full Text ]33.Collod, G., Babron, M.-C., Jondeau, G., Coulon, M., Weissenbach, J., Dubourg, O., Bourdarias, J.-P., Bonaiti-Pellie, C., Junien, C., Boileau, C.A second locus for Marfan syndrome maps to chromosome 3p24.2-p25. Nature Genet. 8: 264-268, 1994. [PubMed: 7632217 , related citations ] [ Full Text ]34.Collod-Beroud, G., Beroud, C., Ades, L., Black, C., Boxer, M., Brock, DJH, Holman, KJ, de Paepe, A., Francke, U., Grau, U., Hayward, C., Klein, H.-G., Liu, W., Nuytinck, L., Peltonen, L., Alvarez Perez, AB, Rantamaki, T., Junien, C., Boileau, C. Marfan database (third edition): new mutations and new routines for the software. Nucleic Acids Res. 26: 229-233, 1998. [PubMed: 9399842 , related citations ] [ Full Text ]35.Cook, JR, Carta, L., Benard, L., Chemaly, ER, Chiu, E., Rao, SK, Hampton, TG, Yurchenco, P., GenTAC Registry Consortium, Costa, KD, Hajjar, RJ, Ramirez, F. Abnormal muscle mechanosignaling triggers cardiomyopathy in mice with Marfan syndrome. J. Clin.Invest. 124: 1329-1339, 2014. [PubMed: 24531548 , related citations ] [Full Text ]36.Dalgleish, R., Hawkins, JR, Keston, M. Exclusion of the alpha-2(I) and alpha-1(III) collagen genes as the mutant loci in a Marfan syndrome family. J. Med. Genet. 24: 148-151, 1987. [PubMed: 2883320 , related citations ] [ Full Text ]37.De Backer, J., Loeys, B., Devos, D., Dietz, H., De Sutter, J., De Paepe, A.A critical analysis of minor cardiovascular criteria in the diagnostic evaluation of patients with Marfan syndrome. Genet. Med. 8: 401-408, 2006. [PubMed: 16845272 , related citations ] [ Full Text ]38.De Paepe, A., Devereux, RB, Dietz, HC, Hennekam, RCM, Pyeritz, RERevised diagnostic criteria for the Marfan syndrome. Am. J. Med.Genet. 62: 417-426, 1996. [PubMed: 8723076 , related citations ]39.de Virgilio, C., Nelson, RJ, Milliken, J., Snyder, R., Chiang, F., MacDonald, WD, Robertson, JM Ascending aortic dissection in weight lifters with cystic medial degeneration. Ann. Thorac. Surg.49: 638-642, 1990. [PubMed: 2322060 , related citations ]40.de Vries, BBA, Pals, G., Odink, R., Hamel, BCJ Homozygosity for a FBN1 missense mutation: clinical and molecular evidence for recessive Marfan syndrome. Europ. J. Hum. Genet. 15: 930-935, 2007. [PubMed: 17568394 , related citations ] [ Full Text ]41.Dietz, H., Francke, U., Furthmayr, H., Francomano, C., De Paepe, A., Devereux, R., Ramirez, F., Pyeritz, R. The question of heterogeneity in Marfan syndrome. (Letter) Nature Genet. 9: 228-229, 1995.[PubMed: 7773282 , related citations ] [ Full Text ]42.Dietz, HC, Cutting, GR, Pyeritz, RE, Maslen, CL, Sakai, LY, Corson, GM, Puffenberger, EG, Hamosh, A., Nanthakumar, EJ, Curristin, SM, Stetten, G., Meyers, DA, Francomano, CA Marfan syndrome caused by a recurrent de novo missense mutation in the fibrillin gene.Nature 352: 337-339, 1991. [PubMed: 1852208 , related citations ] [ Full Text ]43.Dietz, HC, Pyeritz, RE, Hall, BD, Cadle, RG, Hamosh, A., Schwartz, J., Meyers, DA, Francomano, CA The Marfan syndrome locus: confirmation of assignment to chromosome 15 and identification of tightly linked markers at 15q15-q21.3. Genomics 9: 355-361, 1991.[PubMed: 2004786 , related citations ] [ Full Text ]44.Downing, AK, Knott, V., Werner, JM, Cardy, CM, Campbell, ID, Handford, PA Solution structure of a pair of calcium-binding epidermal growth factor-like domains: implications for the Marfan syndrome and other genetic disorders. Cell 85: 597-605, 1996.[PubMed: 8653794 , related citations ] [ Full Text ]45.Etter, LE, Glover, LP Arachnodactyly complicated by dislocated lens and death from rupture of dissecting aneurysm of the aorta. JAMA 123: 88-89, 1943.46.Fattori, R., Nienaber, CA, Descovich, B., Ambrosetto, P., Reggiani, LB, Pepe, G., Kaufmann, U., Negrini, E., von Kodolitsch, Y., Gensini, GFImportance of dural ectasia in phenotypic assessment of Marfan’s syndrome. Lancet 354: 910-913, 1999. [PubMed: 10489951 , related citations ] [ Full Text ]47.Francomano, CA, Streeten, EA, Meyers, DA, Pyeritz, RE Marfan syndrome: exclusion of genetic linkage to three major collagen genes. Am. J. Med. Genet. 29: 457-462, 1988. [PubMed: 3354620 ,related citations ]48.Fried, K., Krakowsky, D. Probable autosomal recessive Marfan syndrome. J. Med. Genet. 14: 359-361, 1977. [PubMed: 592353 ,related citations ] [ Full Text ]49.Gallotti, R., Ross, DN The Marfan syndrome: surgical technique and follow-up in 50 patients. Ann. Thorac. Surg. 29: 428-433, 1980.[PubMed: 7377884 , related citations ]50.Gelb, BD Marfan’s syndrome and related disorders–more tightly connected than we thought. (Editorial) New Eng. J. Med. 355: 841-844, 2006. [PubMed: 16929000 , related citations ] [ Full Text ]51.Godfrey, M., Menashe, V., Weleber, RG, Koler, RD, Bigley, RH, Lovrien, E., Zonana, J., Hollister, DW Cosegregation of elastin-associated microfibrillar abnormalities with the Marfan phenotype in families. Am. J. Hum. Genet. 46: 652-660, 1990. [PubMed:2180284 , related citations ]52.Godfrey, M., Olson, S., Burgio, RG, Martini, A., Valli, M., Cetta, G., Hori, H., Hollister, DW Unilateral microfibrillar abnormalities in a case of asymmetric Marfan syndrome. Am. J. Hum. Genet. 46: 661-671, 1990. [PubMed: 2180285 , related citations ]53.Godfrey, M., Vandemark, N., Wang, M., Velinov, M., Wargowski, D., Tsipouras, P., Han, J., Becker, J., Robertson, W., Droste, S., Rao, VHPrenatal diagnosis and a donor splice site mutation in fibrillin in a family with Marfan syndrome. Am. J. Hum. Genet. 53: 472-480, 1993. [PubMed: 8101042 , related citations ]54.Gott, VL, Cameron, DE, Alejo, DE, Greene, PS, Shake, JG, Caparrelli, DJ, Dietz, HC Aortic root replacement in 271 Marfan patients: a 24-year experience. Ann. Thorac. Surg. 73: 438-443, 2002. [PubMed:11845856 , related citations ] [ Full Text ]55.Gott, VL, Greene, PS, Alejo, DE, Cameron, DE, Naftel, DC, Miller, DC, Gillinov, AM, Laschinger, JC, Pyeritz, RE Replacement of the aortic root in patients with Marfan’s syndrome. New Eng. J. Med. 340: 1307-1313, 1999. [PubMed: 10219065 , related citations ] [ Full Text ]56.Gott, VL, Pyeritz, RE, Magovern, GJ, Jr., Cameron, DE, McKusick, VASurgical treatment of aneurysms of the ascending aorta in the Marfan syndrome: results of composite-graft repair in 50 patients.New Eng. J. Med. 314: 1070-1074, 1986. [PubMed: 2938007 , related citations ] [ Full Text ]57.Gray, JR, Bridges, AB, West, RR, McLeish, L., Stuart, AG, Dean, JCS, Porteous, MEM, Boxer, M., Davies, SJ Life expectancy in British Marfan syndrome populations. Clin. Genet. 54: 124-128, 1998.[PubMed: 9761390 , related citations ] [ Full Text ]58.Gray, JR, Davies, SJ Marfan syndrome. J. Med. Genet. 33: 403-408, 1996. [PubMed: 8733052 , related citations ] [ Full Text ]59.Habashi, JP, Doyle, JJ, Holm, TM, Aziz, H., Schoenhoff, F., Bedja, D., Chen, Y., Modiri, AN, Judge, DP, Dietz, HC Angiotensin II type 2 receptor signaling attenuates aortic aneurysm in mice through ERK antagonism. Science 332: 361-365, 2011. [PubMed: 21493863 , related citations ] [ Full Text ]60.Habashi, JP, Judge, DP, Holm, TM, Cohn, RD, Loeys, BL, Cooper, TK, Myers, L., Klein, EC, Liu, G., Calvi, C., Podowski, M., Neptune, ER, Halushka, MK, Bedja, D., Gabrielson, K., Rifkin, DB, Carta, L., Ramirez, F., Huso, DL, Dietz, HC Losartan, an AT1 antagonist, prevents aortic aneurysm in a mouse model of Marfan syndrome.Science 312: 117-121, 2006. [PubMed: 16601194 , related citations ] [Full Text ]61.Hanseus, K., Lundberg, L.-M., Bjorkhem, G., Dahlback, K., Hagerstrand, I., Kristoffersson, U. Clinical and immunohistochemical findings in a case of neonatal Marfan syndrome. Acta Pediat. 84: 1329-1332, 1995.62.Hayward, C., Keston, M., Brock, DJH, Dietz, HC Fibrillin (FBN1) mutations in Marfan syndrome. (Letter) Hum. Mutat. 1: 79 only, 1992. [PubMed: 1301195 , related citations ]63.Hecht, F., Beals, RK ‘New’ syndrome of congenital contractural arachnodactyly originally described by Marfan in 1896. Pediatrics 49: 574-579, 1972. [PubMed: 4552107 , related citations ]64.Hennekam, RCM New diagnostic criteria for Marfan syndrome.(Editorial) Am. J. Med. Genet. 158A: 980-981, 2012. [PubMed:22140068 , related citations ] [ Full Text ]65.Hilhorst-Hofstee, Y., Hamel, BCJ, Verheij, JBGM, Rijlaarsdam, MEB, Mancini, GMS, Cobben, JM, Giroth, C., Ruivenkamp, CAL, Hansson, KBM, Timmermans, J., Moll, HA, Breuning, MH, Pals, G. The clinical spectrum of complete FBN1 allele deletions. Europ. J. Hum. Genet.19: 247-252, 2011. [PubMed: 21063442 , related citations ] [ Full Text ]66.Hollister, DW Personal Communication. Portland, Ore. 7/11/1988.67.Hollister, DW, Sakai, LY, Burgeson, RE Identification of novel human basement membrane zone components by monoclonal antibodies.In: Fleischmajer, R.; Olsen, BR; Kuhn, K. : Biology, Chemistry, and Pathology of Collagen. New York: NY Acad. Sci. (pub.) 1985. Pp.449-452.68.Holm, TM, Habashi, JP, Doyle, JJ, Bedja, D., Chen, Y., van Erp, C., Lindsay, ME, Kim, D., Schoenhoff, F., Cohn, RD, Loeys, BL, Thomas, CJ, Patnaik, S., Marugan, JJ, Judge, DP, Dietz, HC Noncanonical TGF-beta signaling contributes to aortic aneurysm progression in Marfan syndrome mice. Science 332: 358-361, 2011. [PubMed: 21493862 ,related citations ] [ Full Text ]69.Hutchinson, S., Furger, A., Halliday, D., Judge, DP, Jefferson, A., Dietz, HC, Firth, H., Handford, PA Allelic variation in normal human FBN1 expression in a family with Marfan syndrome: a potential modifier of phenotype? Hum. Molec. Genet. 12: 2269-2276, 2003. [PubMed:12915484 , related citations ] [ Full Text ]70.Izquierdo, NJ, Traboulsi, EI, Enger, C., Maumenee, IH Strabismus in the Marfan syndrome. Am. J. Ophthal. 117: 632-635, 1994. [PubMed:8172269 , related citations ]71.James, RS, Jacobs, PA Molecular studies of the aetiology of trisomy 8 in spontaneous abortions and the liveborn population. Hum. Genet.97: 283-286, 1996. [PubMed: 8786064 , related citations ] [ Full Text ]72.Kainulainen, K., Pulkkinen, L., Savolainen, A., Kaitila, I., Peltonen, L.Location on chromosome 15 of the gene defect causing Marfan syndrome. New Eng. J. Med. 323: 935-939, 1990. [PubMed: 2402262 ,related citations ] [ Full Text ]73.Kainulainen, K., Savolainen, A., Palotie, A., Kaitila, I., Rosenbloom, J., Peltonen, L. Marfan syndrome: exclusion of genetic linkage to five genes coding for connective tissue components in the long arm of chromosome 2. Hum. Genet. 84: 233-236, 1990. [PubMed: 1968032 ,related citations ]74.Kainulainen, K., Steinmann, B., Collins, F., Dietz, HC, Francomano, CA, Child, A., Kilpatrick, MW, Brock, DJH, Keston, M., Pyeritz, RE, Peltonen, L. Marfan syndrome: no evidence for heterogeneity in different populations, and more precise mapping of the gene. Am. J. Hum. Genet. 49: 662-667, 1991. [PubMed: 1882844 , related citations ]75.Karttunen, L., Raghunath, M., Lonnqvist, L., Peltonen, L. A compound-heterozygous Marfan patient: two defective fibrillin alleles result in a lethal phenotype. Am. J. Hum. Genet. 55: 1083-1091, 1994. [PubMed: 7977366 , related citations ]76.Koenig, SB, Mieler, WF Management of ectopia lentis in a family with Marfan syndrome. Arch. Ophthal. 114: 1058-1061, 1996.[PubMed: 8790089 , related citations ] [ Full Text ]77.Lee, B., Godfrey, M., Vitale, E., Hori, H., Mattei, MG, Sarfarazi, M., Tsipouras, P., Ramirez, F., Hollister, DW Linkage of Marfan syndrome and a phenotypically related disorder to two different fibrillin genes. Nature 352: 330-334, 1991. [PubMed: 1852206 , related citations ] [ Full Text ]78.Lenz, W. Half chromatid mutations may explain incontinentia pigmenti in males. Am. J. Hum. Genet. 27: 690-691, 1975. [PubMed:1163541 , related citations ]79.Liu, W., Qian, C., Comeau, K., Brenn, T., Furthmayr, H., Francke, U.Mutant fibrillin-1 monomers lacking EGF-like domains disrupt microfibril assembly and cause severe Marfan syndrome. Hum.Molec. Genet. 5: 1581-1587, 1996. [PubMed: 8894692 , related citations]80.Loeys, BL, Dietz, HC, Braverman, AC, Callewaert, BL, De Backer, J., Devereux, RB, Hilhorst-Hofstee, Y., Jondeau, G., Faivre, L., Milewicz, DM, Pyeritz, RE, Sponseller, PD, Wordsworth, P., De Paepe, AM The revised Ghent nosology for the Marfan syndrome. J. Med. Genet.47: 476-485, 2010. [PubMed: 20591885 , related citations ] [ Full Text ]81.Lundby, R., Rand-Hendriksen, S., Hald, JK, Pripp, AH, Smith, H.-J.The pulmonary artery in patients with Marfan syndrome: a cross-sectional study. Genet. Med. 14: 922-927, 2012. [PubMed: 22791209 ,related citations ] [ Full Text ]82.Mace, M. A suggestion of linkage between the Marfan syndrome and the rhesus blood group. Clin. Genet. 16: 96-102, 1979. [PubMed:113151 , related citations ]83.Maffei, A. Hemidolichostenomelie ou dolichostenomelie unilaterale. Arch. Ital. Chir. 52: 704-710, 1938.84.Magenis, RE, Maslen, CL, Smith, L., Allen, L., Sakai, LY Localization of the fibrillin (FBN) gene to chromosome 15, band q21.1. Genomics 11: 346-351, 1991. [PubMed: 1769651 , related citations ] [ Full Text ]85.Marfan, AB Un cas de deformation congenitale des quatre membres, plus prononcee aux extremites, caracterisee par l’allongement des os avec un certain degre d’amincissement. Bull. Mem. Soc. Med. Hop.Paris 13: 220-226, 1896.86.Massumi, RA, Lowe, EW, Misanik, LF, Just, H., Tawakkoi, A.Multiple aortic aneurysms (thoracic and abdominal) in twins with Marfan’s syndrome: fatal rupture during pregnancy. J. Thorac.Cardiovasc. Surg. 53: 223-230, 1967. [PubMed: 6019414 , related citations ]87.Matalon, R., Dorfman, A. The accumulation of hyaluronic acid in cultured fibroblasts of the Marfan syndrome. Biochem. Biophys.Res. Commun. 32: 150-154, 1968. [PubMed: 4233710 , related citations] [ Full Text ]88.McDonald, GR, Schaff, HV, Pyeritz, RE, McKusick, VA, Goh, VLSurgical management of patients with the Marfan syndrome and dilatation of the ascending aorta. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 81: 180-186, 1981. [PubMed: 7453227 , related citations ]89.McGookey, DJ, Pyeritz, RE, Byers, PH Marfan syndrome: altered synthesis, secretion or extracellular matrix incorporation of fibrillin.(Abstract) Am. J. Hum. Genet. 47 (suppl.): A67 only, 1990.90.McKusick, VA The cardiovascular aspects of Marfan’s syndrome.Circulation 11: 321-342, 1955. [PubMed: 14352380 , related citations ] [Full Text ]91.McKusick, VA The defect in Marfan syndrome. Nature 352: 279-281, 1991. [PubMed: 1852198 , related citations ] [ Full Text ]92.McKusick, VA Heritable Disorders of Connective Tissue. (4th ed.)St. Louis: CV Mosby (pub.) 1972.93.McKusick, VA Heritable Disorders of Connective Tissue. (1st ed.)St. Louis: CV Mosby (pub.) 1956.94.Milewicz, DM, Pyeritz, RE, Crawford, ES, Byers, PH Marfan syndrome: defective synthesis, secretion, and extracellular matrix formation of fibrillin by cultured dermal fibroblasts. J. Clin. Invest.89: 79-86, 1992. [PubMed: 1729284 , related citations ] [ Full Text ]95.Morse, RP, Rockenmacher, S., Pyeritz, RE, Sanders, SP, Bieber, FR, Lin, A., MacLeod, P., Hall, B., Graham, JM, Jr. Diagnosis and management of infantile Marfan syndrome. Pediatrics 86: 888-895, 1990. [PubMed:2251026 , related citations ]96.Murdoch, JL, Walker, BA, Halpern, BL, Kuzma, JW, McKusick, VALife expectancy and causes of death in the Marfan syndrome. New Eng. J. Med. 286: 804-808, 1972. [PubMed: 5011789 , related citations ] [ Full Text ]97.Neptune, ER, Frischmeyer, PA, Arking, DE, Myers, L., Bunton, TE, Gayraud, B., Ramirez, F., Sakai, LY, Dietz, HC Dysregulation of TGF-beta activation contributes to pathogenesis in Marfan syndrome.Nature Genet. 33: 407-411, 2003. [PubMed: 12598898 , related citations] [ Full Text ]98.Newman, PK, Tilley, PJB Myelopathy in Marfan’s syndrome. J.Neurol. Neurosurg. Psychiat. 42: 176-178, 1979. [PubMed: 422966 ,related citations ] [ Full Text ]99.Ogilvie, DJ, Wordsworth, BP, Priestley, LM, Dalgleish, R., Schmidtke, J., Zoll, B., Sykes, BC Segregation of all four major fibrillar collagen genes in the Marfan syndrome. Am. J. Hum. Genet. 41: 1071-1082, 1987. [PubMed: 3479900 , related citations ]100.Pai, GS, Thomas, GH, Leonard, CO, Ward, JC, Valle, DL, Pyeritz, RESyndromes due to chromosomal abnormalities: partial trisomy 22, interstitial deletion of the long arm of 13, and trisomy 8. Johns Hopkins Med. J. 145: 162-169, 1979. [PubMed: 491337 , related citations ]101.Palz, M., Tiecke, F., Booms, P., Goldner, B., Rosenberg, T., Fuchs, J., Skovby, F., Schumacher, H., Kaufmann, UC, von Kodolitsch, Y., Nienaber, CA, Leitner, C., Katzke, S., Vetter B., Hagemeier, C., Robinson, PN Clustering of mutations associated with mild Marfan-like phenotypes in the 3-prime region of FBN1 suggests a potential genotype-phenotype correlation. Am. J. Med. Genet. 91: 212-221, 2000. [PubMed: 10756346 , related citations ] [ Full Text ]102.Parida, SK, Kriss, VM, Hall, BD Hiatus/paraesophageal hernias in neonatal Marfan syndrome. Am. J. Med. Genet. 72: 156-158, 1997.[PubMed: 9382135 , related citations ] [ Full Text ]103.Pereira, L., Levran, O., Ramirez, F., Lynch, JR, Sykes, B., Pyeritz, RE, Dietz, HC A molecular approach to the stratification of cardiovascular risk in families with Marfan’s syndrome. New Eng. J. Med. 331: 148-153, 1994. [PubMed: 8008028 , related citations ] [ Full Text ]104.Pessier, AP, Potter, KA Ocular pathology in bovine Marfan’s syndrome with demonstration of altered fibrillin immunoreactivity in explanted ciliary body cells. Lab. Invest. 75: 87-95, 1996.[PubMed: 8683943 , related citations ]105.Potter, KA, Besser, TE Cardiovascular lesions in bovine Marfan syndrome. Vet. Path. 31: 501-509, 1994. [PubMed: 7801427 , related citations ] [ Full Text ]106.Potter, KA, Hoffman, Y., Sakai, LY, Byers, PH, Besser, TE, Milewicz, DM Abnormal fibrillin metabolism in bovine Marfan syndrome.Am. J. Path. 142: 803-810, 1993. [PubMed: 8456941 , related citations ]107.Prockop, DJ, Kivirikko, KI Heritable diseases of collagen. New Eng.J. Med. 311: 376-386, 1984. [PubMed: 6146097 , related citations ] [ Full Text ]108.Pulkkinen, L., Leisti, L., Palotie, A., Aho, S., Peltonen, L. Studies on the expression of type I collagen gene in a Finnish Marfan family.(Abstract) Cytogenet. Cell Genet. 46: 677 only, 1987.109.Pyeritz, RE The Marfan syndrome.In: Royce, PM; Steinmann, B. : Connective Tissue and Its Heritable Disorders: Molecular, Genetic, and Medical Aspects. New York: Wiley-Liss (pub.) 1993. Pp. 437-468.110.Pyeritz, RE Maternal and fetal complications of pregnancy in the Marfan syndrome. Am. J. Med. 71: 784-790, 1981. [PubMed: 7304650, related citations ]111.Pyeritz, RE, Fishman, EK, Bernhardt, BA, Siegelman, SS Dural ectasia is a common feature of the Marfan syndrome. Am. J. Hum. Genet.43: 726-732, 1988. [PubMed: 3189335 , related citations ]112.Pyeritz, RE, McKusick, VA The Marfan syndrome. New Eng. J. Med.300: 772-777, 1979. [PubMed: 370588 , related citations ] [ Full Text ]113.Pyeritz, RE, McKusick, VA Basic defects in the Marfan syndrome.(Editorial) New Eng. J. Med. 305: 1011-1012, 1981. [PubMed: 7278913, related citations ] [ Full Text ]114.Rantamaki, T., Raghunath, M., Karttunen, L., Lonnqvist, L., Child, A., Peltonen, L. Prenatal diagnosis of Marfan syndrome: identification of a fibrillin-1 mutation in chorionic villus sample. Prenatal Diag.15: 1176-1181, 1995. [PubMed: 8750301 , related citations ]115.Roman, MJ, Devereux, RB, Kramer-Fox, R., O’Loughlin, J. Two-dimensional echocardiographic aortic root dimensions in normal children and adults. Am. J. Cardiol. 64: 507-512, 1989. [PubMed:2773795 , related citations ] [ Full Text ]116.Rose, PS, Levy, HP, Ahn, NU, Sponseller, PD, Magyari, T., Davis, J., Francomano, CA A comparison of the Berlin and Ghent nosologies and the influence of dural ectasia in the diagnosis of Marfan syndrome. Genet. Med. 2: 278-282, 2000. [PubMed: 11399208 , related citations ] [ Full Text ]117.Ruettimann, B., Steinmann, B. A. Marfan: his life and times.(Abstract) Europ. J. Pediat. 155: 725-726, 1996.118.Ruiz, ME, Sty, JR, Wells, RG Aortic dissection in a 5-year-old girl with Marfan’s syndrome. Arch. Pediat. Adolesc. Med. 150: 110-112, 1996.119.Sakai, LY, Keene, DR, Engvall, E. Fibrillin, a new 350kD glycoprotein, is a component of extracellular microfibrils. J. Cell Biol. 103: 2499-2509, 1986. [PubMed: 3536967 , related citations ] [ Full Text ]120.Sarfarazi, M., Tsipouras, P., Del Mastro, R., Kilpatrick, M., Farndon, P., Boxer, M., Bridges, A., Boileau, C., Junien, C., Hayward, C., Brock, D., Child, A. A linkage map of 10 loci flanking the Marfan syndrome locus on 15q: results of an international consortium study. J. Med.Genet. 29: 75-80, 1992. [PubMed: 1613769 , related citations ] [ Full Text ]121.Scheck, M., Siegel, RC, Parker, J., Chang, Y.-H., Fu, JCC Aortic aneurysm in Marfan’s syndrome: changes in the ultrastructure and composition of collagen. J. Anat. 129: 645-657, 1979. [PubMed:541247 , related citations ]122.Schoenfeld, MR Nicolo Paganini: musical magician and Marfan mutant? JAMA 239: 40-42, 1978. [PubMed: 336919 , related citations ]123.Schollin, J., Bjarke, B., Gustavson, K.-H. Probable homozygotic form of the Marfan syndrome in a newborn child. Acta Paediat. Scand.77: 452-456, 1988. [PubMed: 3389143 , related citations ]124.Schott, GD The extent of man from Vitruvius to Marfan. Lancet 340: 1518-1520, 1992. [PubMed: 1361608 , related citations ] [ Full Text ]125.Shores, J., Berger, KR, Murphy, EA, Pyeritz, RE Progression of aortic dilatation and the benefit of long-term beta-adrenergic blockade in Marfan’s syndrome. New Eng. J. Med. 330: 1335-1341, 1994.[PubMed: 8152445 , related citations ] [ Full Text ]126.Silverman, DI, Burton, KJ, Gray, J., Bosner, MS, Kouchoukos, NT, Roman, MJ, Boxer, M., Devereux, RB, Tsipouras, P. Life expectancy in the Marfan syndrome. Am. J. Cardiol. 75: 157-160, 1995. [PubMed:7810492 , related citations ] [ Full Text ]127.Singleton, AC, Mitchell, AL, Byers, PH, Potter, KA, Pace, JM Bovine model of Marfan syndrome results from an amino acid change (c.3598G-A, p.E1200K) in a calcium-binding epidermal growth factor-like domain of fibrillin-1. Hum. Mutat. 25: 348-352, 2005. [PubMed:15776436 , related citations ] [ Full Text ]128.Sponseller, PD, Hobbs, W., Riley, LH, III, Pyeritz, RE The thoracolumbar spine in Marfan syndrome. J. Bone Joint Surg. Am.77: 867-876, 1995. [PubMed: 7782359 , related citations ]129.Steinmann, B. Personal Communication. Zurich, Switzerland 8/16/1996.130.Stheneur, C., Tubach, F., Jouneaux, M., Roy, C., Benoist, G., Chevallier, B., Boileau, C., Jondeau, G. Study of phenotype evolution during childhood in Marfan syndrome to improve clinical recognition.Genet. Med. 16: 246-250, 2014. [PubMed: 24008997 , related citations ] [ Full Text ]131.Streeten, BW The nature of the ocular zonule. Trans. Am. Ophthal.Soc. 80: 823-854, 1982. [PubMed: 6763807 , related citations ]132.Superti-Furga, A., Raghunath, M., Willems, PJ Deficiencies of fibrillin and decorin in fibroblast cultures of a patient with neonatal Marfan syndrome. J. Med. Genet. 29: 875-878, 1992. [PubMed: 1479602 ,related citations ] [ Full Text ]133.Tekin, M., Cengiz, FB, Ayberkin, E., Kendirli, T., Fitoz, S., Tutar, E., Ciftci, E., Conba, A. Familial neonatal Marfan syndrome due to parental mosaicism of a missense mutation in the FBN1 gene. Am. J. Med. Genet. 143A: 875-880, 2007. [PubMed: 17366579 , related citations ] [ Full Text ]134.Tiecke, F., Katzke, S., Booms, P., Robinson, PN, Neumann, L., Godfrey, M., Mathews, KR, Scheuner, M., Hinkel, GK, Brenner, RE, Hovels-Gurich, HH, Hagemeier, C., Fuchs, J., Skovby, F., Rosenberg, T.Classic, atypically severe and neonatal Marfan syndrome: twelve mutations and genotype-phenotype correlations in FBN1 exons 24-40. Europ. J. Hum. Genet. 9: 13-21, 2001. [PubMed: 11175294 ,related citations ] [ Full Text ]135.Tilstra, DJ, Li, L., Potter, KA, Womack, J., Byers, PH Sequence of the coding region of the bovine fibrillin cDNA and localization to bovine chromosome 10. Genomics 23: 480-485, 1994. [PubMed:7835900 , related citations ] [ Full Text ]136.Tsipouras, P., Borresen, A.-L., Bamforth, S., Harper, PS, Berg, K.Marfan syndrome: exclusion of genetic linkage to the COL1A2 gene.Clin. Genet. 30: 428-432, 1986. [PubMed: 2879657 , related citations ]137.Tsipouras, P., Del Mastro, R., Sarfarazi, M., Lee, B., Vitale, E., Child, AH, Godfrey, M., Devereux, RB, Hewett, D., Steinmann, B., Viljoen, D., Sykes, BC, Kilpatrick, M., Ramirez, F., the International Marfan Syndrome Collaborative Study. Genetic linkage of the Marfan syndrome, ectopia lentis, and congenital contractural arachnodactyly to the fibrillin genes on chromosomes 15 and 5. New Eng. J. Med.326: 905-909, 1992. [PubMed: 1542340 , related citations ] [ Full Text ]138.Tsipouras, P., Sarfarazi, M., Devi, A., Weiffenbach, B., Boxer, M.Marfan syndrome is closely linked to a marker on chromosome 15q1.5-q2.1. Proc. Nat. Acad. Sci. 88: 4486-4488, 1991. [PubMed:2034688 , related citations ] [ Full Text ]139.van den Berg, JSP, Limburg, M., Hennekam, RCM Is Marfan syndrome associated with symptomatic intracranial aneurysms?Stroke 27: 10-12, 1996. [PubMed: 8553383 , related citations ] [ Full Text]140.Verbraecken, J., Paelinck, BP, Willemen, M., Van de Heyning, P., De Backer, W. Aortic root diameter and nasal intermittent positive airway pressure treatment in Marfan’s syndrome. Clin. Genet. 63: 131-134, 2003. [PubMed: 12630960 , related citations ] [ Full Text ]141.Verbraecken, JA, Willemen, M., De Cock, W., Coen, E., Van de Heyning, P., De Backer, W. Obstructive sleep hypopnea syndrome in a patient with Marfan syndrome treated with oxygen therapy.Respiration 62: 355-358, 1995. [PubMed: 8552869 , related citations ]142.Voermans, NC, Timmermans, J., van Alfen, N., Pillen, S., op den Akker, J., Lammens, M., Zwarts, MJ, van Rooij, IALM, Hamel, BC, van Engelen, BG Neuromuscular features in Marfan syndrome. Clin.Genet. 76: 25-37, 2009. [PubMed: 19659760 , related citations ]143.Weir, B. Leptomeningeal cysts in congenital ectopia lentis: case report. J. Neurosurg. 38: 650-654, 1973. [PubMed: 4711641 , related citations ] [ Full Text ]144.Westling, L., Mohlin, B., Bresin, A. Craniofacial manifestations in the Marfan syndrome: palatal dimensions and a comparative cephalometric analysis. J. Craniofac. Genet. Dev. Biol. 18: 211-218, 1998. [PubMed: 10100050 , related citations ]145.Whitelaw, CM, Anwar, S., Ades, LC, Gole, GA, Elder, JE, Savarirayan, R. Primary trabeculodysgenesis in association with neonatal Marfan syndrome. Am. J. Med. Genet. 128A: 418-421, 2004. [PubMed:15264290 , related citations ] [ Full Text ]146.Yang, JH, Han, H., Jang, SY, Moon, JR, Sung, K., Chung, T.-Y., Lee, HJ, Ki, C.-S., Kim, D.-K. A comparison of the Ghent and revised Ghent nosologies for the diagnosis of Marfan syndrome in an adult Korean population. Am. J. Med. Genet. 158A: 989-995, 2012. [PubMed:22162372 , related citations ] [ Full Text ]147.Yellin, A., Shiner, RJ, Lieberman, Y. Familial multiple bilateral pneumothorax associated with Marfan syndrome. Chest 100: 577-578, 1991. [PubMed: 1864149 , related citations ] [ Full Text ]

Note[modifica | modifica wikitesto]

1. ^ 17.4.4 Malattie del tessuto connettivo | SPREAD Live 2011

2. ^ ^a ^b ^c ^d ^e “Sindrome di Marfan”Sindrome di Marfan | Atlante Medicina

3. ^ Giuseppe Canepa, Sindromi dismorfiche e malattie costituzionali dello scheletro, Padova, Piccin, 1996, p. 1947.

4. ^ Effect of perindopril on large artery stiffness and aortic root diameter in patients with Marfan syndrome: a randomized controlled trial

5. ^ Effects of atenolol, perindopril and verapamil on haemodynamic and vascular function in Marfan syndrome – a randomised, double-blind, crossover trial

6. ^ Cardiovascular SurgeryAortic Event Rate in the Marfan PopulationA Cohort Stud

Altri progetti[modifica | modifica wikitesto]

· Wikimedia Commons contiene immagini o altri file sulla Sindrome di Marfan

Collegamenti esterni[modifica | modifica wikitesto]

· OMIM, ncbi.nlm.nih.gov.

· Marfan Life Forum, marfanlife.net.

· Marfan Syndrome Forum, forum.marfan-forum.org.uk.

· Marfan Friends World, marfan-friends-world.org.uk.

· Marfan Clinic, marfanclinic.it.

· Marfan Bologna e Regione Emilia Romagna, aosp.bo.it.

(23) Malattia Di Recklinghausen Osteite Fibrosa Cistica OFC

Che cos’è l’osteite fibroso-cistica di Recklinghausen (iperparatiroidismo)?

Una malattia del sistema osseo, caratterizzata da processi di trasformazione e deformazione, e dallo sviluppo di cisti che sono localizzate soprattutto nelle ossa lunghe, craniche e vertebrali. Osteite fibrosa cistica della tibia. Le frecce indicano i tumori bruni che sono tipicamente presenti nelle ossa di persone con OFC.

Osteite fibrosa cistica ^[1] abbreviato OFC, noto anche come osteite fibrosa, osteodystrophia fibrosa, e Von Recklinghausen di malattia delle ossa (da non confondere con la malattia di Von Recklinghausen, neurofibromatosi di tipo I ), è una malattia scheletrica causata da iperparatiroidismo

che è un surplus di ormone paratiroideo da iperattiva ghiandole paratiroidi primario o secondario L’ipertiroidismo primario è la causa più comune di osteitis fibrosa, che si verificano nel 80-85% dei casi [1] [2]. La maggior parte dei casi di iperparatiroidismo secondario che si traducono in osteite fibrosa sono dovuti a insufficienza renale cronica (IRC).Adenomi paratiroidi costituiscono la causa più comune di iper paratiroidismo primaria in osteitis fibrosa cistica.

Quali sono i suoi degni e sintomi?

I principali sintomi di OFC sono acuti di tipo articolare, gonfiore e ispessimento locale della cute, ingrossamento e incurvamento delle ossa, che si fratturano spontaneamente nell’area della formazione cistica. dolore osseo o di tenerezza, fratture ossee , e deformità scheletriche, come inchinarsi delle ossa. Il sottostante iperparatiroidismo può causare calcoli renali , nausea ,

costipazione , affaticamento e debolezza.

Raggi X possono Questa eccedenza stimola l’attività di osteoclasti , cellule che abbattere osso, in un processo noto come osteoclasti riassorbimento osseo . L’iperparatiroidismo può essere attivato da un adenoma delle paratiroidi, ereditari fattori,

carcinoma paratiroideo , o osteodistrofia renale . Osteoclasti riassorbimento osseo rilascia minerali, compreso il calcio , dal midollo nella circolazione sanguigna. Oltre a livelli di calcio nel sangue, eccessiva attività di questo processo provoca una perdita di massa ossea, un indebolimento delle ossa come loro strutture di supporto calcificate sono sostituiti con tessuto fibroso ( peritrabecolare fibrosi ), e la formazione di cisti -come marrone tumori in ed intorno all’osso. I sintomi della malattia sono le conseguenze di entrambi l’ammorbidimento generale delle ossa e l’eccesso di calcio nel sangue, e comprendono fratture ossee , calcoli renali , nausea , aspetto tarlato nelle ossa, perdita di appetito e perdita di peso.

In primo luogo descritto nel XIX secolo, OFC è attualmente rilevato attraverso una combinazione di analisi del sangue , raggi X , e il campionamento dei tessuti . Prima del 1950, circa la metà di quelli diagnosticati con iperparatiroidismo negli Stati Uniti ha visto il progresso di OFC, ma con tecniche di identificazione precoce e metodi di trattamento migliorati, le istanze di OFC nei paesi sviluppati sono sempre più rari. Quando è necessario un trattamento, normalmente comporta affrontare il iperparatiroidismo sottostante prima di iniziare il trattamento a lungo termine per OFC-seconda della causa e la gravità, questo può variare da idratazione ed esercizio all’intervento chirurgico.

