Disostosi
mandibolo (MFD1)-Sindrome di Treacher Collins-Franceschetti-displasia
zigoauromandibolare?
- Che cosa è la sindrome di Treacher Collins?
- Eponimo
- Quali sono i segni e sintomi della sindrome di Treacher Collins?
- Cause
- Quanto è diffusa la sindrome di Treacher Collins? e qual è la probabilità per un bimbo di manifestare i caratteri della sindrome?
- Quali problemi ci si deve aspettare ed affrontare per quanto riguarda le orecchie e l’udito ?
- Perché si hanno problemi respiratori?
- I problemi respiratori vanno trattati? come e quando?
- Quali geni sono legati alla sindrome di Treacher Collins?
- Diagnosi clinica
- Principali caratteristiche cliniche
- Test genetici molecolari
- Studi di laboratorio
- Studi di imaging
- La diagnosi differenziale
- Trattamento delle manifestazioni
- Modalità di eredità
- Cure Mediche
- Cura chirurgica
Che cosa è la sindrome di Treacher Collins
La sindrome Treacher Collins (TCS),(Fig .1) nota
anche come sindrome di Treacher Collins-Franceschetti o disostosi mandibolo (Rapini R.P. et al.,2007) è una rara autosomica dominante malattia congenita (TCOF1, in 5q32-33.1) con una penetranza del 90% e una espressività variabile.
Il 60% dei casi è associato ad una mutazione e un fattore di rischio importante è l’età paterna avanzata.
Quadro clinico tipico dovuto ad anomalie nello sviluppo dei primi due archi branchiali. bilaterali e simmetriche La Sindrome di Treacher Collins (TCS) è caratterizzata da micrognatia (una piccola mascella inferiore)o deformità cranio-facciali [in cui gli zigomi (ossa zigomatiche) e la mandibola sono iposviluppati (ipoplasia)] , bocca larga e sottile, anomalie dentarie. (James W.et al.2005).
Anomalie costanti del padiglione (anotia, ipoplasia. a coppa), associato alla presenza di fistole o appendici preauricolari, frequente atresia o di stenosi del condotto uditivo esterno.
Orecchio medio: circa il 40% -50% degli individui ha ipoacusia, attribuita comunemente a agenesia o ipoplasia della mastoide: frequenti anomalie della catena ossiculare (compresi anchilosi, ipoplasia o assenza [agenesia] dell’incudine.
Malformazione o anchilosi o assenza della staffa. mancanza della finestra ovale, malformazione e ipoplasia delle cavità dell’orecchio medio. Frequente compromissione dell’ apparato vestibolare (displasia del canale semicircolare laterale). mentre la coclea è normale. Ipoacusia di tipo trasmissivo o misto, raramente di tipo neurosensoriale. bilaterale nel 55% dei casi.
Rime palpebrali oblique in basso e lateralmente , sottosviluppati , parte delle palpebre inferiori cadenti lateralmente, coloboma (intaglio) della palpebra inferiore, assenza delle ciglia inferiori, e spostamento preauricolare dei capelli sulle guance. Altre anomalie meno comuni includono palatoschisi con o senza il labbro leporino e stenosi delle coane unilaterale o bilaterale o atresia. La sindrome di Treacher Collins si trova in circa una su 50.000 nascite (Conte C.et al.,2011) .
Eponimo
Prende il nome da Edward Treacher Collins (1862-1932), l’ inglese chirurgo e oftalmologo britannico, che ha descritto i suoi tratti essenziali nel 1900, il caso di due bimbi
con ipoplasia degli zigomi e della mandibola, con palpebre inferiori interrotte (coloboma della palpebra inferiore), “allungate” verso il basso e verso l’esterno, con un’inclinazione delle rime detta “antimongoloide” perché opposta a quella riscontrata in alcune popolazioni orientali. Anche le orecchie presentano solitamente delle anomalie e i padiglioni possono essere piccoli o
assenti. (Treacher Collins E.1900). Tuttavia, alcune caratteristiche di questa sindrome sono stati probabilmente descritti per prima da Thomson e Toynbee in 1846- 1847 e più
tardi da Berry (1889), a cui di solito è dato credito per la sua scoperta.
Nel 1949, l’oculista svizzero Adolph Franceschetti ed il genetista David Klein hanno descritto la stessa condizione, sindrome di Franceschetti-Zwahlen-Klein, sulle proprie osservazioni come disostosi mandibolo. La disostosi mandibolo termine è usato per descrivere le caratteristiche cliniche[Franceschetti A.et al.,1949] .
Quali sono i segni e sintomi della sindrome di Treacher Collins?
I segni ed i sintomi di questa malattia variano notevolmente, che vanno da quasi impercettibile a grave. La maggior parte delle persone colpite hanno ossa facciali sottosviluppati, in particolare gli zigomi, e una molto piccola mascella e mento (micrognazia). Alcune persone con questa condizione sono nati con un’apertura nel tetto della bocca chiamata palatoschisi.
Nei casi più gravi, il sottosviluppo delle ossa facciali possono limitare vie aeree di un bambino colpito, causando problemi respiratori potenzialmente mortali.
I pazienti (Fig .2) sono per lo più caratterizzati da queste anomalie:
• Ipoplasia delle ossa malari e zigomatiche (80%) osso mandibolare e zigomatico sottosviluppato.
Questo porta ad un piccolo e valido mascella.
Ipoplasia mandibolare può causare una malocclusione. [Katsanis SH, et al., 2004 ]
La Micrognazia può essere parte di altre sindromi genetiche, tra cui:
- Cri du Chat sindrome
- Sindrome Hallerman-Streiff
- Sindrome di Marfan
- Sindrome di Pierre Robin
- Progeria
- Sindrome di Russell-Silver
- Sindrome di Seckel
- Sindrome di Smith-Lemli-Opitz
- Sindrome di Treacher-Collins
- Trisomia 13
- Trisomia 18
- Sindrome XO ( sindrome di Turner )
- Anomalie dell’orecchio:
Le anomalie dell’orecchio esterno Orecchie a basso impianto sono costituite da Microtia (orecchio piccolo) ipoplasia dei padiglioni auricolari (77%) o addirittura orecchio mancante od altre differenze orecchio (ruotato).
Atresia Aural (nessun canale uditivo) è descritta stenosi simmetrica o atresia bilaterale dei canali uditivi esterni (36%) [Posnick, J. C.,1997 ]. Circa il 40% -50% degli individui ha ipoacusia attribuita comunemente a malformazione (compresi anchilosi, ipoplasia o assenza) di ossicini e ipoplasia delle cavità dell’orecchio medio. Malformazioni dell’orecchio interno sono raramente descritte. Come risultato di queste anomalie, la maggioranza degli individui con TCS ha perdita dell’udito . [Trainor, P. A.et al.2008 ]
Cause
Condizioni comuni che
possono causare orecchie insolitamente formate e con inserimento basso
includono:
- Sindrome di Down
- Sindrome
di Turner
Condizioni rare che possono
causare bassa set e le orecchie malformate comprendono:
Sindrome
di Beckwith-Wiedemann- Sindrome
di Potter
Sindrome
di Rubinstein-Taybi- Sindrome di
Smith-Lemli-Opitz
Sindrome
di Treacher Collins- Trisomia
13 - Trisomia
18
• La maggior parte dei pazienti hanno problemi agli
occhi, con una obliquità antimongoloide delle rime palpebrali, coloboma della
palpebra inferiore con assenza delle ciglia sul 1/3 inferiore,. La perdita
della vista può accadere ed è associata a strabismo , errori di rifrazione, e
anisometropia . [Posnick, J. C.,1997 ] [Trainor, P. A.et al.,2008 ]
Difetti oftalmologici
o La perdita della vista (37%)
o Ambliopia (33%)
o Errori di rifrazione (58%)
o Anisometropia (17%)
o Strabismo (37%)
·
Palatoschisi con o senza il labbro
leporino (28%) [Katsanis SH, et al., 2004 7 ]
·
Spostamento capelli preauricolare (26%), in cui la crescita dei
capelli estende davanti all’orecchio agli zigomi laterali
·
problemi alle vie
aeree, respirazione e del sonno possono verificarsi e che spesso sono il
risultato di una mandibola ipoplasica ( piccola mascella inferiore) e una
lingua di dimensione normale. [Katsanis SH, et al., 2004 ]
La presenza di un teschio di forma anomala non si distingue per
la sindrome di Treacher Collins, ma brachicefalia con restringimento
bitemporale Si osserva a volte. [Posnick, J. C.,1997 ]
Anomalie dentali sono visti nel 60% dei pazienti TCS. Queste
anomalie consistono in agenesia dei denti (33%), alterazioni dello smalto
(20%), e mal collocazione dei primi molari (13%). In alcuni casi, anomalie
dentali in combinazione con ipoplasia mandibolare determinano una
malocclusione. Questo può portare a problemi di assunzione di cibo e la
capacità di chiudere la bocca.
Alcune funzioni relative al TCS si vedono meno frequentemente: [Katsanis
SH, et al., 2004 ]
• Deformità nasale
• Alta arco palato
• Coloboma della palpebra superiore [Marszałek B.
et al.2002 ]
• Ipertelorismo oculare [Marszałek B. et al.2002 ]
• Atresia delle coane
• Macrostomia
• Spostamento capelli preauricolare
Deformità facciale è ancora associato al grande pubblico con
ritardo dello sviluppo, e minore intelligenza, ma l’intelligenza dei pazienti
con TCS è di solito normale. I problemi psicologici e sociali connessi con
deformità facciali possono influire sulla qualità della vita in un numero di
pazienti.
Quanto è diffusa la
sindrome di Treacher Collins?
e qual è
la probabilità per un bimbo di manifestare i caratteri della sindrome?
La frequenza di una condizione o di una patologia nella
popolazione è descritta in medicina, in termini numerici, dall’incidenza e
dalla prevalenza. Per semplificare potremmo dire che l’incidenza ci
dà un’idea di quanti nuovi casi ci sono nella popolazione in un anno o di
quanti nuovi casi ci dovremmo attendere in un anno nella popolazione. La
prevalenza si riferisce invece alla somma di tutti i casi che si stimano
esserci nella popolazione.