Classificazione

Osteite fibrosa cistica è definita come la classica manifestazione scheletrico di iperparatiroidismo avanzate . Sotto l’ ICD-10 sistema di classificazione, istituito dalla Organizzazione Mondiale della Sanità , OFC è elencata nella categoria E21.0, iperparatiroidismo primario. ^[2]

indicare le ossa sottili, fratture, inchinandosi, e cisti. Le fratture sono più comunemente localizzate in braccia, gambe, o della colonna vertebrale. ^[3] ^[4]

L’aggiunta di perdita di peso, perdita di appetito , vomito, poliuria e polidipsia ai suddetti sintomi può indicare che OFC è il risultato di carcinoma paratiroideo . ^[5]Carcinoma paratiroideo, un cancro raro delle ghiandole paratiroidee, è generalmente indicato con calcemia livelli più alti del solito, anche in confronto ai livelli di calcio sierici elevati che OFC presenta generalmente con. I sintomi sono spesso più gravi. ^[6] In generale, la presenza di un palpabile massa collo è anche indicativo del cancro, che si verifica nel 50% dei pazienti, ma praticamente inesistente in individui con OFC con diversa origine. ^[7]

Cause

https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/a/a3/Illu_thyroid_parathyroid.jpg/220px-Illu_thyroid_parathyroid.jpg

Diagramma che mostra la posizione delle ghiandole paratiroidi accanto alla tiroide

Osteite fibrosa cistica è il risultato di iperparatiroidismo incontrollato, o l’iperattività delle ghiandole paratiroidee , che si traduce in una sovrapproduzione di ormone paratiroideo (PTH). PTH provoca il rilascio di calcio dalle ossa nel sangue, e il riassorbimento di calcio nel rene. Così, l’eccesso di PTH nell’iperparatiroidismo provoca livelli di calcio nel sangue, o ipercalcemia . ^[8] Ci sono quattro principali cause di iperparatiroidismo primario che si traducono in OFC:

· adenoma delle paratiroidi

La stragrande maggioranza dei casi di iperparatiroidismo sono il risultato della formazione casuale di benigni, ma metabolicamente attive, adenoma paratiroideo gonfiori. Queste istanze comprendono circa il 80-85% di tutti i casi documentati di iperparatiroidismo.^[9]

· fattori ereditari

Circa 1 su 10 casi documentati di iperparatiroidismo sono il risultato di ereditari fattori. Disturbi come l’iperparatiroidismo familiare,neoplasia endocrina multipla di tipo 1 (MEN tipo 1) e la sindrome tumorale iperparatiroidismo-mascella può, se lasciato incontrollato, provocare OFC. ^[9] MEN tipo 1 è una autosomica dominante, il disordine e la forma ereditaria più comune di iperparatiroidismo, che colpisce circa il 95% dei casi genetiche di OFC, e tende anche ad influenzare i pazienti più giovani rispetto alle altre forme. Le principali mutazioni che possono portare a iperparatiroidismo comportano generalmente il recettore ormone paratiroideo, proteine G , o ciclasi . ^[10] ^[11] Alcune mutazioni genetiche sono stati collegati a un più alto tasso di paratiroideo insorgenza di carcinoma, in particolare le mutazioni al gene HRPT2 , che codifica per la proteina parafibromina. ^[12]

· carcinoma paratiroideo

Carcinoma paratiroideo ( tumore della ghiandola paratiroidea ) è la causa più raro di OFC, che rappresentano circa il 0,5% di tutti i casi di iperparatiroidismo. OFC esordio da carcinoma paratiroideo è difficile da diagnosticare. ^[9]

· complicazioni renali

OFC è una presentazione comune di osteodistrofia renale , che è un termine usato per riferirsi alle complicazioni scheletriche della malattia renale allo stadio terminale(ESRD). OFC si verifica nel 50% dei pazienti con malattia renale all’ultimo stadio. ^[13] ESRD si verifica quando i reni non riescono a produrre calcitriolo , una forma di vitamina D , che aiuta l’assorbimento del calcio nelle ossa. Quando i livelli di calcitriolo diminuiscono, paratiroideo aumento dei livelli ormonali, arrestare la memorizzazione di calcio, e invece innescando la sua rimozione dalle ossa. ^[14] Il concetto di osteodistrofia renale è attualmente incluso nel più ampio termine renale cronica malattia di minerali e il disordine delle ossa (CKD -MBD). ^[15]

Fisiopatologia

Le due coppie di ghiandole paratiroidee sintetizzare e secernere l’ormone paratiroideo (PTH) che è cruciale per il calcio e la vitamina D omeostasi. PTH agisce aumentando il riassorbimento tubulare renale di calcio, l’assorbimento intestinale di calcio, e la sintesi renale di vitamina D. In eccessiva attività paratiroidea, c’è il calcio si accumulano nel sangue, che può far scattare il rimodellamento osseo e altri cambiamenti presenti in osteitisfibrosa cistica . effetti di OFC sull’osso sono fortemente dipendenti dalla durata della malattia e il livello di ormone paratiroideo (PTH) prodotta. ^[16] PTH è responsabile del mantenimento di un omeostatico concentrazione di calcio nel sangue. Si attiva il recettore proteina correlata paratiroideo-ormone situato osteoblasti e osteociti , entrambi i quali sono responsabili per la costruzione e la calcificazione delle ossa. Anomalie interessano le ghiandole paratiroidee provocano un surplus di PTH, che, a sua volta, aumenta l’attività e la frequenza degli osteoblasti e osteociti. ^[17] I livelli aumentati di PTH provocano il rilascio di calcio immagazzinato attraverso la dissoluzione del vecchio osso, così come la conservazione di calcio nel siero attraverso la cessazione della produzione di nuovo osso. ^[18] ^[19]

In generale, le prime ossa essere colpite sono le dita, ossa facciali, costole, e del bacino. ^[20] ^[21] Le ossa lunghe , che sono più che larghi, sono anche tra i primi colpiti. ^[21]come la malattia progredisce, un osso può essere influenzato. ^[16]

https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/d/d6/Brown_tumours_of_the_hands.jpg/220px-Brown_tumours_of_the_hands.jpg

X-ray delle mani che mostrano tumori bruni nelle ossa lunghe delle dita

L’o fibrosa cistica rappresenta la fine degli anni cambiamenti nel tessuto osseo in pazienti con diabete di tipo primario o secondario di iperparatiroidismo . OFC è caratterizzata da aumento del riassorbimento osseo dovuta alla stimolazione degli osteoclasti da eccesso di ormone paratiroideo. A causa della migliore diagnosi di iperparatiroidismo , OFC è rara.

Istologicamente, le alterazioni ossee in OFC sono caratterizzate da proliferazione degli osteoblasti e accumulo di fibroblasti sulle superfici trabecolari e la cavità del midollo osseo. Questa proliferazione cellulare produce fibrosi peritrabecolare che è una caratteristica della OFC.

Una forma comune di iperparatiroidismo secondario è osteodistrofia renale. osteodistrofia renale si verifica in caso di insufficienza renale cronica. CRF porta ad alterata filtrazione glomerulare e la sintesi della vitamina D renale, che a sua volta, causa ridotto assorbimento del calcio. In definitiva, una riduzione della calcemia si verifica a seguito di un aumento dei livelli sierici di fosfato. Questo si traduce in una stimolazione delle ghiandole paratiroidi per produrre un eccesso di PTH per contrastare la ipocalcemia cronica , portando ad a tutti gli effetti a livelli sierici di calcio maggiore.

In osteodistrofia renale, c’è rimodellamento osseo che comprende osteoblasti e osteoclasti differenziazione [9] [10]. Questo ciclo di eventi inizia con la differenziazione osteoclastica determinando un riassorbimento osseo iniziale. Dopo questa fase di attività osteoclastica, vi è una maggiore deposizione di calcio e l’attivazione di determinati fattori coinvolti nella formazione della matrice ossea [11]. Questo inibisce l’attività osteoclastica e provoca la rimozione degli osteoclasti dalla superficie dell’osso .Alcuni di questi fattori includono ossee proteinemorfogenetiche [BMP], il fattore di crescita dei fibroblasti, e fattori di crescita eparina-bound. Questi fattori sono responsabili per osteoblasti reclutamento e precursori degli osteoblasti nel lacune formato dalle attività degli osteoclasti [12] [13]. risultati formazione ossea di queste attività osteoblastiche e si compone di formazione della matrice, la mineralizzazione delle ossa, la sostituzione del tessuto osseo con l’osso vascolarizzato, e la proliferazione osteoblastica.

Questo ciclo rimodellamento osseo è caratterizzata da uno squilibrio tra le attività degli osteoclasti e osteoblastiche tale che più osso viene rimosso rispetto è formato. Questo causa una significativa riduzione della densità ossea e la forza.

L’amiloidosi connessA alla dialisi è un’altra lesione ossea che si verifica nei pazienti in dialisi prolungata. È il risultato di accumulo e la deposizione di beta-2 microglobulina. Tuttavia, l’incidenza della dialisi connessi amiloidosi riduce a causa della corrente maggiore uso di dializzatori ad alto flusso che hanno un’elevata clearance di beta-2 microglobulina.

Diagnosi

OFC può essere diagnosticata utilizzando una varietà di tecniche. Muscoli in pazienti affetti da OFC possono sia comparire inalterati o “gonfiato”. Se i sintomi muscolari compaiono sulla comparsa di iperparatiroidismo, sono generalmente lenta contrazione e rilassamento dei muscoli. ^[22] Deviazione della trachea (una condizione in cui gli spostamenti trachea dalla sua posizione sulla linea mediana del collo), in congiunzione con altri sintomi noti di OFC possono puntare ad una diagnosi di carcinoma paratiroideo.^[21]

Gli esami del sangue su pazienti con OFC in genere mostrano alti livelli di calcio (livelli normali sono considerati compreso tra 8,5 e 10,2 mg / dL, ^[23] ormone paratiroideo (livelli generalmente superiori a 250 pg / mL, in contrapposizione alla “normale” in alto a intervallo di valori di 65 pg / mL ^[24] ), ^[25] e della fosfatasi alcalina ^[3] (range normale è 20-140 IU / L ^[26] ).

Raggi X possono anche essere utilizzati per diagnosticare la malattia. Di solito, questi raggi X mostrerà ossa estremamente sottili, che sono spesso inchinarono o fratturato. Tuttavia, tali sintomi sono anche associati con altre malattie delle ossa, come l’osteopenia o osteoporosi . ^[27] In generale, le prime ossa a mostrare sintomi tramite raggi X sono le dita. ^[20] Inoltre, i tumori bruni, soprattutto quando manifesta sul viso ossa, possono essere diagnosticati erroneamente come cancerogene. ^[27] le radiografie mostrano chiaramente il riassorbimento osseo e radiografie del cranio possono rappresentare un’immagine spesso descritto come “aspetto a vetro smerigliato” o “sale e pepe”. ^[28]^[29] Dental X- raggi possono anche essere anormale. ^[3]

https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/d/d4/Osteitis_Fibrosis_Cystica.jpg/220px-Osteitis_Fibrosis_Cystica.jpg

Istologia di osso che mostra osteite fibrosa cistica. ( Fibrosi e gallerie intratrabecular si vedono).

Le cisti possono essere rivestiti da osteoclasti e talvolta pigmenti di sangue, che conferiscono alla nozione di “tumori marrone.” Tali cisti possono essere identificati con imaging nucleare in combinazione con specifici traccianti , come sestamibi . ^[4] Identificazione della degenerazione muscolare o la mancanza di riflesso può avvenire attraverso la sperimentazione clinica dei riflessi tendinei profondi, o tramite photomotogramma (un tendine di Achille reflex test ). ^{[ 22]} ^[30]

Agoaspirato (FNA) può essere utilizzato per la biopsia lesioni ossee , una volta trovato su una radiografia o altro scansione. Tali prove possono essere di vitale importanza nella diagnosi e possono anche evitare trattamenti non necessari e chirurgia invasiva.^[31] Al contrario, FNA biopsia dei tumori della ghiandola paratiroidea non è raccomandato per la diagnosi di carcinoma paratiroideo e possono in effetti essere dannoso, in quanto l’ago può forare la del tumore, che porta alla diffusione e la possibile diffusione delle cellule cancerose. ^[32]

I tumori marrone comunemente associati con OFC visualizzano molte delle stesse caratteristiche di osteoclasti. ^[21] Queste cellule sono tipicamente benigna, presentano un granulare denso citoplasma e un nucleo che tende ad essere ovoidale in forma, racchiudendo relativamente bene cromatina . Anche I Nucleoli endono ad essere più piccolI della media. ^[16]

Confronto di patologia ossea
Condizione	Calcio	Fosfato	Fosfatasi alcalina	L’ormone paratiroideo	Commenti
osteopenia	non influenzato	non influenzato	normale	non influenzato	diminuzione della massa ossea
osteopetrosi	non influenzato	non influenzato	elevato	inalterato^[^{citazione necessaria}^]	spesse ossa dense noto anche come un osso di marmo
Osteomalacia e rachitismo	diminuzione	diminuzione	elevato	elevato	ossa molli
Osteite fibrosa cistica	elevato	diminuzione	elevato	elevato	tumori marrone
Malattia di Paget	non influenzato	non influenzato	variabili (secondo stadio della malattia)	non influenzato	architettura ossea anormale

Gestione

Medico

Gestione medica di OFC si compone di trattamento vitamina D, generalmente alfacalcidolo o calcitriolo , consegnato per via endovenosa. Studi hanno dimostrato che nel caso di OFC causate da uno stadio terminale della malattia renale o iperparatiroidismo primaria, questo metodo è efficace non solo nel trattamento iperparatIroidismo sottostante, ma anche nel causare la regressione dei tumori marrone e altri sintomi di OFC. ^[33]

Chirurgia

In casi particolarmente gravi di OFC, paratiroidectomia, o la completa rimozione delle ghiandole paratiroidi, è il percorso scelto di trattamento. Paratiroidectomia ha dimostrato di provocare l’inversione del riassorbimento osseo e la completa regressione dei tumori marrone. ^[33] In situazioni in cui carcinoma paratiroideo è presente, intervento chirurgico per rimuovere i tumori ha portato anche alla regressione di iperparatiroidismo nonché i sintomi OFC. ^[34]

Trapianti di midollo si sono dimostrate efficaci nel riempire le lesioni causate da OFC. Un rapporto ha mostrato che in 8 su 11 casi in cui le cavità causate da OFC sono stati riempiti con osso trapiantato, la lesione guarita e l’osso trapiantato mescolato rapidamente e senza soluzione di continuità con l’osso originale. ^[35]

^Prevenzione

In pratica generale, la presenza di iperparatiroidismo è il primo sospetto durante i test del sangue di routine per altre condizioni.Un calcio di alta siero può essere rilevata dopo tali indagini di routine. Dal momento che la malattia delle ossa è la principale causa di morte e la sofferenza nei pazienti con iperparatiroidismo, si raccomanda che i pazienti con cronica malattia renalecollegamento aperto dovrebbero avere routine di calcio nel siero, fosfato, e prove di PTH e questi valori deve essere mantenuto entro i limiti normali [23 ] [24] [25] [26]. I raggi X e l’ecocardiografia di routine possono individuare calcificazioni vascolari.

La prognosi

Quasi tutti coloro che subiscono esperienza paratiroidectomia maggiore densità e la riparazione dello scheletro in poche settimane l’osso. Inoltre, i pazienti con OFC che hanno subito paratiroidectomia cominciano a mostrare la regressione dei tumori bruni entro sei mesi. ^[36] ^[37] In seguito a paratiroidectomia, ipocalcemia è comune. Ciò risulta da una combinazione di ghiandole paratiroidee soppressi a causa prolungata ipercalcemia , nonché la necessità di calcio e fosfato nel mineralizzazione di osso nuovo. ^[38]

Trenta per cento dei pazienti con OFC causate da carcinoma paratiroideo che si sottopongono a un intervento chirurgico vedere un recidiva locale dei sintomi. Il tasso di sopravvivenza post-chirurgica si aggira intorno sette anni, mentre i pazienti che non subiscono la chirurgia hanno un tasso di sopravvivenza di circa cinque anni. ^[21]

Epidemiologia

Ci sono stati notevoli cambiamenti nell’epidemiologia e modello di presentazione clinica di primaria iperparatiroidismo da quando è stata descritta nel 1940 da Fuller Albright. È stato osservato nel Regno Unito, Stati Uniti, e molti paesi europei che l’incidenza di primaria ipertiroidismo è aumentata da quando è stato descritto nel 1940. È stato osservato anche tra questi paesi che il modello di presentazione della malattia è cambiato significativamente : Nei paesi con più tecniche di screening, la maggior parte dei pazienti con primaria iperparatiroidismo sono complicazioni asintomatici e scheletriche e renali tra cui OFC non sono comuni. In Oriente, Medio Oriente, e in alcuni paesi del Sud del mondo, il modello della manifestazione è rimasto invariato.

Uno studio, condotto per determinare gli effetti della vitamina D e calcio sulla comparsa della malattia e etiogenesis di un tumore paratiroideo in pazienti con primaria iperparatiroidismo , ha rivelato che il rafforzamento di latte mescolando di vitamina D è coinciso con una riduzione della diffusione di OFC e ridotto progressione del tumore paratiroideo negli Stati Uniti, tra il 1945 e il 1960. in alcune parti del mondo dove la carenza di vitamina D è endemica, tuttavia, la progressione della OFC e lo sviluppo del tumore paratiroideo è rimasta inalterata.

In generale, gli indiani asiatici sono noti per avere tumori paratiroidei più grandi di americani, e neri americani avevano tumori di dimensioni maggiori rispetto ai bianchi. Tuttavia, utilizzando il livello di 25-idrossivitamina D sierica (che è il miglior indice per analizzare assunzione di vitamina D) ed il peso del tumore paratiroideo (che meglio dà informazioni sulla crescita del tumore paratiroideo), questi indici hanno mostrato alcuna differenza significativa tra i bianchi, asiatica indiani e neri.

Si conclude che la vitamina D e la nutrizione di calcio colpisce sia il modello di malattia e la crescita dei tumori paratiroideo in pazienti con primaria iperparatiroidismo . Pertanto, potrebbe aiutare se migliori politiche nutrizionali vengono eseguiti nei paesi in via di sviluppo.

Osteite fibrosa cistica è stata a lungo una malattia rara. ^[39] Oggi, appare solo nel 2% dei soggetti con diagnosi di iperparatiroidismo primario, che rappresenta il 90% dei casi di malattia. ^[21] L’iperparatiroidismo primario è tre volte più comune nei le persone con diabete mellito . ^[40]

Il tasso di ospedalizzazione per iperparatiroidismo negli Stati Uniti nel 1999 era 8,0 su 100.000. ^[41] La malattia ha una tendenza ad interessare gli individui più giovani, di solito compaiono prima dei 40 anni, con uno studio nel 1922 la segnalazione che il 70% dei casi sintomi di visualizzazione prima dell’età di 20, e il 85% prima di 35. ^[42]hyperparathyoidism primaria, così come OFC, è più comune nei paesi asiatici. ^[20] prima del trattamento di iperparatiroidismo migliorato nel 1950, la metà di quelli diagnosticati con iperparatiroidismo vide progresso in OFC. ^[3]

Tassi di OFC aumentano fianco casi di iperparatiroidismo primario incontrollato. Nei paesi in via di sviluppo, come l’India, i tassi di malattia così come casi clinici spesso rispecchiano quelle pubblicate nei decenni passati nel mondo sviluppato. ^[43] ^[44]

Il restante 10% dei casi è causata principalmente da primari iperplasia , o un aumento del numero di cellule. Il carcinoma paratiroideo per meno dell’1% di tutti i casi, ^[21]che si verificano più di frequente in individui in tutto 50 anni di età (in netto contrasto con OFC a causa di iperparatiroidismo primario) e non mostra preferenza di genere.^[21] Circa il 95% di hyperparatyhroidism causata da fattori genetici è attribuita al tipo MEN 1. Questa mutazione tende anche a interessare gli individui più giovani. ^[9]

Storia

https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/9/97/Friedrich_Daniel_von_Recklinghausen.jpg/220px-Friedrich_Daniel_von_Recklinghausen.jpg

Friedrich Daniel von Recklinghausen, che è accreditato, insieme a Gerhard Engel, nel nominare OFC

La condizione è stato descritto da Gerhard Engel nel 1864 e Friedrich Daniel von Recklinghausen nel 1890, anche se William Hunter , che è morto nel 1783, è accreditato di trovare il primo esempio della malattia. ^[45] ^[46] “La malattia di von Recklinghausen” ( senza la qualificazione “delle ossa”) è una malattia completamente indipendenti, oggi chiamato neurofibromatosi . ^[8] Nel 1884, Davies Colley ha tenuto una presentazione per la Società Patologica di Londra che dettagliato la manifestazione di iperparatiroidismo in un tumore marrone della mandibola , come nonché la composizione istologica di tumore. ^[47]

La scoperta e la successiva descrizione delle ghiandole paratiroidi è accreditato a Ivar Sandstrom, anche se la sua pubblicazione,su un nuovo Gland in Man e diversi mammiferi Glandulae Parathyroideae, ha ricevuto poca attenzione. Gustaf Retzius e Eugene Gley aggravate le sue ricerche, il secondo accreditato con la la scoperta della funzione delle ghiandole paratiroidi. ^[47] Questa ricerca cumulato nel primo rimozione chirurgica di un tumore paratiroideo da Felix Mandel nel 1925. a 2,5 × 1,5 pollici (64 × 38 mm) tumore è stato rimosso dal tiroidea di un uomo che soffre di avanzata OFC. I sintomi del paziente scomparsi, per poi tornare in circa sei anni come risultato di calcoli renali che sono stati diagnosticata solo dopo che il paziente era morto. Nel 1932, gli esami del sangue su una paziente che soffre di a base di calcoli renali OFC rivelato estremamente elevati nel sangue di calcio livelli.Fuller Albright diagnosticata e trattata la donna, che soffriva di un tumore del collo, così come calcoli renali. ^[8]

La letteratura pubblicato per descrivere un tumore marrone (che era legata alla OFC) è stato pubblicato nel 1953, anche se i rapporti clinici da prima del 1953 non disegnano una correlazione tra la malattia e tumori precedente alla pubblicazione. ^[48]

L’avvento della autoanalyzer multicanale nel 1960 e ’70 ha portato ad un aumento della diagnosi precoce di iperparatiroidismo primario. Questo aumento ha portato a un forte calo nella manifestazione prolungata della malattia, portando ad un calo del numero di casi di OFC a causa della diagnosi precoce di iperparatiroidismo. ^[49] Prima di questa invenzione, la diagnosi di iperparatiroidismo primario è stato generalmente prolungata fino l’emergere di manifestazioni gravi, come OFC. ^[50]

Sylavunus è stato il primo a fare una diagnosi diiperparatiroidismo nel 1973, mentre Recklinghausen fu il primo a descrivere i cambiamenti ossee visto in OFC [14].

Le manifestazioni cliniche della OFC includono sia le lesioni ossee e le caratteristiche del iperparatiroidismo , le cause successive nausea, frequenza urinaria, costipazione e stanchezza. OFC provoca dolore alle ossa e rende le ossa a rischio di fratture.comuni sedi di fratture OFC sono le ossa delle braccia, delle gambe e della colonna vertebrale. I cambiamenti scheletrici in OFC sono il più importante dei cambiamenti nei siti di maggiore attività delle ossa: falangi, ossa del cranio, estremità delle ossa lunghe, e le ossa trabecolari delle vertebre.

Avanzate OFC dà origine a tumori marrone, che possono apparire come lesioni unifocali o multifocali. I tumori Brown sono visti in fase avanzata di iperparatiroidismo . tumori Brown sembrano essere più gravi in giovani adulti con un rischio particolarmente elevato di recidiva. I tumori Brown sono visti nella base del cranio, seni paranasali, orbite, e della colonna vertebrale. Interessa la mandibola superiore mascellari ed è stato osservato anche influenzare la cavità nasale, il palato, e osso temporale [15]. La diagnosi di tumori marrone coinvolge clinici, di laboratorio e radiologici [16]. Istologicamente, tumori bruni sono caratterizzati dalla presenza di vasta stroma vascolare fibroblastica

Informazione del paziente

Osteite fibrosa cistica (OFC) è un termine che descrive le alterazioni ossee che si verificano a seguito di una condizione chiamata iperparatiroidismo . Ci sono due coppie di ghiandole paratiroidee dietro alla ghiandola tiroidea nella parte posteriore del collo. Queste ghiandole producono un ormone chiamato ormone paratiroideo che aiuta a regolare i livelli di calcio, vitamina D, e fosforo nel corpo.

Quando queste ghiandole lavorano eccessivamente a causa di alcune malattie intrinseci quali tumori, e viene indicato come primario iperparatiroidismo . Tuttavia, se l’iperattività delle ghiandole paratiroidee risulta da una malattia di un altro organo, è chiamato iperparatiroidismo secondario .

funzioni ormone paratiroideo per aumentare il livello di calcio nel sangue quando cade. Serve tre funzioni:

· Aumentare il riassorbimento del calcio dai reni

· Causando assorbimento di calcio da parte dell’intestino

· Aumentando la produzione di vitamina D nel corpo. La vitamina D aiuta l’assorbimento del calcio da parte delle cellule intestinali.

L’attività in eccesso delle ghiandole paratiroidee è chiamatoiperparatiroidismo , che è responsabile per osteitis fibrosa cistica.Eccesso cause ormone paratiroideo aumentano ripartizione delle ossa e, infine, che li rende deboli e fragili.

Prima del 1950, quasi la metà del numero totale di pazienti coniperparatiroidismo aveva osteitis fibrosa cistica. Attualmente, l’incidenza ha ridotto soprattutto a causa iperparatiroidismo può essere rilevato in precedenza prima che sorgano le complicanze ossee.

· Iperparatiroidismo collegamento aperto presenta con diverse funzioni, tra cui affaticamento, costipazione, e la frequenza urinaria.

· Osteite fibrosa cistica presenta anche con alcune caratteristiche comuni, tra cui dolore osseo, debolezza, e potrà eventualmente predisporre le ossa a fratture e deformità.

· Le alterazioni ossee in osteitis fibrosa cistica sono comunemente visto nella mandibola, ossa del cranio, della colonna vertebrale, e le ossa delle dita e dei piedi.

La diagnosi di osteitis fibrosa cistica comporta alcuni esami del sangue in laboratorio per verificare i livelli di calcio, fosfato, e l’ormone paratiroideo. I raggi X sono necessarie per rivelare caratteristiche alterazioni ossee associate alla malattia anche. I raggi X della mascella sono anche necessarie.

Trattamento di osteitis fibrosa cistica può essere ottenuto mediante la rimozione chirurgica delle ghiandole paratiroidi iperattiva, una procedura chiamata paratiroidectomia. Nei casi in cui la chirurgia non è possibile, i farmaci possono essere somministrati per ridurre il livello di calcio nel sangue ****.

References [ edit ]

1. Jump up^ US dict: ŏs′·tē·īt′·əs fī·brō′·sə sĭs′·tə·kə

2. Jump up^ “Chapter 4: Endocrine, nutritional, and metabolic diseases.” . World Health Organization . WHO. 2006-12-11 . Retrieved 2009-03-21 .

3. ^ Jump up to:^a ^b ^c ^d “Osteitis fibrosa” . MedlinePlus . US National Library of Medicine . 2008-09-25 . Retrieved 2008-10-04 .

4. ^ Jump up to:^a ^b Rubin, MR (2001). “Tc99m-Sestamibi Uptake in Osteitis Fibrosa Cystica Simulating Metastatic Bone Disease”. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism .86 (11): 5138–41. doi : 10.1210/jc.86.11.5138 .

5. Jump up^ Hundahl, SA; Fleming, ID; Fremgen, AM; Menck, HR (Aug 1, 1999). “Two hundred eighty-six cases of parathyroid carcinoma treated in the US between 1985-1995: a National Cancer Data Base Report. The American College of Surgeons Commission on Cancer and the American Cancer Society.”. Cancer . 86 (3): 538–44. doi :10.1002/(SICI)1097-0142(19990801)86:3<538::AID-CNCR25>3.0.CO;2-K . PMID10430265 .

6. Jump up^ McCance, DR; Kenny, BD; Sloan, JM; Russell, CF; Hadden, DR (1987). “Parathyroid carcinoma: A review” . Journal of the Royal Society of Medicine . 80 (8): 505–9.PMC 1290959 . PMID 3309302 .

7. Jump up^ Quade, Gustav (2008-01-03). “Parathyroid Cancer Treatment” . German National Cancer Institute . Retrieved 2008-12-10 .

8. ^ Jump up to:^a ^b ^c Ellis 2002 , p. 210

9. ^ Jump up to:^a ^b ^c ^d Kearns, AE; Thompson, GB (2002). “Medical and Surgical Management of Hyperparathyroidism”. Mayo Clinic Proceedings . 77 (1): 87–91. doi :10.4065/77.1.87 . PMID 11794462 .

10. Jump up^ Eubanks, PJ; Stabile, BE (1998). “Osteitis Fibrosa Cystica with Renal Parathyroid Hormone Resistance: A Review of Pseudohypoparathyroidism with Insight into Calcium Homeostasis”. Archives of Surgery . 133 (6): 673–6. doi :10.1001/archsurg.133.6.673 . PMID 9637471 .

11. Jump up^ Guru, SC (1998). “Menin, the product of the MEN1 gene, is a nuclear protein” .Proceedings of the National Academy of Sciences . 95 (4): 1630–4. doi :10.1073/pnas.95.4.1630 . PMC 19125 . PMID 9465067 .

12. Jump up^ Lawrence, Kim (2006-06-05). “Parathyroid Carcinoma” . EMedicine . Retrieved2009-01-07 .

13. Jump up^ Mourelatos, Zissimos; Herbert Goldberg; Grant Sinson; Dianna Quan; Ehud Lavi (2005-07-03). “Final Diagnosis – Brown Tumor (Giant Cell Tumor of Hyperparathyroidism)” . University of Pittsburgh School of Medicine . Retrieved2008-11-17 .

14. Jump up^ Delmez, James (January 2005). “Renal Osteodystrophy” (PDF) . National Institute of Health . US Department of Health and Human Services . Retrieved 2009-04-06 .

15. Jump up^ Moe S, Drüeke T, Cunningham J, Goodman W, Martin K, Olgaard K, Ott S, Sprague S, Lameire N, Eknoyan G (2006). “Definition, evaluation, and classification of renal osteodystrophy: a position statement from Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO).” . Kidney International . 69 : 1945–1953. doi :10.1038/sj.ki.5000414 . Retrieved 7 February 2016 .

16. ^ Jump up to:^a ^b ^c Watson, Carolyn W.; Unger, Pamela; Kaneko, Mamoru; Gabrilove, Jacques L. (1985). “Fine needle aspiration of osteitis fibrosa cystica”. Diagnostic Cytopathology . 1(2): 157–60. doi : 10.1002/dc.2840010212 . PMID 3836078 .

17. Jump up^ Wesseling, Katherine; Bakkaloglu, Sevcan; Salusky, Isidro (2007). “Chronic kidney disease mineral and bone disorder in children” . Pediatric Nephrology . 23 (2): 195–207. doi : 10.1007/s00467-007-0671-3 . PMC 2668632 . PMID 18046581 .

18. Jump up^ Campbell 1987 , p. 895

19. Jump up^ Patton 1996 , pp. 559–61

20. ^ Jump up to:^a ^b ^c Salerno, G.; Gilbert, J.; Sharif, H. (2002). “Bilateral knee pain with hyperparathyroidism” . JRSM . 95 (3): 134–6. doi : 10.1258/jrsm.95.3.134 . PMC1279482 . PMID 11872764 .

21. ^ Jump up to:^a ^b ^c ^d ^e ^f ^g ^h Gupta, Anju; Horattas, Mark C.; Moattari, Ali Reza; Shorten, Scott D. (October 2001). “Disseminated Brown Tumors from Hyperparathyroidism Masquerading as Metastatic Cancer: A Complication of Parathyroid Carcinoma” . The American Surgeon . 67 (10): 951–5. PMID 11603552 . Retrieved 2009-02-26 .

22. ^ Jump up to:^a ^b Eberstein 1983 , p. 164

23. Jump up^ “Serum calcium” . MedlinePlus . US National Library of Medicine . 2007-10-30 .Retrieved 2009-10-27 .

24. Jump up^ Aloia, JF; Feuerman, M; Yeh, JK (2006). “Reference range for serum parathyroid hormone” . Endocrine Practice . 12 (2): 137–44. doi : 10.4158/ep.12.2.137 . PMC1482827 . PMID 16690460 .

25. Jump up^ Hricik 2003 , p. 323

26. Jump up^ “ALP isoenzyme test” . MedlinePlus . US National Library of Medicine . 2009-05-07. Retrieved 2009-10-26 .

27. ^ Jump up to:^a ^b Reséndiz-Colosia, Jaime Alonso; Rodríguez-Cuevas, Sergio Arturo; Flores-Díaz, Rutilio; Juan, Martín Hernández-San; Gallegos-Hernández, José Francisco; Barroso-Bravo, Sinhué; Gómez-Acosta, Fernando (2008). “Evolution of maxillofacial brown tumors after parathyroidectomy in primary hyperparathyroidism”. Head & Neck . 30 (11): 1497–504. doi : 10.1002/hed.20905 .

28. Jump up^ “Association of Level Oo GFR with Bone Disease And Disorders of Calcium And Phosphorus Metabolism” . NKF K/DOQI Guidelines . National Kidney Foundation.2002 . Retrieved 2008-11-17 .

29. Jump up^ Hurd, Robert (2006-08-11). “Osteitis fibrosa” . UCLA Health . UCLA . Retrieved2008-10-22 .

30. Jump up^ “Photomotogram (achilles reflex test)” . The Western journal of medicine . 127 (2): 177. 1977. PMC 1237752 . PMID 18748025 .

31. Jump up^ Kemp, Anna M. Collins; Bukvic, Meliha; Sturgis, Charles D. (2008). “Fine Needle Aspiration Diagnosis of Osteitis Fibrosa Cystica (Brown Tumor of Bone)”. Acta Cytologica . 52 (4): 471–4. doi : 10.1159/000325556 . PMID 18702368 .

32. Jump up^ Kim, Lawrence (2006-06-05). “Parathyroid Carcinoma: Differential Diagnoses & Workup” . eMedicine . Retrieved 2009-01-28 .

33. ^ Jump up to:^a ^b Arabi, A. (2006). “Regression of Skeletal Manifestations of Hyperparathyroidism with Oral Vitamin D”. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism . 91 (7): 2480–3.doi : 10.1210/jc.2005-2518 .

34. Jump up^ Ellis, HA; Floyd, M.; Herbert, FK (1971). “Recurrent hyperparathyroidism due to parathyroid carcinoma” . Journal of Clinical Pathology . 24 (7): 596–604. doi :10.1136/jcp.24.7.596 . PMC 477103 . PMID 4107487 .

35. Jump up^ Brand, Richard A. (2008). “Follow-Up Study of the Use of Refrigerated Homogenous Bone Transplants in Orthopaedic Operations” . Clinical Orthopaedics and Related Research . 466 (1): 22–36. doi : 10.1007/s11999-007-0030-5 . PMC 2505281 .PMID 18196370 .

36. Jump up^ Silverberg, Shonni J.; Shane, Elizabeth; Jacobs, Thomas P.; Siris, Ethel; Bilezikian, John P. (1999). “A 10-Year Prospective Study of Primary Hyperparathyroidism with or without Parathyroid Surgery”. New England Journal of Medicine . 341 (17): 1249–55.doi : 10.1056/NEJM199910213411701 . PMID 10528034 .

37. Jump up^ Agarwal, Gaurav; Mishra, Saroj K; Kar, Dilip K; Singh, Anil K; Arya, Vivek; Gupta, Sushil K; Mithal, Ambrish (2002). “Recovery pattern of patients with osteitis fibrosa cystica in primary hyperparathyroidism after successful parathyroidectomy”. Surgery .132 (6): 1075–85. doi : 10.1067/msy.2002.128484 .

38. Jump up^ Gibbs, CJ; Millar, JG; Smith, J. (1996). “Spontaneous healing of osteitis fibrosa cystica in primary hyperparathyroidism” . Postgraduate Medical Journal . 72 (854): 754–7. doi : 10.1136/pgmj.72.854.754 . PMC 2398661 . PMID 9015472 .

39. Jump up^ Coley, Bradley L.; Higibotham, Norman L. (1934). “Solitary Bone Cyst” . Annals of Surgery . 99 (3): 432–48. doi : 10.1097/00000658-193403000-00003 . PMC 1390041 . PMID 17867151 .

40. Jump up^ Gulcelik, Nese Ersoz; Bozkurt, Fani; Tezel, Gaye Güler; Kaynaroglu, Volkan; Erbas, Tomris (2008). “Normal parathyroid hormone levels in a diabetic patient with parathyroid adenoma”. Endocrine . 35 (2): 147–50. doi : 10.1007/s12020-008-9135-1. PMID 19116787 .

41. Jump up^ Melton Lj, 3rd (2002). “The epidemiology of primary hyperparathyroidism in North America”. Journal of Bone and Mineral Research . 17 Suppl 2: N12–7. PMID12412772 .

42. Jump up^ Stevens 1922 , p. 881

43. Jump up^ Mishra, SK; Agarwal, G.; Kar, DK; Gupta, SK; Mithal, A.; Rastad, J. (2001). “Unique clinical characteristics of primary hyperparathyroidism in India”. British Journal of Surgery . 88 (5): 708–14. doi : 10.1046/j.0007-1323.2001.01775.x . PMID11350446 .

44. Jump up^ Agarwal, Gaurav; Mishra, Saroj K; Kar, Dilip K; Singh, Anil K; Arya, Vivek; Gupta, Sushil K; Mithal, Ambrish (2002). “Recovery pattern of patients with osteitis fibrosa cystica in primary hyperparathyroidism after successful parathyroidectomy”. Surgery .132 (6): 1075–83; discussion 1083–5. doi : 10.1067/msy.2002.128484 .

45. Jump up^ Buchanan, WW (2003). “William Hunter (1718-1783)”. Rheumatology . 42 (10): 1260–1261. doi : 10.1093/rheumatology/keg003 . PMID 14508042 .

46. Jump up^ Buchanan, WW; Kraag, GR; Palmer, DG; Cockshott, WP (1981). “The first recorded case of osteitis fibrosa cystica” . Canadian Medical Association journal . 124 (6): 812–5. PMC 1705307 . PMID 7471024 .

47. ^ Jump up to:^a ^b Rowlands, BC (1972). “Hyperparathyroidism: An early historical survey” . Annals of the Royal College of Surgeons of England . 51 (2): 81–90. PMC 2388184 . PMID5077791 .

48. Jump up^ Campuzano-Zuluaga, Germán; Velasco-Pérez, William; Marín-Zuluaga, Juan Ignacio (2009). “A 60-year-old man with chronic renal failure and a costal mass: A case report and review of the literature” . Journal of Medical Case Reports . 3 : 7285. doi :10.4076/1752-1947-3-7285 . PMC 2737768 . PMID 19830164 .

49. Jump up^ Levine 2001 , p. 350

50. Jump up^ Levine 2001 , p. 403

Bibliography [ edit ]

· Campbell, Neil (1987). Biology . Menlo Park, Calif: Benjamin/Cummings Pub. Co. ISBN 0-8053-1840-2 .

· Eberstein, Arthur; Goodgold, Joseph (1983). Electrodiagnosis of Neuromuscular Diseases . Baltimore: Williams & Wilkins. ISBN 0-683-03686-6 .

· Ellis, Harold (2002). A History of Surgery . London: Greenwich Medical Media. p. 210. ISBN 1-84110-181-8 .

· Hricik, Donald; R. Tyler Miller; John R. Sedor (2003). Nephrology Secrets . Hanley & Belfus. p. 175. ISBN 978-1-56053-502-7 .

· Levine, Michael W.; Bilezikian, John P.; Marcus, Robert (2001). The Parathyroids: Basic and Clinical Concepts . Boston: Academic Press. ISBN 0-12-098651-5 .

· Stevens, Arthur (1922). “The Practice of Medicine” . WB Saunders Co.

· Patton, Kevin T.; Thibodeau, Gary A. (1996). Anthony’s Textbook of Anatomy & Physiology . St. Louis: Mosby. ISBN 0-8151-8861-7 .

1. Bilezikian JP. Primary Hyperparathyroidism , 2011, http://www.endotext.org/parathyroid/parathyroid5/parathyroidframe5.htm.

2. Kearns AE. Thompson GB. Medical and surgical management ofhyperparathyroidism . Mayo Clinic Proceedings. 2002;77 (1): 87–91.

3. Murray JF, ed. Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism, Raven Press, New York, USA, 2nd edition; 1993.

4. Marx SJ. Hyperparathyroid genes: sequences reveal answers and questions. Endocrine Practice. 2011;17 (supplement 3):18–27.

5. Rubin MR, Livolsi VA, Bandeira F, Caldas G, Bilezikian JP. Clinical case seminar: Tc99m-sestamibi uptake in osteitis fibrosa cystica simulating metastatic bone disease. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism.2001; 86(11): 5138–5141.

6. Soundarya N, Sharada P, Prakash N, Pradeep G. Bilateral maxillary brown tumors in a patient with primary hyperparathyroidism : Report of a rare entity and review of literature. J Oral Maxillofac Pathol.2011;15:56–9.

7. Fineman I, Johnson JP, Di-Patre PL, Sandhu H. Chronic renal failure causing brown tumors and myelopathy . Case report and review of pathophysiology and treatment. J Neurosurg. 1999;90:242–6.

8. Hutchison AJ, RW Whitehouse, HF, Boulton, et al. Correlation of bone histology with parathyroid hormone, vitamin D3, and radiology in end-stage renal disease. Kidney Int. 1993; 44:1071-1077

9. Rodan GA. Bone homeostasis. Proc Natl Acad Sci USA. 1998; 95:13361–13362

10. Ducy P, Zhang R, Geoffroy V, Ridall AL, Karsenty G. Osf2/Cbfa1: a transcriptional activator of osteoblast differentiation. Cell.1997; 89:747–754.

11. Miyauchi A, Hruska KA, Greenfield EM, et al. Osteoclast cytosolic calcium, regulated by voltage operated calcium channels and extracellular calcium, controls podosome assembly and bone resorption. J Cell Biol.1990; 111:2543–2552

12. Yoneda T. Cytokines in bone: local translators in cellto-cell communications. In: Peck WA (ed) Cellular and molecular biology of bone. Academic Press, San Diego. 1993; 375–412.

13. Auclair PL, Avendt DM, Hellstein JW. Giant cell lesions of the jaws. Oral Maxillofac Surg Clin North Am. 1997;9:655–80.

14. Som PM, Lawson W, Cohen BA. Giant-cell lesions of the facial bones.Radiology. 1983;147:129–34.

15. Kaugars GE, Niamtu J, 3rd, Svirsky JA. Cherubism: Diagnosis, treatment and comparison with central giant cell granulomas and giant cell tumors. Oral Surg Oral Med Oral Pathol. 1992;73:369–74.

16. Langlias RP, Langland OE, Nortje CJ. Diagnostic imaging of the jaws. In: Cooke D, Zinner S, DiRienzi D, eds. Generalized Rarefactions. 1st ed.Baltimore: Williams and Wilkins; 1995: 63–4.

17. Muntner P, Jones TM, Hyre AD, et al. Association of serum intact parathyroid hormone with lower estimated glomerular filtration rate.Clin J Am Soc Nephrol. 2009;4:186–194.

18. Krause I, Eisenstein B, Davidovits M, Cleper R, Tobar A, Calderon S. Maxillomandibular brown tumor-a rare complication of chronic renal failure. Pediatr Nephrol. 2000;14:499–501.

19. Prado FO, Rosales AC, Rodrigues CI, Coletta RD, Lopes MA. Brown tumor of the mandible associated with secondary hyperparathyroidism: A case report and review of the literature. Gen Dent. 2006; 54:341–3.

20. Maina AM, Kraus H. Case Report Successful Treatment of OsteitisFibrosa Cystica from Primary Hyperparathyroidism . Case Reports in Orthopedics. Volume 2012 (2012), Article ID 145760, 3 pages.http://dx.doi.org/10.1155/2012/145760. Accessed, October 23, 2015.

21. Rubin MR, Livolsi VA, Bandeira F, Caldas G, Bilezikian JP. Clinical case seminar: Tc99m-sestamibi uptake in osteitis fibrosa cystica simulating metastatic bone disease. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2001; 86 (11): 5138–5141.

22. Agarwal G, Mishra SK, Kar DK, Singh AK, Arya V, Gupta SK, Mithal A. Recovery pattern of patients with osteitis fibrosa cystica in primaryhyperparathyroidism after successful parathyroidectomy. Surgery.2002; 132(6):1075-83.

23. Muntner P, Jones TM, Hyre AD, et al. Association of serum intact parathyroid hormone with lower estimated glomerular filtration rate.Clin J Am Soc Nephrol. 2009;4:186–194.

24. National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines for bone metabolism and disease in chronic kidney disease . Am J Kidney Dis. 2003;42:S1–S201.

25. KDIGO CKD-MBDWork Group. KDIGO clinical practice guidelines for the diagnosis, evaluation, prevention, and treatment of chronic kidney disease -mineral and bone disorder (CKD-MBD). Kidney Int. 2009;76: S1–S130.

26. London GM, Guérin AP, Marchais SJ, et al. Arterial media calcification in end-stage renal disease: impact on all-cause and cardiovascular mortality. Nephrol Dial Transplant. 2003;18:1731–1740.

· Brown tumors mimicking bone metastases. – N Meydan, S Barutca, E Guney, S Boylu – Journal of the , 2006 – ncbi.nlm.nih.gov

· A) Midline closure defects of the spine (I) and of the spinal cord (II) – I MALFORMATIONS – Magnetic Resonance in the Diagnosis of , 2001 – books.google.com

· Bone scan in chronic dialysis patients with evidence of secondary

(24)Malattia di Gaucher

La malattia di Gaucher è una delle rara anomalie congenite che riguardano il metabolismo degli sfingolipidi, ed è di queste la più diffusa. Questa malattia è una sfingolipidosi e fa parte dell’eterogeneo gruppo delle malattie da accumulo lisosomiale. Insieme a manifestazioni viscerali, ematologiche e alle ossa, i pazienti possono sperimentare un affaticamento cronico, con conseguente disabilità funzionale e ridotta qualità di vita. La gestione della malattia include un intervento terapeutico, terapie di supporto, e il monitoraggio periodico di tutti i segni e sintomi della malattia clinicamente rilevanti. Tuttavia, le attuali linee guida pratiche non includono la misurazione della stanchezza né obiettivi terapeutici riguardo l’affaticamento.

Tipologia

Esistono tre tipologie di questa malattia.

· Tipo I (forma non neuropatica): è la forma più comune, in particolare fra gli Ebrei Aschenaziti. Comporta osteoporosigeneralizzata acuta e, di conseguenza, dolori ossei. Anemia, piastrinopenia e infarto osseo.

· Tipo II (forma neuropatica infantile, acuta): si manifesta entro il terzo mese di vita e porta a morte precoce entro il secondo anno di età. Fra i sintomi si riscontrano: ingrossamento del fegato e della milza, danno cerebrale, disordine nel movimento oculare, spasticismo, rigidità degli arti e scarsa abilità nella suzione e nella deglutizione.

· Tipo III (forma cronica): manifesta sintomi neurologici paragonabili al tipo II ma in forma più dilatata nel tempo come difficoltà nella coordinazione motoria deterioramento mentale e convulsioni.

Storia

Philippe Gaucher descrive la malattia nel 1882.^[1] mentre le basi biochimiche della malattia sono state enunciate nel 1965 da Brady.^[2]

Epidemiologia varia a seconda del paese e della tipologia:

Frequenza

Stati Uniti

Tipo 1 malattia di Gaucher più comune tra gli ebrei di origine europea orientale; la frequenza portante in questi individui è di circa 1 ogni 15 abitanti, mentre la frequenza della malattia è di 1 per ogni 855 abitanti. La malattia di Gaucher è rara nella popolazione non ebraica, con una frequenza stimata di 1 ogni 40.000 abitanti.

Internazionale

frequenza della malattia International è simile a quella degli Stati Uniti, fatta eccezione per le aree del mondo con grandi Ashkenazi popolazioni ebraiche. La maggior parte dei pazienti in tutto il mondo sono non-ebrei. Ben il 60% dei pazienti di origine ashkenazita sono stimati essere omozigote per la mutazione N370S mite, che rappresenta il 75% degli alleli di malattia in questa popolazione. Molti individui con questo genotipo non rivolgersi al medico, contribuendo ad una sottostima della frequenza di malattia. Tipo 3 malattia è più comune nella regione Norrbottnian di Svezia (1 per ogni 50.000 abitanti), che è stata fatta risalire a un comune fondatore nel 17 ° secolo.

· Tipo I, ha un’incidenza di 1 su 60.000-200.000 (media mondiale) più diffusa fra gli ebrei ashkenaziti ^[3]

· Tipo II, incidenza 1 su 100.000

· Tipo III 1 su 50.000 (la più diffusa)

Sintomatologia

La mutazione del gene per la β-glucosidasi porta all’accumulo di glucosilceramide nei lisosomi dei macrofagi. I sintomi e i segni clinici sono frequenti emorragie, atrofia muscolare, splenomegalia, astenia, diarrea, osteopenia, strabismo, nelle forme più gravi (tipo III) vi sono anche casi di convulsioni, demenza e atassia.

Eziologia

La causa è genetica autosomica recessiva,FIG.1 e riguarda le anomalie di un gene che si trova sul braccio corto del cromosoma 1, e vi sono anomalie o dell’enzima o della sostanza che lo attiva. Finora sono state studiate 300 mutazioni.

Tipo 1 La malattia di Gaucher è più comune tra gli individui di origine ebrea Ashkenazi, anche se tutti e 3 i tipi sono paritetiche nella loro distribuzione.

Diagnosi

La diagnosi può essere confermata attraverso la misurazione dell’attività della glucocerebrosidasi nei leucociti del sangue. Un risultato inferiore al 15% dell’attività normale è diagnostico.^[4]

· test Genotype

· Diagnosi molecolare può essere utile, specialmente in pazienti Ashkenazi, nel quale le mutazioni 6 GBA1 (vale a dire, N370S, c.84insG, L444P, IVS2 + 1 g> un V394L, e R496H,) rappresentano la maggior parte degli alleli di malattia. In altre etnie, il sequenziamento degli esoni di GBA1 è necessaria al fine di stabilire con precisione il genotipo. La mutazione analisi ha qualche, seppur limitata, valore predittivo rispetto alla progressione della malattia. Si deve usare cautela nel basandosi unicamente sui risultati di test basati sulla PCR per le singole mutazioni perché non possono rivelare la presenza di alleli associati ricombinanti con una maggiore gravità della malattia.

· conteggio CBC

· Ottenere un conteggio di CBC con una conta piastrinica e differenziale per valutare il grado di citopenia.

· Fegato test di funzionalità dell’enzima

· elevazioni minori dei livelli degli enzimi epatici sono comuni, anche in pazienti che sono lievemente colpiti con la malattia di Gaucher; tuttavia, la presenza di ittero o deteriorate epatocellulari meriti funzione di sintesi una valutazione completa epatica. Coagulazioni studi devono essere monitorati.

· test marcatore associato

· i livelli di enzima di conversione sono tipicamente elevati, così come lo sono i livelli totali di fosfatasi acida e ferritina. Monitoraggio livelli di un altro enzima, chitotriosidasi, è anche utile nel monitoraggio della malattia, tranne nel 10% della popolazione che hanno una carenza di questa proteina. Monitoraggio livelli di glucosylsphingosine può anche essere utile.

Trattamento

Il trattamento prevede somministrazione endovenosa di betaglucosidasi, farmaco noto commercialmente come Cerezyme o E.R.T. (Enzyme Replacement Therapy); tale terapia, non agendo sul danno neurologico che l’individuo può presentare, risulta utile solo per il tipo I. Nelle altre forme risolutivo appare il trapianto del midollo osseo. Questa preparazione è altamente efficace per invertire le manifestazioni viscerali e ematologiche della malattia di Gaucher. Tuttavia, malattia scheletrica è lento a rispondere, e dei polmoni è relativamente resistente all’enzima. Il trattamento viene generalmente somministrato una volta ogni due settimane a dosi elevate, ma, in alcuni pazienti, il trattamento viene somministrato ogni settimana ad un dosaggio medio o ben 3 volte alla settimana a basse dosi.Buone risposte sono state descritte con tutti i regimi di dosaggio, e la questione delle più idonei dosaggi iniziali e di manutenzione rimane controverso

Dal 2004 è disponibile in Europa un nuovo farmaco, il Miglustat (nome commerciale Zavesca), le cui indicazioni terapeutiche sono le seguenti: trattamento orale della malattia di Gaucher di tipo 1 con sintomatologia da lieve a moderata. Tale farmaco “può essere utilizzato solo per il trattamento di pazienti per i quali la terapia di sostituzione enzimatica non è appropriata”, dove per “non appropriata” si intendono i seguenti casi:

· comparsa di allergia;

· ipersensibilità;

· impossibilità a proseguire la somministrazione endovenosa;

· agofobia;

· motivi religiosi.

Eliglustat è stato approvato nel mese di agosto 2014 come trattamento di prima linea per il trattamento a lungo termine degli adulti con Gaucher di tipo malattia 1. La dose di eliglustat è determinato stabilendo CYP2D6 fenotipo del paziente (ad esempio, metabolizzatori [em], metabolizzatori intermedi [IM ], o poveri metabolizzatori [PM]).

Approvazione è basata sui dati di efficacia da 2 positivi di fase 3 studi che hanno coinvolto 199 pazienti. Uno studio ha coinvolto pazienti nuovi alla terapia (prova 1), e gli altri pazienti coinvolti commutazione da terapie di sostituzione enzimatica approvati (prova 2). I dati di efficacia a partire dai 4 anni della fase 2 studio Cerdelga contribuito anche l’approvazione. Miglioramenti nella partecipanti allo studio sono stati osservati in termini di dimensioni della milza, livelli di piastrine, i livelli di emoglobina, e il volume del fegato, e non inferiorità alla terapia enzimatica sostitutiva (imiglucerasi) è stato istituito nel processo 2. ^{[7, 8]}

Note ^ Gaucher PCE. De l’epithelioma primitif de la rate, hypertrophie idiopathique de la rate sans leucemie. Academic thesis, Paris, France, 1882.

1. ^ Brady RO, Kanfer JN, Shapiro D, Metabolism of glucocerebrosides. II. Evidence of an enzymatic deficiency in Gaucher’s disease, in Biochem. Biophys. Res. Commun., vol. 18, 1965, pp. 221-5, PMID 14282020.

2. ^ National Gaucher Foundation, gaucherdisease.org. URL consultato il 30 maggio 2007.

3. ^ Gaucher Disease, su www.symptoma.com. URL consultato il 9 dicembre 2015.

Bibliografia Angelo Selicorni, Colli, A.M., Menni F., Brambillasca F, D’Arrigo S., Pantaloni C., Il cardiologo e le malattie rare, Vicenza, Hippocrates, 2007, ISBN 978-88-89297-24-7.

Bibliografia medscape

1. Vitner EB, Farfel-Becker T, Eilam R, Biton I, Futerman AH. Contribution of brain inflammation to neuronal cell death in neuronopathic forms of Gaucher’s disease. Brain . 2012 Jun. 135(Pt 6):1724-35. [Medline].

2. Grabowski GA. Phenotype, diagnosis, and treatment of Gaucher’s disease. Lancet . 2008 Oct 4. 372(9645):1263-71. [Medline].

3. Sidransky E, Nalls MA, Aasly JO, Aharon-Peretz J, Annesi G, Barbosa ER. Multicenter analysis of glucocerebrosidase mutations in Parkinson’s disease. N Engl J Med . 2009 Oct 22. 361(17):1651-61.[Medline]. [Full Text].

4. Siebert M, Sidransky E, Westbroek W. Glucocerebrosidase is shaking up the synucleinopathies. Brain .2014 May. 137:1304-22. [Medline]. [Full Text].

5. Nalls MA, Duran R, Lopez G, Kurzawa-Akanbi M, McKeith IG, Chinnery PF, et al. A multicenter study of glucocerebrosidase mutations in dementia with Lewy bodies. JAMA Neurol . 2013 Jun. 70(6):727-35.[Medline]. [Full Text].

6. Sidransky E, Pastores GM, Mori M. Dosing enzyme replacement therapy for Gaucher disease: older, but are we wiser?. Genet Med . 2009 Feb. 11(2):90-1. [Medline]. [Full Text].

7. Cerdelga (eliglustat) prescribing information. [package insert]. IDA Industrial Park, Old Kilmeaden Road, Waterford, Ireland: Genzyme Ireland, Ltd. August 2014.

8. Lowes, R. Medscape Medical News. FDA Clears Eliglustat (Cerdelga) for Gaucher Disease. Available at http://www.medscape.com/viewarticle/830172.

9. Harrison L. Evidence Mounting for Eliglustat in Gaucher’s Disease. Medscape Medical News. Available at http://www.medscape.com/viewarticle/834451. Accessed: November 10, 2014.

10. Zimran A, Altarescu G, Phillips M, Attias D, Jmoudiak M, Deeb M. Phase I/II and extension study of velaglucerase alfa (Gene-ActivatedTM human glucocerebrosidase) replacement therapy in adults with type 1 Gaucher disease: 48-month experience. Blood . 2010 Mar 18. [Medline].

11. Sidransky E, Pastores GM, Mori M. Dosing enzyme replacement therapy for Gaucher disease: older, but are we wiser?. Genet Med . 2009 Feb. 11(2):90-1. [Medline]. [Full Text].

12. Hollak CE. An evidence-based review of the potential benefits of taliglucerase alfa in the treatment of patients with Gaucher disease. Core Evid . 2012. 7:15-20. [Medline]. [Full Text].

13. Andersson H, Kaplan P, Kacena K, Yee J. Eight-year clinical outcomes of long-term enzyme replacement therapy for 884 children with Gaucher disease type 1. Pediatrics . 2008 Dec. 122(6):1182-90. [Medline].

14. Westbroek W, Gustafson AM, Sidransky E. Exploring the link between glucocerebrosidase mutations and parkinsonism. Trends Mol Med . 2011 Sep. 17(9):485-93. [Medline]. [Full Text].

15. Hruska KS, LaMarca ME, Scott CR, Sidransky E. Gaucher disease: mutation and polymorphism spectrum in the glucocerebrosidase gene (GBA). Hum Mutat . 2008 May. 29(5):567-83. [Medline].

16. Weinreb NJ, Deegan P, Kacena KA, Mistry P, Pastores GM, Velentgas P, et al. Life expectancy in Gaucher disease type 1. Am J Hematol . 2008 Dec. 83(12):896-900. [Medline].

17. Mamopoulos AM, Hughes DA, Tuck SM, Mehta AB. Gaucher disease and pregnancy. J Obstet Gynaecol .2009 Apr. 29(3):240-2. [Medline].

18. AH Futerman and A Zimran. Gaucher Disease . Boca Raton, FL: CRC Press; 2006.

19. Amato D, Stachiw T, Clarke JT, Rivard GE. Gaucher disease: variability in phenotype among siblings. J Inherit Metab Dis . 2004. 27(5):659-69. [Medline].

20. Andersson HC, Charrow J, Kaplan P, et al. Individualization of long-term enzyme replacement therapy for Gaucher disease. Genet Med . 2005 Feb. 7(2):105-10. [Medline].

21. Barton NW, Brady RO, Dambrosia JM, et al. Replacement therapy for inherited enzyme deficiency–macrophage-targeted glucocerebrosidase for Gaucher’s disease. N Engl J Med . 1991 May 23. 324(21):1464-70. [Medline].

22. Beutler E. Lysosomal storage diseases: natural history and ethical and economic aspects. Mol Genet Metab . 2006 Jul. 88(3):208-15. [Medline].

23. Beutler E, Gelbart T, Scott CR. Hematologically important mutations: Gaucher disease. Blood Cells Mol Dis . 2005 Nov-Dec. 35(3):355-64. [Medline].

24. Beutler E, Grabowski GA, CR Scriver, et al Eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease.McGraw-Hill, New York . 2001. 3635-68.

25. Bohlega S, Kambouris M, Shahid M, et al. Gaucher disease with oculomotor apraxia and cardiovascular calcification (Gaucher type IIIC). Neurology . 2000 Jan 11. 54(1):261-3. [Medline].

26. Charrow J, Andersson HC, Kaplan P, et al. Enzyme replacement therapy and monitoring for children with type 1 Gaucher disease: consensus recommendations. J Pediatr . 2004 Jan. 144(1):112-20. [Medline].

27. Cox TM, Aerts JM, Andria G, et al. The role of the iminosugar N-butyldeoxynojirimycin (miglustat) in the management of type I (non-neuronopathic) Gaucher disease: a position statement. J Inherit Metab Dis .2003. 26(6):513-26. [Medline].

28. Depaolo J, Goker-Alpan O, Samaddar T, Lopez G, Sidransky E. The association between mutations in the lysosomal protein glucocerebrosidase and parkinsonism. Mov Disord . 2009 May 7. [Medline]. [Full Text].

29. Futerman AH, Zimran A. Gaucher Disease. CRC Press, Boca Raton, FL . 2006.

30. Goker-Alpan O, Schiffmann R, Park JK, et al. Phenotypic continuum in neuronopathic Gaucher disease: an intermediate phenotype between type 2 and type 3. J Pediatr . 2003 Aug. 143(2):273-6. [Medline].

31. Grabowski GA, Kacena K, Cole JA, et al. Dose-response relationships for enzyme replacement therapy with imiglucerase/alglucerase in patients with Gaucher disease type 1. Genet Med . 2009 Feb. 11(2):92-100. [Medline].

32. Grabowski GA, Leslie N, Wenstrup R. Enzyme therapy for Gaucher disease: the first 5 years. Blood Rev . 1998 Jun. 12(2):115-33. [Medline].

33. Itzchaki M, Lebel E, Dweck A, et al. Orthopedic considerations in Gaucher disease since the advent of enzyme replacement therapy. Acta Orthop Scand . 2004 Dec. 75(6):641-53. [Medline].

34. Jmoudiak M, Futerman AH. Gaucher disease: pathological mechanisms and modern management. Br J Haematol . 2005 Apr. 129(2):178-88. [Medline].

35. Koprivica V, Stone DL, Park JK, et al. Analysis and classification of 304 mutant alleles in patients with type 1 and type 3 Gaucher disease. Am J Hum Genet . 2000 Jun. 66(6):1777-86. [Medline]. [Full Text].

36. [Guideline] Langlois S, Wilson RD. Carrier screening for genetic disorders in individuals of Ashkenazi Jewish descent. J Obstet Gynaecol Can . 2006 Apr. 28(4):324-43. [Medline].

37. Lwin A, Orvisky E, Goker-Alpan O, et al. Glucocerebrosidase mutations in subjects with parkinsonism. Mol Genet Metab . 2004 Jan. 81(1):70-3. [Medline].

38. Mistry PK, Abrahamov A. A practical approach to diagnosis and management of Gaucher’s disease.Baillieres Clin Haematol . 1997 Dec. 10(4):817-38. [Medline].

39. Mitsui J, Mizuta I, Toyoda A, Ashida R, et al. Mutations for Gaucher disease confer high susceptibility to Parkinson disease. Arch Neurol . 2009 May. 66(5):571-6. [Medline].

40. NIH Technology Assessment Panel on Gaucher Disease. Gaucher disease. Current issues in diagnosis and treatment. JAMA . 1996 Feb 21. 275(7):548-53. [Medline].

41. Park JK, Orvisky E, Tayebi N, et al. Myoclonic epilepsy in Gaucher disease: genotype-phenotype insights from a rare patient subgroup. Pediatr Res . 2003 Mar. 53(3):387-95. [Medline].

42. Sibille A, Eng CM, Kim SJ, et al. Phenotype/genotype correlations in Gaucher disease type I: clinical and therapeutic implications. Am J Hum Genet . 1993 Jun. 52(6):1094-101. [Medline]. [Full Text].

43. Sidransky E. Gaucher disease: complexity in a “simple” disorder. Mol Genet Metab . 2004 Sep-Oct. 83(1-2):6-15. [Medline].

44. Svennerholm L, Erikson A, Groth CG, et al. Norrbottnian type of Gaucher disease–clinical, biochemical and molecular biology aspects: successful treatment with bone marrow transplantation. Dev Neurosci .1991. 13(4-5):345-51. [Medline].

45. Tayebi N, Stone DL, Sidransky E. Type 2 Gaucher disease: an expanding phenotype. Mol Genet Metab .1999 Oct. 68(2):209-19. [Medline].

46. Tayebi N, Stubblefield BK, Park JK, et al. Reciprocal and nonreciprocal recombination at the glucocerebrosidase gene region: implications for complexity in Gaucher disease. Am J Hum Genet . 2003 Mar. 72(3):519-34. [Medline].

47. Weinreb NJ, Aggio MC, Andersson HC, et al. Gaucher disease type 1: revised recommendations on evaluations and monitoring for adult patients. Semin Hematol . 2004 Oct. 41(4 Suppl 5):15-22. [Medline].

48. Wenstrup RJ, Roca-Espiau M, Weinreb NJ, Bembi B. Skeletal aspects of Gaucher disease: a review. Br J Radiol . 2002. 75 Suppl 1:A2-12. [Medline]. [Full Text].

49. Zimran A. How I treat Gaucher disease. Blood . 2011 Aug 11. 118(6):1463-71. [Medline].

50. Zimran A, Altarescu G, Rudensky B, et al. Survey of hematological aspects of Gaucher disease.Hematology . 2005 Apr. 10(2):151-6. [Medline].

Voci correlate

· Malattia di Fabry

· Ceramide

22 Malattia di Gaucher APPROFONDIMENTO

GeneReviews ^® [Internet].

Sinonimi: glucocerebrosidasi Deficiency, Glucosylceramidase Carenza

Gregory M Pastores, MD e Derralynn A Hughes, MA, DPhil, FRCP, FRCPath.

Informazioni sull’autore

Distacco iniziale: 27 luglio 2000; Ultima revisione: 26 feb 2015.

Go to:

sommario

Caratteristiche cliniche.

La malattia di Gaucher (GD) comprende un continuum di dati clinici di una malattia letale perinatale a un tipo asintomatica. L’identificazione di tre principali tipi clinici (1, 2, e 3) e altri due sottotipi (perinatale letali e cardiovascolare) è utile per determinare la prognosi e la gestione. GD di tipo 1 è caratterizzato dalla presenza di evidenze cliniche o radiografiche di malattie delle ossa (osteopenia, litico focale o lesioni sclerotiche e osteonecrosi), epatosplenomegalia, anemia e trombocitopenia, malattie polmonari, e l’assenza di malattia del sistema nervoso centrale primario. tipi GD 2 e 3 sono caratterizzati dalla presenza di malattia neurologica primaria; in passato, sono stati caratterizzati da età di esordio e la velocità di progressione della malattia, ma queste distinzioni non sono assoluti. La malattia con esordio prima dei due anni, lo sviluppo psicomotorio limitata, e un corso rapidamente progressiva con la morte da due anni a quattro anni è classificato come tipo GD 2. Gli individui con GD tipo 3 possono avere inizio prima dei due anni, ma spesso hanno un più lentamente decorso progressivo, con la sopravvivenza nella terza o quarta decade.La forma perinatale letale è associata con ittiosiformi o pelle collodio anomalie o con idrope non immune fetale. La forma cardiovascolare è caratterizzata da calcificazioni delle valvole aortica e mitralica, splenomegalia lieve, opacità corneali, e sopranucleare oftalmoplegia. complicazioni cardiopolmonari sono stati descritti con tutti i sottotipi clinici, pur variando in frequenza e gravità.

Diagnosi / test.

La diagnosi di GD si basa sulla dimostrazione della carente glucocerebrosidasi (glucosylceramidase) attività enzimatica in leucociti del sangue periferico o altre cellule nucleate. test Carrier mediante saggio di attività enzimatica non è affidabile a causa della sovrapposizione di attività enzimatica tra vettori e non portatori. Identificazione dei due alleli che causano malattie nel GBA, l’unico gene in cui sono conosciute varianti patogeniche per causare GD, fornisce ulteriore conferma della diagnosi. Tuttavia, data l’ampia eterogeneità varianti patogeni causali, test biochimici dovrebbe essere considerata nei pazienti nei quali test genetici identifica un romanzo GBA variante patogena.

Gestione.

Trattamento delle manifestazioni: Quando possibile, la gestione da un team multidisciplinare in un Comprehensive Gaucher Center. Per le persone che non ricevono terapia enzimatica sostitutiva (ERT) o terapia di riduzione del substrato (SRT), trattamento sintomatico include splenectomia parziale o totale per massiva splenomegalia e trombocitopenia. La terapia di supporto per tutti i colpiti gli individui possono comprendere: trasfusione di emoderivati per l’anemia severa e sanguinamento, analgesici per il dolore osseo, intervento di sostituzione articolare per il sollievo dal dolore cronico e ripristino della funzione, e bifosfonati orali e calcio per l’osteoporosi.

Prevenzione delle manifestazioni primarie: ERT è generalmente ben tollerato e fornisce sufficienti enzima esogeno per superare il blocco del catabolismo, aprendo il substrato memorizzato, GL1, e quindi invertendo ematologiche e coinvolgimento del fegato / milza. Anche se il trapianto di midollo osseo (BMT) era stata intrapresa in individui con grave GD, soprattutto quelli con coinvolgimento neurologico cronico (GD tipo 3), questa procedura è stato ampiamente superato da ERT. Miglustat può essere indicato nei soggetti sintomatici con GD di tipo 1 che non sono in grado di ricevere ERT.

Prevenzione delle complicanze secondarie: L’uso di anticoagulanti nei pazienti con trombocitopenia e / o coagulopatia grave dovrebbe essere discusso con un ematologo per evitare la possibilità di eccessivo sanguinamento.

Sorveglianza: Raccomandazioni per il monitoraggio di serie completa sono stati pubblicati dal Collaborative Gaucher Registry International Group (ICGG) e di altri gruppi.

Agenti / circostanze da evitare: farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) nei soggetti con moderata a grave trombocitopenia.

La valutazione dei parenti a rischio: È opportuno offrire test per asintomatici parenti a rischio in modo che le persone con deficit di glucocerebrosidasi, o due alleli che causano malattie, possono beneficiare di una diagnosi precoce e il trattamento se indicato.

Consulenza genetica.

La malattia di Gaucher (GD) è ereditata come autosomica recessiva maniera. Ad concezione, ciascuna sib di un interessato individuo ha una probabilità del 25% di essere colpiti, una probabilità del 50% di essere un asintomatica portante , e una probabilità del 25% di essere influenzato e non un vettore. Un’analisi mirata mutazione può essere utilizzato per rilevare vettori in alto rischio le popolazioni (ad esempio, Ashkenazi ebrei persone). Poiché la frequenza portante per GD in alcune popolazioni è alto (ad esempio, 01:18 in individui di Ashkenazi patrimonio ebraico) e la N370S / N370S fenotipo è variabile, le persone che si sottopongono a test di vettore possono essere identificati come omozigoti. Test prenatale per gravidanze a rischio è possibile utilizzando dosaggio dell’attività enzimatica glucocerebrosidasi e test genetici molecolari quando sono note entrambe le mutazioni che causano la malattia in una famiglia.

Go to:

GeneReview Scope

Malattia di Gaucher: Fenotipi inclusa
· Gaucher di tipo 1 malattia· Gaucher di tipo 2 malattia (acuta)· Malattia di Gaucher di tipo 3 (subacuta / cronica)· La malattia di Gaucher, forma perinatale letale· La malattia di Gaucher, forma cardiovascolare

Go to:

Diagnosi

La diagnosi clinica

La malattia di Gaucher (denominato GD in questo articolo) è sospettata in soggetti con lesioni caratteristiche ossee, epatosplenomegalia e le modifiche ematologiche, o segni di coinvolgimento del sistema nervoso centrale [ Mistry et al 2011 ]. risultati clinici da soli non sono diagnostici.

analisi

Saggio di glucocerebrosidasi (glucosylceramidase) attività enzimatica

· Gli individui affetti. Il metodo più efficiente e affidabile di stabilire la diagnosi di GD è il dosaggio dell’attività enzimatica glucocerebrosidasi nei leucociti del sangue periferico o altre cellule nucleate. Il test è un test fluorimetrico e utilizza il substrato 4-metilumbelliferil-β-D-glucopiranoside. In affetti individui, glucocerebrosidasi attività enzimatica nei leucociti del sangue periferico è 0% -15% dell’attività normale.

Nota: I risultati dei test biochimici non consentono in modo affidabile la previsione della gravità della malattia o sottotipo.

· I vettori. L’attività glucocerebrosidasi è inaffidabile per carrier rilevazione data la sovrapposizione dei livelli di attività degli enzimi tra vettori e non portatori.

Esame del midollo osseo. Gli individui affetti può prima essere sospettato di avere GD dopo esame del midollo osseo per le manifestazioni GD-correlati (ad esempio, anemia, trombocitopenia, e / o splenomegalia) [ Beutler 2006 ]. esame del midollo osseo rivela la presenza di macrofagi lipidi gonfie ( “cellule di Gaucher”), caratterizzata da un fibrillare, aspetto ‘seta stropicciata’ al citoplasma e un nucleo eccentricamente collocato. Questo materiale macchie positivamente con l’acido-Schiff (PAS) reagente periodica. Gli studi hanno indicato che le cellule di Gaucher hanno un cellularefenotipo simile a macrofagi attivati alternativamente [ Boven et al 2004 ].

Nota: I cambiamenti descritti non sono specifici, e l’esame del midollo osseo non è un test diagnostico affidabile.

Molecolare Test genetici

Gene. GBA è l’unico gene in cui la mutazione è noto per provocare GD.

sperimentazione clinica

Tabella 1.

Sintesi dei test genetici molecolari Utilizzato nella malattia di Gaucher

gene¹	Metodo di prova	Allelica Varianti rilevato ²	Mutation Detection frequenza da Test Metodo ³
GBA	Analisi della mutazione mirata	Quattro varianti comuni ⁴	89% ^{5, 6}
		Altre varianti ⁷	~ 98% ⁶
Le analisi della sequenza ⁸	sequenza varianti	~ 99% ⁶
Cancellazione / duplicazioneanalisi ⁹	Parziale e all’in- grosso gene delezione ¹⁰	Sconosciuto; probabile <1%

Vedere tabella A. I geni e database per cromosoma locus e proteine.

Vedere genetica molecolare per informazioni su varianti alleliche.

La capacità del metodo utilizzato per rilevare una variante che è presente nel indicata gene

N370S , L444P , 84GG , IVS2 + 1 . nomi storici per le varianti sono riportati nel testo. Vedere Tabella 5 per i nomi variante secondo gli standard attuali della nomenclatura.

Vedi Tabella 2 .

Quattro varianti rappresentano circa il 90% delle varianti patogeniche nel ashkenazi popolazione. In popolazioni non-ebrei, gli stessi quattro alleli rappresentano circa il 50% -60% di varianti patogeni. Individui non ebrei con GD tendono ad essere eterozigoti composti con un comune e una variante ‘rara’ patogenicità ( tabella 2 ) o una variante patogena unico.

Pannello mutazione può variare a seconda del laboratorio.

Esempi di varianti patogeni rilevati da analisi di sequenza possono includere piccole intragenica delezioni / inserzioni e missense, nonsense, e le varianti del sito di splicing; in genere, esone o all’in- grosso gene delezioni / duplicazioni non vengono rilevati. Per problemi da considerare nella interpretazione dei risultati delle analisi di sequenza, clicca qui .

Test che identifica delezioni / duplicazioni non facilmente rilevabili mediante analisi della sequenza della codifica e regioni fiancheggianti intronic di genomico del DNA ; incluso nella varietà di metodi che possono essere utilizzati sono: PCR quantitativa , a lungo raggio PCR, multiplex ligation-dipendente probe amplificazione (MLPA), e cromosomica microarray (CMA) a cui questogene / cromosoma segmento.

10.

Delezioni di 3925 bp di esoni 1-2 e 5’UTR e di tutto il gene sono stati riportati [ Beutler & Gelbart 1994 , Cozar et al 2011 ]

Tabella 2.

Percentuale di individui con GBA patogeno varianti dal pannello di quattro varianti comuni

varianti ¹	% Degli individui affetti ^{2, 3}
N370S / N370S	29%
N370S /?	20%
N370S / L444P	16%
N370S / 84GG	12%
L444P / L444P ⁴	6%
L444P /?	3%
N370S / IVS2 + 1	3%

La tabella 5 fornisce il nome variante e nucleotide cambia secondo le linee guida attuale nomenclatura.

Sulla base dei dati provenienti da 1097 individui nel Registro di Gaucher (International Collaborative Gaucher Group [ottobre 1999]). In questa popolazione, il 94% degli individui ha avuto tipo 1, 1% ha avuto di tipo 2 e il 5% di tipo 3.

GD mutazione tassi di rilevamento basate su analisi di sequenza disponibili attraverso il Programma Registro ICGG (richiesta la registrazione)

Ricombinanti (rec) alleli (cioè, il RecNciI allele ; vedere Molecular Genetics ) contengono da due a quattro singoli nucleotidi varianti (compresi L444P ) che si presentano come conseguenza di gene riarrangiamenti tra esoni 9 e 10 del gene funzionale e pseudogene .Così, il test per la variante L444P da sola non permette distinzione delle isolata L444P allele da alleli Rec, e può portare a un errore nel genotipo designazione [ Tayebi et al 2003a ].

strategia di sperimentazione

Per confermare / stabilire la diagnosi in un probando

· Saggio di attività dell’enzima glucocerebrosidasi nei leucociti o altre cellule nucleate è il test diagnostico di conferma.

· Test genetici molecolari (vedi molecolare strategia di test genetici) e l’individuazione di due alleli che causano malattie forniscono un mezzo alternativo di confermare la diagnosi. Esiste un ampio eterogeneità nelle varianti causali; in soggetti nei quali test genetici identifica un romanzo GBA variante, test biochimici per confermare la diagnosi deve essere presa in considerazione.

· Come la diagnosi di GD può essere confermata attraverso test biochimici o molecolare eseguita su leucociti del sangue periferico, non è necessario eseguire un esame del midollo osseo.

Molecolare strategia di test genetici

· Analisi mirate per le varianti patogeni in un probando originariamente diagnosticati mediante test biochimici può essere considerato per consulenza genetica scopi, soprattutto per identificare le varianti patogeni e permesso divettore di rilevamento tra i parenti a rischio.

· Le analisi della sequenza del GBA regione codificante può essere utilizzato per rilevare varianti patogeniche incolpiti individui in cui l’analisi mirata ha identificato una sola variante patogena.

· Se l’analisi della sequenza non riesce a rilevare la seconda variante patogena, analisi cancellazione / duplicazionepuò essere appropriato.

Test vettore per a rischio parenti richiede la previa identificazione delle varianti patogeniche in famiglia.

Nota: I vettori sono eterozigoti per questo autosomica recessiva disturbo e non sono a rischio di sviluppare la malattia.