L’incidenza della sindrome di Treacher Collins è molto bassa rispetto
ad altre condizioni, tuttavia il suo valore oscilla tra 1:10000 nuovi nati per
anno e 1:70000 nuovi nati per anno. Come si “leggono” questi dati?
Possiamo dire che in una popolazione (in senso generale, se non specificato,
può essere mondiale, europea, italiana o statunitense) si stima (oppure si è
registrato) statisticamente che ogni 10000 nuovi nati (oppure ogni 70000 nuovi
nati), uno di loro presenterà il fenotipo (ossia gli aspetti clinici) della
sindrome di Treacher Collins. Perché i dati oscillano così tanto? Le
stime o i dati registrati possono variare così tanto per tanti motivi: 1)
perché è possibile ad esempio che una patologia sia più diffusa nella
popolazione italiana e meno in quella giapponese, 2) perché non è sempre
possibile un riscontro diagnostico definitivo, ciò vuol dire che una patologia
può non essere diagnosticata oppure diagnosticata male, oppure diagnosticata,
ma non confermata da studi successivi, 3) perché possono variare i criteri
diagnostici, 4) perché si fa confusione tra incidenza (nuovi casi in un anno) e
prevalenza (somma dei casi noti e presenti in una popolazione). Ad oggi
si stima che la prevalenza, nella popolazione generale, sia da 1 a 9 ogni
100000 individui; l’incidenza invece si assesta su 1 su 10000 nuovi nati per anno
(in questo caso il valore dell’incidenza è apparentemente più alto perché si
riferisce ad una popolazione selezionata e più piccola di quella generale e
cioè quella dei neonati).
Cosa molto
diversa è la stima della probabilità di una coppia con genotipo mutato in uno
dei due genitori di avere un figlio affetto. Queste stime sono di solito di
competenza del genetista che si avvale delle conoscenze scientifiche e dei dati
forniti dalla famiglia. L’incidenza e la prevalenza invece sono in sostanza
ascrivibili alla statistica.
La genetica ci
dice che la probabilità per una coppia, con genotipo mutato su un solo allele
in uno solo dei genitori, di trasmettere la mutazione al nascituro è del 50%.
Questa probabilità vale per ogni nuova gravidanza. È comunemente accettato
tuttavia, sulla base di dati statistici, che questa probabilità si riduce dopo
un primo figlio affetto. È sempre molto delicato e pericoloso fare questi
“calcoli”, per cui, seppure legittimo da parte dei genitori porsi tutte le
domande possibili, noi consigliamo di rivolgersi per queste valutazioni ad un
genetista esperto.
Quando la
mutazione viene ereditata, nonostante il fatto che la mutazione trasmessa sia
sempre la stessa, questa può dare luogo a gradi diversi della malattia: simile
al genitore, o ai fratelli con la stessa mutazione, ma anche più lieve o più
grave.
Stati Uniti
Prevalenza
della sindrome Treacher Collins è nel campo 1 per 25.000 a 1 su 50.000 nati
vivi. [ Gorlin R.J. et al., 2001,]
Internazionale
Prevalenza
della sindrome Treacher Collins è nel campo 1 per 25.000 a 1 su 50.000 nati
vivi. [Gorlin R.J. et al., 2001 ]
Razze
Sindrome
di Treacher Collins non ha predilezione di razza.
Sesso
Uomini
e donne sono ugualmente colpiti.
Età
Nella
stragrande maggioranza dei casi, la sindrome di Treacher Collins è chiaramente
diagnosticata alla nascita. A causa del tipico dismorfismi facciali nei casi
più gravi,la diagnosi può anche essere prenatale con l’ecografia. Nei casi
lievi, con minima espressione delle caratteristiche facciali, la sindrome può
essere diagnosticata alla nascita.
QUALI PROBLEMI CI SI DEVE ASPETTARE ED AFFRONTARE?
Sono molti gli
aspetti descritti in letteratura, tuttavia non necessariamente un bimbo debba
manifestarli tutti. Più comunemente le difficoltà sono a carico della
respirazione, delle orecchie, degli occhi e delle mani.
Che tipo di problemi
dobbiamo aspettarci per quanto riguarda le orecchie e l’udito?
Molti presentano anomalie dell’orecchio esterno (dalla
semplice anomalia dell’elice all’anotia, dalla microtia all’atresia del
condotto uditivo esterno) e medio (malformazione della catena ossiculare, cassa
timpanica ridotta); oltre al problema estetico, tale caratteristica determina
nella maggior parte dei pazienti una ipoacusia di tipo trasmissivo (40-60 dBHL)
bilaterale e sostanzialmente simmetrica. È solitamente risparmiato l’orecchio
interno e ciò evita ai piccoli pazienti il danno uditivo neurosensoriale,
tuttavia è possibile che si associno anomalie della coclea e del labirinto.
È
pertanto fondamentale una valutazione audiologica precoce (con ABR, TC
dell’orecchio) con un’adeguata protesizzazione entro l’anno di vita per
garantire il più possibile un corretto sviluppo del linguaggio. L’intelligenza
di questi bimbi è normale, per cui un corretto approccio audiologico
permette loro un buon rendimento scolastico.
La
perdita dell’udito
La
perdita dell’udito nella sindrome di Treacher Collins è causata da strutture
deformate in l’orecchio esterno e medio. La perdita dell’udito è generalmente
bilaterale con una perdita conduttiva di circa 50-70 dB. Anche nei casi con
atri normali e aperti canali uditivi esterni, la catena degli ossicini è spesso
errato. [Argenta L C.; Iacobucci J J. 1989 ]
I
tentativi di ricostruire chirurgicamente il canale uditivo esterno e migliorare
l’udito nei bambini con TCS non hanno dato risultati positivi. [Marres H.A.et
al.,1995 ] riabilitazione uditiva con ausili osso-ancorata acustici(Bahas) o
un aiuto di conduzione ossea convenzionale ha dimostrato preferibile
ricostruzione chirurgica. [Marres, HA 2002 ]
Per
i pazienti con sindrome di Treacher Collins, Bahas offrono diversi vantaggi:
• Già
favoreggiamento è della massima importanza per questo gruppo di pazienti, il
BAHA facilita lo sviluppo del linguaggio normale. [ Verhagen, C.V.M.et al 2008
]
• Audiometria
tonale (PTA) miglioramenti di soglia dello spettro vocale di> 40dB sono
stati riportati utilizzando il BAHA utenti pediatrici affetti da anomalie
cranio-facciali. [Nicholson N.et al.,2011 ]
• Rispetto
ad un aiuto di conduzione ossea convenzionale, BAHA fornisce risultati migliori
sia audiologically ed esteticamente [Granström G. Tjellström A., 1997 ]
• Rispetto
alla ricostruzione chirurgica, BAHA fornisce risultati più affidabili e
risultati audiologici superiori. [Marres H.A.et al.,1995 ]
• Miglioramento
spontaneo della qualità, in campo, e l’intensità della voce del paziente
possono essere osservati dopo BAHA favoreggiamento. [Thomas J 1996 ]
BAHA
supera una perdita uditiva risultante dalle malformazioni auricolari visti
nella sindrome di Treacher Collins. Grandi miglioramenti nello sviluppo del
linguaggio sono stati riportati dopo raccordi Baha. [Verhagen, C.V.M.et al 2008
] [. [Nicholson N.et al.,2011 ]
Per
i pazienti con sindrome di Treacher Collins, una corretta gestione dei sintomi
e dei bisogni dei risultati della speranza di vita che approssima quella della
popolazione generale.
PERCHÉ SI HANNO PROBLEMI RESPIRATORI?
I
bambini che manifestano la sindrome hanno solitamente una mandibola poco
sviluppata. Questa condizione può posizionare la base della lingua, più a
ridosso del lume orofaringeo, riducendo lo spazio delle vie aeree superiori.
Anche le ossa nasali possono presentare alterazioni che rendono difficoltosa la
respirazione. Inoltre tali condizioni possono predisporre ad infezioni,
congestione ed edema delle mucose, con ulteriore aggravio della pervietà delle
vie respiratorie.
I
PROBLEMI RESPIRATORI VANNO TRATTATI? COME E QUANDO?
È necessaria una valutazione specialistica più precoce
possibile. È importante soprattutto accertarsi tramite una polisonnografia che
il bimbo non vada incontro ad apnee durante il sonno. Queste apnee possono
ridurre l’apporto di ossigeno durante il
sonno con conseguente danno ipossico generalizzato, ma
soprattutto sul sistema nervoso centrale che può svilupparsi non correttamente
in condizioni di carenza di ossigeno. Alcuni bambini possono richiedere una
tracheostomia in epoca precoce, oppure presentano una palatoschisi che richiede
una correzione chirurgica. Può essere necessaria anche una riabilitazione
logopedica. I bimbi con difficoltà respiratorie possono presentare una
alimentazione non adeguata, proprio perché è difficile masticare, così come la
deglutizione può essere difficoltosa. Questa possibilità richiede un
monitoraggio costante da parte del pediatra. Sono noti casi in cui si è reso
necessario un tubo gastrico per un’alimentazione adeguata. Tutti questi fattori
influiscono sullo sviluppo del miocardio.
Quali geni sono legati
alla sindrome di Treacher Collins?