La diagnosi prenatale e la diagnosi genetica preimpianto (PGD) per gravidanze a rischio richiedono previa individuazione delle varianti patogeniche in famiglia.

Go to:

Caratteristiche cliniche

Descrizione clinica

La malattia di Gaucher (GD) comprende uno spettro di dati clinici da una forma perinatale letale ad una forma asintomatica. Tuttavia, ai fini di determinare la prognosi e la gestione, la classificazione di GD dal sottotipo clinico è ancora utile per descrivere la vasta gamma di risultati clinici e un’ampia variabilità nella presentazione. Tre tipi principali cliniche sono delineati dalla (tipologie 2 e 3) di coinvolgimento del sistema nervoso centrale primaria (assenza (tipo 1) o la presenza Tabella 3 ).

Tabella 3.

Malattia di Gaucher: sottotipi clinici

sottotipo	Il coinvolgimento del sistema nervoso centrale primaria	La malattia ossea	Altro
Tipo 1	No	sì	· splenomegalia· epatomegalia· citopenia· Malattia polmonare
tipo 2 (Acuta o infantile)	· segni bulbari· segni piramidali· Decadimento cognitivo	No	· epatomegalia· splenomegalia· citopenia· Malattia polmonare· cambiamenti dermatologici
tipo 3 (Subacuta; giovanile)	· aprassia oculomotoria· Convulsioni· Progressive epilessia mioclonica	sì	· epatomegalia· splenomegalia· citopenia· Malattia polmonare
forma perinatale letale	segni piramidali	No	· Ittiosiforme o collodio cambiamenti della pelle· idrope non immune fetale
forma cardiovascolare	aprassia oculomotoria	sì	· La calcificazione delle valvole mitrale e aortica· opacità corneale· splenomegalia lieve

Tipo 1 GD

Malattia ossea. L’evidenza clinica o radiografica della malattia ossea si verifica nel 70% -100% degli individui con tipo 1 GD. Malattia ossea varia da osteopenia asintomatica a litico focale o lesioni sclerotiche e osteonecrosi [ Wenstrup et al 2002 ]. Coinvolgimento osseo, che può portare a dolore acuto o cronico osseo, fratture patologiche, e collasso congiunta subcondrale con artrite degenerativa secondaria, è spesso l’aspetto più debilitante di tipo 1 GD [ Pastores et al 2000 ].

Il dolore acuto osso si manifesta come “crisi di ossa ‘o episodi di dolore osseo profonda che di solito sono limitati ad una estremità o joint [ Cohen 2003 ] e sono spesso accompagnati da febbre e leucocitosi, ma la cultura del sangue sterile. Ilcolpiti regione può essere gonfio e caldo al tatto; studi di imaging possono rivelare anomalie dei segnali coerenti con edema o emorragia localizzato; I raggi X possono mostrare elevazione periostale ( ‘pseudo-osteomielite’) [ Pastores e Meere 2005 ].

radiografie convenzionali (raggi X) può rivelare undertubulation (configurazione pallone Erhlenmeyer) osservato nel femore distale e scolloping endosseo come un segno di infiltrazione del midollo osseo. MRI rivela la misura del coinvolgimento osseo e la presenza di fibrosi e / o infarto. In generale, l’infiltrazione osseo estende dal assiale allo scheletro appendicolare e maggiore coinvolgimento è spesso visto nelle estremità inferiori e siti prossimali di uninteressato osso. Le epifisi sono di solito risparmiati, tranne nei casi avanzati. Bone densitometria studi consentono la valutazione quantitativa del grado di osteopenia.

malattia ossea in GD non è necessariamente correlato con la gravità della ematologiche o di problemi viscerali.

Malattie neurologiche secondaria di tipo 1 GD Anche se gli individui con diabete di tipo 1 GD non hanno la malattia primaria del sistema nervoso centrale, complicanze neurologiche (midollo spinale o compressione della radice nervosa) può verificarsi secondaria a malattie delle ossa (per esempio, una grave osteoperosis con compressione vertebrale;.Emboli seguente osso lungo frattura), o coagulopatia (ad esempio, hematomyelia) [ Pastores et al 2003 ].

L’incidenza di neuropatia periferica può essere superiore a quanto precedentemente riconosciuto [ Halperin et al 2007 ,Capablo et al 2008 ].

Epato-splenomegalia. La milza è ingrandita (vale a dire, 1500-3000 cc in termini di dimensioni, rispetto ai 50-200 cc in un adulto medio) con ipersplenismo risultante associata a pancitopenia (ad esempio, l’anemia, leucopenia, trombocitopenia e). Infarto della milza può causare dolore addominale acuto. Raramente, emergenze chirurgiche possono sorgere a causa della rottura della milza [ Pietra et al 2000b ].

ingrossamento del fegato è comune, anche se la cirrosi e insufficienza epatica sono rari.

Citopenie. Citopenia è quasi universale in GD non trattata. L’anemia, trombocitopenia, leucopenia e possono essere presenti contemporaneamente o indipendentemente [ Zimran et al 2005 ]. Il modello di citopenia in GD dipende dallo stato della milza.

basso numero di piastrine può derivare da ipersplenismo, messa in comune della milza delle piastrine, o infiltrazione del midollo o infarto. trombocitopenia immune è stata riportata anche e dovrebbe essere escluso in individui con trombocitopenia persistente nonostante la terapia specifica per GD. La trombocitopenia può essere associato con ecchimosi o sanguinamento evidente, in particolare con traumi, interventi chirurgici, o la gravidanza. Il rischio di sanguinamento può essere aumentata in presenza di alterazioni della coagulazione.

Anemia può derivare da ipersplenismo, emodiluizione (ad esempio, gravidanza), la carenza di ferro o carenza di B ₁₂ e, nella malattia avanzata, diminuzione eritropoiesi in conseguenza del fallimento del midollo osseo da infiltrazione di cellule Gaucher o infarto midollare.

La leucopenia è raramente abbastanza grave da richiedere un intervento. la funzione dei neutrofili carente stato segnalato.

Anomalie della coagulazione. Acquisita coagulazione carenze di fattori includono basso grado di coagulazione intravascolare disseminata e specifiche carenze fattori della coagulazione ereditari (per esempio, carenza di fattore XI tra gli ebrei Ashkenazi). Un’indagine di individui egiziani di tipo 1 GD ha rivelato una grande varietà di anomalie fattori della coagulazione (fibrinogeno, fattore II, VII, VIII, X, XII) [ Deghady et al 2006 ]. l’aggregazione piastrinica anormale può contribuire alla diatesi emorragica in presenza di normali conta piastrinica.

. Coinvolgimento polmonare che segue può essere osservato:

· malattia polmonare interstiziale

· Alveolare / consolidamento lobare

· Ipertensione polmonare; ben documentato in soggetti con malattia epatica e presumibilmente il risultato dell’incapacità di disintossicare fattori gut-derivati, che in qualche modo influenzano negativamente l’endotelio polmonare con ipertensione polmonare conseguente. L’ipertensione polmonare può verificarsi anche in individui con GD senza malattia epatica [ Mistry et al 2002 ].

Dispnea e cianosi con ippocratismo digitale attribuito alla sindrome hepatopulmonary sono stati descritti in individui con disfunzione epatica, spesso causata da malattie intercorrenti (ad esempio, epatite virale).

Quegli individui con tipo 1 GD senza coinvolgimento polmonare evidente che limitano lo sforzo fisico a causa della facile affaticabilità possono aver alterato la circolazione [ Miller et al 2003 ].

La gravidanza e il parto. Tranne che nelle donne con ipertensione polmonare significativa, la gravidanza non è controindicato in GD.

In alcune donne la diagnosi di GD è la prima volta nel gravidanza a causa di esacerbazione di caratteristiche ematologiche.

. Malignità Studi epidemiologici hanno suggerito elevata rischio di alcuni tumori maligni in GD, tra cui i seguenti:

· Il mieloma multiplo [ Rosenbloom et al 2005 ]

· Il carcinoma epatocellulare [ de Fost et al 2006 ]

· Linfoma non-Hodgkins, melanoma maligno, e il cancro del pancreas [ Landgren et al 2007 ]

Tranne nel caso del mieloma multiplo, altri rapporti non sono riusciti a trovare queste associazioni. La base per aumento del rischio di mieloma multiplo non è noto.

Anomalie immunologiche. I bambini o gli adulti possono avere gammopatia policlonale [ vino et al 2007 ]. Un aumento dell’incidenza di gammopatia monoclonale è stata riportata in adulti [ Brautbar et al 2004 ]. Gli individui affetti mostrano anche profili immunitarie cellulari alterati con un aumento dei linfociti del sangue periferico NKT e numero ridotto di cellule dendritiche funzionalmente normali [ Lalazar et al 2006 , Micheva et al 2006 ].

Anomalie metaboliche. GD è associata ad anomalie metaboliche, tra cui le spese di alta energetico a riposo (forse il risultato di livelli elevati di citochine) e bassi livelli di adiponectina circolanti e l’insulina periferica. Lo stato ipermetabolico non è associata ad alterata resistenza all’ormone tiroideo [ Langeveld et al 2007a , Langeveld et al 2007b, Langeveld et al 2008 ].

Le concentrazioni sieriche di enzima di conversione dell’angiotensina, fosfatasi acida tartrato-resistente, ferritina, chitotriosidasi, e PARC / CCL18 sono generalmente elevati. Le concentrazioni sieriche di colesterolo totale e HDL sono spesso bassi.

Anomalie nella concentrazione di alcuni marcatori ossei sono stati trovati in alcuni individui con GD nel siero (ad esempio, osteocalcina, osso-specifica fosfatasi alcalina, macrofagi inibitorio proteina-1 alfa e beta) e nelle urine (ad esempio, idrossiprolina urinaria, deossipiridinolina libero, calcio ); tuttavia, l’utilità di questi risultati nella pratica clinica è definita [ Drugan et al 2002 , Ciana et al 2003 , van Breemen et al 2007 ].

Complicazioni psicologiche. Le persone con GD mostra moderate a gravi complicazioni psicologiche tra cui le preoccupazioni somatiche e umore depresso [ Packman et al 2006 ].

Altro

· Colelitiasi si verifica in una percentuale significativa di pazienti adulti con GD (21/66 casi) [ Rosenbaum e Sidransky 2002 ].

· complicazioni cardiache e renali sono rari.

Tipo 2 GD / Tipo 3 GD (neurologica malattia primaria)

Malattie neurologiche. In precedenza, colpiti gli individui sono stati classificati in tipo 2 o 3 GD in base all’età di insorgenza di segni neurologici e sintomi e la velocità di progressione della malattia. I bambini con esordio prima dei due anni con un corso rapidamente progressiva, sviluppo psicomotorio limitata, e la morte per età da due a quattro anni, sono stati classificati come di tipo 2 GD. Gli individui con tipo 3 GD possono avere inizio prima dei due anni, ma spesso hanno un decorso più lentamente progressiva, con la durata della vita si estende nella terza o quarta decade in alcuni casi. Tuttavia, queste distinzioni non sono assoluti ed è sempre più riconosciuto che neuropatico GD rappresenta un continuum fenotipico, che vanno da anomalie del saccadi oculari orizzontali alla fine lieve a idrope fetale alla fine grave [ Göker-Alpan et al 2003 ].

segni bulbari includono stridore, strabismo, e difficoltà di deglutizione.

segni piramidali includono opistotono, retroflessione testa, spasticità, e trisma.

Aprassia oculomotoria, fallimento iniziazione saccadici, e nistagmo opticokinetic sono comuni [ Harris et al 1999 ].Coinvolgimento oculomotor può essere trovata come un isolato segno di malattia neurologica nei soggetti con un decorso progressivo cronico e grave coinvolgimento sistemico (ad esempio, massiccia epato-splenomegalia).

Crisi tonico-cloniche generalizzate e epilessia mioclonica progressiva sono stati osservati in alcuni individui [ Verghese et al 2000 , Frei & Schiffmann 2002 ].

La demenza e atassia sono stati osservati nelle fasi successive della malattia neurologica cronica.

tronco cerebrale evocati uditivi risposta test (BAER) può rivelare forme d’onda anomale (III e IV). MRI del cervello può mostrare lieve atrofia cerebrale. (Un normale EEG, BAER, o la risonanza magnetica cerebrale non esclude il coinvolgimento neurologico.)

Forma perinatale letale. La forma perinatale letale è associata con epatosplenomegalia, pancitopenia, e alterazioni cutanee microscopiche (ad esempio, anomalie nella strato corneo attribuiti al rapporto alterato glucosilceramide-to-ceramide) e può presentare clinicamente con ittiosiformi o pelle collodio anomalie o come non immune idrope fetale [Orvisky et al 2002 ]. Artrogriposi e distintive caratteristiche del viso sono visti nel 35% -43% [ Mignot et al 2003 ].

Un altro grave variante rara di GD è associata ad idrocefalo, opacità corneali, dita deformate, reflusso gastroesofageo, e ispessimento fibroso di capsule della milza e del fegato [ Pietra et al 2000c , Inui et al 2001 ].

Forma cardiovascolare. Gli individui omozigoti per l’D409H allele presente con un atipico fenotipo dominato da malattie cardiovascolari con calcificazione della valvole mitrale e aortica [ Bohlega et al 2000 ]. Ulteriori risultati includono splenomegalia lieve, opacità corneali, e sopranucleare oftalmoplegia [ George et al 2001 ].

Correlazioni genotipo-fenotipo

La quantità di residua attività enzimatica glucocerebrosidasi misurata in vitro da estratti di cellule nucleate non è correlato con il tipo di malattia o gravità.

Genotipo- fenotipo correlazioni in GD sono imperfetti. sovrapposizione significativa nelle manifestazioni cliniche si trovano tra gli individui con i diversi genotipi preclude la consulenza specifica sulla prognosi nei singoli casi. Allo stato attuale i fattori che influenzano la gravità della malattia o la progressione all’interno di particolari genotipi non sono noti.Discordance nel fenotipo stato segnalato anche tra gemelli monozigoti [ Lachmann et al 2004 , Biegstraaten et al 2011 ].

Si applicano le seguenti osservazioni:

Tipo 1 GD

· Gli individui con almeno un N370S allele non sviluppano malattia neurologica primaria [ Koprivica et al 2000 ].Tuttavia, il rischio per la malattia di Parkinson tra gli individui con GD non è esclusa dalla presenza di un allele N370S.

· In generale, gli individui che sono omozigoti per la variante N370S tendono ad avere la malattia più lieve rispetto a coloro che sono eterozigoti composti. Si sospetta che una percentuale significativa di Ashkenazi ebrei individui con questo genotipo può essere asintomatica e quindi non venire a conoscenza di medici professionisti [ Azuri et al 1998 ]. Tuttavia, la sorveglianza è fondamentale, in proporzione di questi individui si sviluppano malattia progressiva [ Taddei et al 2009 ].

Malattia neurologica primaria

· Gli individui che sono omozigoti per la L444P variante tendono ad avere una grave malattia, spesso con complicanze neurologiche (per esempio, tipi 2 e 3), anche se parecchi individui (compresi gli adulti) con questogenotipo hanno avuto problemi neurologici evidenti. Questa variante si traduce in un enzima instabile con poca o nessuna attività residua. In uno studio su 31 soggetti con tipo 2 GD, L444P rappresentato il 25 alleli (40%) [Pietra et al 2000c ]. La variante L444P si è verificato solo (9 alleli), con il E326K polimorfismo (1 allele ), e come parte di un allele ricombinante (15 alleli). In un altro studio, omozigosi per la variante L444P era il genotipo più comune tra gli individui con tipo 3 GD (10/24 individui, o 42%) [ Koprivica et al 2000 ].

· Negli individui con GD e l’epilessia mioclonica, Park ed altri [2003] ha identificato 14 genotipi (compreso il varianti V394L , G377S , e N188S ) precedentemente associati con non neuropatica GD, in combinazione con la variante L444P e alleli ricombinanti che sono stati precedentemente associati con GD neuropatico.

· Una seconda variante (H255Q) che si verificano in cis con il D409H variante è stata individuata tra gli individui greci e albanesi. Omozigosi per la D409H / H225Q allele è stato associato con tipo 2 GD [ Michelakakis et al 2006 ].

Forma perinatale letale. Eterogeneità genotipica è significativo in questa rara sottogruppo di soggetti. Di seguito sono stati osservati:

· Omozigosi per alleli ricombinanti [ Pietra et al 2000a ]

· Gli alleli mutanti S196P , R131L , R120W e R257Q [ Pietra et al 2000a ]

· Eterozigosità composta per un inserimento di tipo variante patogena e il patogeno missenso variante R120Q , precedentemente riportati in un individuo con tipo 1 GD [ Felderhoff-Mueser et al 2004 ]

Forma cardiovascolare. Questo fenotipo è stata descritta solo in individui che sono omozigoti per la D409H allele . La base biochimica per le caratteristiche cliniche uniche associati a questa forma non è completamente delineata. Va notato che omozigosi per l’allele D409H / H255Q è associato con tipo neuropatico 2 GD e non la forma cardiovascolare (vedi malattia neurologica primaria sopra).

84GG e IVS2 + 1

· Nonostante le osservati allele frequenze per le varianti patogeni 84GG e IVS2 + 1, non nato vivo omozigote per entrambi variante è stato identificato. Quindi, si presume che questi genotipi sono letali.

· I bambini che sono eterozigoti composti (ad esempio, 84GG / IVS2 + 1) hanno un decorso della malattia subacuta con interessamento polmonare progressiva e la morte, dal primo al secondo decennio.

Altro. Anche se è probabile che altri fattori, tra cui geni modificatori che influenzano l’espressione fenotipica esistere, senza collegamenti meccanicistici sono stati dimostrati.

· Negli individui omozigoti per la N370S allele , alcuna correlazione con la variabilità clinica è stata osservata con polimorfismi nel gene glucosilceramide codifica (glucocerebroside) sintasi (l’enzima coinvolto nella sintesi percorso o substrato anabolizzanti) [ Beutler & West 2002 ].

· Le varianti di sequenza non patogeni sono stati descritti, ma nessuno è sovra o sottorappresentati in individui con malattia grave, rispetto a quelli con malattia lieve [ Beutler et al 2004 ].

· Alcune varianti missenso portano al ripiegamento della proteina enzimatica all’interno del reticolo endoplasmatico (ER) e la sua degradazione. La variabilità del tasso di ritenzione e la degradazione dell’enzima difettoso entro il pronto soccorso è stato dimostrato che correlano con la gravità della malattia [ Ron & Horowitz 2005 ]. L’utilità clinica di queste osservazioni resta da determinare.

· Un genoma associazione studio -Wide di Ashkenazi ebrei individui con GD che sono omozigoti per N370S l’allele ha indicato che cambiamenti nell’espressione CLN8 possono agire come un modificatore genetico, probabilmente mediato attraverso sphingolipid segnalazione [ Zhang et al 2012 ].

Prevalenza

Uno studio condotto da Australia, ha riportato una frequenza di malattia di 1: 57.000 [ Meikle et al 1999 ]; uno studio simile dai Paesi Bassi ha riferito 1.16: 100.000 [ Poorthuis et al 1999 ].

Un effetto del fondatore di alleli specifici alla base della comparsa osservata di GD in popolazioni specifiche:

· Ashkenazi ebraico , spagnolo e portoghese ( N370S )

· Svedese ( L444P )

· Jenin arabo, greco e albanese ( D409H ). Tra i greci e albanesi, D409H è stato trovato in cis con H255Q.

GD non neuropatico (tipo 1) è prevalente nel ashkenazi popolazione, con una prevalenza della malattia di 1: 855 e si stima che portante frequenza di 1:18.

La prevalenza di GD neuropatico (tipi 2 e 3) varia tra i gruppi etnici, ma sembra essere più elevata tra coloro che non sono di origine europea.

Go to:

Disturbi Geneticamente correlate (alleliche)

Caratteristiche parkinsoniani sono stati riportati in alcuni individui con diabete di tipo 1 GD; anche se studi suggeriscono una possibile relazione di causa-effetto, piuttosto che una semplice coincidenza, la base di fondo rimane da stabilire [ Tayebi et al 2003b , Halperin et al 2006 ]. I seguenti risultati suggeriscono che la mutazione del GBA e / o alterazioni nel metabolismo glucosilceramide può essere un fattore di rischio per il parkinsonismo [ Sidransky 2005 ].

· Cervello patologia in alcuni individui con tipo 1 GD (con e senza parkinsonismo e demenza) ha rivelato astrogliosis così come i cambiamenti nelle regioni dell’ippocampo. Cervello patologia in individui con tipo 2 e di tipo 3 GD inoltre rivelato perdita neuronale [ Wong et al 2004 ].

· Studi di immunofluorescenza su campioni di tessuto cerebrale di persone con parkinsonismo associata a mutazionidel GBA hanno mostrato che glucocerebrosidasi era presente nel 32% -90% dei corpi di Lewy, alcuni ubiquitinate e altri non-ubiquitinata [ Göker-Alpan et al 2010 ]. Al contrario, l’attività enzimatica GBA ha dimostrato di essere ridotto in nigra substância nel cervello di individui con malattia di Parkinson (PD) nei quali non sono stati identificati GBA varianti patogeniche, a conferma della rilevanza della funzione enzimatica per la popolazione PD più ampio.

· Il rischio preciso per le persone con malattia di Gaucher di sviluppare PD non è nota, ma è stata variamente stimato da 20 a 30 volte il rischio di un individuo nella popolazione generale [ Bultron et al 2010 , McNeill et al 2012 ].

· Studi familiari indicano che l’incidenza di Parkinsonismo può essere più alta in eterozigoti obbligati per GD [Tayebi et al 2003b , Halperin et al 2006 ].

· GBA varianti patogeniche sono stati identificati 5% -10% degli individui con PD [ Sidransky et al 2009 ]. PD associata a mutazioni del GBA (GBA-PD) è clinicamente, patologicamente, e farmacologicamente indistinguibile da idiopatica ” sporadici PD”, anche se GBA-PD ha un esordio un po ‘prima (~ 5 anni prima) e la disfunzione cognitiva più frequente [ Neumann et al 2009 ].

Go to:

Diagnosi differenziale

Saposin C carenza di carenza o prosaposina. Saposin C è un cofattore per glucocerebrosidasi nel idrolisi di GL1.Saposin C deriva dal taglio proteolitico di prosaposina, che è codificato da un gene sul cromosoma 10q21-q22. Gli individui con deficit di saposin C o carenza prosaposina possono presentarsi con sintomi caratteristici di una grave malattia di Gaucher neuropatica (GD) (vale a dire, oftalmoplegia progressiva orizzontale, piramidali e cerebellari segni, spasmi mioclonici, e crisi epilettiche generalizzate) [ Pampols et al 1999 , Qi e Grabowski 2001 ] o la malattia non neuropatica [ Tylki-Szymańska et al 2007 ]. Questi individui dimostrare accumulo GL1 e visceromegalia ma hanno una normale attività dell’enzima glucocerebrosidasi misurata in vitro.

. Accumulo lisosomiale, malattie (LSD) Accertamenti GD può sovrapporsi con alcune malattie da accumulo lisosomiale; tuttavia, le caratteristiche cliniche peculiari associati a queste malattie da accumulo lisosomiale, la disponibilità di test biochimici nei laboratori clinici, e la comprensione della loro storia naturale dovrebbero aiutare a distinguere tra di loro.

Epatosplenomegalia è osservata in Niemann-Pick tipo A e B della malattia (vedi Acid sfingomielinasi Deficiency ),Niemann-Pick di tipo C , malattia di Wolman , le mucopolisaccaridosi (compresi mucopolisaccaridosi tipo I emucopolisaccaridosi di tipo II ), e le oligosaccharidoses. Le seguenti caratteristiche non si trovano in individui con GD e dovrebbero indirizzare ulteriori indagini a queste diagnosi alternative:

· i tratti del viso grossolani

· Disostosi multipla nelle radiografie scheletriche

· linfociti vacuolate all’esame striscio di sangue periferico

· La presenza di una macchia rosso ciliegia sulla fundoscopy

· alterazioni della sostanza bianca (leucodistrofia) su MRI del cervello

Cellule di Gaucher. Le celle di stoccaggio caratteristici della GD devono essere distinte da quelle che si trovano in altre malattie da accumulo come la malattia di Niemann-Pick di tipo C. ‘le cellule di Gaucher Pseudo’ che assomigliano a celle di stoccaggio di Gaucher a livello microscopico, ma non ultrastrutturali luce verificarsi in un numero di condizioni ematologiche, tra cui mieloproliferative e mielodisplastiche disturbi.

Malattia di Legg-Calvé-Perthes. Osteonecrosi può essere una caratteristica presentazione di GD, che dovrebbe essere considerata nella diagnosi differenziale dei bambini con malattia di Legg-Calvé-Perthes sospetta [ Kenet et al 2003 ].

Ittiosi congenite e alterazioni cutanee collodio si osservano in autosomica recessiva ittiosi congenita .

Idrope fetale può essere incontrato in altri LSD, tra cui gangliosidosi GM1 , sialidosis tipo 1, malattia di Wolman , mucopolisaccaridosi tipo VII (MPS VII), il tipo di mucopolisaccaridosi IV (MPS IV; vedi MPS IVA ), galattosialidosi,Niemann-Pick di tipo C , diffuso lipogranulomatosis (malattia Farber), infantile libera da malattia sialico stoccaggio acido (ISSD), e mucolipidosis II (I-cell malattia) [ Stone & Sidransky 1999 ].

Crisi miocloniche si osservano anche in GM2 gangliosidosi , sialidosis tipo 1, deficit di alfa-N-acetilgalattosaminidasi, e fucosidosi. Oltre ai LSDs, diverse malattie genetiche sono noti per essere associati con epilessia mioclonica progressiva [rivisto in de Siqueira 2010 ]. La proteina-2 lisosomiale integrale di membrana (LIMP-2) è stato dimostrato per facilitare il targeting lisosomiale per la glucocerebrosidasi nascente [ Reczek et al 2007 ]. Varianti patogeniche nel gene codifica LIMP-2 sono stati associati con l’azione insufficienza renale mioclono-[ Guerrero-Lopez et al 2012 ].

Go to:

Gestione

Le valutazioni dopo la diagnosi iniziale

Vedi di sorveglianza per le valutazioni utilizzati per stabilire la gravità della malattia in un individuo con diagnosi di malattia di Gaucher (GD).

Baseline (pre-trattamento) valutazioni possono essere utili per selezionare modalità di trattamento e di regime (cioè, la dose enzimatica e la frequenza di infusione).

I fattori che possono influenzare il grado di sperimentazione clinica al momento della diagnosi:

· Età

· Modalità di accertamento (ad esempio, la famiglia di screening vs segni della malattia e sintomi)

· Presenza / assenza di coinvolgimento neurologico primaria

Trattamento delle manifestazioni

Gestione da un team multidisciplinare con esperienza nel trattamento di GD è disponibile presso Comprehensive Centri di Gaucher (vedi Fondazione Nazionale Gaucher ).

Anche se la terapia enzimatica sostitutiva (ERT) ha cambiato la storia naturale della GD e eliminato la necessità di splenectomia in individui con ipersplenismo, persone che non ricevono ERT e certi altri individui possono richiedere un trattamento sintomatico, tra cui le seguenti:

· Splenectomia parziale o totale per gli individui con massiva splenomegalia con significative aree di infarto e trombocitopenia grave persistente con alto rischio di sanguinamento

· La trasfusione di emoderivati per l’anemia severa e sanguinamento. Anemia e problemi di coagulazione che non rispondono a ERT dovrebbero indurre le indagini per un processo di malattie intercorrenti. Valutazione da un ematologo è raccomandato prima di prendere importanti procedure o parto [chirurgia o l’odontoiatria Hughes et al 2007 ].

· Analgesici per il dolore osseo. Dolore osseo persistente nei soggetti trattati con ERT deve indurre valutazioni per escludere la possibilità di un problema meccanico (ad esempio, frattura patologica o collasso congiunta secondaria di osteonecrosi, artrite degenerativa).

· Intervento di sostituzione comune per il sollievo dal dolore cronico e il ripristino della funzione (ad esempio, il miglioramento della motilità articolare). Il dolore osseo nei soggetti che hanno subito protesi articolare può indicare un problema con la protesi e la necessità di revisione chirurgica.

· Trattamento supplementare. Bifosfonati orali e calcio / vitamina D può beneficiare le persone con GD e bassa densità ossea [ Wenstrup et al 2004 ].

Le persone con GD con reperti suggestivi di mieloma multiplo e parkinsonismo devono essere inviati agli specialisti del caso.

Prevenzione delle manifestazioni primarie

Il trapianto di midollo osseo (BMT)

· Il trapianto di midollo osseo (BMT) è stato intrapreso in individui con grave GD, soprattutto quelli con coinvolgimento neurologico cronico (tipo 3 GD). attecchimento di successo in grado di correggere il difetto metabolico, migliorare la conta ematica, e ridurre aumento del volume del fegato. In alcuni individui, si è verificata la stabilizzazione di neurologica e ossa malattia. Tuttavia, la morbilità e la mortalità associate con BMT limitarne l’uso in soggetti con tipo 1 e tipo 3 GD. Pertanto, questa procedura è stato ampiamente superato dalla terapia enzimatica sostitutiva (ERT vedi).

· Gli individui con GD neurologica cronica e malattia progressiva nonostante ERT possono essere candidati per BMT o di un approccio multi-modale (cioè, combinato ERT e BMT).

La terapia enzimatica sostitutiva (ERT). ERT si basa sulla fornitura di sufficienti enzima esogeno per superare il blocco del catabolismo e per effetto di gioco del substrato memorizzati, GL1.

· Disponibilità globale può essere diverso, ma ci sono tre preparati enzimatici ricombinante glucocerebrosidasi attualmente disponibili. Tutte si basano sul umano gene sequenza, ma si distinguono a seconda del tipo di cellule coinvolte nella loro produzione: imiglucerasi (Cerezyme ^®) generato in cellule ovariche di criceto cinese;velalglucerase alfa ^(® VPRIV) dalla linea cellulare di fibroblasti-come l’essere umano; e taliglucerase alfa(Elelyso ^®) da una linea cellulare di carota. Ogni formulazione viene modificato per esporre l’alfa-mannosyl (carboidrati) residui per una maggiore assorbimento da parte dei macrofagi.

· Regolari infusioni endovenose di enzimi ricombinanti imiglucerasi e velaglucerase hanno dimostrato di essere sicuro ed efficace per invertire quelle caratteristiche che derivi dalla ematologiche e viscerale (fegato / milza) coinvolgimento [ Weinreb et al 2002 , Zimran et al 2010 ]. L’esperienza con taliglucerase alfa appare paragonabile [ Zimran et al 2011 , Ben Turkia et al 2013 ].

· E ‘probabile che i cambiamenti allo stadio terminale istologiche (per esempio, la fibrosi, infarto) influenzano la risposta alla ERT. Trombocitopenia può persistere in individui con splenomegalia residua e / o la presenza di noduli splenici [ Stein et al 2010 ].

· ERT è ben tollerato. Circa il 10% -15% degli individui di sviluppare anticorpi anti imiglucerasi infusa; mentre la formazione di anticorpi è stata riportata in 1% di persone che ricevono velaglucerasi. Nella maggior parte dei casi queste persone rimangono asintomatici [ Rosenberg et al 1999 , Starzyk et al 2007 ]. Gli effetti collaterali (ad esempio, prurito, orticaria) sono relativamente ben controllati con premedicazione con antistaminici.

· Gli individui con tipo 1 rapporto GD migliorato la salute connessi qualità della vita dopo 24-48 mesi di ERT [Damiano et al 1998 , Masek et al 1999 , Weinreb et al 2007 ].
Dopo il trattamento prolungato, ERT riduce il tasso di perdita di massa ossea in modo dose-dipendente [ Wenstrup et al 2007 ], migliora il dolore osseo, e riduce le crisi ossee [ Charrow et al 2007 ].

· L’efficacia della ERT per il trattamento della malattia neurologica ancora da stabilire, anche se alcuni studi hanno suggerito un certo beneficio [ Sondaggio et al 2002 ].

· Gli individui con tipo 2 GD e segni piramidali non sono suscettibili di rispondere alle ERT, forse perché la neuropatologia sottostante è la morte delle cellule, piuttosto che da accumulo lisosomiale di GL1 [ Takahashi et al 1998 ]. Questi individui e quelli con idrope fetale non sono candidati appropriati per BMT, ERT, o terapia di riduzione del substrato (SRT) [ Campbell et al 2003 , Migita et al 2003 ].

· Gli individui con tipo 3 GD sembrano trarre qualche beneficio dalla ERT, anche se la prognosi a lungo termine resta da definire per questo gruppo eterogeneo [ Vellodi et al 2001 ]. L’insorgenza di crisi miocloniche progressive mentre su ERT sembra indicare una prognosi sfavorevole [ Frei & Schiffmann 2002 ]. Tronco encefalico uditivo risposte evocate sono deteriorate in individui con tipo 3 GD su ERT [ Campbell et al 2003 ]. SRT usato in combinazione con ERT per il tipo 3 GD con malattia neurologica progressiva non sembra alterare la prognosi finale.

Esistono raccomandazioni di consenso per ERT e il monitoraggio dei bambini con tipo 1 GD [ Baldellou et al 2004 ,Charrow et al 2004 , Grabowski et al 2004 ] (vedi linee guida pubblicate / dichiarazioni di consenso ). La dose ottimale e la frequenza di somministrazione dell’enzima ricombinante non è certo, soprattutto a causa delle informazioni limitate per quanto riguarda il tessuto emivita e della distribuzione e le limitazioni associate con le modalità utilizzate per valutare il decorso della malattia clinica. Per via endovenosa enzima infusa non può raggiungere concentrazioni adeguate in determinati punti del corpo (ad esempio, cervello, ossa, e polmoni). Nella maggior parte degli individui, il trattamento viene iniziato con una dose di 15-60 unità di enzima per kg di peso corporeo somministrati per via endovenosa ogni due settimane. La dose enzima può essere aumentata o diminuita dopo l’inizio del trattamento e durante la fase di mantenimento, in base alla risposta – vale a dire, la ricostituzione ematopoietiche, la riduzione di volume di fegato e milza, e la stabilizzazione o miglioramento reperti scheletrici [ Pastores et al 2004 ].

Gli individui affetti possono richiedere assistenza per problemi di assicurazione legati e il rimborso a causa del costo elevato di ERT.

Terapia di riduzione del substrato (SRT). SRT mira a ripristinare l’omeostasi metabolica limitando la quantità di substrato precursore sintetizzato (ed eventualmente soggetto a catabolismo) ad un livello che può essere efficacemente controllata mediante l’enzima mutante con attività idrolitica residua [ Dwek et al 2002 ] . Un potenziale preoccupazione per quanto riguarda l’uso di SRT è la sua non specificità; Per esempio, il substrato cui produzione è bloccato o limitato è un precursore nella formazione di altri glicosfingolipidi (ganglio- e serie latto).

Miglustat, il primo agente orale per il trattamento di persone con lieve o moderata malattia di Gaucher, per i quali ERT non è un’opzione terapeutica (ad esempio, a causa di vincoli come l’allergia, ipersensibilità, o scarso accesso venoso).Miglustat è stato approvato in Canada, Paesi dell’Unione Europea, Israele, Svizzera e Stati Uniti. In almeno tre studi, che coinvolgono più di 30 individui con GD di tipo 1, il trattamento miglustat ha determinato una significativa diminuzione del volume di fegato e milza dopo sei a 18 mesi, con miglioramento clinico osservato nell’arco di 24 mesi.Coinvolgimento delle ossa e dei valori delle piastrine e di emoglobina sono rimasti stabili o sono stati modestamente migliorate [ Cox et al 2000 , Elstein et al 2004a , Pastores et al 2005 ]. Un aumento della densità ossea a livello della colonna lombare e del collo del femore è stato segnalato per verificarsi già a sei mesi dopo l’inizio della monoterapia miglustat [ Pastores et al 2007 ]. Le reazioni avverse più comuni riscontrate negli studi clinici sono stati la perdita di peso (60% degli individui), e gonfiore, flatulenza e diarrea (80%), che ha risolto o diminuita con l’utilizzo più lunga del prodotto.

Eliglustat, un inibitore alternativa di sintetasi glucosilceramide recentemente approvato dalla FDA, è stato dimostrato in studi clinici per essere un trattamento sicuro ed efficace per le persone con malattia di Gaucher di tipo 1 che non sono in alcuna terapia, così come quelli precedentemente trattati con ERT.

· In una fase 3 studio controllato con placebo (ENGAGE) dei pazienti non precedentemente con qualsiasi terapia, coloro che hanno avuto eliglustat per nove mesi ha mostrato una diminuzione del 28% del volume della milza e una diminuzione del 7% in volume del fegato e un 1,2 gm / aumento dl del livello di emoglobina e aumento del 42% della conta piastrinica [ Mistry et al 2015 ].

· In uno studio di fase 3 separato (ENGAGE) dei pazienti in precedenza su ERT, eliglustat ha dimostrato risultati simili a imiglucerasi per l’endpoint primario composito di stabilità in milza e volume del fegato, livelli di emoglobina, e conta piastrinica dal basale a 12 mesi [ Cox et al 2015 ].

· Un effetto sulla malattia ossea GD-correlate è stata suggerita da un significativo aumento della colonna lombare T-score (media di -1.6 a -0.9) in 19 pazienti arruolati nello studio pivotal di fase 2 che erano in terapia eliglustat per un massimo di quattro anni [ Kamath et al 2014 ].

Nota: (1) gli effetti collaterali segnalati di eliglustat sono state generalmente lievi. (2) L’uso di eliglustat richiede citocromo P450 2D6 genotipizzazione e l’evitare di farmaci che possono interagire attraverso questa via metabolica. (3) Gli studi di distribuzione della droga indicano che eliglustat, un ligando P-glicoproteina, non viene trasportato attraverso la barriera emato-encefalica e, quindi, non è indicato per le forme neuropatica di GD. Gli studi preclinici che coinvolgono analoghi che potrebbero essere efficaci per il coinvolgimento primario del SNC sono in corso [ Larsen et al 2012 ].

La prevenzione di complicazioni secondarie

L’uso di anticoagulanti nei pazienti con trombocitopenia e / o coagulopatia grave dovrebbe essere discusso con un ematologo per evitare la possibilità di eccessivo sanguinamento.

Sorveglianza

I medici che sono i coordinatori regionali degli Stati Uniti per il Registro Internazionale Collaborative Gaucher Group (ICGG) e di altri gruppi hanno pubblicato raccomandazioni per il monitoraggio completo di serie della gravità e la velocità di progressione della malattia [ Baldellou et al 2004 , Charrow et al 2004 , Grabowski et al 2004 , Vom Dahl et al 2006 ]:

· La storia della medicina (almeno ogni 6-12 mesi), tra cui la perdita di peso, stanchezza, depressione, cambiamenti nelle attività sociali, domestiche, o di scuola o sul lavoro, sanguinamento dal naso o gengive, menorragia, mancanza di respiro, dolore addominale, sazietà precoce come risultato della pressione addominale, dolori articolari o ridotto range di movimento e dolore osseo

· L’esame fisico (almeno ogni 6-12 mesi) tra cui: cuore e polmoni, range di movimento, andatura, stato neurologico, evidenza di sanguinamento (contusioni, petecchie). Nei bambini, l’attenzione dovrebbe essere data alla crescita (altezza, peso e circonferenza della testa mediante curve di crescita standard) e cambiamenti puberali (utilizzando il sistema di stadiazione Tanner). valutazione neurologica è particolarmente importante per la diagnosi precoce di tipo 2 e di tipo 3 malattia nei bambini. Uno strumento di gravità di punteggio è stato sviluppato per valutare le caratteristiche neurologiche di neuropatica GD [ Davies et al 2007 ].