Le mutazioni nei TCOF1, POLR1C o POLR1D geni
possono causare la sindrome di Treacher Collins. TCOF1 mutazioni
del gene sono la causa più comune della malattia, che rappresentano l’81 al 93%
di tutti i casi. POLR1C e POLR1D gene
mutazioni causano un ulteriore 2% dei casi . In individui senza una
mutazione identificata in uno di questi geni, la causa genetica della
condizione è sconosciuta. Le proteine prodotte dal TCOF1,
POLR1C e POLR1D geni tutti sembrano giocare un ruolo
importante nello sviluppo iniziale delle ossa e altri tessuti del
viso. Queste proteine sono coinvolte nella produzione di RNA
ribosomiale (rRNA), che aiuta assemblare blocchi proteina (amminoacidi) in
nuove proteine, che sono essenziali per il funzionamento normale e la
sopravvivenza delle cellule. Le mutazioni nel TCOF1, POLR1C o POLR1D geni
riducono la produzione di rRNA. Una diminuzione della quantità di rRNA può
innescare l’autodistruzione (apoptosi) di alcune cellule coinvolte nello
sviluppo delle ossa e dei tessuti del viso. La morte delle cellule
anormali potrebbe portare a problemi specifici con lo sviluppo del viso si
trovano nella sindrome di Treacher Collins. Tuttavia, non è chiaro perché
gli effetti di una riduzione rRNA sono limitati a sviluppo facciale.
Mutazione genetica
TCOF1 è l’unico gene attualmente noto per essere associato con
TCS, una mutazione in questo gene si è trovato nel 90-95% dei soggetti con TCS(Katsanis SH, et al., 2004 ;Dixon, J.et al.,1968)
Tuttavia, in
alcuni individui con sintomi tipici di STC, non sono stati trovati mutazioni del
TCOF1 (Altug T.et al.,2004 ). Ricerche sul DNA ha
portato all’individuazione del tipo di mutazioni trovate in TCOF1 . La
maggior parte delle mutazioni sono piccoli delezioni o inserzioni , anche se il sito di splicing e missenso mutazioni anche sono stati identificati(Katsanis SH, et al., 2004 ;
Dixon, J.et al., 2007 ; Masotti C.et
al.,2009; Sakai, D., Trainor P.A., 2009
). L’ analisi delle mutazione ha svelato più di 100 mutazioni che causano
malattie a TCOF1 , che sono per lo più mutazioni di specifiche
famiglie. L’unica mutazione ricorrente in circa il 17% dei casi (Splendore A.et al.,2005) è POLR1C che con
le mutazioni del gene POLR1D causano un ulteriore 2 per cento dei casi . In
quegli individui in cui non si è identificata una mutazione in uno di questi
geni, la causa genetica è sconosciuta. Quando la
sindrome di Treacher Collins è causata da mutazioni nel gene POLR1C, si ha un
modello autosomico recessivo.
La sindrome di Treacher Collins è ereditata come pattern autosomico dominante (FIG.3)
-
- Dixon(1996)
ha esaminato le caratteristiche cliniche e molecolari della sindrome di
Treacher Collins. Un totale di 20 mutazioni nel TCOF1 gene
erano stati identificati, di cui 2 erano mutazioni nonsense, 5 sono stati
inserimenti, 11 erano delezioni, e 2 erano splicing mutazioni. Tutte
le mutazioni osservate provocato introduzione di codoni di terminazione
prematura nel telaio di lettura, suggerendo nell’aploinsufficenza il
meccanismo molecolare della malattia(Lines MA,et al.,2012 12). La
situazione in cui un individuo che è eterozigote per una determinata
mutazione genica o emizigote in un particolare locus, spesso a causa di
una cancellazione del corrispondente allele, è clinicamente colpiti
perché una sola copia del gene normale non è in grado di fornire la
produzione di proteine sufficiente per assicurare la
funzione normale. - Edwards
et al.,1997, hanno riportato 25 mutazioni precedentemente non descritta
in tutta la TCOF1 gene nei pazienti con sindrome di
Treacher Collins. [13]Ciò
ha portato il totale riportato mutazioni a 35, che rappresentavano un
tasso di rilevamento del 60%. Tutti tranne una delle mutazioni
comportato l’introduzione di un codone di terminazione prematura nella
proteina prevista. Lo spettro mutazionale ha sostenuto l’ipotesi che la
sindrome di Treacher Collins risultati da aploinsufficenza . - Horiuchi
et al.,2004,hanno identificato una mutazione de novo tronca in esone 17
dellaTCOF1 gene in una bambina di 5 anni, con reperti
classici della sindrome di Treacher Collins e craniosinostosi, atresia
delle coane, e rigurgito esofageo.[14] - Lowry
et al.,1985,hanno descritto una forma di disostosi mandibolare che
assomiglia caratteristiche della sindrome di Treacher Collins ma
visualizza una eredità autosomica recessiva. Questa condizione è considerata
un disostosi mandibolare di Treacher Collins di tipo autosomica recessiva
(OMIM 248390).Inoltre, Richieri-Costa et al.,1993 e Splendore et al., 2000
hanno riportato fratelli con sindrome simili di Treacher Collins nati da
genitori senza la condizione. Allo stesso modo, come in qualsiasi
condizione genetica che mostra trasmissione autosomica dominante nella
maggior parte dei casi, un pattern simile autosomica recessiva potrebbe
rappresentare, infatti, un mosaicismo gonadico in alcuni casi.
- Dixon(1996)
Funzione del gene TCOF1
TCOF1 codifica per una proteina
nucleolare, relativamente semplice, chiamata melassa (Dixon J. E.et
al.,1996). Le mutazioni in TCOF1 porta
unaInsufficiencenza aploide della
proteina melassa (Isaac C.et
al.,2000);L’insufficiencenza aploide si
verifica quando un organismo diploide ha solo una copia funzionante di un gene,
perché l’altra copia è inattivato da una mutazione. In tal modo, l’altro
gene funzionale non produce abbastanza di un gene prodotto per avere la funzione
prevista, causando uno stato di malattia anormale.L’insufficiencenza
aploide della proteina melassa porta ad un
impoverimento della cresta neurale cellule precursore, che porta ad una riduzione della migrazione
del numero delle cellule della cresta addette al primo e secondo arco faringeo. Queste
cellule della cresta svolgono un ruolo importante nello sviluppo della regolamentazione
nella formazione cranio-facciale (Gorlin RJ.2001 ;Dixon J.et al.,2007 ) Così la riduzione di
espressione dei risultati melassa porta a difetti cranio-facciali e ritardo
della crescita.
Genetica molecolare
Information in the
Molecular Genetics and OMIM tables may differ from that elsewhere in the
GeneReview: tables may contain more recent information. —
ED.
Table A. Treacher
Collins Syndrome: Genes and Databases
|
Gene |
Chromosomal |
Protein |
Locus |
HGMD |
|
TCOF1 |
||||
Data are compiled
from the following standard references: gene symbol from HGNC
; chromosomal locus, locus name, critical region, complementation group from OMIM
; protein name from UniProt
. For a description of databases (Locus Specific, HGMD) to which links are
provided, click here
.
Tabella B. OMIM iscrizioni
per la sindrome di Collins Treacher ( Visualizza tutto in
OMIM
)
|
Treacher COLLINS SINDROME 1; TCS1 |
|
|
Treacher COLLINS SINDROME 3; TCS3 |
|
|
|
|
|
Polimerasi I, RNA, SUBUNITA C; POLR1C |
|
|
Polimerasi I, RNA, SUBUNITA D; POLR1D |
|
|
Treacher COLLINS SINDROME 2; TCS2 |
Approfondimento TCOF1
Gene struttura.TCOF1
comprende 27 esoni codificanti, tre dei quali sono splicing alternativo
in-frame (6A, 16A, e 19), e un esone aggiuntivo contenente il 3’UTR [ So et al 2004 ]. La trascrizione più lungo ( NM_001135243.1 )
contiene un open reading frame di 4467 nucleotidi a partire dal primo esone. La griglia di lettura
aperta è preceduta da un 5-bp 93 ‘regione non tradotta (UTR) e seguito da un
507-bp 3’ UTR [ Dixon et al 1997a ]. Per un riepilogo
dettagliato delle informazioni di geni e proteine, vedere tabella A , Gene
Symbol.
Sono state identificate le varianti
alleliche benigni. Un certo numero di polimorfismi apparentemente non
patogeni (≥18) e varianti rare (≥17) [ Splendore et al 2000 , Ellis et al 2002 , Splendore et al 2002 , Dixon et al 2004 , Su et al 2007 ]. Vedere TCOF1 Mutation Database [ Splendore et al 2005 ].
Varianti alleliche
patogeni. Centinaia di mutazioni patogenetiche in TCOF1 sono stati
documentati in soggetti con sindrome di Treacher Collins (TCS) con nuove
mutazioni identificate nel corso di una quota significativa di famiglie [ Gladwin et al 1996 , Collins Treacher
Sindrome Collaborative Group 1996 , Edwards et al 1997 , Wise et al 1997 , Splendore et al 2000 , Ellis et al 2002 , Splendore et al 2002 , Dixon et al 2004 , Horiuchi et al 2005 , Trainor et al 2009 , Bowman et al 2012 ]. La maggior parte delle mutazioni trovate finora
sono frameshift mutazioni che portano ad una risoluzione anticipata del
trascrizione causato da un inserimento o la cancellazione. Mutazioni coprono
l’intero gene.
Di varianti sequenziamento TCOF1,
il 57% sono piccole delezioni o inserzioni, il 16% sono mutazioni di splicing
del sito, il 23% le mutazioni nonsense, e le mutazioni missense 4% [ Bowman et al 2012 ]. Grandi delezioni di uno o
più esoni sono stati individuati anche fino al 5% dei pazienti TCS [ Beygo et al 2012 , Bowman et al 2012 ]. In un caso, una mutazione
anche in TCOF1 portato ad missplicing di un esone costitutiva [ Macaya et al 2009 ].
Tuttavia, il numero di sostituzioni nucleotidiche può essere sottostimato a
causa della metodologia di rilevare le mutazioni note.
Sebbene diverse mutazioni sono verificati più di una
volta, una sola mutazione in TCOF1, c.4369_4373delAAGAA, è stato
identificato come comunemente ricorrenti.
Questa mutazione è presente nel 16% degli individui con una mutazione
identificabile.
Tabella 2. TCOF1 Varianti Alleliche patogene
discusse in questo GeneReview
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DNA |
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Nota sulla classificazione variante: Varianti riportati nella tabella sono stati
forniti dagli autori personale GeneReviews non sono verificate in modo
indipendente la classificazione delle varianti..
Nota sulla nomenclatura: GeneReviews
segue le convenzioni di denominazione standard del Genome Variation Society
Umano ( www .hgvs.org ).
Vedere di riferimento rapido per una spiegazione
di nomenclatura.
1. designazione Variante
che non è conforme alle convenzioni di denominazione corrente
Prodotto
del gene normale. La proteina melassa 144-kd comprende 1.488 aminoacidi. Treacle è un-bassa
complessità, tre Dominio nucleolar avere N unico e C termini che è
strutturalmente legata alla fosfoproteina nucleolare Nopp140 [ Isaac et al 2000 ]. Una
centrale motivo dieci repeat contiene proteina chinasi C e caseina chinasi 2
siti di fosforilazione [ Dixon et al 1997b , Winokur & Shiang
1998
].
La proteina ha almeno due segnali di localizzazione nucleare funzionali e un
segnale di localizzazione nucleolare nel C terminus. Sia
Nopp140 e melassa contengono motivi LIS1, che porta alla speculazione di
coinvolgimento nella dinamica dei microtubuli [ Emes & Ponting
2001
]. Treacle interagisce con il
piccolo ribonucleoproteina hNop56p nucleolare, suggerendo che è coinvolto nella
biogenesi ribosomiale [ Hayano et al 2003 ]. Treacle si occupa di rDNA
trascrizione, nucleologenesis, o il traffico di proteine o di
subunità ribosomali tra il nucleolo e nel citoplasma [ Winokur & Shiang
1998
, Dauwerse et al 2011 ]; e
la migrazione delle cellule crest forse neurale [ Sakai e Trainor 2009 ].
Prodotto del gene
anormale. Mutazioni in TCOF1 portare a haploinsufficiency della
proteina melassa [ Isaac et al 2000 ]. Poiché la maggior parte delle mutazioni
comporta l’introduzione di un codone di terminazione prematura, è probabile che
trascritti di RNA del gene anomalo vengono persi a causa di nonsense-mediata
RNA degradazione con conseguente perdita di proteine dal gene
anormale e haploinsufficiency in tessuti l’individuo interessato. Mutazioni missense che
permettono la produzione di una proteina anomala può interrompere i segnali di
localizzazione nucleare sia la N- o C-terminale e sulla capacità della proteina
di trasporto nel nucleo durante la prima e la seconda lo sviluppo arco
branchiale, causando cellule della cresta neurale cefalica di sottoporsi
apoptosi durante l’embriogenesi [ Marsh et al 1998 , Jones ed altri 1999 , Dixon et al 2000 , Isaac et al 2000 ].
POLR1C
Gene struttura.
POLR1C comprende nove esoni codificanti, con due isoforme. La
trascrizione più lungo contiene un open reading frame di 1.355 nucleotidi con
un 88-bp 5 ‘UTR e 226-bp 3’ UTR. Per un riepilogo
dettagliato delle informazioni di geni e proteine, vedere tabella A , Gene
Symbol.
Varianti alleliche
patogeni. Sei composti mutazioni eterozigoti POLR1C sono stati
identificati in tre individui affetti senza mutazione TCOF1 [ Dauwerse et al 2011 ]. Mutazioni inclusi nonsense,
missense, e sito di splice mutazioni, duplicazioni, inserzioni e delezioni [ Dauwerse et al 2011 ].
Prodotto del gene normale. La
polimerasi RNA 1 polipeptidi D e C sono 16 kd (133 aminoacidi) e 39 kd (346
aminoacidi), rispettivamente. Queste subunità sono
presenti in RNA polimerasi I e RNA polimerasi III, ed entrambi sono coinvolti
nel RNA ribosomiale trascrizione [ Dauwerse et al 2011 ].
Prodotto del gene
anormale. Mutazioni eterozigoti composti in POLR1C portano ad
esaurimento funzionale POLR1C [ Dauwerse et al 2011 ].
POLR1D
Gene struttura.POLR1D
comprende tre esoni, con due isoforme. La trascrizione più lungo contiene un open
reading frame di 1.945 nucleotidi con 118-bp 5 ‘UTR e un 1.458-bp 3’ UTR. Per un riepilogo
dettagliato delle informazioni di geni e proteine, vedere tabella A , Gene
Symbol.
Varianti alleliche
patogeni. In persone senza una mutazione TCOF1, 20 mutazioni
eterozigoti POLR1D sono state identificate [ Dauwerse et al 2011 ]. Le mutazioni trovate
comprendono nonsense, missense, e sito di splice mutazioni, duplicazioni,
inserzioni e delezioni [ Dauwerse et al 2011 ].
Prodotto del gene normale. La
polimerasi RNA 1 polipeptidi D e C sono 16 kd (133 aminoacidi) e 39 kd (346
aminoacidi), rispettivamente. Queste subunità sono
presenti in RNA polimerasi I e RNA polimerasi III, ed entrambi sono coinvolti
nel RNA ribosomiale trascrizione [ Dauwerse et al 2011 ].
Prodotto del gene
anormale. Mutazioni in POLR1D anche portare a haploinsufficiency di
RNA polimerasi 1 polipeptide D [ Dauwerse et al 2011 ].
Correlazioni Genotipo-fenotipo
Il fenotipo non può essere previsto dal genotipo [ Edwards et
al 1997 , Splendore et al 2000 , Teber et al 2004 , Schlump et al 2012 ].
I dati presentati da Teber et al [2004] suggeriscono prove
preliminari che ipoacusia è significativamente meno comune in individui con
mutazioni nel 3 ‘ORF di TCOF1. I confronti di variazione fenotipica in quattro
persone con la stessa mutazione ( c.790_791delAG , p.Ser264GlnfsTer7) indicano
che espressività variabile in individui con mutazioni TCOF1 è probabilmente modificata
da una combinazione di fattori genetici, ambientali e stocastici [Schlump
2012].
Penetranza
Penetranza di mutazioni associate con TCS è alta, ma sono stati
riportati casi di non-penetranza.
• Ridotta penetranza (cioè, l’assenza di segni clinici
o radiografici di TCS in individui con una mutazione TCOF1 patogena), sospetti
negli studi di mappatura, è stata confermata da Marres et al [1995] , che ha
rilevato sulla base dei dai risultati clinici e linkage analisi prima
convincere caso di un individuo che è stato determinato ad avere la mutazione
del gene, ma non hanno espresso il fenotipo.
• Katsanis et al [2003] ha individuato il ricorrente
TCOF1 c.4369_4373delAAGAA mutazione in una madre colpita e figlio; test
prenatale confermato la mutazione in una gravidanza successiva, che ha portato
alla nascita di un bambino che alla nascita non aveva le caratteristiche
cliniche di STC presenti nella madre o mezzo-fratello, tra cui gli occhi verso
il basso-inclinato con basso palpebra coloboma, mandibolare ipoplasia, e
microtia. Ora è evidente che, anche se penetranza incompleta è raro, sia
espressività variabile e penetranza ridotta devono essere considerati, in
particolare nel contesto prenatale.
• Penetranza incompleta in genitori di un bambino
affetto da allora è stata riportata da Dixon et al [2004] per TCOF1 mutazioni
c.2490delA (esone 15) e c.2853dupT (esone 16).
• In quattro famiglie con mutazioni POLR1D nel
probando, la mutazione era non-penetrante di un altro membro della famiglia [
Dauwerse et al 2011 ].
Anticipazione
Una maggiore gravità apparente nelle generazioni successive è
attribuito a bias di accertamento: Splendore et al [2002] ha osservato che
probandi avevano più probabilità di avere malformazioni dell’orecchio rispetto
ai loro genitori e hanno concluso che le anomalie dell’orecchio sembrava essere
un fattore importante nella ricerca di valutazione medica.
Diagnosi
Diagnosi clinica
La diagnosi di sindrome di
Treacher Collins (TCS) si basa sui risultati clinici e radiografici.
Segni particolari clinici [ Hertle et al 1993 , Posnick e Ruiz 2000 , Marszalek et al 2002 , Teber et al 2004 , Trainor et al 2009 ]
·
Fotografie di individui con TCS che hanno una mutazione TCOF1
identificato; vedi Figura 4 . Per altre foto e ulteriori dettagli sulle
persone in figura 1 ,
vedi figura 2 .
·
Tre
di otto persone con una diagnosi clinica inequivocabile di TCS, senza una
mutazione TCOF1 rilevato; vedi figura 3 .
·
Variazione intrafamiliare di caratteristiche TCS; vedi Figura 4
|
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Figura 2. Gli individui con TCS e TCOF1 rilevato mutazioni (ak).Photographs are arranged according to the location of Reprinted by permission from Nature Publishing |
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Figura
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Figura 4. Variazione intrafamiliare a. Pedigree della |
Esame Fisico
La diagnosi di disostosi mandibolare (Treacher sindrome di
Collins) è facilmente determinata quando si verifica una espressività piena
della sindrome. Tuttavia, i problemi diagnostici possono essere incontrati
solo quando è presente una espressione minima di caratteristiche facciali.
Dismorfologia e sintomi sono i seguenti: [1]
Principali
caratteristiche cliniche
·
Ipoplasia delle ossa
zigomatiche e mandibola [ Posnick 1997 ]:
o
ipoplasia della faccia media (89%) con un profilo convesso a simmetria
bilaterale del viso, naso prominente e caratteristica inclinazione verso il
basso delle occhi, ipoplasia secondarie laterali delle orbite
o Micrognazia e retrognazia
(78%), con effetti variabili sulle articolazioni temporo e muscoli della
mascella
·
Anomalie dell’orecchio esterno (77%) tra cui
orecchie assenti, piccole, e malformate (microtia) od orecchie ruotate
·
Anomalie palpebra
inferiore, tra cui i seguenti:
o Coloboma (intaglio) (69%)
o
Ciglia sparse, in parte assenti, o del tutto assente (53%)
·
Storia
familiare coerente con ereditarietà autosomica dominante (40%)
Caratteristiche cliniche
minori
·
Anomalie dell’orecchio esterno compreso atresia o stenosi dei canali
uditivi esterni (36%)
·
Ipoacusia
trasmissiva (40% -50%) più comunemente attribuito a anchilosi, ipoplasia, o
assenza degli ossicini e ipoplasia delle cavità dell’orecchio medio. Strutture
dell’orecchio interno tendono ad essere normale.