· La valutazione della concentrazione di emoglobina e la conta piastrinica (con frequenza basa sui sintomi e lo stato di trattamento). Emoglobina, conta piastrinica, e coagulazione indici dovrebbero essere valutati prima di interventi chirurgici o odontoiatrici.

· Altri esami del sangue, a discrezione del medico possono includere la misura di quanto segue:

o Le concentrazioni sieriche di fosfatasi tartrato-resistente agli acidi, enzimi epatici (aspartato aminotransferanse o alanina transferasi aminoacidi), ferro, ferritina, e vitamine del gruppo B ₁₂ e D.

o attività plasmatica di chitotriosidasi, un chitina-frammentazione idrolasi macrofagi di derivazione, e la concentrazione plasmatica di PARC / CCL18. I livelli sono tipicamente elevati, e si fanno sentire per correlare con carico wide-body della malattia. Una riduzione dose-dipendente enzima attività chitotriosidasi plasmatica è stata osservata in colpiti individui su ERT; Tuttavia, fino al 40% degli individui affetti di origine europea sono omozigote o eterozigote per una variante nullo comune, confondendo l’interpretazione dei risultati dei test [ Grazia et al 2007 ].

· Valutazione della milza e del fegato volumi di risonanza magnetica o la tomografia computerizzata volumetrica (CT). anomalie parenchimali possono essere identificati come bene. In situazioni in cui l’accesso ad una risonanza magnetica o TC è problematico, ecografia addominale (US) può essere eseguita. Addominale Stati Uniti possono fornire informazioni sul volume organo e parenchimali anomalie e anche richiamare l’attenzione alla presenza di calcoli biliari [ Patlas et al 2002 ]. Risonanza magnetica o Stati Uniti sono le modalità privilegiate nella popolazione pediatrica.

· Lo screening per l’ipertensione polmonare. ECG e l’ecocardiografia Doppler con gli studi per identificare elevata pressione arteriosa polmonare

· valutazione scheletrico

o Radiografie del femore (vista anteriore-posteriore), della colonna vertebrale (vista laterale), e altri siti sintomatici. Le radiografie possono riflettere lo stato sia del comparto compatto / mineralizzata e vano midollare. Nei bambini, in particolare quelli con segni di crescita e ritardo puberale, raggi x della mano sinistra e il polso per determinare l’età ossea è appropriato.

o T coronale ₁ – e T ₂ pesate immagini RM delle anche al femore distale T ₁ pesate RM è il metodo più sensibile per seguire l’infiltrazione del midollo osseo.. T ₂ pesate RM è il metodo più sensibile per la rilevazione di infarti ossei attivi, osteonecrosi, e osteomielite [ Maas et al 2002b ]. Il passaggio evolutivo dal cellulare (rosso) di grassi (giallo) di midollo osseo, che normalmente si verifica dall’infanzia all’età adulta, può confondere l’interpretazione della portata di lunga infiltrazione del midollo da cellule di Gaucher (macrofagi lipidi-ingorgato) nei colpiti bambini di età inferiore all’età 15 anni [ McHugh et al 2004 ].Metodi semiquantitativi (punteggio BMB e punteggio S-MRI) sono stati sviluppati per facilitare le valutazioni di serie [ Robertson et al 2007 , Roca et al 2007 ].

o Altri metodi includono dual-energy X-ray assorbimetria (DEXA) per identificare l’osteoporosi e rischio di fratture patologiche, la scansione nucleare tecnezio Tc-99 zolfo colloidale per valutare posizione e l’estensione di infiltrazione [ Mariani et al 2003 ], e quantitativa MRI chimico-shift o spettroscopia di quantificare diminuzione del midollo osseo contenuto di grassi come un marcatore di infiltrazione del midollo osseo [ Maas et al 2002a ].

· La valutazione della gravità della malattia. Due recenti rapporti hanno delineato un mezzo per la gravità della malattia di punteggio, incorporando valutazioni standard della gravità della malattia [ Di Rocco et al 2008 ,Weinreb et al 2010 ]. Con l’aumento opzioni terapeutiche, la capacità di risposta di riferimento può informare la modalità di scelta e regime selezionato [ Weinreb et al 2008 ].

Agenti / Circostanze da evitare

farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS) devono essere evitati nei soggetti con moderata a grave trombocitopenia.

La valutazione dei familiari a rischio

È opportuno offrire test per asintomatici parenti a rischio in modo che le persone con deficit enzimatico glucocerebrosidasi o due alleli che causano malattie possono beneficiare di una diagnosi precoce e un trattamento per ridurre la morbilità.

Vedere consulenza genetica per le questioni legate alla sperimentazione di a rischio parenti per consulenza geneticascopi.

Gestione Gravidanza

La gravidanza può influenzare il corso della GD sia esacerbando i sintomi preesistenti e innescando nuove funzioni come il dolore osseo. Le donne con trombocitopenia grave e / o alterazioni della coagulazione possono avere un aumentato rischio di sanguinamento intorno al momento della consegna [ Elstein et al 2004b ].

Terapie sotto inchiesta

Chaperone-mediata terapia enzimatica valorizzazione. Accompagnatori farmacologiche, reversibili inibitori sito attivo competitivi, servire come modello pieghevole per l’enzima difettoso durante il suo transito al pronto soccorso. Tali agenti possono ripristinare l’attività enzimatica all’interno del lisosoma e chiaro substrato memorizzato. Il isofagamine della droga, che ha dimostrato di esporre queste proprietà negli studi di fibroblasti in coltura in vitro, è attualmente in studi clinici per stabilire la sua sicurezza ed efficacia quando somministrato agli adulti con tipo 1 GD [ Steet et al 2007 ].

Ambroxolo, un agente mucolitico, è anche un potenziale farmacologico GBA chaperone [ Zimran et al 2013 ].

Inibitori delle istone deacetilasi aumentare la quantità e l’attività della glucocerebrosidasi limitando la deacetilazione di shock termico proteine 90. Di conseguenza, c’è meno degradazione enzimatica [ Yang et al 2013 ].

Terapia genica. La terapia genica comporta l’introduzione di GBA in cellule staminali ematopoietiche [ Enquist et al 2006 ]. Negli studi limitati, alcuni enzimi è stato prodotto da cellule trasdotte, ma la produzione di enzimi non sembra essere sostenuta e, pertanto, non si traduca in una cura permanente. Si prevede che cellule trasdotte non avrebbero un vantaggio proliferativo su cellule non corretti. Inoltre, è improbabile che significativo cross-correzione metabolica dovrebbe verificarsi solo piccole quantità di enzima sono secreti nella circolazione.

In un modello murino di GD ( D409V / null) la somministrazione endovenosa di un ricombinante AAV8 sierotipo vettore cuscinetto glucocerebrosidasi umano provocato sostenuta la secrezione degli enzimi epatici, impedendo GL-1 accumulo nei topi presintomatici e normalizzare i livelli di GL-1 nei topi anziani [ McEachern et al 2006 ].

Cerca ClinicalTrials.gov per l’accesso alle informazioni su studi clinici per una vasta gamma di malattie e condizioni.

Altro

L’elevazione della concentrazione sierica di diversi marcatori sierologici (ad esempio, D-dimero, CCL18 / PARC, CD163) nelle persone con GD è considerato un possibile indicatore surrogato di carico di malattia che potrebbe essere utilizzato in risposta al trattamento di monitoraggio [ Shitrit et al 2003 , Boot et al 2004 , Møller et al 2004 ]. Tuttavia, il valore prognostico di questi marcatori, il loro ruolo nella stratificazione dei pazienti in base alla gravità della malattia clinica, e / o la determinazione del momento ottimale per iniziare la terapia sono sconosciute.

Go to:

Consulenza genetica

La consulenza genetica è il processo di fornitura di individui e famiglie, con informazioni sulla natura, eredità, e le implicazioni di malattie genetiche per aiutarli a prendere decisioni mediche e personali informate. I seguenti sezione si occupa di valutazione del rischio genetico e l’uso di storia familiare e test genetici per chiarire lo status genetico per i familiari. Questa sezione non è destinata ad affrontare tutte le questioni personali, culturali, etici o che gli individui possono affrontare o di sostituire la consultazione con la genetica professionali. -ED.

Modalità di trasmissione

La malattia di Gaucher (GD) è ereditata come autosomica recessiva maniera.

Rischio ai familiari

I genitori di un probando

· Nella maggior parte dei casi, i genitori di un probando sono eterozigoti e, quindi, portano una sola copia di una variante patogenicità in GBA.

· Gli eterozigoti sono asintomatici.

· Poiché la portante di frequenza per GD in alcune popolazioni è alto (ad esempio, 01:18 in individui di Ashkenazi ebrei patrimonio) e la N370S / N370S fenotipo è variabile, è possibile che un genitore può essere trovata essere omozigote piuttosto che eterozigoti.

Fratelli e sorelle di un probando

· Al momento del concepimento, ogni sib di un affetto individuo ha una probabilità del 25% di essere colpiti, una probabilità del 50% di essere un asintomatica portante , e una probabilità del 25% di essere influenzato e non un vettore.

· Una volta che un sib a rischio è noto per essere inalterato , la possibilità della sua / suo essere un elemento portante è 2/3.

· Gli eterozigoti sono asintomatici.

Prole di un probando

· La prole di un probando sono eterozigoti obbligati.

· Un alto tasso di carrier per GD esiste in certe popolazioni, aumentando il rischio che un interessato individuo può avere un partner riproduttivo eterozigote. Nella ashkenazi popolazione, per esempio, uno in 18 individui è un vettore per GD; la prole di un tale individuo e un probando sono a rischio il 50% di essere colpiti e il 50% il rischio di essere eterozigoti obbligati.

Altri membri della famiglia. Ogni SIB di un eterozigote obbligato è ad un rischio del 50% di essere un elemento portante .

Carrier (eterozigoti) di rilevamento

Biochimica test genetici. Misura dell’attività enzimatica glucocerebrosidasi nei leucociti del sangue periferico è inaffidabile per carrier determinazione a causa di una significativa sovrapposizione nelle residue livelli di attività enzimatica tra obligate portatori e la popolazione generale (non portante).

Analisi genetiche molecolari può essere utilizzato per identificare i vettori tra i membri della famiglia a rischio una volta che le varianti patogeniche sono state identificate nella famiglia.

Test per i quattro alleli comuni GBA ( N370S , L444P , 84GG , IVS2 + 1 ) è stato incluso in pannelli appositamente progettati per carrier di screening nel ashkenazi popolazione [ Zuckerman et al 2007 ].

Poiché la frequenza per GD in alcune popolazioni è alto (ad esempio, gli individui di Ashkenazi ebrei patrimonio) e la N370S / N370S fenotipo è variabile, le persone che si sottopongono a test di vettore possono essere identificati come omozigoti.

Test pre-concepimento del partner di una nota del vettore o colpiti individuo può essere richiesto, soprattutto in gruppi etnici di alta prevalenza. In questo caso l’analisi mirata per le varianti patogeni è insufficiente e completa analisi di sequenza dovrebbe essere intrapresa.

Related Issues consulenza genetica

Vedere Gestione, valutazione dei familiari a rischio per le informazioni sulla valutazione a rischio parenti a fini di diagnosi precoce e trattamento.

Pianificazione famigliare

· Il momento ottimale per la determinazione del rischio genetico, chiarificazione di vettore di stato, e la discussione della disponibilità di test prenatale è prima della gravidanza.

· È opportuno offrire consulenza genetica (compresa la discussione dei potenziali rischi per la prole e le opzioni di riproduzione) per i giovani adulti che sono interessati , sono portatori, o sono a rischio di essere portatori.

DNA banking è il deposito di DNA (tipicamente estratto da globuli bianchi) per un possibile uso futuro. Poiché è probabile che la metodologia di test e la nostra comprensione dei geni, varianti alleliche, e le malattie migliorerà in futuro, occorre tenere in considerazione al settore bancario DNA di affetti individui.

test prenatale

Se le varianti patogeniche sono stati identificati in un membro della famiglia, test prenatale per gravidanze a rischio è possibile sia attraverso un laboratorio clinico o di un laboratorio che offre test prenatale personalizzato .

Eccetto in famiglie in cui una già affetti sorella aveva malattie neurologiche (ad esempio, tipo 2 o 3), non è possibile essere certi della gravità fenotipica in una gravidanza a rischio. Gli individui con GD con malattia neurologica acuta (vale a dire, di tipo 2) tendono ad avere un decorso della malattia simile. Tuttavia, va notato che gli individui con coinvolgimento neurologico GD e cronica (ad esempio, tipo 3) potrebbe mostrare tassi variabili di progressione della malattia, anche quando sono membri della stessa famiglia.

Le richieste di test prenatale per condizioni curabili come la GD di tipo 1 non sono comuni. possono esistere differenze di prospettiva tra i professionisti medici e all’interno delle famiglie per quanto riguarda l’uso di test prenatale, in particolare se il test viene presa in considerazione ai fini della interruzione della gravidanza, piuttosto che la diagnosi precoce. Sebbene la maggior parte centri prenderebbero in considerazione decisioni su test prenatale per essere la scelta dei genitori, la discussione di questi temi è appropriato [ Beutler 2007 , Zuckerman et al 2007 ].

La diagnosi genetica preimpianto (PGD) può essere un’opzione per alcune famiglie in cui sono state individuate le varianti patogeni.

Go to:

risorse

Personale GeneReviews ha selezionato le seguenti organizzazioni malattie specifiche e / o di supporto ombrello e / o registri per il beneficio di soggetti con questo disturbo e le loro famiglie. GeneReviews non è responsabile delle informazioni fornite da altre organizzazioni. Per informazioni sui criteri di selezione, clicca qui .

· Medline Plus

malattia di Gaucher

· Nazionale Gaucher Foundation (NGF)

2227 Idlewood Strada

Suite 6

Tucker GA 30084

Telefono: 800-504-3189 (numero verde)

Fax: 770-934-2911

E-mail: ngf@gaucherdisease.org

www.gaucherdisease.org

· National Library of Medicine Genetics Home Reference

La malattia di Gaucher

· Geni NCBI e malattia

La malattia di Gaucher

· Il Gauchers Association Ltd

Evesham Casa Business Centre

48/52 Silver Street

Dursley Gloucestershire GL11 4ND

Regno Unito

Telefono: +44 1453 549231

E-mail: office@gauchers.org.uk

www.gaucher.org.uk

· Canadian MPS Society

# 218-2055 Commercial Drive

Vancouver, Columbia Britannica V5N 0C7

Canada

Telefono: 800-667-1846; 604-924-5130

E-mail: info@mpssociety.ca

www.mpssociety.ca

· Centro di Genetica ebrei

Ben Gurion Way

30 South Wells Via

Chicago IL 60606

Telefono: 312-357-4718

E-mail: jewishgeneticsctr@juf.org

www.jewishgenetics.org

· Organizzazione Nazionale per le Malattie Rare (NORD)

RareCareSM

Telefono: 800-999-6673

Paziente Assistance Program

· Registry Network Gaucher

www.gaucherdisease.org/gaucher-network-registry

· RegistryNXT!

Telefono: 888-404-4413

E-mail: RegistryNXT.helpdesk@us.imshealth.com

www.registrynxt.com

Go to:

Genetica molecolare

Le informazioni contenute in tabelle di genetica molecolare e OMIM può differire da quello in altre parti del GeneReview: tavoli può contenere informazioni più recenti. – ED.

Tabella A.

La malattia di Gaucher: Geni e database

Gene	cromosoma Locus	Proteina	locus specifico	HGMD
GBA	1q22	Glucosylceramidase	PD database di mutazione (GBA) CCHMC – Human Genetics Mutation Database (GBA)	GBA

I dati sono compilati dai seguenti riferimenti standard: gene da HGNC ; cromosoma locus, nome luogo, regione critica, gruppo di complementazione da OMIM ; proteineda UniProt . Per una descrizione di banche dati (Locus specifico, HGMD) a cui vengono forniti i link, clicca qui .

Tabella B.

OMIM Inserzioni per malattia di Gaucher ( Vedi tutti in OMIM )

230800	GAUCHER MALATTIA, TIPO I
230900	GAUCHER MALATTIA, TIPO II
231000	GAUCHER MALATTIA, TIPO III
231005	GAUCHER MALATTIA, TIPO IIIC
606.463	Glucosidasi, BETA, ACIDO; GBA
608.013	GAUCHER MALATTIA, PERINATALE LETALE

Patogenesi Molecolare Genetica

La malattia di Gaucher (GD) è causata dalla riduzione dell’attività dell’enzima lisosomiale glucocerebrosidasi e l’accumulo risultante del suo substrato non degradato, glucosilceramide (GL1) e altri glicolipidi. La fonte principale substrato periferica è la rottura dei globuli senescenti e detriti dei tessuti; il substrato GL1 incompleto metabolizzato viene memorizzato in cellule di monociti / macrofagi lineage del sistema reticoloendoteliale. Nel sistema nervoso centrale, GL1 si ritiene provengano dal fatturato di gangliosidi di membrana, anche se la morte delle cellule neuronali può essere la base del coinvolgimento neuropatico [ Aerts et al 2003 ].

. Gene struttura GBA, la glucosidasi, beta, acido gene , si sviluppa su 7 kb con 11 esoni; il cDNA è di circa 2,5 kb.Due diversi codoni ATG a monte sono utilizzati come traduzione siti di iniziazione. A altamente omologa (96% di identità) pseudogene (5 kb) si trova a 16 kb a valle. Per un riepilogo dettagliato delle informazioni di geni e proteine, vedere la tabella A , Gene.

Benigni varianti alleliche. Diverse alterazioni della sequenza che non si ritiene di avere un ruolo primario nella malattia causalità sono stati trovati [ Díaz-Font et al 2003 , Tayebi et al 2003a , Montfort et al 2004 ]. La misura in cui queste varianti possono influenzare la fenotipo o l’espressione clinica della malattia deve ancora essere stabilita.

Nota: Un relativo gene , GBA2 (beta-glucosidasi (acidi biliari) 2), codifica per un glucosylceramidase non lisosomiale microsomiale che catalizza la conversione del glucosilceramide di glucosio libero e ceramide e l’idrolisi di acidi biliari 3-O-glucosidi. Varianti patogeniche di GBA2 hanno dimostrato di causare un autosomica recessiva forma (AR) di atassia cerebellare con spasticità [ Hammer et al 2013 ] e AR paraplegia spastica ereditaria 46 (HSP46) [ Martin et al 2013 ].

Patogeni varianti alleliche. Gli alleli anormali sono missense e nonsense varianti, varianti di giunzione di splicing, delezioni e inserzioni di uno o più nucleotidi, e alleli complessi derivanti dalla conversione genica o ricombinazione con la valle pseudogene (vedi tabella A ) [ Rozenberg et al 2006 , Alfonso et al 2007 ]. Almeno 200 varianti patogeniche inGBA sono stati identificati. Storicamente, varianti GBA stati numerati in base alla posizione del nucleotide sequenza che codifica la proteina matura glucocerebrosidasi, in cui il primo nucleotide del alanina codone (GCC) è stata designata come 1. Questa convenzione di denominazione continua ad essere usato (vedi tabella A ), anche se non è conforme alle norme vigenti di nomenclatura ( Tabella 5 ).

Le varianti N370S, 84GG, IVS2 + 1G> A, e conto L444P per il 90% degli alleli mutanti in Ashkenazi ebrei individui con tipo 1 GD e per il 50% -60% di alleli mutanti in individui non ebrei di tipo 1 GD. Le frequenze dei genotipi più comuni associati con i N370S allele sono elencate nella Tabella 4 La frequenza dell’allele N370S è più elevata tra iberici (portoghese: 63%; spagnola: 46%). Rispetto tra gli altri gruppi di popolazione non ebraica da occidentale, centrale, e l’Europa orientale [ Giraldo et al 2000 , Alfonso et al 2007 ]. D’altra parte, la N370S e alleli 84GG non sono stati identificati tra gli individui giapponesi e cinesi con GD. Il verificarsi di alleli deleteri tra i giapponesi (ad esempio, L444P: 41% frequenza dell’allele ; F213I : 14%) e cinese (L444P: 54%; RecNciI : 25%) può spiegare la maggiore incidenza di malattie neuropatico in queste popolazioni [ Wan et al 2006 ]. Così, lo screening limitato alle quattro varianti patogeniche “comuni” (N370S, 84GG, IVS2 + 1G> A, e L444P) non porta a rilevamento del 100%.

Tabella 4.

Frequenza di genotipi che coinvolge almeno una copia di N370S

genotipo ¹	% Di Ashkenazi ebrei individui ²	% Degli individui non ebrei ³
N370S / N370S	41%	9%
N370S / L444P	3%	19%
N370S / 84-85insG	23%	0%
N370S / IVS2 + 1G> A	6%	2%
N370S / V394L	8%	0%
N370S / RecNciI ⁴	0%	4%

La tabella non comprende tutte le possibili genotipo permutazioni e quindi figure frequenza non tengono conto per il 100% degli individui.

La tabella 5 fornisce il nome variante e nucleotide cambia secondo le linee guida attuale nomenclatura.

I dati derivati da Koprivica et al [2000] . In questo lavoro, la variante R463C è stato identificato in nove (14%) degli individui non ebrei con tipo 1 GD, ma solo in un Ashkenazi Jewish individuo con tipo 1 GD (L444P / R463C). Il 55-bp delezione è stato trovato in due individui non ebrei con tipo 1 GD (sia N370S / del 55bp) e un individuo non ebraica di tipo 3 GD in cui il secondo allele resta da identificare.

I dati derivati da Filocamo et al [2002] , uno studio condotto su 144 non imparentati individui italiani con GD. Questo studio rappresenta il più grande singolo gruppo di individui non ebrei esaminato, con informazioni sul genotipo , piuttosto che la malattia individuale allele frequenza .

Ricombinante allele ; vedi Tabella 5 .

Tabella 5.

Selected patogeno GBA allelica Varianti

Variante Nome comune ¹	DNA Nucleotide Change	Proteineaminoacidi cambiamenti per i mezzi pesanti nomenclatura	Sequenze di riferimento
IVS2 + 1G> A	c.115 + 1G> A ²	–	NM_000157 .3 NP_000148 .2
84GG (84-85insG)	c.84dupG ²	p.Leu29AlafsTer18
R120Q	c.476G> A	p.Arg159Gln
R120W	c.475C> T	p.Arg159Trp
R131L	c.509G> T	p.Arg170Leu
N188S	c.680A> G	p.Asn227Ser
S196P	c.703T> C	p.Ser235Pro
F213I	c.754T> A	p.Phe252Ile
H255Q	c.882T> G	p.His294Gln
R257Q	c.887G> A	p.Arg296Gln
G377S	c.1246G> A	p.Gly416Ser
N370S	c.1226A> G	p.Asn409Ser
L444P	c.1448T> C	p.Leu483Pro
55bp del esone 9	c.1263del55	–
V394L	c.1297G> T	p.Val433Leu
D409H	c.1342G> C	p.Asp448His
D409V	c.1343A> T	p.Asp448Val
R463C	c.1504C> T	p.Arg502Cys
R463H	c.1505G> A	p.Arg502His
R496H	c.1604G> A	p.Arg535His
RecNciI ³	(complesso allele che coinvolge diversi cambiamenti in una posizione specifica) ³

Nota sulla classificazione variante: Varianti elencate nella tabella sono stati forniti dagli autori personale GeneReviews non sono verificate in modo indipendente la classificazione delle varianti..

Nota sulla nomenclatura: GeneReviews segue le convenzioni di denominazione standard del Human Genome Variation Society ( www .hgvs.org ). Vedere di riferimento rapido per una spiegazione di nomenclatura.

I nomi variante comune sono utilizzati in questo GeneReview. In questi casi, ammino numero di acidità 1 è il primo residuo (Ala) della proteina matura. Al contrario, la nomenclatura standard designa numero amminoacido 1 come primo residuo (Met) della sequenza segnale.

Varianti nella sequenza del segnale

Ricombinante allele derivato da una ricombinazione tra il GBA funzionale e pseudogene GBAP1; si veda anche la tabella 2 [ Eyal et al 1990 ].

Normale prodotto del gene . Glucocerebrosidasi (noto anche come glucosylceramidase) è una glicoproteina associata alla membrana lisosomiale. La proteina matura è composta da 497 aminoacidi, con quattro catene di oligosaccaridi accoppiati ai residui di asparagina specifici [ van Weely & Aerts 2000 ]. La conformazione tridimensionale dell’enzima è stabilizzata dalla formazione di tre legami disolfuro. L’enzima è responsabile per idrolizzare glucosilceramide in glucosio e ceramide.

Attività di glucocerebrosidasi è stimolata dalla interazione con il phospatidylserine lipidi e le proteine saposin previsioni C. strutturali (sulla base di cluster analysis idrofobico) indicano che la glutamina residui 235 e 340 giocano un ruolo chiave nel sito attivo della glucocerebrosidasi umana [ Fabrega et al 2002 ] . Il polipeptide glucocerebrosidasi nascente è composta da 536 amminoacidi, tra cui 39 che codificano una sequenza segnale che viene poi scisso dopo che dirige il polipeptide di transito reticolo endoplasmatico. Due diversi codoni ATG a monte sono utilizzati come traduzione siti di iniziazione; uso della seconda partenza traduzione ATG lascia un segnale sequenza funzionale di 19 residui amminoacidici. La sequenza di acido 497-amino della proteina matura è lo stesso, indipendentemente della traduzione avviare codone .

Anormale gene prodotto . GBA varianti patogeni provocano mRNA instabilità e / o una proteina gravemente tronca o un enzima con attività alterata e / o conformazione [ Grabowski & Horowitz 1997 ].

Go to:

Riferimenti

References

Published Guidelines/Consensus Statements

1. Baldellou A, Andria G, Campbell PE, Charrow J, Cohen IJ, Grabowski GA, Harris CM, Kaplan P, McHugh K, Mengel E, Vellodi A. Paediatric non-neuronopathic Gaucher disease: recommendations for treatment and monitoring. 2004. Available online . Accessed 8-6-15. [ PubMed ]

2. Charrow J, Andersson HC, Kaplan P, Kolodny EH, Mistry P, Pastores G, Prakash-Cheng A, Rosenbloom BE, Scott CR, Wappner RS, Weinreb NJ. Enzyme replacement therapy and monitoring for children with type 1 Gaucher disease: consensus recommendations. 2004. Available online . Accessed 8-6-15. [ PubMed ]

3. Grabowski GA, Andria G, Baldellou A, Campbell PE, Charrow J, Cohen IJ, Harris CM, Kaplan P, Mengel E, Pocovi M, Vellodi A. Pediatric non-neuronopathic Gaucher disease: presentation, diagnosis and assessment.Consensus statements. 2004. Available online . Accessed 8-6-15. [ PubMed ]

4. NIH Technology Assessment Panel on Gaucher Disease. Gaucher disease. Current issues in diagnosis and treatment. JAMA. 1996; 275 :548–53. [ PubMed ]

Literature Cited

1. Aerts JM, Hollak C, Boot R, Groener A. Biochemistry of glycosphingolipid storage disorders: implications for therapeutic intervention. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2003; 358 :905–14. [ PMC free article ] [ PubMed]

2. Alfonso P, Aznarez S, Giralt M, Pocovi M, Giraldo P. Mutation analysis and genotype/phenotype relationships of Gaucher disease patients in Spain. J Hum Genet. 2007; 52 :391–6. [ PubMed ]

3. Azuri J, Elstein D, Lahad A, Abrahamov A, Hadas-Halpern I, Zimran A. Asymptomatic Gaucher disease implications for large-scale screening. Genet Test. 1998; 2 :297–9. [ PubMed ]

4. Baldellou A, Andria G, Campbell PE, Charrow J, Cohen IJ, Grabowski GA, Harris CM, Kaplan P, McHugh K, Mengel E, Vellodi A. Paediatric non-neuronopathic Gaucher disease: recommendations for treatment and monitoring. Eur J Pediatr. 2004; 163 :67–75. [ PubMed ]

5. Ben Turkia H, Gonzalez DE, Barton NW, Zimran A, Kabra M, Lukina EA, Giraldo P, Kisinovsky I, Bavdekar A, Ben Dridi MF, Gupta N, Kishnani PS, Sureshkumar EK, Wang N, Crombez E, Bhirangi K, Mehta A. Velaglucerase alfa enzyme replacement therapy compared with imiglucerase in patients with Gaucher disease.Am J Hematol. 2013; 88 :179–84. [ PubMed ]

6. Beutler E. Gaucher disease: multiple lessons from a single gene disorder. Acta Paediatr Suppl. 2006; 95 :103–9. [PubMed ]

7. Beutler E. Carrier screening for Gaucher disease: more harm than good? JAMA. 2007; 298 :1329–31. [ PubMed]

8. Beutler E, Beutler L, West C. Mutations in the gene encoding cytosolic beta-glucosidase in Gaucher disease. J Lab Clin Med. 2004; 144 :65–8. [ PubMed ]

9. Beutler E, Gelbart T. Erroneous assignment of Gaucher disease genotype as a consequence of a complete gene deletion. Hum Mutat. 1994; 4 :212–6. [ PubMed ]

10. Beutler E, West C. Polymorphisms in glucosylceramide (glucocerebroside) synthase and the Gaucher disease phenotype. Isr Med Assoc J. 2002; 4 :986–8. [ PubMed ]

11. Biegstraaten M, van Schaik IN, Aerts JM, Langeveld M, Mannens MM, Bour LJ, Sidransky E, Tayebi N, Fitzgibbon E, Hollak CE. A monozygotic twin pair with highly discordant Gaucher phenotypes. Blood Cells Mol Dis. 2011; 46 :39–41. [ PMC free article ] [ PubMed ]

12. Bohlega S, Kambouris M, Shahid M, Al Homsi M, Al Sous W. Gaucher disease with oculomotor apraxia and cardiovascular calcification (Gaucher type IIIC). Neurology. 2000; 54 :261–3. [ PubMed ]

13. Boot RG, Verhoek M, de Fost M, Hollak CE, Maas M, Bleijlevens B, van Breemen MJ, van Meurs M, Boven LA, Laman JD, Moran MT, Cox TM, Aerts JM. Marked elevation of the chemokine CCL18/PARC in Gaucher disease: a novel surrogate marker for assessing therapeutic intervention. Blood. 2004; 103 :33–9. [ PubMed ]

14. Boven LA, van Meurs M, Boot RG, Mehta A, Boon L, Aerts JM, Laman JD. Gaucher cells demonstrate a distinct macrophage phenotype and resemble alternatively activated macrophages. Am J Clin Pathol. 2004; 122:359–69. [ PubMed ]

15. Brautbar A, Elstein D, Pines G, Abrahamov A, Zimran A. Effect of enzyme replacement therapy on gammopathies in Gaucher disease. Blood Cells Mol Dis. 2004; 32 :214–7. [ PubMed ]

16. Bultron G, Kacena K, Pearson D, Boxer M, Yang R, Sathe S, Pastores G, Mistry PK. The risk of Parkinson’s disease in type 1 Gaucher disease. J Inherit Metab Dis. 2010; 33 :167–73. [ PMC free article ] [ PubMed ]

17. Campbell PE, Harris CM, Harris CM, Sirimanna T, Vellodi A. A model of neuronopathic Gaucher disease. J Inherit Metab Dis. 2003; 26 :629–39. [ PubMed ]

18. Capablo JL, Saenz de Cabezón A, Fraile J, Alfonso P, Pocovi M, Giraldo P., Spanish Group on Gaucher Disease.Neurological evaluation of patients with Gaucher disease diagnosed as type 1. J Neurol Neurosurg Psychiatry.2008; 79 :219–22. [ PubMed ]

19. Charrow J, Andersson HC, Kaplan P, Kolodny EH, Mistry P, Pastores G, Prakash-Cheng A, Rosenbloom BE, Scott CR, Wappner RS, Weinreb NJ. Enzyme replacement therapy and monitoring for children with type 1 Gaucher disease: consensus recommendations. J Pediatr. 2004; 144 :112–20. [ PubMed ]

20. Charrow J, Dulisse B, Grabowski GA, Weinreb NJ. The effect of enzyme replacement therapy on bone crisis and bone pain in patients with type 1 Gaucher disease. Clin Genet. 2007; 71 :205–11. [ PubMed ]

21. Ciana G, Martini C, Leopaldi A, Tamaro G, Katouzian F, Ronfani L, Bembi B. Bone marker alterations in patients with type 1 Gaucher disease. Calcif Tissue Int. 2003; 72 :185–9. [ PubMed ]

22. Cohen IJ. Bone crises in Gaucher disease. Isr Med Assoc J. 2003; 5 :838–9. [ PubMed ]

23. Cox T, Lachmann R, Hollak C, Aerts J, van Weely S, Hrebicek M, Platt F, Butters T, Dwek R, Moyses C, Gow I, Elstein D, Zimran A. Novel oral treatment of Gaucher’s disease with N-butyldeoxynojirimycin (OGT 918) to decrease substrate biosynthesis. Lancet. 2000; 355 :1481–5. [ PubMed ]

24. Cox TM, Drelichman G, Cravo R, Balwani M, Burrow TA, Martins AM, Lukina E, Rosenbloom B, Ross L, Angell J, Puga AC. Eliglustat versus imiglucerase in patients with Gaucher’s disease type 1 stabilised on enzyme replacement therapy: a phase 3, randomised, open-label, non-inferiority trial. Lancet. 2015 [ PubMed ]

25. Cozar M, Bembi B, Dominissini S, Zampieri S, Vilageliu L, Grinberg D, Dardis A. Molecular characterization of a new deletion of the GBA1 gene due to an inter Alu recombination event. Mol Genet Metab. 2011; 102 :226–8.[ PubMed ]

26. Damiano AM, Pastores GM, Ware JE Jr. The health-related quality of life of adults with Gaucher’s disease receiving enzyme replacement therapy: results from a retrospective study. Qual Life Res. 1998; 7 :373–86. [PubMed ]

27. Davies EH, Surtees R, DeVile C, Schoon I, Vellodi A. A severity scoring tool to assess the neurological features of neuronopathic Gaucher disease. J Inherit Metab Dis. 2007; 30 :768–82. [ PubMed ]

28. de Fost M, Vom Dahl S, Weverling GJ, Brill N, Brett S, Haussinger D, Hollak CE. Increased incidence of cancer in adult Gaucher disease in Western Europe. Blood Cells Mol Dis. 2006; 36 :53–8. [ PubMed ]

29. de Siqueira LF. Progressive myoclonic epilepsies: review of clinical, molecular and therapeutic aspects. J Neurol.2010; 257 :1612–9. [ PubMed ]

30. Deghady A, Marzouk I, El-Shayeb A, Wali Y. Coagulation abnormalities in type 1 Gaucher disease in children.Pediatr Hematol Oncol. 2006; 23 :411–7. [ PubMed ]

31. Di Rocco M, Giona F, Carubbi F, Linari S, Minichilli F, Brady RO, Mariani G, Cappellini MD. A new severity score index for phenotypic classification and evaluation of responses to treatment in type I Gaucher disease.Haematologica. 2008; 93 :1211–8. [ PubMed ]

32. Díaz-Font A, Cormand B, Blanco M, Chamoles N, Chabas A, Grinberg D, Vilageliu L. Gene rearrangements in the glucocerebrosidase-metaxin region giving rise to disease-causing mutations and polymorphisms. Analysis of 25 Rec NciI alleles in Gaucher disease patients. Hum Genet. 2003; 112 :426–9. [ PubMed ]

33. Drugan C, Jebeleanu G, Grigorescu-Sido P, Caillaud C, Craciun AM. Biochemical markers of bone turnover as tools in the evaluation of skeletal involvement in patients with type 1 Gaucher disease. Blood Cells Mol Dis.2002; 28 :13–20. [ PubMed ]

34. Dwek RA, Butters TD, Platt FM, Zitzmann N. Targeting glycosylation as a therapeutic approach. Nat Rev Drug Discov. 2002; 1 :65–75. [ PubMed ]

35. Elstein D, Hollak C, Aerts JM, van Weely S, Maas M, Cox TM, Lachmann RH, Hrebicek M, Platt FM, Butters TD, Dwek RA, Zimran A. Sustained therapeutic effects of oral miglustat (Zavesca, N-butyldeoxynojirimycin, OGT 918) in type I Gaucher disease. J Inherit Metab Dis. 2004a; 27 :757–66. [ PubMed ]

36. Elstein Y, Eisenberg V, Granovsky-Grisaru S, Rabinowitz R, Samueloff A, Zimran A, Elstein D. Pregnancies in Gaucher disease: a 5-year study. Am J Obstet Gynecol. 2004b; 190 :435–41. [ PubMed ]

37. Enquist IB, Nilsson E, Ooka A, Mansson JE, Olsson K, Ehinger M, Brady RO, Richter J, Karlsson S. Effective cell and gene therapy in a murine model of Gaucher disease. Proc Natl Acad Sci US A. 2006; 103 :13819–24. [PMC free article ] [ PubMed ]

38. Eyal N, Wilder S, Horowitz M. Prevalent and rare mutations among Gaucher patients. Gene. 1990; 96 :277–83. [PubMed ]

39. Fabrega S, Durand P, Mornon JP, Lehn P. The active site of human glucocerebrosidase: structural predictions and experimental validations. J Soc Biol. 2002; 196 :151–60. [ PubMed ]

40. Felderhoff-Mueser U, Uhl J, Penzel R, Van Landeghem F, Vogel M, Obladen M, Kopitz J. Intrauterine onset of acute neuropathic type 2 Gaucher disease: identification of a novel insertion sequence. Am J Med Genet A. 2004;128A :138–43. [ PubMed ]

41. Filocamo M, Mazzotti R, Stroppiano M, Seri M, Giona F, Parenti G, Regis S, Corsolini F, Zoboli S, Gatti R. Analysis of the glucocerebrosidase gene and mutation profile in 144 Italian Gaucher patients. Hum Mutat. 2002;20 :234–5. [ PubMed ]

42. Frei KP, Schiffmann R. Myoclonus in Gaucher disease. Adv Neurol. 2002; 89 :41–8. [ PubMed ]

43. George R, McMahon J, Lytle B, Clark B, Lichtin A. Severe valvular and aortic arch calcification in a patient with Gaucher’s disease homozygous for the D409H mutation. Clin Genet. 2001; 59 :360–3. [ PubMed ]

44. Giraldo P, Pocovi M, Perez-Calvo JI, Rubio-Felix D, Giralt M. On the behalf of Spanish Gaucher’s Disease Registry Report of the Spanish Gaucher’s disease registry: clinical and genetic characteristics. Haematologica.2000; 85 :792–9. [ PubMed ]