·
Difetti
oftalmologici
o La perdita della vista (37%)
o Ambliopia (33%)
o Errori di rifrazione (58%)
o Anisometropia (17%)
o Strabismo (37%)
·
Palatoschisi
con o senza il labbro leporino (28%)
·
Spostamento capelli preauricolare
(26%), in cui la crescita dei capelli estende davanti all’orecchio agli zigomi
laterali
·
Anomalie delle vie
aeree, tra cui i seguenti:
o Tracheostomia
o
Stenosi delle coane unilaterale o bilaterale o atresia
·
Motore
ritardato o lo sviluppo del linguaggio
·
Storia
familiare coerente con ereditarietà autosomica recessiva (1%)
- Faccia.
- Il
volto di un individuo con la sindrome di Treacher Collins è
caratteristica. Anomalie sono di solito presenti bilateralmente e
simmetricamente. - Il
naso ha una dimensione normale; tuttavia, sembra grande a causa
dell’ipoplasia dei cerchi sovraorbitarie e dell’ipoplasia degli zigomi. - Le
rime palpebrali sono inclinata verso il basso, gli zigomi sono depressi,
i padiglioni auricolari malformati con varia ed ampia gravità, e il mento
si ritira con un grande, la bocca è girata in basso.
- Il
- Cranio
- Su
radiografie, le ossa malare zigomatica, il processo dell’ osso frontale, i
piatti pterigoidei laterali, i seni paranasali ed i condili mandibolari
sono ipoplasico. - Le
mastoidi non sono pneumatizzate. - I
margini laterali delle orbite potrebbero essere difettosi, e le orbite
sono iperteloriche. - La
base cranica ha una cifosi progressiva. - I
calvaria sono essenzialmente normali.
- Su
- Occhi
-
- Le
rime palpebrali sono brevi e pendono lateralmente verso il basso. - Nel
terzo esterno della palpebra inferiore è presente un coloboma e le ciglia
(cioè, ciglia) può essere carente medialmente dalla palpebra inferiore,
come si vede nell’immagine - qui
sotto. proiezione antero-posteriore di 2 mesi ragazzo con Treacher
sindrome di Collins.
- Le
- Difetti oftalmologici
- La perdita della vista (37%)
- Ambliopia (33%)
- Errori di rifrazione (58%)
- Anisometropia (17%)
- Strabismo (37%)
- Orecchie
|
|
·
Anomalie dell’orecchio esterno
compreso l’anotia o la microtia,i atresia o
stenosi dei canali uditivi esterni (36%). I
padiglioni auricolari sono spesso malformati, posizionati in avanti o fuori luogo verso l’angolo della
mandibola, come si vede nell’immagine qui sotto. Vista laterale di un bambino
di 2 mesi con sindrome di Treacher Collins.
·
Anomalie dell’orecchio medio edIpoacusia trasmissiva (40% -50%) più comunemente
attribuito a anchilosi, ipoplasia, anomalie della catena degli ossicini o agenesia
del martello e incudine, staffa monopodiale, anchilosi della staffa nella
finestra ovale o l’assenza dell’orecchio medio e degli spazi timpanica delle
cavità dell’orecchio medio che esitano in una sordità di conduzione.. Le strutture
dell’orecchio interno tendono ad essere normale.,
- Naso:
Il naso sembra grande a causa della mancanza di sviluppo malare e arcate
sopracciliari ipoplasia. - Bocca
e gola
- Un palatoschisi si
trova in un terzo dei pazienti con sindrome di Treacher Collins, e
congenita incompetenza palatofaringea (scorcio, immobile, o palato molle
assente; in un ulteriore terzo dei pazienti si trova palatoschisi della
sottomucosa. - Le
ghiandole parotidi sono mancanti o ipoplasiche. - l’ipoplasia
faringea è un riscontro costante. - Radiograficamente,
l’angolo mandibolare è più ottusa del normale e il ramo è carente. I
processi coronoidei e condiloidei sono piatti o aplastici.
- Stato
mentale
- L’intelligenza
è di solito normale. - Il
ritardo dello sviluppo può essere secondaria a una perdita di udito non
diagnosticata.
- Sintomi
disfunzionali
- Ipoplasia
e una lingua retroposizionata - Difficoltà
alla deglutizione e di alimentazione (causata dal sottosviluppo
muscoloscheletrico e palatoschisi) - Ipoacusia
trasmissiva (causata da malformazioni del canale uditivo esterno e degli ossicini
dell’orecchio medio) - Visione
alterata (causato da un sottosviluppo dell’orbita laterale e dei muscoli
estrinseci)
Test
Genetici Molecolari
Geni. I tre geni in cui mutazioni
sono noti per causare TCS sono TCOF1, POLR1C, e POLR1D (vedi tabella 1 ).
Prove per ulteriori
locus eterogeneità. Alcuni individui con tipici segni clinici di TCS non
hanno mutazioni in TCOF1, POLR1C, o POLR1D.
Tabella
1. Sintesi della ricerca di genetica molecolare Utilizzato nella Sindrome di
Treacher Collins
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|
Metodo di prova |
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|
TCOF1 |
|
Le |
Varianti Sequence |
|
|
(Multi) exonic o all’in- grosso gene delezioni 6 |
||
|
POLR1D |
8% degli individui con TCS senza TCOF1 |
|
(Multi) exonic o all’in- grosso gene delezioni 7 |
|
Le |
Varianti Sequence |
||
|
POLR1C |
Le |
Varianti Sequence |
|
|
|
(Multi) exonic o all’in- grosso gene delezioni 8 |
1.
Vedere tabella A. I geni e dei database per
cromosoma locus e
il nome della proteina.
2.
Vedere Genetica Molecolare per informazioni su
varianti alleliche.
3.
La maggior parte degli individui con TCS sono eterozigoti per una mutazione in TCOF1
[ Treacher Sindrome di Collins Collaborative Group 1996 .] Splendore et al [2000] hanno riportato un
93% di
sensibilità ; Teber et al [2004] ha riportato una
sensibilità clinica il 78% con 8 / 36 individui che avevano caratteristiche
inequivocabili di TCS e nessuna mutazione nel TCOF1;Bowman et al [2012] ha individuato una
mutazione patogena TCOF1 a 84/119 (70,6%) degli individui non
imparentati con un forte sospetto di TCS.
4. Esempi di mutazioni identificate da analisi
di sequenza può includere piccoli intrageniche delezioni
/ inserzioni e missense, nonsense, e sito di splice mutazioni; tipicamente, exonic o interi gene
delezioni / duplicazioni non sono rilevati. Per
le questioni da considerare nell’interpretazione dei risultati delle analisi di
sequenza, clicca qui .
5. Test che
identifica delezioni / duplicazioni non facilmente rilevabili mediante analisi
della sequenza di codifica e regioni fiancheggianti
intronico di genomica DNA ;
inclusi nella varietà di metodi che possono essere utilizzati sono: PCR
quantitativa , a lungo raggio PCR, multiplex
ligation-dipendente probe
amplificazione (MLPA), e cromosomica
microarray (CMA) che include questo gene / cromosoma
segmento.
6. Beygo et al [2012] , Bowman et al [2012]
8. No delezioni o
duplicazioni di POLR1C sono stati segnalati per causare la sindrome di
Treacher Collins.
(Nota: Per definizione, l’analisi
delezione / duplicazione identifica riarrangiamenti che non sono
identificabili mediante analisi
della sequenza genomica del DNA .)
Strategia Testing
Per
confermare / stabilire la diagnosi in un probando Per ogni individuo con
almeno due caratteristiche principali o tre caratteristiche minori di TCS, test
di genetica molecolare deve essere considerato:
·
Le analisi della sequenza e cancellazione /
duplicazione analisi TCOF1 viene eseguita prima per:
o Quelli con una storia familiare di TCS coerente
con ereditarietà autosomica dominante;
e
o
Coloro che rappresentano casi simplex (cioè, una singola occorrenza in una
famiglia).
·
Se una mutazione o
delezione in TCOF1 non è identificato, analisi di sequenza POLR1D
dovrebbe essere considerata successivo.
·
Analisi della sequenza POLR1C
dovrebbe essere considerato:
o
Nelle famiglie con più colpiti fratelli e / o di consanguineità;
o
o In coloro che rappresentano casi
simplex che non hanno un TCOF1 o POLR1D mutazione.
La classificazione OMENS è stata sviluppato come un
approccio globale e stage-based per differenziare le malattie. Questa
sigla descrive cinque manifestazioni dismorfiche distinte, vale a dire
asimmetria orbitale, ipoplasia mandibolare, deformità auricolare, lo sviluppo
dei nervi, e malattie dei tessuti molli. La tabella seguente mostra la
classificazione OMENS più in dettaglio (Vento AR, et al., 1991).
Orbita
·
O0: dimensioni normali orbitale, la posizione
·
O1: dimensione orbitale
anormale
·
O2: posizione orbitale anomala
·
O3: le dimensioni e la posizione orbitale anomala
Mandibola
·
M0: mandibola normale
·
M1: piccolo mandibola e glenoideo fossa con breve ramo
·
M2: ramo corto e sagomato in modo anomalo
1.2A: glenoideo fossa in
posizione accettabile anatomica
2.2B: Temperomandibular joint inferiormente (ATM), medialmente,
anteriormente spostato, con grave ipoplasia condilo
·
M3: Totale assenza di Ramus, fossa glenoidea, e ATM
Orecchio
·
E0: orecchio normale
·
E1: ipoplasia Minore e coppettazione con tutte le strutture presenti
·
E2: Assenza di canale uditivo esterno con ipoplasia variabile
del padiglione auricolare
·
E3: Malposizione del lobulo, con padiglione auricolare assente,
residuo lobulare solito inferiore anteriormente sfollati
Nervo faciale
·
N0: No coinvolgimento del nervo facciale
·
N1: coinvolgimento del nervo facciale superiore (rami temporali
o zigomatiche)
·
N2: coinvolgimento del nervo facciale inferiore (vestibolare,
mandibolare o cervicale)
·
N3: Tutti i rami interessati
Tessuti molli
·
S0: No tessuti molli o carenza muscolare
·
Minima carenza dei tessuti molli o muscolari: S1
·
Moderata carenza di tessuti molli o muscolari: S2
·
Grave Carenza di tessuti molli o muscolarI: S3
Studi di laboratorio
- Una
ecografia del II trimestre può rilevare dismorfismi facciali e a causa
della sua qualità non invasiva, è preferito alla fetoscopia, che ha
notevolmente aiutato diagnosi prenatali nel 1980 (Tolarova M, Zwinger
A,1981;Nicolaides K.H.et al.,1984). Le immagini qui sotto sono esempi
di risultati fetali,proiezione antero-posteriore di 19 settimane di età
feto con sindrome di Treacher Collins.La diagnosi è stata confermata sulla
base di immagini fetoscopiche.Tolarova M, Zwinger A. L’uso di fetoscopy da
anomalie morfologiche innate.Acta Chir Plast.1981; 23 (3): 139-51.Vista
laterale di 19 settimane di età feto con sindrome di Treacher Collins.La
diagnosi è stata confermata sulla base di immagini fetoscopiay.(Tolarova
M, Zwinger A.,1981) L’uso di fetoscopie da anomalie morfologiche innate.Acta
Chir Plast.1981; 23 (3): 139-51.
|
|
|
- Mutazioni del TCOF1 gene
possono essere rilevati come polimorfismi a singolo
nucleotide. Quindi, la diagnosi prenatale è possibile, ma non ancora
clinicamente disponibile. La diagnosi prenatale richiede quanto
segue:
- I campioni di sangue
dei familiari - Cellule fetali
ottenute tramite prelievo dei villi coriali (eseguita a 10-11 settimane
di gestazione) o tramite l’amniocentesi (eseguita a 16-17 settimane di
gestazione)
- Valutazione e
monitoraggio delle funzioni postnatali
- Pulse ossimetro
monitoraggio della saturazione dell’emoglobina con l’ossigeno - La valutazione di
efficienza di alimentazione - Test audiologico
- Valutazione Neurooftalmologica
- TC cranio-facciale
completa (sezioni assiali e coronali, dalla sommità del cranio attraverso
la colonna vertebrale cervicale) - La valutazione e la
diagnosi genetica da un genetista medico
Studi di imaging
- I seguenti studi di
imaging devono essere ottenuti per visualizzare dismorfismi
cranio-facciale in dettaglio e ripetuti, se necessario, per la
pianificazione chirurgica:
- Cefalografia anteroposteriore
e laterale - Completa scan
craniofacciale CT (assiale e coronale fatte dalla parte superiore del
cranio, attraverso la colonna vertebro- cervicale) - Come follow-up, TAC dalle
orbite attraverso mandibola (di solito sufficiente per la pianificazione
chirurgica) - Radiografia panoramica
- MRI del cervello per
interni condotto uditivo (IAC) studio preferito (MRI Se non è
disponibile, la TC può essere ottenuto per IAC.)
Le
radiografie
Se
la diagnosi clinica della sindrome Treacher Collins è in dubbio, la valutazione
radiologica può essere utile. Questi test sono più utili quando nella
valutazione clinica, si sospetta l’espressione mite. La proiezione
occipitomentoniera del cranio (proiezione di Waters , antero-posteriore con la
linea cantomeatale esteso a 45 ° senza inclinazione del raggio incidente) può
confermare un arco zigomatico ipoplasico o aplasico. Un ortopantomografia (OPG)
è una panoramica dentale a raggi X della mascella superiore e inferiore
dovrebbe essere usato per dimostrare una ipoplasia mandibolare e cambiamenti nella
configurazione mandibolare. Anomalie dell’articolazione temporomandibolare
e asimmetria possono essere valutati su queste ortopantogrammi. La
radiologia può anche rivelare qualsiasi asimmetria ossea nei casi lievi di
sindrome di Treacher Collins. . Essa mostra una immagine bidimensionale
dall’orecchio all’orecchio. In particolare, OPG facilita un accurato follow-up
post-operatorio e il monitoraggio della crescita ossea sotto un trattamento
mono o doppio-distrattore. In tal modo, alcune caratteristiche TCS potrebbe
essere visto in OPG, ma le tecniche migliori sono usati per includere l’intero
spettro di anomalie TCS invece di mostrare solo le anomalie della mascella. [Senggen,
E.,et al.,2011 ] La radiografia cefalometrica laterale TCS mostra ipoplasia
delle ossa facciali, come l’osso malare, mandibola e la mastoide. [Senggen,
E.,et al.,2011 ] Infine, le radiografie occipito mentali sono usati per
rilevare ipoplasia o discontinuità dell’arcata zigomatica. [Posnick JC, et al.,
2000 ]Se un paziente ha bisogno di qualche correzione chirurgica o
trattamento è obbligatoria TC o RM.
TC
Una
CT dell’osso temporale utilizzando fettine sottili permette di diagnosticare il
grado di stenosi e atresia del canale uditivo esterno, lo stato della cavità
dell’orecchio medio, ossicini assenti o displastiche e rudimentali, o le
anomalie dell’orecchio interno quale un carente coclea. Due e tridimensionali
ricostruzioni CT con VRT e ossa e la pelle-emersione sono utili per la
stadiazione più preciso e la progettazione tridimensionale di mandibolare e
chirurgia ricostruttiva orecchio esterno.
La diagnosi differenziale
Altre
malattie hanno caratteristiche simili a sindrome di Treacher Collins. Caratteristiche
della sindrome Treacher Collins (TCS) sono anche associati con la sindrome di
Nager (OMIM 154400 ), Sindrome
di Nager o Disostosi craniofaciale. Probabile trasmissione AR.
la maggior parte dei casi è sporadica: Zori et al, Nel 1993 (27) suggerirono
che il gene responsabile ditale disordine fosse localizzato sul cromosoma 9 e
osservarono, in un bimbo affetto. una traslocazione apparentemente bilanciata
tra il cromosoma X e il cromosoma 9. definita come translocazione
46.X.t(X:9)(p22.l :q32). Nel 1998 Dreyer et al. (28) identificarono un nuovo
gene potenzialmente coinvolto, chiamato ZFP37 e localizzato sul cromosoma 9q32;
tale gene codifica per un fattore di trascrizione espresso in numerosi tessuti,
tra cui la cartilagine fetale. Nel 1999 Waggoner et al. (29) riportano un caso
di Sindrome di Nager con delezione di un blocco di eterocromatina ed
eucromatina adiacente sul cromosoma lq, descritta come 46.XY,del(l)(q12q21.1) o
46XY.del( i )(q 1 2q2 1.3). È stata infine descritta un’associazione con un
difetto del cromatide nella banda 3pl4 ed identificato un sito fragile chiamato
FRA3B che potrebbe essere coinvolto nella Sindrome di Nager (30). Questa
regione cade all’interno del gene FHIT che risulta deleto in numerose neoplasie
dell’uomo. La sindrome è caratterizzata da anomalie della faccia con rima
palpebrale rivolta verso il basso, ipoplasia malare e ipoplasia zigomatica,
anomalie del palato, anchilosi dell’articolazione temporo-mandibolare;
malformazioni dell’arto superiore con aplasia o ipoplasia del pollice e con
ipoplasia o aplasia del radio. Malformazioni minori del padiglione e appendici
preauricolari; ipoacusia trasmissiva solitamente modesta.
la
sindrome di Goldenhar (OMIM 164210 ), Microsomia
emifacciale/Sindrome di Goldenhar/ Spettro oculo-auricolo-vertebrale.
Caratterizzata da microsomia craniofacciale, cisti dermoidi e anomalie
vertebrali; o volte anomalie cardiache e renali, Prevalenza 1:3.000 nati vivi,
nel 70% unilaterale e prevalentemente a destra: rapporto maschi/femmine 3:2. La
sindrome di Goldenhar compare in modo sporadico. Sono state descritte alcune
anomalie cromosomiche associate a questa sindrome, come del(5p). del(6q). mosaicismo
con trisomia 7, del(8q), mosaicismo con trisomia 9. trisomia 18. cromosoma 18
ricombinante. cromosoma 21 ad anello. del(22q). 49 XXXXY e 47 XXY. Altri studi
riportano esposizione della madre a farmaci contenenti acido retinoico,
talidomide. anticonvulsivanti a base di primidone. presenza di un diabete
gestazionale. Le anomalie dell’orecchio esterno variano dalla microtia all’anotia
del padiglione auricolare associato ad atresia o stenosi del condotto uditivo
esterno. Frequenti sono le appendici preauricolari. A carico dell’orecchio
medio può essere presente unipoplasia della catena ossiculare e la tuba di
Eustachio può essere malformata, Ipoacusia trasmissiva di grado variabile a
seconda dell’estensione delle alterazioni anatomiche.
La
malattia di Crouzon è caratterizzata da craniosinostosi e
ipoplasia facciale. La prevalenza stimata nella popolazione europea è di
1/50.000. La craniosinostosi è variabile, ma in generale coinvolge molte
suture. La dismorfologia facciale è caratterizzata da ipertelorismo, esoftalmo,
ipoplasia mascellare e prognatismo mandibolare. La sinostosi è evolutiva e non
presenta segni evidenti alla nascita, si manifesta di solito intorno ai 2 anni
e peggiora progressivamente. Tuttavia sono stati riportati casi di forme
congenite e precoci di ipoplasia pronunciata della mascella superiore associata
a difficoltà respiratorie e di esoftalmia grave con occlusione delle palpebre.