45. Goker-Alpan O, Schiffmann R, Park JK, Stubblefield BK, Tayebi N, Sidransky E. Phenotypic continuum in neuronopathic Gaucher disease: an intermediate phenotype between type 2 and type 3. J Pediatr. 2003; 143 :273–6. [ PubMed ]

46. Goker-Alpan O, Stubblefield BK, Giasson BI, Sidransky E. Glucocerebrosidase is present in α-synuclein inclusions in Lewy body disorders. Acta Neuropathol. 2010; 120 :641–9. [ PMC free article ] [ PubMed ]

47. Grabowski GA, Andria G, Baldellou A, Campbell PE, Charrow J, Cohen IJ, Harris CM, Kaplan P, Mengel E, Pocovi M, Vellodi A. Pediatric non-neuronopathic Gaucher disease: presentation, diagnosis and assessment.Consensus statements. Eur J Pediatr. 2004; 163 :58–66. [ PubMed ]

48. Grabowski GA, Horowitz M. Gaucher’s disease: molecular, genetic and enzymological aspects. Baillieres Clin Haematol. 1997; 10 :635–56. [ PubMed ]

49. Grace ME, Balwani M, Nazarenko I, Prakash-Cheng A, Desnick RJ. Type 1 Gaucher disease: null and hypomorphic novel chitotriosidase mutations-implications for diagnosis and therapeutic monitoring. Hum Mutat.2007; 28 :866–73. [ PubMed ]

50. Guerrero-López R, García-Ruiz PJ, Giráldez BG, Durán-Herrera C, Querol-Pascual MR, Ramírez-Moreno JM, Más S, Serratosa JM. A new SCARB2 mutation in a patient with progressive myoclonus ataxia without renal failure. Mov Disord. 2012; 27 :1826–7. [ PubMed ]

51. Halperin A, Elstein D, Zimran A. Increased incidence of Parkinson disease among relatives of patients with Gaucher disease. Blood Cells Mol Dis. 2006; 36 :426–8. [ PubMed ]

52. Halperin A, Elstein D, Zimran A. Are symptoms of peripheral neuropathy more prevalent in patients with Gaucher disease? Acta Neurol Scand. 2007; 115 :275–8. [ PubMed ]

53. Hammer MB, Eleuch-Fayache G, Schottlaender LV, Nehdi H, Gibbs JR, Arepalli SK, Chong SB, Hernandez DG, Sailer A, Liu G, Mistry PK, Cai H, Shrader G, Sassi C, Bouhlal Y, Houlden H, Hentati F, Amouri R, Singleton AB. Mutations in GBA2 cause autosomal-recessive cerebellar ataxia with spasticity. Am J Hum Genet.2013; 92 :245–51. [ PMC free article ] [ PubMed ]

54. Harris CM, Taylor DS, Vellodi A. Ocular motor abnormalities in Gaucher disease. Neuropediatrics. 1999; 30:289–93. [ PubMed ]

55. Hughes D, Cappellini MD, Berger M, Van Droogenbroeck J, de Fost M, Janic D, Marinakis T, Rosenbaum H, Villarubia J, Zhukovskaya E, Hollak C. Recommendations for the management of the haematological and onco-haematological aspects of Gaucher disease. Br J Haematol. 2007; 138 :676–86. [ PMC free article ] [ PubMed ]

56. Inui K, Yanagihara K, Otani K, Suzuki Y, Akagi M, Nakayama M, Ida H, Okada S. A new variant neuropathic type of Gaucher’s disease characterized by hydrocephalus, corneal opacities, deformed toes, and fibrous thickening of spleen and liver capsules. J Pediatr. 2001; 138 :137–9. [ PubMed ]

57. Kamath RS, Lukina E, Watman N, Dragosky M, Pastores GM, Arreguin EA, Rosenbaum H, Zimran A, Aguzzi R, Puga AC, Norfleet AM, Peterschmitt MJ, Rosenthal DI. Skeletal improvement in patients with Gaucher disease type 1: a phase 2 trial of oral eliglustat. Skeletal Radiol. 2014; 43 :1353–60. [ PMC free article ] [ PubMed]

58. Kenet G, Hayek S, Mor M, Lubetsky A, Miller L, Rosenberg N, Mosheiff R, Itzchaki M, Elstein D, Wientroub S, Zimran A. The 1226G (N370S) Gaucher mutation among patients with Legg-Calve-Perthes disease. Blood Cells Mol Dis. 2003; 31 :72–4. [ PubMed ]

59. Koprivica V, Stone DL, Park JK, Callahan M, Frisch A, Cohen IJ, Tayebi N, Sidransky E. Analysis and classification of 304 mutant alleles in patients with Type 1 and Type 3 Gaucher disease. Am J Hum Genet. 2000;66 :1777–86. [ PMC free article ] [ PubMed ]

60. Lachmann RH, Grant IR, Halsall D, Cox TM. Twin pairs showing discordance of phenotype in adult Gaucher’s disease. QJM. 2004; 97 :199–204. [ PubMed ]

61. Lalazar G, Preston S, Zigmond E, Ben Yaacov A, Ilan Y. Glycolipids as immune modulatory tools. Mini Rev Med Chem. 2006; 6 :1249–53. [ PubMed ]

62. Landgren O, Turesson I, Gridley G, Caporaso NE. Risk of malignant disease among 1525 adult male US Veterans with Gaucher disease. Arch Intern Med. 2007; 167 :1189–94. [ PubMed ]

63. Langeveld M, de Fost MD, Aerts JM, Sauerwein HP, Hollak CE. Overweight, insulin resistance and type II diabetes in type I Gaucher disease patients in relation to enzyme replacement therapy. Blood Cells Mol Dis. 2008;40 :428–32. [ PubMed ]

64. Langeveld M, Endert E, Wiersinga WM, Aerts JM, Hollak CE. Hypermetabolism in Gaucher disease type I is not associated with altered thyroid hormone levels. J Inherit Metab Dis. 2007a; 30 :985. [ PubMed ]

65. Langeveld M, Scheij S, Dubbelhuis P, Hollak CE, Sauerwein HP, Simons P, Aerts JM. Very low serum adiponectin levels in patients with type 1 Gaucher disease without overt hyperglycemia. Metabolism. 2007b; 56:314–9. [ PubMed ]

66. Larsen SD, Wilson MW, Abe A, Shu L, George CH, Kirchhoff P, Showalter HD, Xiang J, Keep RF, Shayman JA. Property-based design of a glucosylceramide synthase inhibitor that reduces glucosylceramide in the brain. J Lipid Res. 2012; 53 :282–91. [ PMC free article ] [ PubMed ]

67. Maas M, Hollak CE, Akkerman EM, Aerts JM, Stoker J, Den Heeten GJ. Quantification of skeletal involvement in adults with type I Gaucher’s disease: fat fraction measured by Dixon quantitative chemical shift imaging as a valid parameter. AJR Am J Roentgenol. 2002a; 179 :961–5. [ PubMed ]

68. Maas M, Poll LW, Terk MR. Imaging and quantifying skeletal involvement in Gaucher disease. Br J Radiol.2002b; 75 Suppl 1:A13–24. [ PubMed ]

69. Mariani G, Filocamo M, Giona F, Villa G, Amendola A, Erba P, Buffoni F, Copello F, Pierini A, Minichilli F, Gatti R, Brady RO. Severity of bone marrow involvement in patients with Gaucher’s disease evaluated by scintigraphy with 99mTc-sestamibi. J Nucl Med. 2003; 44 :1253–62. [ PubMed ]

70. Martin E, Schüle R, Smets K, Rastetter A, Boukhris A, Loureiro JL, Gonzalez MA, Mundwiller E, Deconinck T, Wessner M, Jornea L, Oteyza AC, Durr A, Martin JJ, Schöls L, Mhiri C, Lamari F, Züchner S, De Jonghe P, Kabashi E, Brice A, Stevanin G. Loss of function of glucocerebrosidase GBA2 is responsible for motor neuron defects in hereditary spastic paraplegia. Am J Hum Genet. 2013; 92 :238–44. [ PMC free article ] [ PubMed ]

71. Masek BJ, Sims KB, Bove CM, Korson MS, Short P, Norman DK. Quality of life assessment in adults with type 1 Gaucher disease. Qual Life Res. 1999; 8 :263–8. [ PubMed ]

72. McEachern KA, Nietupski JB, Chuang WL, Armentano D, Johnson J, Hutto E, Grabowski GA, Cheng SH, Marshall J. AAV8-mediated expression of glucocerebrosidase ameliorates the storage pathology in the visceral organs of a mouse model of Gaucher disease. J Gene Med. 2006; 8 :719–29. [ PubMed ]

73. McHugh K, Olsen E OE, Vellodi A. Gaucher disease in children: radiology of non-central nervous system manifestations. Clin Radiol. 2004; 59 :117–23. [ PubMed ]

74. McNeill A, Duran R, Hughes DA, Mehta A, Schapira AH. A clinical and family history study of Parkinson’s disease in heterozygous glucocerebrosidase mutation carriers. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2012; 83 :853–4. [PMC free article ] [ PubMed ]

75. Meikle PJ, Hopwood JJ, Clague AE, Carey WF. Prevalence of lysosomal storage disorders. JAMA. 1999; 281:249–54. [ PubMed ]

76. Michelakakis H, Moraitou M, Dimitriou E, Santamaria R, Sanchez G, Gort L, Chabas A, Grinberg D, Dassopoulou M, Fotopoulos S, Vilageliu L. Homozygosity for the double D409H+H255Q allele in type II Gaucher disease. J Inherit Metab Dis. 2006; 29 :591. [ PubMed ]

77. Micheva I, Marinakis T, Repa C, Kouraklis-Symeonidis A, Vlacha V, Anagnostopoulos N, Zoumbos N, Symeonidis A. Dendritic cells in patients with type I Gaucher disease are decreased in number but functionally normal. Blood Cells Mol Dis. 2006; 36 :298–307. [ PubMed ]

78. Migita M, Hamada H, Fujimura J, Watanabe A, Shimada T, Fukunaga Y. Glucocerebrosidase level in the cerebrospinal fluid during enzyme replacement therapy–unsuccessful treatment of the neurological abnormality in type 2 Gaucher disease. Eur J Pediatr. 2003; 162 :524–5. [ PubMed ]

79. Mignot C, Gelot A, Bessières B, Daffos F, Voyer M, Menez F, Fallet Bianco C, Odent S, Le Duff D, Loget P, Fargier P, Costil J, Josset P, Roume J, Vanier MT, Maire I, Billette de Villemeur T. Perinatal-lethal Gaucher disease. Am J Med Genet A. 2003; 120A :338–44. [ PubMed ]

80. Miller A, Brown LK, Pastores GM, Desnick RJ. Pulmonary involvement in type 1 Gaucher disease: functional and exercise findings in patients with and without clinical interstitial lung disease. Clin Genet. 2003; 63 :368–76. [PubMed ]

81. Mistry PK, Cappellini MD, Lukina E, Ozsan H, Mach Pascual S, Rosenbaum H, Helena Solano M, Spigelman Z, Villarrubia J, Watman NP, Massenkeil G. A reappraisal of Gaucher disease-diagnosis and disease management algorithms. Am J Hematol. 2011; 86 :110–5. [ PMC free article ] [ PubMed ]

82. Mistry PK, Lukina E, Ben Turkia H, Amato D, Baris H, Dasouki M, Ghosn M, Mehta A, Packman S, Pastores G, Petakov M, Assouline S, Balwani M, Danda S, Hadjiev E, Ortega A, Shankar S, Solano MH, Ross L, Angell J, Peterschmitt MJ. Effect of oral eliglustat on splenomegaly in patients with Gaucher disease type 1: the ENGAGE randomized clinical trial. JAMA. 2015; 313 :695–706. [ PMC free article ] [ PubMed ]

83. Mistry PK, Sirrs S, Chan A, Pritzker MR, Duffy TP, Grace ME, Meeker DP, Goldman ME. Pulmonary hypertension in type 1 Gaucher’s disease: genetic and epigenetic determinants of phenotype and response to therapy. Mol Genet Metab. 2002; 77 :91–8. [ PubMed ]

84. Møller HJ, de Fost M, Aerts H, Hollak C, Moestrup SK. Plasma level of the macrophage-derived soluble CD163 is increased and positively correlates with severity in Gaucher’s disease. Eur J Haematol. 2004; 72 :135–9. [PubMed ]

85. Montfort M, Chabas A, Vilageliu L, Grinberg D. Functional analysis of 13 GBA mutant alleles identified in Gaucher disease patients: Pathogenic changes and “modifier” polymorphisms. Hum Mutat. 2004; 23 :567–75. [PubMed ]

86. Neumann J, Bras J, Deas E, O’Sullivan SS, Parkkinen L, Lachmann RH, Li A, Holton J, Guerreiro R, Paudel R, Segarane B, Singleton A, Lees A, Hardy J, Houlden H, Revesz T, Wood NW. Glucocerebrosidase mutations in clinical and pathologically proven Parkinson’s disease. Brain. 2009; 132 :1783–94. [ PMC free article ] [ PubMed]

87. Orvisky E, Park JK, LaMarca ME, Ginns EI, Martin BM, Tayebi N, Sidransky E. Glucosylsphingosine accumulation in tissues from patients with Gaucher disease: correlation with phenotype and genotype. Mol Genet Metab. 2002; 76 :262–70. [ PubMed ]

88. Packman W, Wilson Crosbie T, Riesner A, Fairley C, Packman S. Psychological complications of patients with Gaucher disease. J Inherit Metab Dis. 2006; 29 :99–105. [ PubMed ]

89. Pàmpols T, Pineda M, Giros ML, Ferrer I, Cusi V, Chabas A, Sanmarti FX, Vanier MT, Christomanou H. Neuronopathic juvenile glucosylceramidosis due to sap-C deficiency: clinical course, neuropathology and brain lipid composition in this Gaucher disease variant. Acta Neuropathol (Berl) 1999; 97 :91–7. [ PubMed ]

90. Park JK, Orvisky E, Tayebi N, Kaneski C, Lamarca ME, Stubblefield BK, Martin BM, Schiffmann R, Sidransky E. Myoclonic epilepsy in Gaucher disease: genotype-phenotype insights from a rare patient subgroup. Pediatr Res. 2003; 53 :387–95. [ PubMed ]

91. Pastores GM, Barnett NL, Bathan P, Kolodny EH. A neurological symptom survey of patients with type I Gaucher disease. J Inherit Metab Dis. 2003; 26 :641–5. [ PubMed ]

92. Pastores GM, Barnett NL, Kolodny EH. An open-label, noncomparative study of miglustat in type I Gaucher disease: Efficacy and tolerability over 24 months of treatment. Clin Ther. 2005; 27 :1215–27. [ PubMed ]

93. Pastores GM, Elstein D, Hrebicek M, Zimran A. Effect of miglustat on bone disease in adults with type 1 Gaucher disease: a pooled analysis of three multinational, open-label studies. Clin Ther. 2007; 29 :1645–54. [PubMed ]

94. Pastores GM, Meere PA. Musculoskeletal complications associated with lysosomal storage disorders: Gaucher disease and Hurler-Scheie syndrome (mucopolysaccharidosis type I). Curr Opin Rheumatol. 2005; 17 :70–8. [PubMed ]

95. Pastores GM, Patel MJ, Firooznia H. Bone and joint complications related to Gaucher disease. Curr Rheumatol Rep. 2000; 2 :175–80. [ PubMed ]

96. Pastores GM, Weinreb NJ, Aerts H, Andria G, Cox TM, Giralt M, Grabowski GA, Mistry PK, Tylki-Szymanska A. Therapeutic goals in the treatment of Gaucher disease. Semin Hematol. 2004; 41 :4–14. [ PubMed ]

97. Patlas M, Hadas-Halpern I, Abrahamov A, Zimran A, Elstein D. Repeat abdominal ultrasound evaluation of 100 patients with type I Gaucher disease treated with enzyme replacement therapy for up to 7 years. Hematol J. 2002;3 :17–20. [ PubMed ]

98. Poll LW, Maas M, Terk MR, Roca-Espiau M, Bembi B, Ciana G, Weinreb NJ. Response of Gaucher bone disease to enzyme replacement therapy. Br J Radiol. 2002; 75 Suppl 1:A25–36. [ PubMed ]

99. Poorthuis BJ, Wevers RA, Kleijer WJ, Groener JE, de Jong JG, van Weely S, Niezen-Koning KE, van Diggelen OP. The frequency of lysosomal storage diseases in The Netherlands. Hum Genet. 1999; 105 :151–6. [ PubMed ]

100. Qi X, Grabowski GA. Molecular and cell biology of acid beta-glucosidase and prosaposin. Prog Nucleic Acid Res Mol Biol. 2001; 66 :203–39. [ PubMed ]

101. Reczek D, Schwake M, Schröder J, Hughes H, Blanz J, Jin X, Brondyk W, Van Patten S, Edmunds T, Saftig P. LIMP-2 is a receptor for lysosomal mannose-6-phosphate-independent targeting of beta-glucocerebrosidase. Cell.2007; 131 :770–83. [ PubMed ]

102. Robertson PL, Maas M, Goldblatt J. Semiquantitative assessment of skeletal response to enzyme replacement therapy for Gaucher’s disease using the bone marrow burden score. AJR Am J Roentgenol. 2007; 188 :1521–8. [PubMed ]

103. Roca M, Mota J, Alfonso P, Pocovi M, Giraldo P. S-MRI score: A simple method for assessing bone marrow involvement in Gaucher disease. Eur J Radiol. 2007; 62 :132–7. [ PubMed ]

104. Ron I, Horowitz M. ER retention and degradation as the molecular basis underlying Gaucher disease heterogeneity. Hum Mol Genet. 2005; 14 :2387–98. [ PubMed ]

105. Rosenbaum H, Sidransky E. Cholelithiasis in patients with Gaucher disease. Blood Cells Mol Dis. 2002; 28 :21–7. [ PubMed ]

106. Rosenberg M, Kingma W, Fitzpatrick MA, Richards SM. Immunosurveillance of alglucerase enzyme therapy for Gaucher patients: induction of humoral tolerance in seroconverted patients after repeat administration. Blood.1999; 93 :2081–8. [ PubMed ]

107. Rosenbloom BE, Weinreb NJ, Zimran A, Kacena KA, Charrow J, Ward E. Gaucher disease and cancer incidence: a study from the Gaucher Registry. Blood. 2005; 105 :4569–72. [ PubMed ]

108. Rozenberg R, Fox DC, Sobreira E, Pereira LV. Detection of 12 new mutations in Gaucher disease Brazilian patients. Blood Cells Mol Dis. 2006; 37 :204–9. [ PubMed ]

109. Shitrit D, Rudensky B, Zimran A, Elstein D. D-dimer assay in Gaucher disease: correlation with severity of bone and lung involvement. Am J Hematol. 2003; 73 :236–9. [ PubMed ]

110. Sidransky E. Gaucher disease and parkinsonism. Mol Genet Metab. 2005; 84 :302–4. [ PubMed ]

111. Sidransky E, Nalls MA, Aasly JO, Aharon-Peretz J, Annesi G, Barbosa ER, Bar-Shira A, Berg D, Bras J, Brice A, Chen CM, Clark LN, Condroyer C, De Marco EV, Dürr A, Eblan MJ, Fahn S, Farrer MJ, Fung HC, Gan-Or Z, Gasser T, Gershoni-Baruch R, Giladi N, Griffith A, Gurevich T, Januario C, Kropp P, Lang AE, Lee-Chen GJ, Lesage S, Marder K, Mata IF, Mirelman A, Mitsui J, Mizuta I, Nicoletti G, Oliveira C, Ottman R, Orr-Urtreger A, Pereira LV, Quattrone A, Rogaeva E, Rolfs A, Rosenbaum H, Rozenberg R, Samii A, Samaddar T, Schulte C, Sharma M, Singleton A, Spitz M, Tan EK, Tayebi N, Toda T, Troiano AR, Tsuji S, Wittstock M, Wolfsberg TG, Wu YR, Zabetian CP, Zhao Y, Ziegler SG. Multicenter analysis of glucocerebrosidase mutations in Parkinson’s disease. N Engl J Med. 2009; 361 :1651–61. [ PMC free article ] [ PubMed ]

112. Starzyk K, Richards S, Yee J, Smith SE, Kingma W. The long-term international safety experience of imiglucerase therapy for Gaucher disease. Mol Genet Metab. 2007; 90 :157–63. [ PubMed ]

113. Steet R, Chung S, Lee WS, Pine CW, Do H, Kornfeld S. Selective action of the iminosugar isofagomine, a pharmacological chaperone for mutant forms of acid-beta-glucosidase. Biochem Pharmacol. 2007; 73 :1376–83. [PMC free article ] [ PubMed ]

114. Stein P, Malhotra A, Haims A, Pastores GM, Mistry PK. Focal splenic lesions in type I Gaucher disease are associated with poor platelet and splenic response to macrophage-targeted enzyme replacement therapy. J Inherit Metab Dis. 2010; 33 :769–74. [ PMC free article ] [ PubMed ]

115. Stone DL, Carey WF, Christodoulou J, Sillence D, Nelson P, Callahan M, Tayebi N, Sidransky E. Type 2 Gaucher disease: the collodion baby phenotype revisited. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2000a; 82 :F163–6.[ PMC free article ] [ PubMed ]

116. Stone DL, Ginns EI, Krasnewich D, Sidransky E. Life-threatening splenic hemorrhage in two patients with Gaucher disease. Am J Hematol. 2000b; 64 :140–2. [ PubMed ]

117. Stone DL, Sidransky E. Hydrops fetalis: lysosomal storage disorders in extremis. Adv Pediatr. 1999; 46 :409–40.[ PubMed ]

118. Stone DL, Tayebi N, Orvisky E, Stubblefield B, Madike V, Sidransky E. Glucocerebrosidase gene mutations in patients with type 2 Gaucher disease. Hum Mutat. 2000c; 15 :181–8. [ PubMed ]

119. Taddei TH, Kacena KA, Yang M, Yang R, Malhotra A, Boxer M, Aleck KA, Rennert G, Pastores GM, Mistry PK. The underrecognized progressive nature of N370S Gaucher disease and assessment of cancer risk in 403 patients. Am J Hematol. 2009; 84 :208–14. [ PMC free article ] [ PubMed ]

120. Takahashi T, Yoshida Y, Sato W, Yano T, Shoji Y, Sawaishi Y, Sakuma I, Sashi T, Enomoto K, Ida H, Takada G. Enzyme therapy in Gaucher disease type 2: an autopsy case. Tohoku J Exp Med. 1998; 186 :143–9. [ PubMed ]

121. Tayebi N, Stubblefield BK, Park JK, Orvisky E, Walker JM, LaMarca ME, Sidransky E. Reciprocal and nonreciprocal recombination at the glucocerebrosidase gene region: implications for complexity in Gaucher disease. Am J Hum Genet. 2003a; 72 :519–34. [ PMC free article ] [ PubMed ]

122. Tayebi N, Walker J, Stubblefield B, Orvisky E, LaMarca ME, Wong K, Rosenbaum H, Schiffmann R, Bembi B, Sidransky E. Gaucher disease with parkinsonian manifestations: does glucocerebrosidase deficiency contribute to a vulnerability to parkinsonism? Mol Genet Metab. 2003b; 79 :104–9. [ PubMed ]

123. Tylki-Szymańska A, Czartoryska B, Vanier MT, Poorthuis BJ, Groener JA, Lugowska A, Millat G, Vaccaro AM, Jurkiewicz E. Non-neuronopathic Gaucher disease due to saposin C deficiency. Clin Genet. 2007; 72 :538–42. [PubMed ]

124. van Breemen MJ, de Fost M, Voerman JS, Laman JD, Boot RG, Maas M, Hollak CE, Aerts JM, Rezaee F. Increased plasma macrophage inflammatory protein (MIP)-1alpha and MIP-1beta levels in type 1 Gaucher disease. Biochim Biophys Acta. 2007; 1772 :788–96. [ PubMed ]

125. Van Weely S, Aerts H. Glucosylceramide: synthesis and degradation. Gaucher Clin Perspect. 2000; 8 :11–16.

126. Vellodi A, Bembi B, de Villemeur TB, Collin-Histed T, Erikson A, Mengel E, Rolfs A, Tylki-Szymanska A., Neuronopathic Gaucher Disease Task Force of the European Working Group on Gaucher Disease. Management of neuronopathic Gaucher disease: a European consensus. J Inherit Metab Dis. 2001; 24 :319–27. [ PubMed ]

127. Verghese J, Goldberg RF, Desnick RJ, Grace ME, Goldman JE, Lee SC, Dickson DW, Rapin I. Myoclonus from selective dentate nucleus degeneration in type 3 Gaucher disease. Arch Neurol. 2000; 57 :389–95. [ PubMed ]

128. Vom Dahl S, Poll L, Di Rocco M, Ciana G, Denes C, Mariani G, Maas M. Evidence-based recommendations for monitoring bone disease and the response to enzyme replacement therapy in Gaucher patients. Curr Med Res Opin. 2006; 22 :1045–64. [ PubMed ]

129. Wan L, Hsu CM, Tsai CH, Lee CC, Hwu WL, Tsai FJ. Mutation analysis of Gaucher disease patients in Taiwan: high prevalence of the RecNciI and L444P mutations. Blood Cells Mol Dis. 2006; 36 :422–5. [ PubMed ]

130. Weinreb N, Barranger J, Packman S, Prakash-Cheng A, Rosenbloom B, Sims K, Angell J, Skrinar A, Pastores GM. Imiglucerase (Cerezyme) improves quality of life in patients with skeletal manifestations of Gaucher disease.Clin Genet. 2007; 71 :576–88. [ PubMed ]

131. Weinreb N, Taylor J, Cox T, Yee J, vom Dahl S. A benchmark analysis of the achievement of therapeutic goals for type 1 Gaucher disease patients treated with imiglucerase. Am J Hematol. 2008; 83 :890–5. [ PubMed ]

132. Weinreb NJ, Cappellini MD, Cox TM, Giannini EH, Grabowski GA, Hwu WL, Mankin H, Martins AM, Sawyer C, vom Dahl S, Yeh MS, Zimran A. A validated disease severity scoring system for adults with type 1 Gaucher disease. Genet Med. 2010; 12 :44–51. [ PubMed ]

133. Weinreb NJ, Charrow J, Andersson HC, Kaplan P, Kolodny EH, Mistry P, Pastores G, Rosenbloom BE, Scott CR, Wappner RS, Zimran A. Effectiveness of enzyme replacement therapy in 1028 patients with type 1 Gaucher disease after 2 to 5 years of treatment: a report from the Gaucher Registry. Am J Med. 2002; 113 :112–9. [PubMed ]

134. Wenstrup RJ, Bailey L, Grabowski GA, Moskovitz J, Oestreich AE, Wu W, Sun S. Gaucher disease: alendronate disodium improves bone mineral density in adults receiving enzyme therapy. Blood. 2004; 104 :1253–7. [PubMed ]

135. Wenstrup RJ, Kacena KA, Kaplan P, Pastores GM, Prakash-Cheng A, Zimran A, Hangartner TN. Effect of enzyme replacement therapy with imiglucerase on BMD in type 1 Gaucher disease. J Bone Miner Res. 2007; 22:119–26. [ PubMed ]

136. Wenstrup RJ, Roca-Espiau M, Weinreb NJ, Bembi B. Skeletal aspects of Gaucher disease: a review. Br J Radiol.2002; 75 Suppl 1:A2–12. [ PubMed ]

137. Wine E, Yaniv I, Cohen IJ. Hyperimmunoglobulinemia in pediatric-onset type 1 Gaucher disease and effects of enzyme replacement therapy. J Pediatr Hematol Oncol. 2007; 29 :451–7. [ PubMed ]

138. Wong K, Sidransky E, Verma A, Mixon T, Sandberg GD, Wakefield LK, Morrison A, Lwin A, Colegial C, Allman JM, Schiffmann R. Neuropathology provides clues to the pathophysiology of Gaucher disease. Mol Genet Metab. 2004; 82 :192–207. [ PubMed ]

139. Yang C, Rahimpour S, Lu J, Pacak K, Ikejiri B, Brady RO, Zhuang Z. Histone deacetylase inhibitors increase glucocerebrosidase activity in Gaucher disease by modulation of molecular chaperones. Proc Natl Acad Sci US A. 2013; 110 :966–71. [ PMC free article ] [ PubMed ]

140. Zhang CK, Stein PB, Liu J, Wang Z, Yang R, Cho JH, Gregersen PK, Aerts JM, Zhao H, Pastores GM, Mistry PK. Genome-wide association study of N370S homozygous Gaucher disease reveals the candidacy of CLN8 gene as a genetic modifier contributing to extreme phenotypic variation. Am J Hematol. 2012; 87 :377–83. [PMC free article ] [ PubMed ]

141. Zimran A, Altarescu G, Elstein D. Pilot study using ambroxol as a pharmacological chaperone in type 1 Gaucher disease. Blood Cells Mol Dis. 2013; 50 :134–7. [ PubMed ]

142. Zimran A, Altarescu G, Philips M, Attias D, Jmoudiak M, Deeb M, Wang N, Bhirangi K, Cohn GM, Elstein D. Phase 1/2 and extension study of velaglucerase alfa replacement therapy in adults with type 1 Gaucher disease: 48-month experience. Blood. 2010; 115 :4651–6. [ PubMed ]

143. Zimran A, Altarescu G, Rudensky B, Abrahamov A, Elstein D. Survey of hematological aspects of Gaucher disease. Hematology. 2005; 10 :151–6. [ PubMed ]

144. Zimran A, Brill-Almon E, Chertkoff R, Petakov M, Blanco-Favela F, Muñoz ET, Solorio-Meza SE, Amato D, Duran G, Giona F, Heitner R, Rosenbaum H, Giraldo P, Mehta A, Park G, Phillips M, Elstein D, Altarescu G, Szleifer M, Hashmueli S, Aviezer D. Pivotal trial with plant cell-expressed recombinant glucocerebrosidase, taliglucerase alfa, a novel enzyme replacement therapy for Gaucher disease. Blood. 2011; 118 :5767–73. [PubMed ]

145. Zuckerman S, Lahad A, Shmueli A, Zimran A, Peleg L, Orr-Urtreger A, Levy-Lahad E, Sagi M. Carrier screening for Gaucher disease: lessons for low-penetrance, treatable diseases. JAMA. 2007; 298 :1281–90. [PubMed ]

Suggested Reading

1. Beutler E, Grabowski GA. Gaucher disease. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. Chapter 146. 8 ed. New York, NY: McGraw-Hill; 2001:3635-67.

2. Germain DP. Gaucher’s disease: a paradigm for interventional genetics. Clin Genet. 2004; 65 :77–86. [ PubMed ]

3. Grabowski GA. Gaucher disease: lessons from a decade of therapy. J Pediatr. 2004; 144 :S15–9. [ PubMed ]

4. Grabowski GA, Kolodny EH, Weinreb NJ, Rosenbloom BE, Prakash-Cheng A, Kaplan P, Charrow J, Pastores GM, Mistry PK. Gaucher disease: phenotypic and genetic variation. In: Valle D, Beaudet AL, Vogelstein B, Kinzler KW, Antonarakis SE, Ballabio A, Gibson K, Mitchell G, eds. The Online Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease (OMMBID). Chapter 146.1. New York, NY: McGraw-Hill. Avalabile online . 2014. Accessed 8-6-15.

5. Jmoudiak M, Futerman AH. Gaucher disease: pathological mechanisms and modern management. Br J Haematol. 2005; 129 :178–88. [ PubMed ]

6. Pastores GM. Enzyme therapy for the lysosomal storage disorders: principles, patents, practice and prospects.Expert Opin Ther Pat. 2003; 13 :1157–72.

(25)Malattia di Niemann Pick di tipo C

Sinonimi di malattia di Niemann Pick di tipo C

· NPC

· NPD-C

Suddivisioni di malattia di Niemann Pick di tipo C

· Malattia di Niemann Pick Tipo 1C

· Malattia di Niemann Pick Tipo 2C

Discussione Generale

Sommario

Niemann-Pick malattia tipo C (NPC) è una malattia genetica progressiva rara caratterizzata da una incapacità del corpo di trasportare il colesterolo e altre sostanze grasse (lipidi) all’interno delle cellule. Questo porta ad accumulo anomalo di tali sostanze nella vari tessuti del corpo, compreso tessuto cerebrale. L’accumulo di queste sostanze danneggia le zone colpite. NPC è altamente variabile e l’età di insorgenza dei sintomi e specifici può variare da persona a persona, a volte anche tra i membri della stessa famiglia. NPC può variare da una malattia fatale entro i primi mesi dopo la nascita (periodo neonatale) per un esordio tardivo, malattia cronica progressiva che rimane non diagnosticata anche nell’età adulta. La maggior parte dei casi vengono rilevati durante l’infanzia e di progresso per causare complicazioni pericolose per la vita da parte della seconda o terza decade di vita. NPC è causata da mutazioni nel gene NPC1 (NPC tipo 1C) o il gene NPC2 (NPC tipo 2C) ed è ereditata come carattere autosomico recessivo.

introduzione

NPC fa parte di un gruppo più ampio di oltre 50 disturbi noti come malattie da accumulo lisosomiale. I lisosomi sono compartimenti di membrana all’interno delle cellule. Essi contengono enzimi che degradano grandi molecole come proteine, carboidrati e grassi nei loro elementi costitutivi. Anormale funzionamento di una proteina di trasporto porta all’accumulo di colesterolo e altre sostanze grasse in vari tessuti del corpo, compreso tessuto cerebrale. NPC usato per essere raggruppati con altri due disturbi, dal nome di Niemann-Pick di tipo A e di Niemann-Pick di tipo B. Tuttavia, i ricercatori hanno determinato che il difetto di fondo di tipo A e B comporta mutazioni nel gene SMPD1 e carenza di enzima sfingomielinasi acida, che non si verifica in NPC. Niemann-Pick tipi di malattia A e B sono ormai considerati un disturbo distinto chiamato carenza sfingomielinasi acida. NORD ha una relazione separata nel database malattia rara su questo disturbo. Niemann-Pick di tipo D è un termine obsoleto per una condizione in un gruppo di individui in Nuova Scozia, Canada che hanno NPC a causa di una specifica mutazione fondatore del gene NPC1. Questa forma è clinicamente indistinguibile dalla NPC. Ulteriori termini sono stati utilizzati in passato per descrivere NPC inclusa la sindrome di DAF, giovanile lipidosi distonici, lipidi istiocitosi, e il mare blu malattia histiocyte. Questi termini sono ormai considerati obsoleti.

Segni e Sintomi

Molti sistemi di classificazione abbattere NPC in base alla età di insorgenza del disturbo, spesso designare forme come perinatale (poco prima e dopo la nascita), i primi infantili (età 3 mesi a

Poiché NPC è una malattia altamente variabile, è importante notare che gli individui interessati non avranno tutti i sintomi descritti di seguito e che ogni singolo caso è unico Alcuni bambini svilupperanno gravi, complicazioni pericolose per la vita presto nella vita; altri hanno malattia lieve che può andare non diagnosticata anche in età adulta. I genitori dovrebbero parlare con il medico del loro bambino e team medico circa i sintomi specifici e la prognosi complessiva.

In perinatale NPC, l’accumulo di liquido nell’addome fetale (ascite fetale) può essere presente. Ascite persiste dopo la nascita. Questi bambini spesso hanno prolungato grave malattia epatica colestatica, che si riferisce alla interruzione o soppressione del flusso della bile dal fegato (colestasi). Caratteristiche di colestasi includono ingiallimento della pelle, le mucose e bianchi degli occhi (ittero), ritardo di crescita, e deficit di crescita. L’allargamento del fegato (epatomegalia) e / o della milza (splenomegalia) può verificarsi anche. cellule chiamate cellule schiumose lipidi contenenti possono accumularsi nei polmoni, causando malattie polmonari. Fegato e malattie polmonari possono progredire per causare complicazioni pericolose per la vita durante questo periodo. Circa la metà di questi bambini si riprenderà solo di sviluppare sintomi neurologici in seguito a infanzia, l’adolescenza o l’età adulta.

Quando esordio è nel periodo della prima infanzia (2 mesi a 2 anni), i neonati affetti possono presentarsi con anormale allargamento del fegato e della milza, come gli unici sintomi evidenti (isolato epato-splenomegalia) e che possono rimanere l’unico sintomo per molti anni. In altri casi, i sintomi aggiuntivi sviluppano tra cui la mancanza di tono muscolare (ipotonia), spesso da 1 o 2 anni di età. I neonati affetti possono anche sperimentare ritardi nell’acquisizione di competenze che richiedono il coordinamento delle attività fisiche e mentali (ritardo dello sviluppo psicomotorio).

Una caratteristica scoperta precoce nei bambini con NPC è compromissione della capacità di guardare verso l’alto e verso il basso (sopranucleare verticale guardano paralisi o VSGP). In particolare, i bambini affetti perdono la capacità di muovere rapidamente gli occhi su e giù. Di conseguenza, i neonati o bambini affetti possono sbattere gli occhi, scuotere la testa o fare movimenti anomali al fine di compensare la perdita. Alla fine, i movimenti oculari verticali sono persi e, lato a lato (orizzontale) movimento degli occhi è influenzato.

La perdita dell’udito può verificarsi in alcuni individui con NPC. Gli individui affetti possono sviluppare perdita dell’udito neurosensoriale ad alta frequenza, in cui la perdita dell’udito è causata dal deterioramento dei nervi uditivi per trasmettere input sensoriali al cervello. Fino al 74% dei soggetti sviluppano clinicamente significativa perdita di udito in almeno un orecchio. La perdita dell’udito può essere il primo problema osservato negli adulti.

La cosiddetta presentazione “classico” della NPC è durante mezzo a tarda infanzia.Goffaggine o difficoltà nel disegno e la scrittura sono spesso notati da insegnanti e genitori. VSGP può essere notato prima durante questo tempo, nel corso di un esame neurologico o se più evidente dai genitori. In alcuni casi, altre anomalie neurologiche possono essere il primo sintomo apparente, in particolare atassia cerebellare, che provoca una mancanza di coordinazione muscolare. I bambini affetti da atassia cerebellare hanno spesso difficoltà di equilibrio e difficoltà a camminare (andatura instabile) e possono essere considerati goffo o cadono frequentemente. I bambini affetti possono anche sperimentare difficoltà progressiva a parlare (disartria) con conseguente difficoltà a parlare e la parola alla fine che è incomprensibile. I bambini possono perdere capacità vocali acquisiti in precedenza. Difficoltà a deglutire (disfagia) può anche sviluppare e può diventare progressivamente peggiorando, in modo che possono essere raccomandati modifiche, come ad esempio i fluidi ispessimento o utilizzando utensili speciali. Alla fine, un tubo di alimentazione può essere richiesto per mantenere una nutrizione adeguata. La disfagia può portare a problemi di deglutizione saliva e altre secrezioni. Ciò può comportare la respirazione in di materiale estraneo nelle vie aeree e dei polmoni (polmonite ab ingestis).

Durante questo periodo, gli individui affetti possono anche sviluppare insufficienza lentamente progressiva della capacità intellettuale (deficit cognitivo) che può inizialmente essere scambiato per difficoltà di apprendimento. Inoltre, disturbi psichiatrici e la progressiva perdita di memoria e la capacità intellettuale (demenza) possono sviluppare.