Queste forme possono rappresentare un’entità clinica separata. L’idrocefalia e
il coinvolgimento delle tonsille cerebellari sono molto frequenti nella
malattia di Crouzon e possono causare problemi terapeutici. La trasmissione è
autosomica dominante e nel 60% dei pazienti esaminati sono state identificate
mutazioni nel gene che codifica il recettore del fattore di crescita dei
fibroblasti (FGFR2). È stata descritta una variante della malattia di Crouzon
associata a acanthosis nigricans (un’alterazione della pelle
caratterizzata da anomalie della pigmentazione) e causata da una mutazione
specifica (da ala391 a glu) nella transmembrana di un’altra proteina della
stessa famiglia, FGFR3 (sindrome di Crouzon- acanthosis nigricans; si veda questo
termine). Due terzi dei pazienti affetti dalla malattia di Crouzon presentano
ipertensione intracranica, che può portare a cecità. Al momento della diagnosi
bisogna prendere in considerazione la terapia adatta per prevenire complicanze
oftalmologiche e cerebrali. L’intervento chirurgico, da adattare a ogni singolo
caso, deve tener conto della sinostosi cranio-facciale e dell’ipertelorismo.
la
sindrome di Miller (OMIM 263750 ), sequenza di Pierre Robin
(OMIM 261800 ) ed ipoplasia mandibolare non
sindromica.
Nella
diagnosi differenziale, si dovrebbe prendere in considerazione le disostosi craniofacciali.
Altri disostosi mandibolari comprendono la sindrome Toriello (OMIM 301950 ), la
sindrome di Bauru (OMIM 604830 ), la sindrome di Hedera-Toriello-Petty (OMIM
608257 ), e la sindrome di Guion-Almeida [ Wieczorek et al 2009 ]. L’aspetto
del viso è simile a quella della sindrome di Treacher Collins, ma anomalie
degli arti supplementari si verifica in quei pazienti. Esempi di queste
malattie sono la sindrome di Nager e la sindrome di Miller . Lo spettro
oculoauriculovertebral dovrebbe essere considerata nella diagnosi
differenziale. Un esempio è microsomia emifacciale , che colpisce
principalmente lo sviluppo dell’orecchio, bocca e mandibola. Questa anomalia
può verificarsi bilateralmente. In TCS, i colobomi verificano nella palpebra
inferiore e sono tipicamente simmetrici, mentre nella sindrome di Goldenhar i
colobomi sono presenti nella palpebra superiore e possono essere asimmetrici, la
sindrome di Goldenhar comprende anomalie vertebrali, dermoidi epibulbari e
deformità facciali (Dixon, MJ 1995).Lle caratteristiche associate con sequenza
di Pierre Robin (compresi micrognazia, glossoptosi, e ostruzione delle vie
aeree, con o senza palatoschisi deformità) tendono ad auto-correggersi, senza
intervento [ Singh & Bartlett 2005 ].
Gli
individui con ipoplasia mandibolare nonsyndromic hanno gravi deficienze
mandibolari (tra cui ATM anchilosi, aglossia / microglossia e rara schisi
craniofacciale) e progressiva micrognazia o retrognazia [ Singh & Bartlett 2005 ]. In uno studio, 52 dei 266 soggetti con
ipoplasia congenita mandibolare avevano TCS [ Singh & Bartlett 2005 ]. Diagnosi molecolare non è stato confermato in questi
individui
Gestione
Le
valutazioni dopo la diagnosi iniziale
Per
stabilire l’entità della malattia in un bambino con diagnosi di sindrome di
Treacher Collins, si raccomandano le seguenti valutazioni:
Le vie aeree per la prova di coane atresia / stenosi e / o micrognazia e
glossoptosi predispone all’ostruzione dell’orofaringe- La palato schisi
- Studio della deglutizione
Esame audiometrico per il controllo della funzione uditiva (vedi Sordità e Ereditaria Panoramica perdita dell’udito
)- La valutazione oftalmologica con
attenzione ai movimenti extraoculari, l’esposizione corneale, e l’acuità
visiva
Se la perdita dell’udito è documentata
nel corso dei primi sei mesi di vita, una TAC cranio-facciale (scansioni assiali
e coronali fette) può essere eseguita per documentare l’anatomia della testa e
del collo e del canale uditivo esterno, orecchio medio e orecchio interno.
Valutazione per anomalie dei denti dovrebbe essere fatto quando i denti sono
scoppiate.
Trattamento delle manifestazioni
Il trattamento deve essere adattata
alle esigenze specifiche di ogni singolo e preferibilmente fatto da un team di
gestione multidisciplinare craniofacciale che comprende tipicamente un
genetista medico, un chirurgo plastico, della testa e collo ,
otorinolaringoiatra, orale, un ortodontista, audiologo, logopedista, e
psicologo.
I principali problemi di gestione possono
essere stratificati per tre fasce di età e classificati per gravità [ Hayashi et al 2007 , Thompson et al 2009 ]:
- Nascita a 2 anni:
delle vie respiratorie e difficoltà di alimentazione
3 anni a 12 anni: logopedia e l’integrazione nel sistema di istruzione- 13 anni a 18 anni:
chirurgia ortognatica
Le procedure per l’intervento chirurgico per
le vie respiratorie, se necessario, sono standard, soprattutto per migliorare
la funzione respiratoria o ripristinare la pervietà delle narici e la
distrazione della mandibola [ Kobus & Wojcicki 2006 , Jayasekera 2007 ]. Se una diagnosi di TCS si sospetta
prenatale, la gestione delle vie aeree alla nascita dovrebbe essere considerato
[ Morillas et al 2007 ]. Gestione delle vie
aeree nei neonati in genere include particolare posizionamento del neonato o
tracheostomia. Con una corretta
gestione, l’aspettativa di vita si avvicina a quella della popolazione
generale.
Gastrostomia può essere necessaria per
garantire un adeguato apporto calorico, proteggendo le vie respiratorie [ Marszalek et al 2002 ].
Bone conduzione amplificazione, logopedia, e intervento educativo sono indicati
per il trattamento della perdita di udito. L’apparecchio acustico osso-ancorata (BAHA)
è un’alternativa per le persone con anomalie delle orecchie [ Marres 2002 ].
Ricostruzione craniofacciale è spesso
necessario [ Posnick 1997 , Zhang et al 2009 ].
In generale, la ricostruzione ossea precede correzioni dei tessuti molli. Ricostruzione può prevenire la progressione dell’asimmetria
facciale.
Raccomandazioni Posnick [1997] per la ricostruzione sono i
seguenti:
- Riparazione della palatoschisi, se
presente, in uno o due anni di età [ Kobus & Wojcicki 2006
] - Ricostruzione
zigomatico e orbitale quando lo sviluppo osseo cranio-orbitozigomatico è
completo (da 5 anni a 7 anni) - Ricostruzione Maxillo-mandibolare
Tipo I (lieve) e di tipo IIA (moderata) malformazione: età 13 e 16 anni
Tipo IIB (da moderata a grave malformazione): a maturità scheletrica- Tipo III
(grave malformazione): dall’età di sei a dieci anni
Le procedure ortognatiche sono generalmente indicate prima dei 16 anni.
Denti disallineati spesso richiedono un trattamento ortodontico.
Ricostruzione nasale, se necessario, dovrebbero seguire
interventi chirurgici ortognatica.
Ricostruzione dell’orecchio esterno deve essere eseguita
dopo i sei anni, e dovrebbe precedere la ricostruzione del condotto uditivo
esterno o dell’orecchio medio.
Condotto uditivo esterno e la ricostruzione dell’orecchio medio dovrebbero
essere eseguiti per individui affetti da microtia bilaterale e / o condotti
uditivi stretti.
Coloboma della palpebra inferiore può essere
trattato con la tossina botulinica e successiva chirurgia, se necessaria, [ Warner et al 2008 ].
Valutazione del Parenti a rischio
Vedere consulenza genetica per le questioni
legate alla sperimentazione di parenti a rischio ai fini di consulenza
genetica.
Terapie Under Investigation
Outcome chirurgico può essere migliorata con
l’incorporazione di cellule staminali nel trattamento terapeutico di anomalie
cranio-facciali, in particolare in osso e la cartilagine; tuttavia, tale intervento è sperimentale e
controverso [ Trainor et al 2009 ].
Soppressione di p53 durante l’embriogenesi,
anche controverso, può impedire neurocristopathies [ Jones et al 2008 , Trainor et al 2009 ]
Cerca ClinicalTrials.gov per l’accesso alle
informazioni su studi clinici per una vasta gamma di malattie e condizioni.
Consulenza genetica
La
consulenza genetica è il processo di fornitura di individui e famiglie con le
informazioni sulla natura, eredità, e le implicazioni di malattie genetiche per
aiutarli a prendere decisioni personali e mediche informate.I seguenti sezione tratta la valutazione del
rischio genetico e l’uso della storia familiare e test genetici a chiarire lo
status genetico per i familiari.Questa sezione
non è destinata ad affrontare tutte le questioni personali, culturali, etiche o
che gli individui possono affrontare o di sostituire la consultazione con una
genetica professionali. -ED.
Modalità
di eredità
La sindrome Treacher Collins (TCS) causata
da mutazione in TCOF1 (o meno comunemente, POLR1D) è ereditata
come carattere autosomico dominante. Conti AD eredità per la maggior parte di TCS.
TCS causata da mutazioni
eterozigoti composte in POLR1C è ereditata come carattere autosomico
recessivo.
Rischio per i familiari
I
genitori di un probando -Autosomal eredità dominante
- Circa il 40% degli
individui con diagnosi di autosomica dominante TCS hanno un genitore
affetto. - Circa il 60% dei probandi con
autosomica dominante TCS hanno la malattia come il risultato di una
mutazione del gene de novo [ Jones et al 1975 , Splendore et al 2000
, Trainor et al 2009 ]. - Raccomandazioni per la valutazione dei
genitori di un probando con una apparente mutazione de novo sono i
test di genetica molecolare per la mutazione trovata nel probando o, se
nessuna mutazione è stata identificata nel probando, esame radiografico da
vista di Waters, che può rivelare lieve zigomatica arch ipoplasia o
aplasia [ Marres 2002 ].