Ulteriori segni neurologici possono includere sbavando, crisi epilettiche, e cataplessia, una condizione caratterizzata da un’improvvisa perdita del tono muscolare e della forza (cataplessia) che può causare un improvviso calo testa o una debolezza, sensazione gommosa nelle gambe, o nei casi più gravi crollo . Cataplessia è spesso causato da forti emozioni e nei soggetti con NPC che l’emozione è di solito una risata (cataplessia gelastic). Distonia, un folto gruppo di disturbi del movimento, è anche comune. La distonia è generalmente caratterizzato da contrazioni muscolari involontarie che costringono il corpo in anormali, a volte dolorose, movimenti e posizioni (posture).Alcuni individui possono sviluppare un tremito segnato dalla ritmica, movimenti a scatto (tremore mioclonica). sono stati riportati anche disturbi del sonno o irregolarità come la narcolessia o apnea del sonno.

insorgenza adolescente o adulto di NPC può essere associato con una presentazione neurologica simile si verifica nei casi con esordio infantile (come descritto sopra).Tuttavia, il tasso di progressione è spesso molto più lento. manifestazioni specifiche possono variare, ma possono includere atassia cerebellare, disartria, disfagia, deterioramento cognitivo, e di altri disturbi del movimento come distonia o tremori.VSGP è sempre presente, ma può essere difficile da apprezzare nella fase iniziale. Anche se i sintomi sistemici sono più comuni durante l’infanzia o l’infanzia, possono verificarsi anche in soggetti con NPC insorgenza adolescente o adulto. Isolato splenomegalia può essere il sintomo di presentazione in alcuni adolescenti o adulti.

problemi psichiatrici che sono stati descritti in soggetti con insorgenza adolescente di NPC includono difficoltà di apprendimento, problemi comportamentali, difficoltà di linguaggio espressivo, e il disturbo da deficit di attenzione-iperattività. Una psicosi schizofrenica come può verificarsi in alcuni individui affetti. Adulti maggiori di 30 anni di età possono sperimentare compromissione della funzione esecutiva (sindrome disesecutiva), che può essere caratterizzata da problemi con compiti pensiero e di ragionamento complessi come difficoltà con l’organizzazione e la pianificazione.

In alcuni casi, gli anziani possono essere prima diagnosi errate con demenza o malattia psichiatrica come la depressione maggiore o la schizofrenia. Gli individui sono stati descritti nella letteratura medica con altre manifestazioni psichiatriche come il disturbo ossessivo-compulsivo, disturbi bipolari, e allucinazioni.

Dopo un graduale declino neurologico a lungo termine la causa della morte è spesso la polmonite da aspirazione che porta a insufficienza respiratoria o epilessia intrattabile non risponde a un intervento medico.

Le Cause

NPC è causata da una mutazione in uno dei due geni, sia il gene NPC1 o del gene NPC2.Circa il 95% dei casi sono causati da mutazioni NPC1. I geni forniscono le istruzioni per la creazione di proteineche svolgono un ruolo fondamentale in molte funzioni del corpo.Quando si verifica una mutazione di un gene, il prodotto proteico può essere difettoso, inefficienti o assenti. A seconda delle funzioni della proteina particolare, questo può influenzare molti organi del corpo, compreso il cervello.

Gli investigatori hanno stabilito che il gene NPC1 si trova sul braccio lungo (q) del cromosoma 18 (18q11.2). Il gene NPC2 si trova sul braccio lungo del cromosoma 14 (14q24.3). I cromosomi, che sono presenti nel nucleo delle cellule umane, trasportano le informazioni genetiche per ogni individuo. cellule del corpo umano normalmente hanno 46 cromosomi. Coppie di cromosomi umani sono numerati da 1 a 22 ed i cromosomi sessuali sono designati X e Y. I maschi hanno un cromosoma X e uno Y e femmine hanno due cromosomi X. Ogni cromosoma ha un braccio corto designato “p” e un lungo braccio designato “q”.

Le malattie genetiche sono determinate dalla combinazione di geni per un particolare tratto che si trovano sui cromosomi ricevuti dal padre e la madre. malattie genetiche recessive si verificano quando un individuo eredita lo stesso gene anomalo per lo stesso tratto da ciascun genitore. Se un individuo riceve un gene normale e un gene per la malattia, la persona sarà un vettore per la malattia, ma solitamente non mostra sintomi.Il rischio per due genitori portatori sia per passare il gene difettoso e, quindi, hanno un bambino affetto è del 25% con ogni gravidanza. Il rischio di avere un bambino che è un vettore come i genitori è del 50% ad ogni gravidanza. La possibilità per un bambino di ricevere i geni normali da entrambi i genitori e di essere geneticamente normale per quel particolare tratto è del 25%. Il rischio è lo stesso per i maschi e femmine.

I geni NPC1 e NPC2 contengono istruzioni per la produzione di proteine (codifica).L’esatta funzione di queste proteine, non è del tutto chiaro e, a differenza di altre malattie da accumulo lisosomiale, non sono enzimi. Gli enzimi sono proteinespecializzate che abbattere altre sostanze chimiche nel corpo. I ricercatori sanno che i prodotti proteici di questi geni sono coinvolti con i movimenti (di traffico) di grandi molecole all’interno delle cellule. Quando questi geni sono mutati, livelli insufficienti di versioni funzionali dei loro prodotti proteici sono fatti, che provoca l’accumulo anomalo di colesterolo nei tessuti periferici del corpo così come l’accumulo di colesterolo e glicosfingolipidi (composti complessi costituiti di materiale grasso e carboidrati ) nel cervello. Tuttavia, l’accumulo di questi materiali provoca vari sintomi di NPC.

Popolazioni Colpite

NPC colpisce maschi e femmine in numero uguale e può colpire individui di qualsiasi origine etnica (panethnic). NPC stimato in 1 a 100,000-120,000 nati vivi. Tuttavia, molti casi vanno mal diagnosticata o non diagnosticata, il che rende difficile determinare vera la frequenza della malattia nella popolazione generale.

Disturbi Correlati

I sintomi delle seguenti patologie possono essere simili a quelli di NPC. Il confronto può essere utile per una diagnosi differenziale.

La diagnosi differenziale per NPC può variare in base alla età di insorgenza. Neonato e casi infantili possono assomigliare ad una serie di disturbi tra cui deficit di alfa-1-antitripsina, tirosinemia, altre malattie da accumulo lisosomiale, tra cui il tipo di malattia di Niemann-Pick A o malattia di Gaucher, malattie che causano colestasi neonatale come idiopatica colestasi neonatale, e varie infezioni congenite . casi esordio infantile possono avere bisogno di essere differenziata da vari disturbi metabolici tra cui le altre malattie da accumulo lisosomiale, sciroppo malattia delle urine acero, GM2 gangliosidosi, acidosi organiche, disturbo da deficit di attenzione e iperattività (ADHD), difficoltà di apprendimento, dopa-responsive distonia, malattia di Wilson, e certo malattie mitocondriali. casi esordio adulto possono avere bisogno di essere differenziata da malattia di Alzheimer, la demenza frontotemporale, paralisi sopranucleare progressiva, pick malattia (un tipo di adulto-insorgenza della demenza frontotemporale non correlato alla malattia di Niemann-Pick), e vari disturbi psichiatrici. (Per ulteriori informazioni su questi disturbi, scegliere il nome disturbo specifico come il termine di ricerca nel Database delle Malattie Rare.)

Diagnosi

Una diagnosi di Niemann-Pick malattia tipo C è basata sull’identificazione di sintomi caratteristici, una dettagliata anamnesi del paziente, una valutazione clinica completa e una varietà di test specialistici. Corretta diagnosi di NPC richiede ai medici di sospettare la diagnosi basata su sintomi, momento in cui sarà necessario effettuare appropriati test biochimici e una biopsia della pelle. Un esame del sangue per la NPC in fase di sviluppo e dovrebbe presto essere prontamente disponibili. Inoltre, molti medici hanno poca o nessuna conoscenza di NPC. Di conseguenza, gli individui e le famiglie colpite spesso affrontare un ritardo nella diagnosi frustrante.

esperti clinici su NPC hanno sviluppato un sospetto strumento indice per aiutare i medici non hanno familiarità con il disturbo diagnosticare NPC (Wraith JE, 2014).Questo strumento crea un punteggio di previsione del rischio in base alle specifiche manifestazioni presenti in un caso specifico, suddivise in viscerale, neurologiche, e le categorie psichiatriche. Inizialmente, lo strumento si è dimostrato più efficace nella diagnosi di individui di età superiore ai 4 che sotto l’età di 4. Ulteriori studi e la raffinatezza del sospetto strumento Index è necessario determinare la sua utilità nella pratica clinica.

Test clinici e Workup

Negli individui sospettati di NPC, i medici possono fare una biopsia della pelle, che è la rimozione chirurgica di un piccolo campione di pelle. Questo campione di pelle viene inviato a un laboratorio in grado di eseguire test biochimici che sono indicativi di NPC. cellule del tessuto connettivo note come fibroblasti sono ottenuti dal campione pelle e coltivate in un laboratorio (colture di fibroblasti). Queste cellule sono studiati per vedere come gestire la conversione chimica o la trasformazione del colesterolo (esterificazione) e sono anche colorati con una sostanza chimica chiamata Filipin, che è visibile sotto la luce ultravioletta. Un test Filipin può rivelare l’accumulo anomalo di materiale grasso nei lisosomi. Altri test ottenuti sui fibroblasti possono escludere altre condizioni.

i test genetici molecolari in grado di confermare la diagnosi di NPC. analisi genetiche molecolari in grado di rilevare mutazioni in uno dei due geni specifici noti per causare NPC, ma è disponibile solo come un servizio diagnostico presso laboratori specializzati.

Un esame del sangue a base è stato sviluppato per NPC e dovrebbe essere presto disponibile attraverso laboratori diagnostici specializzati.

Terapie Standard

Trattamento

Trattamento della NPC può richiedere gli sforzi coordinati di un team di specialisti. Pediatri, neurologi, oculisti, pneumologi, gastroenterologi, e altri operatori sanitari possono avere bisogno di pianificare in modo sistematico e completo un effetto di trattamento del bambino. Sostegno psicosociale per tutta la famiglia è essenziale così. La consulenza genetica può essere di beneficio per le persone colpite e le loro famiglie.

L’attuale trattamento è diretto verso i sintomi specifici che sono evidenti in ogni individuo. Difficoltà a deglutire (disfagia) dovrebbero essere monitorati e valutati regolarmente, per ridurre al minimo il rischio di aspirazione. difficoltà di deglutizione possono essere gestite prima ammorbidendo solidi e liquidi ispessimento. Un logopedista può lavorare con l’individuo per ottimizzare la funzione di deglutizione. Alla fine, potrebbe essere necessario l’impianto di un tubo di gastronomia. Con questa procedura, un tubo sottile viene inserito nello stomaco attraverso una piccola incisione nell’addome, permettendo l’aspirazione diretta di cibo o medicine.

Sequestri spesso rispondono, almeno in parte, ai farmaci anti-sequestro (antiepilettici).Alla fine, in una fase avanzata della malattia, le crisi non possono più rispondere a tali farmaci (convulsioni refrattari). Cataplessia può essere trattata con farmaci specifici, tra cui antidepressivi triciclici e stimolanti del sistema nervoso centrale, come clomipramina, protriptyline o modafinil. I farmaci che bloccano il acetylocholine neurotrasmettitore (agenti anticolinergici) sono stati efficaci nel trattamento di distonia e tremore. La tossina botulinica può essere utilizzata per il trattamento di una grave distonia. I farmaci sono stati utilizzati anche per il trattamento di varie malattie psichiatriche, come ad esempio i farmaci antipsicotici per il trattamento di psicosi e antidepressivi per il trattamento di disturbi dell’umore.

Le anomalie del sonno osservate in NPC sono anche diversi. Molte persone soffrono di scarsa qualità del sonno a causa di mioclono frammentato durante il sonno ad onde lente. Inoltre tempo totale di sonno, REM e la percentuale di sonno ad onde lente può essere diminuita. Alcuni individui possono soffrire di insonnia che possono essere collegati a malattie psichiatriche sottostanti, come ansia o depressione. A volte, quando ipotonia è grave, specialmente in combinazione con adenoidi allargate e le tonsille ci possono essere disturbi respiratori con lunghe pause respiratorie durante il sonno (apnea ostruttiva del sonno). Questa diagnosi richiede spesso uno studio del sonno durante la notte. Se l’apnea ostruttiva del sonno è grave, i pazienti possono avere bisogno di una macchina fornendo una pressione d’aria mite con una maschera per mantenere aperte le vie aeree durante il sonno (ventilazione a pressione positiva).Insonnia e altri disturbi del sonno dovrebbero essere trattati con la melatonina e se sedativi notturni necessari.

I vari servizi che possono essere di beneficio per i pazienti affetti includono un piano educativo individualizzato, che comprende fisioterapia, logopedia e terapia occupazionale.

Uno studio controllato e diversi casi clinici aneddotici hanno dimostrato che il miglustat (Zavesca®) può essere in grado di rallentare o arrestare la progressione dei sintomi neurologici associati alla NPC. blocchi Miglustat creazione (biosintesi) di glicosfingolipidi, che è una delle sostanze che si accumulano nel cervello di individui con NPC. La Food and Drug Administration (FDA) non ha approvato miglustat per gli individui di trattamento con NPC, anche se il farmaco è approvato per il trattamento di un’altra malattia da accumulo lisosomiale nota come malattia di Gaucher. Miglustat è stato utilizzato off-label negli Stati Uniti per il trattamento di persone con NPC.Nell’Unione europea, miglustat con il marchio Zavesca® è stato approvato per il trattamento delle manifestazioni neurologiche progressive di NPC sia in pazienti adulti e pediatrici. In Giappone, il miglustat è stato approvato per il trattamento della NPC nel 2012 con il marchio, Brazaves®.

Terapie Sperimentali

terapie ISeveral sono stati studiati e sono attualmente in fase di studio per valutare la loro sicurezza ed efficacia a lungo termine come potenziali trattamenti per le persone con NPC. Oltre al miglustat, tali terapie includono la curcumina, ciclodestrina e vorinostat. La curcumina è un componente di curcuma, una spezia indiana trovato in alcuni curry. La curcumina ha dimostrato alcuni effetti anti-infiammatori in materia di NPC. Ciclodestrina sono molecole che compongono amido e zucchero anelli che possono essere in grado di aiutare le cellule cerebrali scarico colesterolo (efflusso).Vorinostat è un inibitore deacetilasi che ha dimostrato una certa capacità di invertire l’accumulo di colesterolo esterificato nelle cellule. Ulteriori ricerche sono necessarie per determinare la sicurezza a lungo termine e l’efficacia di tali terapie per il trattamento di individui con NPC.

Per informazioni sulle sperimentazioni cliniche viene condotto presso il Centro Clinico NIH di Bethesda, MD, contattare il NIH Ufficio reclutamento dei pazienti:

Bibliografia

Zhang-M; Dwyer-NK; Love-DC; Cooney-A; Comly-M; Neufeld-E; Pentchev-PG; Blanchette-Mackie-EJ; Hanover-JACessation of rapid late endosomal tubulovesicular trafficking in Niemann-Pick type C1 disease

PROCEEDINGS-OF-THE-NATIONAL-ACADEMY-OF-SCIENCES-OF-THE-UNITED-STATES-OF-AMERICA. APR 10 2001; 98 (8) : 4466-4471

German-DC; Quintero-EM; Liang-CL; Ng-B; Punia-S; Xie-CL; Dietschy-JM

Selective neurodegeneration, without neurofibrillary tangles, in a mouse model of Niemann-Pick C disease

JOURNAL-OF-COMPARATIVE-NEUROLOGY. MAY 7 2001; 433 (3) : 415-425

Sawamura-N; Gong-JS; Garver-WS; Heidenreich-RA; Ninomiya-H; Ohno-K; Yanagisawa-K; Michikawa-M

Site-specific phosphorylation of tau accompanied by activation of mitogen-activated protein kinase (MAPK) in brains of Niemann-Pick type C mice

JOURNAL-OF-BIOLOGICAL-CHEMISTRY. MAR 30 2001; 276 (13) : 10314-10319

Guertl-B; Noehammer-C; Hoefler-G

Metabolic cardiomyopathies

INTERNATIONAL-JOURNAL-OF-EXPERIMENTAL-PATHOLOGY. DEC 2000; 81 (6) : 349-372

Harzer-K; Kustermann-Kuhn-B

Quantified increases of cholesterol, total lipid and globotriaosylceramide in filipin-positive Niemann-Pick type C fibroblasts

CLINICA-CHIMICA-ACTA. MAR 2001; 305 (1-2) : 65-73

Van-Buggenhout-GJCM; Trijbels-JMF; Wevers-R; Trommelen-JCM; Hamel-BCJ; Brunner-HG; Fryns-JP

Metabolic studies in older mentally retarded patients: Significance of metabolic testing and correlation with the clinical phenotype

GENETIC-COUNSELING. 2001; 12 (1) : 1-21

Dietschy-JM; Turley-SD

Cholesterol metabolism in the brain

CURRENT-OPINION-IN-LIPIDOLOGY. APR 2001; 12 (2) : 105-112

Deigner-HP; Claus-R; Bonaterra-GA; Gehrke-C; Bibak-N; Blaess-M; Cantz-M; Metz-J; Kinscherf-R

Ceramide induces aSMase expression: implications for oxLDL-induced apoptosis

FASEB-JOURNAL. MAR 2001; 15 (3) : 807-814

Yamazaki-T; Chang-TY; Haass-C; Ihara-Y

Accumulation and aggregation of amyloid beta-protein in late endosomes of Niemann-Pick type C cells

JOURNAL-OF-BIOLOGICAL-CHEMISTRY. FEB 9 2001; 276 (6) : 4454-4460

Tsukamoto-H; Yamamoto-T; Nishigaki-T; Sakai-N; Nanba-E; Ninomiya-H; Ohno-K; Inui-K; Okada-S

SSCP analysis by RT-PCR for the prenatal diagnosis of Niemann-Pick disease type C

PRENATAL-DIAGNOSIS. JAN 2001; 21 (1) : 55-57

Zhang-M; Dwyer-NK; Neufeld-EB; Love-DC; Cooney-A; Comly-M; Patel-S; Watari-H; Strauss-JF; Pentchev-PG; Hanover-JA; Blanchette-Mackie-EJ

Sterol-modulated glycolipid sorting occurs in Niemann-Pick C1 late endosomes

JOURNAL-OF-BIOLOGICAL-CHEMISTRY. FEB 2 2001; 276 (5) : 3417-3425

Lozano-J; Morales-A; Cremesti-A; Fuks-Z; Tilly-JL; Schuchman-E; Gulbins-E; Kolesnick-R

Niemann-Pick Disease versus acid sphingomyelinase deficiency

CELL-DEATH-AND-DIFFERENTIATION. JAN 2001; 8 (1) : 100-102

Zervas-M; Dobrenis-K; Walkley-SU

Neurons in Niemann-Pick disease type C accumulate gangliosides as well as unesterified cholesterol and undergo dendritic and axonal alterations

JOURNAL-OF-NEUROPATHOLOGY-AND-EXPERIMENTAL-NEUROLOGY. JAN 2001; 60 (1) : 49-64

Raddadi-AA; Al-Twaim-AA

Type a Niemann-Pick disease

JOURNAL-OF-THE-EUROPEAN-ACADEMY-OF-DERMATOLOGY-AND-VENEREOLOGY. JUL 2000; 14 (4) : 301-303

Fan-QW; Yu-W; Senda-T; Yanagisawa-K; Michikawa-M

Cholesterol-dependent modulation of tau phosphorylation in cultured neurons

JOURNAL-OF-NEUROCHEMISTRY. JAN 2001; 76 (2) : 391-400

Lozano-J; Menendez-S; Morales-A; Ehleiter-D; Liao-WC; Wagman-R; Haimovitz-Friedman-A; Fuks-Z; Kolesnick-R

Cell autonomous apoptosis defects in acid sphingomyelinase knockout fibroblasts

JOURNAL-OF-BIOLOGICAL-CHEMISTRY. JAN 5 2001; 276 (1) : 442-448

Cruz-JC; Chang-TY

Fate of endogenously synthesized cholesterol in Niemann-Pick type C1 cells

JOURNAL-OF-BIOLOGICAL-CHEMISTRY. DEC 29 2000; 275 (52) : 41309-41316

Ory-DS

Niemann-Pick type C: A disorder of cellular cholesterol trafficking

BIOCHIMICA-ET-BIOPHYSICA-ACTA-MOLECULAR-AND-CELL-BIOLOGY-OF-LIPIDS. DEC 15 2000; 1529 (1-3) : 331-339

Davies-JP; Chen-FW; Ioannou-YA

Transmembrane molecular pump activity of Niemann-Pick C1 protein

SCIENCE-. DEC 22 2000; 290 (5500) : 2295-2298,2288

Naureckiene-S; Sleat-DE; Lackland-H; Fensom-A; Vanier-MT; Wattiaux-R; Jadot-M; Lobel-P

Identification of HE1 as the second gene of Niemann-Pick C disease

SCIENCE-. DEC 22 2000; 290 (5500) : 2298-2301,2291

Xie-CL; Burns-DK; Turley-SD; Dietschy-JM

Cholesterol is sequestered in the brains of mice with Niemann-Pick Type C disease but turnover is increased

JOURNAL-OF-NEUROPATHOLOGY-AND-EXPERIMENTAL-NEUROLOGY. DEC 2000; 59 (12) : 1106-1117

Cobcroft-R

Type C Niemann-Pick disease

BRITISH-JOURNAL-OF-HAEMATOLOGY. DEC 2000; 111 (3) : 718

Reagan-JM; Hubbert-ML; Shelness-GS

Posttranslational regulation of acid sphingomyelinase in Niemann-Pick type C1 fibroblasts and free cholesterol-enriched Chinese hamster ovary cells

JOURNAL-OF-BIOLOGICAL-CHEMISTRY. DEC 1 2000; 275 (48) : 38104-38110

Millard-EE; Srivastava-K; Traub-LM; Schaffer-JE; Ory-DS

Niemann-Pick type C1 (NPC1) overexpression alters cellular cholesterol homeostasis

JOURNAL-OF-BIOLOGICAL-CHEMISTRY. DEC 8 2000; 275 (49) : 38445-38451

Kolodny-EH

Niemann-Pick disease

CURRENT-OPINION-IN-HEMATOLOGY. JAN 2000; 7 (1) : 48-52

Incardona-JP; Roelink-H

The role of cholesterol in Shh signaling and teratogen-induced holoprosencephaly

CELLULAR-AND-MOLECULAR-LIFE-SCIENCES. NOV 2000; 57 (12) : 1709-1719

Takahashi-I; Takahashi-T; Abe-T; Watanabe-W; Takada-G

Distribution of acid sphingomyelinase in human various body fluids

TOHOKU-JOURNAL-OF-EXPERIMENTAL-MEDICINE. SEP 2000; 192 (1) : 61-66

Uc-EY; Wenger-DA; Jankovic-J

Niemann-Pick disease type C: Two cases and an update

MOVEMENT-DISORDERS. NOV 2000; 15 (6) : 1199-1203

Goodrum-JF; Brown-JC; Fowler-KA; Bouldin-TW

Axonal regeneration, but not myelination, is partially dependent on local cholesterol reutilization in regenerating nerve

JOURNAL-OF-NEUROPATHOLOGY-AND-EXPERIMENTAL-NEUROLOGY. NOV 2000; 59 (11) : 1002-1010

Simons-K; Gruenberg-J

Jamming the endosomal system: lipid rafts and lysosomal storage diseases

TRENDS-IN-CELL-BIOLOGY. NOV 2000; 10 (11) : 459-462

Miranda-SRP; Erlich-S; Friedrich-VL; Gatt-S; Schuchman-EH

Hematopoietic stem cell gene therapy leads to marked visceral organ improvements and a delayed onset of neurological abnormalities in the acid sphingomyelinase deficient mouse model of Niemann-Pick disease

GENE-THERAPY. OCT 2000; 7 (20) : 1768-1776

Schmuth-M; Man-MQ; Weber-F; Gao-WN; Feingold-KR; Fritsch-P; Elias-PM; Holleran-WM

Permeability barrier disorder in Niemann-Pick disease: Sphingomyelin-ceramide processing required for normal barrier homeostasis

JOURNAL-OF-INVESTIGATIVE-DERMATOLOGY. SEP 2000; 115 (3) : 459-466

Ioannou-YA

The structure and function of the Niemann-Pick C1 protein

MOLECULAR-GENETICS-AND-METABOLISM. SEP-OCT 2000; 71 (1-2) : 175-181

Nakajima-T; Iwaki-K; Hamakubo-T; Kodama-T; Emi-M

Genomic structure of the gene encoding human 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl coenzyme A reductase: comparison of exon/intron organization of sterol-sensing domains among four related genes

JOURNAL-OF-HUMAN-GENETICS. 2000; 45 (5) : 284-289

Miranda-SRP; He-XX; Simonaro-CM; Gatt-S; Dagan-A; Desnick-RJ; Schuchman-EH

Infusion of recombinant human acid sphingomyelinase into Niemann-Pick disease mice leads to visceral, but not neurological, correction of the pathophysiology

FASEB-JOURNAL. OCT 2000; 14 (13) : 1988-1995

Yamamoto-T; Ninomiya-H; Matsumoto-M; Ohta-Y; Nanba-E; Tsutsumi-Y; Yamakawa-K; Millat-G; Vanier-MT; Pentchev-PG; Ohno-K

Genotype-phenotype relationship of Niemann-Pick disease type C: a possible correlation between clinical onset and levels of NPC1 protein in isolated skin fibroblasts

JOURNAL-OF-MEDICAL-GENETICS. SEP 2000; 37 (9) : 707-711

Watari-H; Blanchette-Mackie-EJ; Dwyer-NK; Watari-M; Burd-CG; Patel-S; Pentchev-PG; Strauss-JF

Determinants of NPC1 expression and action: Key promoter regions, posttranscriptional control, and the importance of a “cysteine-rich” loop

EXPERIMENTAL-CELL-RESEARCH. AUG 25 2000; 259 (1) : 247-256

Hsu-SJ; Erickson-RP; Zhang-JS; Garver-WS; Heidenreich-RA

Fine linkage and physical mapping suggests cross-over suppression with a retroposon insertion at the npc1 mutation

MAMMALIAN-GENOME. SEP 2000; 11 (9) : 774-778

Incardona-JP; Gaffield-W; Lange-Y; Cooney-A; Pentchev-PG; Liu-S; Watson-JA; Kapur-RP; Roelink-H

Cyclopamine inhibition of sonic hedgehog signal transduction is not mediated through effects on cholesterol transport

DEVELOPMENTAL-BIOLOGY. AUG 15 2000; 224 (2) : 440-452

Sym-M; Basson-M; Johnson-C

A model for Niemann-Pick type C disease in the nematode Caenorhabditis elegans

CURRENT-BIOLOGY. MAY 4 2000; 10 (9) : 527-530

Christomanou-H; Vanier-MT; Santambrogio-P; Arosio-P; Kleijer-WJ; Harzer-K

Deficient ferritin immunoreactivity in tissues from Niemann-Pick type C patients: Extension of findings to fetal tissues, H and L ferritin isoforms, but also one case of the rare Niemann-Pick C2 complementation group

MOLECULAR-GENETICS-AND-METABOLISM. JUL 2000; 70 (3) : 196-202

Prasad-A; Fischer-WA; Maue-RA; Henderson-LP

Regional and developmental expression of the Npc1 mRNA in the mouse brain

JOURNAL-OF-NEUROCHEMISTRY. SEP 2000; 75 (3) : 1250-1257

Xie-CL; Turley-SD; Dietschy-JM

Centripetal cholesterol flow from the extrahepatic organs through the liver is normal in mice with mutated Niemann-Pick type C protein (NPC1)

JOURNAL-OF-LIPID-RESEARCH. AUG 2000; 41 (8) : 1278-1289

Marathe-S; Miranda-SRP; Devlin-C; Johns-A; Kuriakose-G; Williams-KJ; Schuchman-EH; Tabas-I

Creation of a mouse model for non-neurological (type B) Niemann-Pick disease by stable, low level expression of lysosomal sphingomyelinase in the absence of secretory sphingomyelinase: relationship between brain intra-lysosomal enzyme activity and central nervous system function

HUMAN-MOLECULAR-GENETICS. AUG 12 2000; 9 (13) : 1967-1976

Davies-JP; Ioannou-YA

Topological analysis of Niemann-Pick C1 protein reveals that the membrane orientation of the putative sterol-sensing domain is identical to those of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase and sterol regulatory element binding protein cleavage-activating protein

JOURNAL-OF-BIOLOGICAL-CHEMISTRY. AUG 11 2000; 275 (32) : 24367-24374

Stangl-MJ; Beuers-U; Schauer-R; Lang-T; Gerbes-A; Briegel-J; Da-Silva-L; Schildberg-FW; Rau-HG

Allogenic liver transplantation – a form of “gene therapy” in metabolic diseases. Munich results and review

CHIRURG-. JUL 2000; 71 (7) : 808-819

Henderson-LP; Lin-L; Prasad-A; Paul-CA; Chang-TY; Maue-RA

Embryonic striatal neurons from Niemann-Pick type C mice exhibit defects in cholesterol metabolism and neurotrophin responsiveness

JOURNAL-OF-BIOLOGICAL-CHEMISTRY. JUN 30 2000; 275 (26) : 20179-20187

Liscum-L

Niemann-Pick type C mutations cause lipid traffic jam

TRAFFIC-. MAR 2000; 1 (3) : 218-225

Stephan-DA; Chen-YD; Jiang-Y; Malechek-L; Gu-JZ; Robbins-CM; Bittner-ML; Morris-JA; Carstea-E; Meltzer-PS; Adler-K; Garlick-R; Trent-JM; Ashlock-MA

Positional cloning utilizing genomic DNA microarrays: The Niemann-Pick type C gene as a model system

MOLECULAR-GENETICS-AND-METABOLISM. MAY 2000; 70 (1) : 10-18

Xie-C; Turley-SD; Dietschy-JM

Centripetal cholesterol flow from the extrahepatic organs through the liver is normal in mice with mutated Niemann-Pick type C protein (NPC1).

J-Lipid-Res. 2000 Aug; 41(8): 1278-89

Marathe-S; Miranda-SR; Devlin-C; Johns-A; Kuriakose-G; Williams-KJ; Schuchman-EH; Tabas-I

Hum-Mol-Genet. 2000 Aug 12; 9(13): 1967-76

Schmuth-M; Man-MQ; Weber-F; Gao-W; Feingold-KR; Fritsch-P; Elias-PM; Holleran-WM

Permeability barrier disorder in Niemann-Pick disease: sphingomyelin-ceramide processing required for normal barrier homeostasis.

J-Invest-Dermatol. 2000 Sep; 115(3): 459-66

Schuchman-EH

Hematopoietic stem cell gene therapy for Niemann-Pick disease and other lysosomal storage diseases.

Chem-Phys-Lipids. 1999 Nov; 102(1-2): 179-88

Hsu-SJ; Erickson-RP; Zhang-J; Garver-WS; Heidenreich-RA

Fine linkage and physical mapping suggests cross-over suppression with a retroposon insertion at the npc1 mutation.

Mamm-Genome. 2000 Sep; 11(9): 774-8

Incardona-JP; Gaffield-W; Lange-Y; Cooney-A; Pentchev-PG; Liu-S; Watson-JA; Kapur-RP; Roelink-H

Cyclopamine inhibition of Sonic hedgehog signal transduction is not mediated through effects on cholesterol transport.

Dev-Biol. 2000 Aug 15; 224(2): 440-52

Watari-H; Blanchette-Mackie-EJ; Dwyer-NK; Watari-M; Burd-CG; Patel-S; Pentchev-PG; Strauss-JF-3rd

Determinants of NPC1 expression and action: key promoter regions, posttranscriptional control, and the importance of a “cysteine-rich” loop.

Exp-Cell-Res. 2000 Aug 25; 259(1): 247-56

Prasad-A; Fischer-WA; Maue-RA; Henderson-LP

Regional and developmental expression of the Npc1 mRNA in the mouse brain.

J-Neurochem. 2000 Sep; 75(3): 1250-7

Davies-JP; Ioannou-YA

J-Biol-Chem. 2000 Aug 11; 275(32): 24367-74

Christomanou-H; Vanier-MT; Santambrogio-P; Arosio-P; Kleijer-WJ; Harzer-K

Deficient ferritin immunoreactivity in tissues from niemann-pick type C patients: extension of findings to fetal tissues, H and L ferritin isoforms, but also one case of the rare Niemann-Pick C2 complementation group.

Mol-Genet-Metab. 2000 Jul; 70(3): 196-202

Ong-WY; Hu-CY; Soh-YP; Lim-TM; Pentchev-PG; Patel-SC

Neuronal localization of sterol regulatory element binding protein-1 in the rodent and primate brain: a light and electron microscopic immunocytochemical study.

Neuroscience. 2000; 97(1): 143-53

(26)Istiocitosi a cellule di Langerhans

(26)malattia di Hand-Schüller-Christian

L’Istiocitosi a cellule di Langerhans (LCH) è una rara patologia che riguarda l’irregolare proliferazione delle cellule dendritiche mononucleate, vengono coinvolti molti organi e parti del corpo (milza, fegato, polmone, sistema nervoso centrale, emopoietico, cute, ma anche denti e ossa) fu previamente chiamata istiocitosi X ed è sottoclassificata come granuloma eosinofilo, malattia di Hand-Schüller-Christian e malattia di Letterer-Siwe. Sebbene i pazienti raramente rientrino in queste categorie discrete, le designazioni rimangono utili per catalogare le manifestazioni cliniche dell’istiocitosi della cellula di Langerhans.

L’incidenza è stimata essere fra 1/200000 e 1/ 2000000. In maniera predominante colpisce i bambini e i giovani fanciulli, sebbene la malattia negli adulti, anche in età senile, è ben descritta. È stata ampiamente riportata una predominanza per i maschi.

Epidemiologia

Colpisce soggetti di qualunque età. Le forme ad esordio infantile sono più evidenti e facilmente riconoscibili, ma in realtà non esistono età esenti dalla possibilità di esordio, osservato anche negli anziani. La sua incidenza è 1 su 50.000.

Sintomatologia

Si mostrano alcuni particolari quadri clinici:

· Granuloma eosinofilo, 60-80% dei casi

· Malattia di Hand-Schuller-Christian (esoftalmo, lesioni ossee visibili sulla pelle, specie sul cranio e diabete insipido), 15-40% dei casi

· Malattia di Abt-Letterer-Siwe (eczema, dermatite seborroica, problemi polmonari, rischio di sepsi), al massimo il 10% dei casi; è la forma più grave

Un granuloma solitario o multifocale si riscontra in maniera predominante nei bambini di maggior età e nei giovani adulti, di solito all’età di 30 anni; l’incidenza è massima tra l’età di 5 e 10 anni. I granulomi eosinofili solitari e multifocali rappresentano circa il 60-80% dei casi d’istiocitosi della cellula di Langerhans. I pazienti, con coinvolgimento sistemico, frequentemente presentano lesioni ossee simili, spesso con un’inabilità a portare pesi e con un molle (qualche volta caldo) gonfiore sottostante. Radiograficamente, le lesioni sono in genere nettamente delineate rotonde od ovali, con un’estremità smussa che dà l’apparenza di profondità. Alcune lesioni, tuttavia, sono radiologicamente indistinguibili dal sarcoma di Ewing o dal sarcoma osteogenico.

La malattia di Hand-Schüller-Christian si manifesta nei bambini fra i 2 e i 5 anni di età e nei bambini più grandi e negli adulti. Rappresenta il 15-40% dei casi di istiocitosi della cellula di Langerhans. Possono avere difetti ossei ed esoftalmo causato da una massa tumorale nella cavità orbitaria, perdita della visione o strabismo causato da coinvolgimento del nervo ottico o del muscolo orbitario e perdita dei denti causata da infiltrazione delle gengive e della mandibola. I più frequenti siti di coinvolgimento osseo sono le ossa piatte del cranio, le coste, la pelvi e la scapola. Le ossa lunghe e le ossa vertebrali lombosacrali sono meno frequentemente coinvolte. L’aspetto nelle ossa lunghe può ricordare il sarcoma di Ewing e quello osteogenico o l’osteomielite. I polsi, le mani, le ginocchia, i piedi o le vertebre cervicali sono raramente coinvolte. I genitori dei bambini colpiti frequentemente riferiscono una precoce eruzione dentaria, quando infatti le gengive si stanno ritirando per esporre la dentatura da latte.

L’otite cronica media, dovuta al coinvolgimento della mastoide e della porzione petrosa dell’osso temporale, così come l’otite esterna sono abbastanza comuni. Il diabete insipido colpisce il 5-50% dei pazienti, soprattutto bambini che presentano una malattia sistemica e il coinvolgimento dell’orbita e del cranio. Fino al 40% dei bambini con istiocitosi della cellula di Langerhans presenta bassa statura. Iperprolattinemia e ipogonadismo possono essere causati da infiltrazione ipotalamica. Sono stati riportati molti altri sintomi rari.

La malattia di Letterer-Siwe, la forma più severa di istiocitosi della cellula di Langerhans, si manifesta nel 10% dei casi. Tipicamente, un bambino con meno di 2 anni di età si presenta con un rash squamoso, seborroico, eczematoso, talora purpurico, che coinvolge il cuoio capelluto, i canali auricolari, l’addome e con aree intertriginose del collo e della faccia. La pelle denudata può servire come porta di ingresso per microrganismi, che causano sepsi. Frequentemente, si osserva drenaggio auricolare, linfoadenopatia, epatosplenomegalia e, in casi gravi, disfunzione epatica con ipoproteinemia e ridotta sintesi dei fattori coagulativi. Si possono anche manifestare anoressia, irritabilità, mancanza di crescita e significativi sintomi polmonari (p. es., tosse, tachipnea, pneumotorace). Si manifestano una significativa anemia e talora neutropenia; molto frequentemente una trombocitopenia presagisce la morte. A causa del loro aspetto, questi giovani pazienti sono considerati essere stati oggetto d’abuso o d’incuria.

· Diagnosi

· La diagnosi differenziale dipende dalla presentazione clinica. Essa include le sindromi da immunodeficienza con la malattia del graft-vs-host o di infezione virale, malattie infiltranti come la leucemia o il linfoma, la malattia da accumulo reticoloendoteliale, infezioni congenite, tumori dell’osso benigni o maligni, cisti e xantomi papulari.

· L’istiocitosi della cellula di Langerhans è diagnosticata sulla base della biopsia che dimostra la caratteristica istopatologia. La cellula di Langerhans è in genere prominente all’istopatologia, ma il suo aspetto varia con l’età della lesione esaminata. Le lesioni iniziali sono “cellulari” con una proliferazione di cellule di Langerhans ben differenziate; quando le lesioni vanno a maturazione, si evidenziano meno cellule di Langerhans e, in qualche caso, nessuna. Occasionalmente, è presente necrosi con solo rare cellule di Langerhans. Sono spesso presenti istiociti multinucleati, unitamente ad altre cellule infiammatorie (p. es., granulociti, eosinofili, macrofagi e occasionalmente linfociti e plasmacellule).

Infiltrati polmonari e lesioni ossee sono manifestazioni che fanno pressupporre l’esistenza di una forma di istiocitosi.

I segni e sintomi derivano da risposta infiammatoria non specifica, che comprende febbre, letargia, e perdita di peso. Il coinvolgimento degli organi può anche causare sintomi più specifici.

· ossa: il sintomo più frequente è un doloroso gonfiore delle ossa. Il cranio è più frequentemente colpito, seguita dalle ossa lunghe degli arti superiori e ossa piatte. L’infiltrazione nelle mani e piedi è inusuale. Le lesioni osteolitiche posson portare a fratture patologiche.^[1]

· cute: comunemente è presente un rash cutaneo che varia da lesioni squamose eritematose a papule rosse pronunciate nelle aree intertriginose. Fino al 80% dei pazienti hanno una vasta eruzione sul cuoio capelluto.

· midollo osseo: la pancitopenia con l’infezione di solito implica una prognosi infausta. L’anemia può essere dovuta a una serie di fattori e non implica necessariamente l’infiltrazione ossea.

· sistema endocrino: epatomegalia nel 20%, splenomegalia 30% e ingrossamento dei linfonodi nel 50% dei casi; l’ipofisi e l’ipotalamo sono comunemente coinvolti^[2]^[3]^[4]; comune anche il diabete insipido ^[5]

· polmoni: alcuni pazienti sono asintomatici, e vengono diagnosticati tra l’altro a causa di noduli polmonari su radiografie; altri soffrono di tosse cronica e mancanza di respiro.^[6]

Possibile anche il coinvolgimento oculare. Meno frequente è il coinvolgimento del tratto gastrointestinale, del sistema nervoso centrale, e del cavo orale.^[7]

Esami

La diagnosi viene eseguita attraverso biopsia.

Test diagnostici aggiuntivi includono immunocolorazioni con ATPasi, proteina S-100, -mannosidasi, lectina derivata da nocciolina e vimentina. Questi marker sono abbastanza sensibili, ma sono meno specifici e necessitano di essere valutati nel contesto del quadro istopatologico. Una diagnosi definitiva richiede l’identificazione tramite microscopia elettronica delle cellule di Langerhans, basata sulla presenza dei granuli di Langerhans (corpi-X o granuli di Birbeck) o sulla presenza del CD1 sulla superficie cellulare.

Prognosi e terapia

I pazienti a basso rischio sono definiti quelli con più di 2 anni di età senza coinvolgimento del sistema ematopoietico, fegato, polmoni o milza, mentre ad alto rischio quelli con meno di 2 anni di età con coinvolgimento di questi organi. Poiché c’è un continuum nell’espressione della malattia e i pazienti frequentemente non soddisfano designazioni rigide e arbitrarie è stato sviluppato un sistema di raggruppamento (v. Tab. 137-2). Pazienti nei gruppi 0-II, particolarmente quelli con malattia di qualsiasi singolo sistema, possono richiedere poca o nessuna terapia sistemica e hanno poca morbilità e mortalità nulla. Alcuni pazienti nel gruppo II e la maggior parte di quelli del gruppo III (cioè quelli con malattia multisistemica) richiedono terapia sistemica ma generalmente stanno bene. Significativa morbilità e mortalità si incontrano (fino al 20%) nei pazienti del gruppo IV, che sono giovani e presentano coinvolgimento d’organo multisistemico. Infine, quasi tutti i pazienti con buona risposta possono interrompere il trattamento, sebbene le ricadute siano comuni. Un andamento cronico di remissioni e ricadute può anche manifestarsi nei pazienti adulti.

I pazienti gravemente ammalati sono ospedalizzati, trattati con dosi massimali di antibiotici, ventilazione, supporto nutrizionale (inclusa l’iperalimentazione), emoderivati, cura della cute, terapia fisica, mentre è necessario sia il supporto medico che infermieristico. Un’igiene scrupolosa limita efficacemente le lesioni del canale auditivo, della cute e dei denti. L’igiene orale, e perfino la resezione di tessuto gengivale gravemente affetto, limita il coinvolgimento orale. La dermatite simil-seborroica del cuoio capelluto può migliorare con l’uso di uno shampo a base di selenio per 2 volte/sett. Se lo shampo non è efficace, corticosteroidi per uso topico vanno usati con parsimonia per piccoli periodi per il controllo di piccole aree. Molti pazienti richiedono una terapia sostitutiva ormonale per il diabete insipido o altre manifestazioni di ipopituitarismo.

Terapia locale (chirurgia e radioterapia): dopo una valutazione completa, i pazienti con coinvolgimento di un singolo osso e, in qualche circostanza, i pazienti con lesioni multiple e con coinvolgimento di ossa multiple, sono trattati con terapia locale. Questa coinvolge un curettage chirurgico per i pazienti le cui lesioni sono accessibili facilmente e in aree non critiche. Il trattamento chirurgico preverrà le drastiche deformità estetiche e ortopediche e la perdita di funzione. La radioterapia localizzata con uso di equipaggiamento da megavoltaggio è di solito somministrata ai pazienti a rischio per deformità scheletriche, perdita della funzione visiva secondaria a esoftalmo, fratture patologiche, collasso vertebrale e lesione del midollo spinale o a pazienti con grave dolore o adenopatia sintomatica.

Chemioterapia: pazienti a basso rischio con più di due anni di età, con lesione ossea sia singola che mutipla, richiedono frequentemente terapia locale e poca, se non addirittura nessuna, terapia sistemica. Tuttavia, la mancanza di crescita o una VES persistentemente elevata possono indicare una significativa malattia sistemica. I pazienti a basso rischio con più di 2 anni di età con malattia multisistemica e nessun coinvolgimento del midollo ematopoietico, fegato, polmone o milza di solito hanno risposte durature alla chemioterapia, mentre molti pazienti con meno di 2 anni di età con coinvolgimento e particolarmente con disfunzione di questi sistemi d’organo muoiono nonostante la chemioterapia.

Pazienti con una prognosi estremamente scarsa devono essere tipizzati per l’HLA alla diagnosi e presi in considerazione per il trapianto di midollo osseo, ciclosporina o terapia immunosoppressiva o immunomodulatoria sperimentale.

I pazienti con istiocitosi sistemica della cellula di Langerhans devono essere monitorizzati per possibili disabilità croniche, quali disordini cosmetici o funzionali ortopedici e per neurotossicità, nonché per problemi emozionali derivanti dalla malattia o dal trattamento.

Bibliografia

· Research Laboratories Merck, The Merck Manual quinta edizione, Milano, Springer-Verlag, 2008, ISBN 978-88-470-0707-9.

· ICL negli adulti: Langerhans’ cell histiocytosis in adults: another orphan disease? http://www.haematologica.org/cgi/reprint/84/9/769-a

· Histio.net Portale del network europeo per lo studio delle malattie istiocitiche come l’istiocitoci a cellule di Langerhans, eurohistio.net.

Portale Medicina: accedi alle voci di Wikipedia che trattano di medicina

1. ^ MA Stull, MJ Kransdorf e KO Devaney, Langerhans cell histiocytosis of bone., in Radiographics : a review publication of the Radiological Society of North America, Inc, vol. 12, nº 4, July 1992, pp. 801–23, DOI:10.1148/radiographics.12.4.1636041, PMID 1636041.

2. ^ Langerhans Cell Histiocytosis – Patient UK, patient.co.uk. URL consultato il 10 maggio 2007.

3. ^ GA Kaltsas, TB Powles, J Evanson, PN Plowman, JE Drinkwater, PJ Jenkins, JP Monson, GM Besser e AB Grossman, Hypothalamo-pituitary abnormalities in adult patients with langerhans cell histiocytosis: clinical, endocrinological, and radiological features and response to treatment., inThe Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, vol. 85, nº 4, April 2000, pp. 1370–6, DOI:10.1210/jcem.85.4.6501, PMID 10770168.

4. ^ V Broadbent, DB Dunger, E Yeomans e B Kendall, Anterior pituitary function and computed tomography/magnetic resonance imaging in patients with Langerhans cell histiocytosis and diabetes insipidus., in Medical and pediatric oncology, vol. 21, nº 9, 1993, pp. 649–54,DOI:10.1002/mpo.2950210908, PMID 8412998.

5. ^ N Grois, U Pötschger, H Prosch, M Minkov, M Arico, J Braier, JI Henter, G Janka-Schaub, S Ladisch, J Ritter, M Steiner, E Unger, H Gadner e Committee DALHX- and LCH I and II Study, Risk factors for diabetes insipidus in langerhans cell histiocytosis., in Pediatric blood & cancer, vol. 46, nº 2, February 2006, pp. 228–33, DOI:10.1002/pbc.20425, PMID 16047354.

6. ^ LM Sholl, JL Hornick, JL Pinkus, GS Pinkus e RF Padera, Immunohistochemical analysis of langerin in langerhans cell histiocytosis and pulmonary inflammatory and infectious diseases., in The American journal of surgical pathology, vol. 31, nº 6, June 2007, pp. 947–52,DOI:10.1097/01.pas.0000249443.82971.bb, PMID 17527085.

7. ^ Cisternino A, Asa’ad F, Fusco N, Ferrero S, Rasperini G, Role of multidisciplinary approach in a case of Langerhans cell histiocytosis with initial periodontal manifestations, in Int J Clin Exp Pathol, vol. 8, nº 10, Oct 2015, pp. 13539–45, PMC 4680515, PMID 26722570.

Malattia di Refsum

Sintomi sviluppano progressivamente e lentamente con neurologiche (ad esempio, lieve neuropatia periferica intermittente, tinnito, anosmia) e oftalmica (per esempio, in mancanza di visione, cecità notturna come risultato della retinite pigmentosa progressive) manifestazioni.

Ittiosi può accompagnare, ma più spesso segue, l’insorgenza dei sintomi sopra.

Fisico

reperti fisici pertinenti includono neurologica, oftalmica, cardiache e difetti della buccia.

Neurologiche / segni oftalmologici sono i seguenti:

· Parziale polineuropatia sensitivo-motoria intermittente

· Cataratta

· nistagmo

· Retinite pigmentosa

· anosmia

· costrizione concentrico dei campi visivi

· sordità neurosensoriale

Segni derivanti da atassia cerebellare sono i seguenti:

· progressiva debolezza

· goccia del piede

· Perdita di equilibrio

Cardiomiopatia con un grave difetto di conduzione è un segno pericolosa per la vita. ^{[17, 18]}

sintomi epatici / renali sono clinicamente silente, nonostante degenerazione grassa.

Un desquamazione ittiosiforme si verifica, simile a un delicato vulgaris ittiosi acquisita con una multa, scala bianca che è evidente sul tronco inferiore, ma colpisce anche gli arti. i sintomi possono variare da ittiosi ipercheratosi lieve delle palme e le suole a grave ridimensionamento di lamellare tipo di ittiosi osservato sul tronco.

difetti scheletrici (riscontrati in alcuni pazienti) non sono legati direttamente ai livelli di acido fitanico. Questi difetti si verificano nel 35-75% dei casi. Le ginocchia, gomiti e brevi ossa tubolari delle mani e dei piedi sono colpiti; in particolare, la falange terminale del pollice anche è interessato. Difetti dello smalto sono stati descritti in un rapporto di caso. ^[19]

Le cause

Refsum malattia è causata da mutazioni nel idrossilasi phytanoyl-CoA (PHYH) ei geni del recettore PTS2 (PEX7). Questo disturbo è ereditato in una modalità autosomica recessiva. Un solo difetto enzimatico perossisomiale che provoca deficit di alfa-ossidazione comporta l’accumulo di acido fitanico nel sangue e nei tessuti di pazienti con malattia di Refsum. L’effetto citotossico di acido fitanico sembra essere dovuto ad una azione combinata di Ca2 ⁺ regolamento, la depolarizzazione mitocondriale, ed ha aumentato reattive dell’ossigeno generazione specie nelle cellule cerebrali.

diagnosi differenziale

Considerazioni diagnostici

Vedere la lista qui sotto:

· polineurite cronica e intermittente (ad esempio, deficit di alfa-lipoproteine)

· Recidivante polineurite infettiva

· miopatie mitocondriali

· Porfiria acuta intermittente

· l’esposizione a tossine ricorrente (ad esempio, alcool, piombo)

· Vari neuropatie motorie ereditarie

· ipercheratosi acquisite e dermatosi ittiosiformi (quando valutare ridimensionamento della pelle nei pazienti con malattia di Refsum)

· Familiare sindrome di Guillain-Barré ^[20]

diagnosi differenziale

· Manifestazioni dermatologiche di sindrome di Sjögren-Larsson

· Arlecchino Ittiosi

· Ereditaria e acquisita ittiosi volgare

· lamellare Ittiosi

· X-Linked Ittiosi

· Studi di laboratorio

· liquido cerebrospinale (CSF) mostra una dissociazione albuminocytologic con un livello di proteina di 100-600 mg / dL.

· lipoproteine a bassa densità (LDL) e colesterolo lipoproteine ad alta densità (HDL) sono diminuiti.

· Routine indagini di laboratorio di sangue e nelle urine non rivelano anomalie diagnostiche coerenti.

· Gli studi di imaging

· radiografia dello scheletro è necessario per stimare alterazioni ossee.

· Scoperte MRI potrebbero rivelare variazioni di segnale simmetrici che coinvolgono i tratti corticospinali, nuclei dentati cerebellari, e del corpo calloso. ^[21]

· altri test

· Phytanic ossidasi stima in colture di fibroblasti della pelle è importante.

· Elettrocardiogramma (ECG) è utile per escludere difetto di conduzione cardiaca.

· UPSIT (University of Pennsylvania Smell Identification Test) rivela anosmia o la funzione odore grossolanamente alterata. ^[22]

· I risultati istologici

Cure mediche

Le seguenti forme albero di cure mediche sono utilizzati per la malattia di Refsum (RD):

· Dieta (vedi dieta)

· Plasmaferesi: La principale indicazione per la plasmaferesi nei pazienti con malattia di Refsum è una condizione clinica grave o peggioramento rapidamente. ^[24] Una indicazione minore è il fallimento della gestione alimentare per ridurre un alto livello plasmatico di acido fitanico. ^[25] filtrazione a cascata può essere un’alternativa per la plasmaferesi. Si è così efficace come plasmaferesi ed elimina la necessità di sostituzione di albumina. ^[26]

· farmaci dermatologici locali per ammorbidire la pelle (vedi Medication)

Upregulation farmacologica del omega-ossidazione dell’acido fitanico può costituire la base della nuova strategia di trattamento per adulti Refsum malattia in un prossimo futuro. ^[27]

cure chirurgiche

L’impianto cocleare bilaterale dovrebbe essere considerato per i pazienti con grave perdita di sensibilità doppio. ^[28]

consultazioni

A causa della varietà di sintomi diversi, questi pazienti richiedono consultazione da diversi specialisti, come segue:

· Neurologo per stimare i difetti neurologici

· Oculista di escludere disturbi oftalmici – distrofia tapetoretinal (manifeststion precoce) ^[29]

· Generalista (specialista di medicina interna) per escludere anomalie negli organi interni (soprattutto quelli cardiaci)

· Dermatologo per valutare i cambiamenti della pelle

Dieta

Eliminare tutte le fonti di clorofilla dalla dieta. Le principali esclusioni alimentari sono le verdure verdi (fonte di acido fitanico) e grassi animali (phytol). Lo scopo di tale trattamento dietetico è di ridurre l’assunzione giornaliera di acido fitanico dal livello abituale di 50 mg / die a meno di 5 mg / d.

Questo cambiamento è accompagnato da un aumento velocità di conduzione nervosa, il ritorno dei riflessi, e il miglioramento della sensazione e coordinamento obiettivo.

Ittiosi cancella, e la sua ricorrenza può essere un indicatore della crescente livello di acido fitanico nel sangue.

Miglioramento dello stato clinico come risultato di dieta è dovuta alla presenza di via alternativa ossidazione omega-ossidazione che è in grado di metabolizzare piccole quantità di acido fitanico.

Lifelong stretta aderenza alla dieta è obbligatoria. Un apporto di carboidrati dovrebbero essere fornite per evitare una rapida perdita di peso in quanto metabolizza acido fitanico tessuto. Il monitoraggio periodico delle vitamine liposolubili, vitamina B-12, di rame o di selenio, sodio e deve essere eseguita. ^[30]

Prevenzione

In teoria, la diagnosi prenatale supportata da test di colture di amniociti è possibile. Schermata Tutti i membri di una famiglia, tra cui una persona con malattia di Refsum, a rivelare altri casi presintomatici.

medicazione

Sommario farmaco

farmaci appropriati sono costituiti da prodotti per la cura della pelle (ad esempio, cheratolitici, emollienti). La ricerca ha dimostrato che gli enzimi responsabili della omega-idrossilazione di acido fitanico potrebbero essere utili nel trattamento della malattia di Refsum. Aumento degli enzimi CYP4 potrebbe avere un ruolo favorevole nel eliminazione di acido fitanico nelle persone con malattia di Refsum.Targeting enzimi CYP4 può rappresentare un futuro opzione terapeutica. ^[31]

cheratolitici

Sommario Class

Utilizzato per ammorbidire ed esfoliare la pelle.

Visualizzare le informazioni pieno di droga

Urea (Carmol, Ureacin-40, Aquacare)

Urea è indicato per ipercheratosi. Si favorisce l’idratazione e la rimozione di cheratina in eccesso in condizioni di ipercheratosi. Urea è disponibile in 10-40 concentrazioni%.

Visualizzare le informazioni pieno di droga

Ammonio lattato (Lac Hydrin)

Ammonio lattato contiene acido lattico, un acido alfa-idrossi che ha azione cheratolitica, facilitando così il rilascio di comedoni. E ‘disponibile in 12% e il 5% di forza. Il punto di forza del 12% può causare irritazione sul viso. Ammonio lattato provoca disadhesion di corneociti.

Visualizzare le informazioni pieno di droga

Olio minerale (Kondremul, Zymenol)

olio minerale fornisce sollievo di irritazioni della pelle e favorisce la rimozione di cheratina in eccesso in condizioni di ipercheratosi. Si trova in una varietà di lozioni.

References

34. Braverman NE, D’Agostino MD, Maclean GE. Peroxisome biogenesis disorders: Biological, clinical and pathophysiological perspectives. Dev Disabil Res Rev . 2013 Jun. 17(3):187-96. [Medline] .

35. Aubourg P, Wanders R. Peroxisomal disorders. Handb Clin Neurol . 2013. 113:1593-609. [Medline] .

36. Jansen GA, Ferdinandusse S, Hogenhout EM, Verhoeven NM, Jakobs C, Wanders RJ. Phytanoyl-CoA hydroxylase deficiency. Enzymological and molecular basis of classical Refsum disease. Adv Exp Med Biol. 1999. 466:371-6. [Medline] .

37. Jansen GA, Ofman R, Ferdinandusse S, et al. Refsum disease is caused by mutations in the phytanoyl-CoA hydroxylase gene. Nat Genet . 1997 Oct. 17(2):190-3. [Medline] .

38. Singh I, Pahan K, Singh AK, Barbosa E. Refsum disease: a defect in the alpha-oxidation of phytanic acid in peroxisomes. J Lipid Res . 1993 Oct. 34(10):1755-64. [Medline] .

39. Schönfeld P, Reiser G. Brain Lipotoxicity of Phytanic Acid and Very Long-chain Fatty Acids. Harmful Cellular/Mitochondrial Activities in Refsum Disease and X-Linked Adrenoleukodystrophy. Aging Dis . 2016 Mar. 7 (2):136-49. [Medline] .

40. Wanders RJ, Komen J, Ferdinandusse S. Phytanic acid metabolism in health and disease. Biochim Biophys Acta . 2011 Sep. 1811(9):498-507. [Medline] .

41. Komen JC, Distelmaier F, Koopman WJ, Wanders RJ, Smeitink J, Willems PH. Phytanic acid impairs mitochondrial respiration through protonophoric action. Cell Mol Life Sci . 2007 Dec. 64(24):3271-81.[Medline] .

42. Foulon V, Asselberghs S, Geens W, Mannaerts GP, Casteels M, Van Veldhoven PP. Further studies on the substrate spectrum of phytanoyl-CoA hydroxylase: implications for Refsum disease?. J Lipid Res . 2003 Dec. 44(12):2349-55. [Medline] .

43. Horn MA, van den Brink DM, Wanders RJ, et al. Phenotype of adult Refsum disease due to a defect in peroxin 7. Neurology . 2007 Feb 27. 68(9):698-700. [Medline] .

44. Jansen GA, Waterham HR, Wanders RJ. Molecular basis of Refsum disease: sequence variations in phytanoyl-CoA hydroxylase (PHYH) and the PTS2 receptor (PEX7). Hum Mutat . 2004 Mar. 23(3):209-18.[Medline] .

45. Fiskerstrand T, Knappskog P, Majewski J, Wanders RJ, Boman H, Bindoff LA. A novel Refsum-like disorder that maps to chromosome 20. Neurology . 2009 Jan 6. 72(1):20-7. [Medline] .

46. Ferdinandusse S, Zomer AW, Komen JC, van den Brink CE, Thanos M, Hamers FP. Ataxia with loss of Purkinje cells in a mouse model for Refsum disease. Proc Natl Acad Sci USA . 2008 Nov 18. 105(46):17712-7. [Medline] .

47. Bader PI, Dougherty S, Cangany N, Raymond G, Jackson CE. Infantile refsum disease in four Amish sibs.Am J Med Genet . 2000 Jan 17. 90(2):110-4. [Medline] .

48. Choksi V, Hoeffner E, Karaarslan E, Yalcinkaya C, Cakirer S. Infantile refsum disease: case report. AJNR Am J Neuroradiol . 2003 Nov-Dec. 24(10):2082-4. [Medline] .

49. Bompaire F, Marcaud V, Trionnaire EL, Sedel F, Levade T. Refsum Disease Presenting with a Late-Onset Leukodystrophy. JIMD Rep . 2015. 19:7-10. [Medline] .

50. Koh JT, Jeong BC, Kim JH, et al. Changes underlying arrhythmia in the transgenic heart overexpressing Refsum disease gene-associated protein. Biochem Biophys Res Commun . 2004 Jan 2. 313(1):156-62.[Medline] .

51. Leys D, Petit H, Bonte-Adnet C, et al. Refsum’s disease revealed by cardiac disorders. Lancet . 1989 Mar 18. 1(8638):621. [Medline] .

52. Tran D, Greenhill W, Wilson S. Infantile refsum disease with enamel defects: a case report. Pediatr Dent .2011 May-Jun. 33(3):266-70. [Medline] .

53. Verny C, Prundean A, Nicolas G, et al. Refsum’s disease may mimic familial Guillain Barre syndrome.Neuromuscul Disord . 2006 Nov. 16(11):805-8. [Medline] .

54. Cakirer S, Savas MR. Infantile Refsum disease: serial evaluation with MRI. Pediatr Radiol . 2005 Feb. 35(2):212-5. [Medline] .

55. Gibberd FB, Feher MD, Sidey MC, Wierzbicki AS. Smell testing: an additional tool for identification of adult Refsum’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry . 2004 Sep. 75(9):1334-6. [Medline] .

56. Duranti G, Boenzi S, Rizzo C, et al. Urine acylcarnitine analysis by ESI-MS/MS: a new tool for the diagnosis of peroxisomal biogenesis disorders. Clin Chim Acta . 2008 Dec. 398(1-2):86-9. [Medline] .

57. Harari D, Gibberd FB, Dick JP, Sidey MC. Plasma exchange in the treatment of Refsum’s disease (heredopathia atactica polyneuritiformis). J Neurol Neurosurg Psychiatry . 1991 Jul. 54(7):614-7. [Medline] .

58. Sá MJ, Rocha JC, Almeida MF, Carmona C, Martins E, Miranda V, et al. Infantile Refsum Disease: Influence of Dietary Treatment on Plasma Phytanic Acid Levels. JIMD Rep . 2015 Aug 25. [Medline] .

59. Gutsche HU, Siegmund JB, Hoppmann I. Lipapheresis: an immunoglobulin-sparing treatment for Refsum’s disease. Acta Neurol Scand . 1996 Sep. 94(3):190-3. [Medline] .

60. Xu F, Ng VY, Kroetz DL, de Montellano PR. CYP4 isoform specificity in the omega-hydroxylation of phytanic acid, a potential route to elimination of the causative agent of Refsum’s disease. J Pharmacol Exp Ther . 2006 Aug. 318(2):835-9. [Medline] .

61. Raine CH, Kurukulasuriya MF, Bajaj Y, Strachan DR. Cochlear implantation in Refsum’s disease. Cochlear Implants Int . 2008 Jun. 9(2):97-102. [Medline] .

62. Rüether K, Baldwin E, Casteels M, Feher MD, Horn M, Kuranoff S, et al. Adult Refsum disease: a form of tapetoretinal dystrophy accessible to therapy. Surv Ophthalmol . 2010 Nov-Dec. 55(6):531-8. [Medline] .

63. Baldwin EJ, Harrington DJ, Sampson B, Feher MD, Wierzbicki AS. Safety of long-term restrictive diets for peroxisomal disorders: vitamin and trace element status of patients treated for Adult Refsum Disease. Int J Clin Pract . 2016 Mar. 70 (3):229-35. [Medline] .

64. Edson KZ, Rettie AE. CYP4 Enzymes as potential drug targets: focus on enzyme multiplicity, inducers and inhibitors, and therapeutic modulation of 20-hydroxyeicosatetraenoic acid (20-HETE) synthase and fatty acid ?-hydroxylase activities. Curr Top Med Chem . 2013. 13(12):1429-40. [Medline] .

65. Davies MG, Marks R, Dykes PJ, Reynolds D. Epidermal abnormalities in Refsum’s disease. Br J Dermatol .1977 Oct. 97(4):401-6. [Medline] .

66. Dykes PJ, Marks R, Davies MG, Reynolds DJ. Epidermal metabolism in heredopathia atactica polyneuritiformis (Refsum’s disease). J Invest Dermatol . 1978 Mar. 70(3):126-9. [Medline] .

	(3)SINDROME MURDOCH E MENGEL FACIOOCULOACOUSTICORENAL (3) DBS / FOAR SINDROME Ernia diaframmatica, onfalocele, ASSENTE corpo calloso, ipertelorismo, miopia, neurosensorialesordità, e proteinuria

	I rapporti fenotipo-Gene
	luogofenotipofenotipo numero MIMEredità (in corso)fenotipo chiave mappaturaGene / LocusGene / Locus numero MIM2q31.1La sindromeDonnai-Barrow222.448AR3LRP2600073

	Sinossi clinica

TESTO
Un simbolo di cancelletto (#) viene utilizzato con questa scheda è la sindrome Donnai-Barrow è causata da mutazioni omozigoti o eterozigoti composti nel gene LRP2 ( 600073 ) nel cromosoma 2q31.

Descrizione
La sindrome faciooculoacousticorenal (FOAR) è stato descritto come comprendente anomalie facciali, anomalie oculari, sordità neurosensoriale, e proteinuria. Le caratteristiche facciali comprendono la fronte prominente, naso corto, e ipertelorismo, e anomalie oculari comprendono la miopia, ipoplasia dell’iride, e / o distacco della retina ( Regenbogen e Coscas 1985 ). Donnai-Barrow sindrome (DBS) è stato descritto come un disordine distinta caratterizzata da ernia diaframmatica, onfalocele, assente corpo calloso, la miopia e la sordità neurosensoriale. Le caratteristiche distintive classici tra i 2 disordini erano presenza di proteinuria e l’assenza di ernia diaframmatica e corpo calloso anomalie in FOAR ( Donnai e Barrow 1993 ). Tuttavia, i primi rapporti hanno notato che le 2 malattie condiviso molte caratteristiche fenotipiche e possono essere identici (ad esempio,Devriendt et al., 1998 ). Sebbene non vi sia variabilità nella espressione di alcune caratteristiche (ad esempio, agenesia del corpo calloso e proteinuria), i disturbi sono ora considerato a rappresentare la stessa entità (Kantarci et al., 2007 ).

	Caratteristiche cliniche
	Murdoch e Mengel (1971) , Holmes e Schepens (1972) , e Ozer (1974) hanno riportato indipendentemente un fratello e una sorella con una sindrome di oculare e anomalie facciali, telecanto, sordità percettiva, displasia epifisaria delle teste femorali, e proteinuria. La miopia ed entrambi telecanto e vero ipertelorismo erano presenti. Fraser (1976) ha descritto un solo caso con proteinuria. Donnai e Barrow (1993) descritte 2 pazienti non imparentati, un maschio e una femmina, con una sindrome di ernia diaframmatica, onfalocele, ipertelorismo, agenesia del corpo calloso, grave sordità neurosensoriale e grave miopia. Un bambino aveva iris coloboma e distacco della retina. Monitoraggio delle successive gravidanze in entrambe le famiglie ha rivelato un ulteriore feto affetto a ciascuno di essi. In una nota aggiunta nel prova, Donnai e Barrow (1993) hanno indicato che un terzo bambino affetto, una femmina in una famiglia eventualmente collegate, era stato identificato. Gli autori suggerivano ereditarietà autosomica recessiva. Gripp et al. (1997) descrissero un infante di sesso maschile, la prole di genitori primi cugini da Arabia Saudita, che ha avuto ampia fontanella anteriore e la sutura metopica con bozze frontali, ipertelorismo, rime palpebrali, dell’iride bilaterale coloboma, onfalocele, e bilaterale assenza del diaframma con ernia degli organi interni causando ipoplasia polmonare e la morte. L’autopsia ha anche mostrato malrotazione intestinale. I risultati sono stati considerati coerenti con la sindrome descritta da Donnai e Barrow (1993) . Schowalter et al. (1997) riportarono di un 11-anno-vecchio ragazzo con la sindrome FOAR. Aveva iris coloboma, iris ipoplasia, ipoplasia maculare, la cataratta, miopia elevata, distacco della retina, moderata perdita dell’udito neurosensoriale, e proteinuria, senza aminoaciduria. I tratti del viso inclusi fronte prominente, sella nasale piatta, ipertelorismo, e fessure downslanting palpebrali. In contrasto con i pazienti precedentemente riportati, aveva normale intelletto e stava imparando il Braille. Devriendt et al. (1998) riportarono di un infante maschio con ipertelorismo, miopia grave, sordità neurosensoriale, ernia diaframmatica, e proteinuria. Altri servizi inclusi grande fontanella anteriore, sella nasale depresso, rime palpebrali, e ritardo nello sviluppo. La proteinuria era non selettivo e non ha incluso acidi glucosio o aminoacidi. Anche se il bambino non ha avuto agenesia del corpo calloso o onfalocele, gli autori hanno concluso che FOAR e la sindrome Donnai-Barrow sono la stessa entità. Devriendt et al. (1998) ipotizzato che i fratelli riportati da Ohlsson (1963) possono aver avuto la stessa sindrome. Avunduk et al. (2000) riportarono di un figlio maschio, nato da genitori consanguinei, che aveva onfalocele, agenesia del corpo calloso, iris destra coloboma, miopia elevata, anomalie retiniche, e sordità neurosensoriale. I tratti del viso inclusi fronte prominente, il naso lungo, fessure downslanting palpebrali, e ipertelorismo. Non c’è stata evidenza di difetti ernia diaframmatica o cardiaci. Gli autori hanno notato le somiglianze sorprendenti ai pazienti riportati da Donnai e Barrow (1993) . Il rapporto ha confermato ereditarietà autosomica recessiva. Chassaing et al. (2003) riportarono la sindrome Donnai-Barrow in 2 set di fratelli e sorelle e in un bambino non correlato, con funzioni, tra cui ernia diaframmatica, onfalocele, assente corpo calloso, ipertelorismo, la miopia e sordità neurosensoriale. Kantarci et al. (2007) ha riferito di follow-up di 1 bambina affetta riportata daChassaing et al. (2003) . All’età di 6 anni, è stata legalmente cieco con lieve ritardo dello sviluppo, ma stava imparando il Braille. Aveva una tubulopatia prossimale nonacidotic. Kantarci et al. (2007) riportarono di una grande consanguinee famiglia dagli Emirati Arabi Uniti, in cui 5 fratelli e sorelle avevano sindrome Donnai-Barrow. Il probando avevano peculiari caratteristiche craniche e morì di complicazioni di ernia diaframmatica congenita. Quattro fratelli e sorelle superstiti avevano caratteristiche cliniche variabili, tra cui eventration diaframmatica con ipoplasia polmonare, onfalocele, sordità neurosensoriale, agenesia del corpo calloso, ipertelorismo, miopia elevata, grande fontanella anteriore, e ritardo dello sviluppo. Un bambino aveva anche distrofia retinica, scoliosi, toracica e anomalie vertebrali, e di breve sterno. Imaging di 1 bambino ha mostrato numerose anomalie del cervello, tra cui turcica parzialmente vuoto sella, piccoli Pons, periventricolare eterotopia nodulare, piccoli nervi ottici e chiasma, colobomi oculari, e malformazioni della sinistra canale semicircolare orizzontale e vestibolo. I campioni di urina da individui affetti hanno mostrato proteinuria con fuoriuscita di proteinedi legame al retinolo (vedi RBP1, 180.260 ) e le proteinevitamina D vincolanti (vedi DBP, 139200 ).

	Eredità
	La sindrome Donnai-Barrow mostra di solito una modalità autosomica recessiva. Kantarci et al. (2008)riportarono di un bambino di 9 anni, con caratteristiche classiche della malattia a causa di una mutazione troncamento omozigote nel gene LRP2 risultante dalla paterna isodisomy uniparental per il cromosoma 2. La madre inalterato non ha effettuato la mutazione. Il ragazzo non ha avuto caratteristiche estese, suggerendo che paterna cromosoma 2 è improbabile che possa portare geni imprinted che influenzano la crescita e lo sviluppo.Kantarci et al. (2008) notarono le implicazioni per la consulenza genetica in questa famiglia.

	Mappatura
	Con analisi di linkage di diverse famiglie con sindrome di Donnai-Barrow, Kantarci et al. (2007) ha individuato una regione candidata a 18 Mb sul cromosoma 2q23.3-q31.1 (massimo 2 punti lod score di 4.31 e multipoint lod score di 6.24 tra D2S1767 e D2S142).

	Genetica molecolare
	In 4 fratelli e sorelle colpiti con la sindrome Donnai-Barrow dagli Emirati Arabi Uniti, Kantarci et al. (2007)identificarono una mutazione omozigote nel gene LRP2 ( 600073,0001 ). Kantarci et al. (2007) anche identificate mutazioni patogene nel gene LRP2 in individui affetti riportati da Donnai e Barrow (1993} ) ( 600073,0004 –600.073,0 mila sei ) e Chassaing et al. (2003) (vedi, ad esempio, 600073,0002 – 600073,0003 ). Kantarci et al. (2007) identificarono mutazioni nel gene LRP2 ( 600073,0007 ; 600073,0008 ) in un bambino belga riportata da Devriendt et al. (1998} ) ed aventi la sindrome faciooculoacousticorenal. I risultati hanno confermato che FOAR e la sindrome Donnai-Barrow sono la stessa entità.
	REFERENCES 1. Avunduk, AM, Aslan, Y., Kapicioglu, Z., Elmas, R. High myopia, hypertelorism, iris coloboma, exomphalos, absent corpus callosum, and sensorineural deafness: report of a case and further evidence for autosomal recessive inheritance. Acta Ophthal. Scand. 78: 221-222, 2000. [PubMed: 10794262 , related citations ] [ Full Text ]2. Chassaing, N., Lacombe, D., Carles, D., Calvas, P., Saura, R., Bieth, E. Donnai-Barrow syndrome: four additional patients. Am. J. Med. Genet. 121A: 258-262, 2003. [PubMed: 12923867 , related citations ] [ Full Text ]3. Devriendt, K., Standaert, L., Van Hole, C., Devlieger, H., Fryns, J.-P. Proteinuria in a patient with the diaphragmatic hernia-hypertelorism-myopia-deafness syndrome: further evidence that the facio-oculo-acoustico-renal syndrome represents the same entity. J. Med. Genet. 35: 70-71, 1998. [PubMed: 9475100 ,related citations ] [ Full Text ]4. Donnai, D., Barrow, M. Diaphragmatic hernia, exomphalos, absent corpus callosum, hypertelorism, myopia, and sensorineural deafness: a newly recognized autosomal recessive disorder? Am. J. Med.Genet. 47: 679-682, 1993. [PubMed: 8266995 , related citations ]5. Fraser, GR The Causes of Profound Deafness in Childhood. A Study of 3535 Individuals With Severe Auditory Handicaps Present at Birth or of Childhood Onset. Baltimore: Johns Hopkins Univ. Press (pub.) 1976.6. Gripp, KW, Donnai, D., Clericuzio, CL, McDonald-McGinn, DM, Guttenberg, M., Zackai, EHDiaphragmatic hernia-exomphalos-hypertelorism syndrome: a new case and further evidence of autosomal recessive inheritance. Am. J. Med. Genet. 68: 441-444, 1997. [PubMed: 9021018 , related citations ] [ Full Text ]7. Holmes, LB, Schepens, CL Syndrome of ocular and facial anomalies, telecanthus and deafness. J. Pediat.81: 552-555, 1972. [PubMed: 4626128 , related citations ]8. Kantarci, S., Al-Gazali, L., Hill, RS, Donnai, D., Black, GCM, Bieth, E., Chassaing, N., Lacombe, D., Devriendt, K., Teebi, A., Loscertales, M., Robson, C., Liu, T., MacLaughlin, DT, Noonan, KM, Russell, MK, Walsh, CA, Donahoe, PK, Pober, BR Mutations in LRP2, which encodes the multiligand receptor megalin, cause Donnai-Barrow and facio-oculo-acoustico-renal syndromes. Nature Genet. 39: 957-959, 2007.[PubMed: 17632512 , images , related citations ] [ Full Text ]9. Kantarci, S., Ragge, NK, Thomas, NS, Robinson, DO, Noonan, KM, Russell, MK, Donnai, D., Raymond, FL, Walsh, CA, Donahoe, PK, Pober, BR Donnai-Barrow syndrome (DBS/FOAR) in a child with a homozygous LRP2 mutation due to complete chromosome 2 paternal isodisomy. Am. J. Med. Genet.146A: 1842-1847, 2008. [PubMed: 18553518 , images , related citations ] [ Full Text ]10. Murdoch, JL, Mengel, MC An unusual eye-ear syndrome with renal abnormality. Birth Defects Orig.Art. Ser. VII(4): 136 only, 1971. 11. Ohlsson, L. Congenital renal disease, deafness and myopia in one family. Acta Med. Scand. 174: 77-84, 1963. [PubMed: 14042467 , related citations ] 12. Ozer, FL A possible ‘new’ syndrome with eye and renal abnormalities. Birth Defects Orig. Art. Ser.X(4): 168 only, 1974.13. Regenbogen, LS, Coscas, GJ Oculo-auditory Syndromes. New York: Masson Publ. , 1985. Pp. 104-105.14. Schowalter, DB, Pagon, RA, Kalina, RE, McDonald, R. Facio-oculo-acoustico-renal (FOAR) syndrome: case report and review. Am. J. Med. Genet. 69: 45-49, 1997. [PubMed: 9066882 , related citations ] [ Full Text ]