Nota: Anche se il 40% degli individui con diagnosi di autosomica dominante TCS
hanno un genitore affetto, la storia della famiglia può sembrare negativo a
causa del mancato riconoscimento all’espressione mite del disturbo in membri
della famiglia o la rara presenza di penetranza incompleta in un genitore.
Fratelli e sorelle di un
probando
- Il rischio per i
fratelli del probando dipende dallo status genetico dei genitori del
probando. - Se un genitore del probando è interessato, il
rischio per i fratelli è del 50%. Le
malformazioni specifici o la loro gravità non possono essere previsti. - Quando i genitori sono
clinicamente non affetti, il rischio per i fratelli e sorelle di un
probando è solitamente basso.
Se una mutazione patogena non può essere rilevato nel DNA di entrambi i
genitori, due possibili spiegazioni sono mosaicismo germinale in un
genitore o di una mutazione de novo nel probando.- Sospettato germinale mosaicismo della TCOF1
mutazioni 1639_1640delAG è stata riportata da Shoo et al [2004] , per cui la
mutazione è stata rilevata nel sangue periferico, ma non nei fibroblasti
cutanei di una madre inalterata di un bambino con diagnosi di TCS. - Non è noto se le precedenti relazioni
di due individui affetti nati da genitori non affetti rappresentano
eterogeneità genetica, mosaicismo della linea germinale, o un’alterazione
inosservata in TCOF1 [ Splendore et al 2000
].
Figli di un probando
- Ogni figlio di un individuo con
autosomica dominante TCS ha una probabilità del 50% di ereditare la
mutazione.
Le malformazioni specifici o la loro gravità non possono essere previsti.
Altri membri della famiglia di un
probando. Il rischio per gli altri membri della famiglia dipende status
genetico dei genitori del probando.
Se un genitore è affetto o ha una mutazione TCS-causa, i suoi familiari sono a
rischio.
I
genitori di un probando -Autosomal eredità recessiva
I genitori di un
probando
I genitori di un bambino con autosomica recessiva TCS sono eterozigoti
obbligati (cioè, portatori di un allele mutante POLR1C).
Eterozigoti (vettori) sono asintomatici.
Fratelli e sorelle di un
probando
Al momento del concepimento, ogni sib di un individuo affetto ha una
probabilità del 25% di essere colpiti, una probabilità del 50% di essere
un portatore asintomatico, e una probabilità del 25% di essere influenzato
e non un vettore.- Una volta che un sib a rischio è
conosciuto per essere inalterato, il rischio della sua / suo essere un
vettore è 2/3.
Eterozigoti (vettori) sono asintomatici.
Figli
di un probando. I figli di un individuo con autosomica recessiva TCS sono
eterozigoti obbligati (vettori) per una mutazione responsabile della malattia POLR1C.
Altri
membri della famiglia. Ogni sib dei genitori del probando è a un rischio
del 50% di essere portatrice.
Rilevamento Carrier
Test Carrier per i familiari a rischio è possibile se sono state identificate
le mutazioni che causano la malattia POLR1C in famiglia.
Genetic Counseling Related Issues
Considerazioni in famiglie con una mutazione de
novo apparente. Quando nessuno dei genitori di un probando con una
malattia autosomica dominante ha la mutazione responsabile della malattia o
evidenza clinica del disturbo, è probabile che i probandi ha una mutazione de
novo. Tuttavia, le possibili
spiegazioni non medici, tra cui la paternità o la maternità alternativo (ad
esempio, con la riproduzione assistita) o l’adozione riservate potrebbero anche
essere esplorate.
Pianificazione familiare
Il periodo ottimale per la determinazione del rischio genetico e
discussione della disponibilità di test prenatale è prima della
gravidanza.- È opportuno
offrire consulenza genetica (compresa la discussione dei potenziali rischi
per la prole e le opzioni di riproduzione) di giovani adulti che sono
affetti oa rischio.
Banking
DNA è la conservazione di DNA (tipicamente estratto da globuli bianchi) per
un possibile uso futuro. Perché è probabile che la metodologia di
test e la nostra comprensione dei geni, varianti alleliche, e malattie
migliorerà in futuro, occorre tenere in considerazione al DNA bancario di
individui affetti
QUAL
È IL MOMENTO MIGLIORE PER INTERVENIRE?
Il momento ideale per gli interventi correttivi dipende dall’entità e dalla
tipologia del difetto che si vuole correggere. Ci sono poi variazioni tra i
diversi centri, in virtù della propria esperienza clinica e professionale.
Gli
interventi ricostruttivi cranio-facciali possono iniziare entro i cinque anni
con osso autologo (cioè proveniente dal paziente stesso); nello stesso periodo
o anche nella stessa seduta operatoria si può intervenire sugli occhi.
La
ricostruzione dei padiglioni auricolari inizia solitamente più tardi e comunque
non prima dei sei anni. Alcuni centri effettuano in un’unica seduta
l’intervento su entrambe le orecchie. In casi selezionatissimi è possibile una
ricostruzione plastica dell’orecchio medio, della cassa e del condotto uditivo
esterno; tuttavia pure in questi casi i risultati non sono sempre
soddisfacenti. In altre situazioni si può valutare la possibilità di applicare
una protesi impiantabile.
Una valutazione audiologica ed otochirurgica andrebbe comunque fatta entro il
primo anno di vita, riservando l’intervento chirurgico, dove indicato, ad
epoche successive.
È
POSSIBILE LA CORREZIONE CHIRURGICA DELL’IPOPLASIA MANDIBOLARE?
La
correzione dei difetti mandibolari avviene di solito a tappe ed il momento
ideale dell’intervento dipende molto dall’entità del difetto e dall’urgenza.
DOVE
DOVREBBE ESSERE SEGUITO UN BIMBO CON SINDROME DI TREACHER COLLINS? E DA CHI?
È
meglio essere seguiti in un centro specializzato e che abbia molta esperienza
con questa sindrome. Le figure specialistiche che dovrebbero essere coinvolte
sono: il neonatologo, il pediatra, l’oculista,
l’audiologo/otochirurgo/otorinolaringoiatra, il chirurgo maxillo-facciale, il
genetista, il neuroradiologo, l’intensivista/anestesista, il logopedista, lo
psicologo/neuropsichiatra, il neurochirurgo, l’odontoiatra, l’antropologo. La
possibilità di notevoli perdite di sangue durante gli interventi chirurgici
obbliga al coinvolgimento di un centro trasfusionale per la preparazione di
sangue autologo (proprio) o eterologo (di un donatore) da trasfondere, se
necessario.
Cure Mediche
Trattamento
di disostosi mandibolo (Treacher sindrome di Collins) è lungo e richiede un approccio
multidisciplinare incentrato sulla cura dei sintomi. [21] In neonati con
disostosi mandibolare le preoccupazioni primarie sono la respirazione e
problemi di alimentazione, che sono una conseguenza della ipoplasia della
mandibola e l’ostruzione dell’ipofaringe dalla lingua,pertanto è fondamentale
una immediata attenzione alle vie aeree ed alla deglutizione inadeguata. [22]
• In pazienti con manifestazioni gravi in
cui inadeguatezza delle vie aeree è la caratteristica prominente dopo la
nascita, viene eseguita una tracheostomia necessario mantenere una via aerea
adeguata. [Goel L, et al., 2009 ] (e può rimanere per diversi anni, fino a
che la mandibola è sufficientemente cresciuta o fino all’esecuzione di
distrazione alveolare per consentire il passaggio dell’aria attraverso la
cavità orale ). Altrimenti, speciale posizionamento del bambino può essere
sufficiente.
• Nei pazienti con grave difficoltà di
deglutizione, introdurre l’alimentazione tramite sonda gastrica o anche
attraverso un tubo di gastrostomia per garantire un adeguato apporto calorico e
l’idratazione proteggendo le vie respiratorie.
• Fit apparecchi acustici poco dopo la
nascita se il paziente ha una notevole perdita uditiva. Gli apparecchi acustici
sono importanti per lo sviluppo delle capacità di comunicazione del bambino e
per il normale processo di incollaggio all’interno della famiglia.
• Famiglia-to-familiare
di supporto ha dimostrato di essere di grande valore psicologico.
Cura chirurgica
Riparazione
operativo della sindrome di Treacher Collins si basa sulla deformazione
anatomica e la tempistica della correzione avviene in base alle esigenze e allo
sviluppo fisiologica.
La
questione più urgente alla nascita è delle vie aeree e l’ostruzione secondaria
retrognazia mandibolare. Occlusione dell’orofaringe può verificarsi in fenotipi
più gravi, con il collasso della muscolatura sopraioidea e la base della
lingua. Intubazione Emergent con o senza tracheostomia può essere richiesto.
Una
nuova tecnica di gestione è stata eseguita in casi selezionati. Distrazione
osteogenesi, un metodo ortopedica allungamento osseo, è stato utilizzato per
allungare la mandibola neonatale. Il bambino è intubato alla nascita, e, nel
giro di pochi giorni, un taglio è fatto in entrambi i lati della mascella e
hardware distrazione è collocato. La mascella è allungata a 1-2 mm / d, e
estubazione viene di solito eseguita quando viene raggiunto 10 mm di
allungamento. Tracheostomia è ancora la gestione standard per la severa
gestione delle vie aeree, ma le alternative potrebbe essere applicabile in
determinati casi.
Per
ulteriori ostacoli minori che possono essere corretti con il posizionamento,
un’adesione lingua labbro è considerato. Adesione chirurgica viene eseguita tra
la lingua, labbra e la mandibola anteriore. Questo tira la lingua in avanti,
correggendo la base della lingua ostruzione, e tira la lingua fuori del
rinofaringe in presenza di palatoschisi. Se tracheostomia è stata effettuata
per le preoccupazioni delle vie respiratorie emergenti, distrazione mandibolare
può essere utilizzato durante l’infanzia per accelerare decannulazione, come
dimostrato nelle immagini sottostanti.
Destra-laterale
Radiografia cranica di un 18-month-old bambino con la sindrome di Treacher
Collins. Notare le osteotomie mandibolari e hardware distrazione interna.
Sinistra-laterale radiografia cranica mostrando mandibolari osteotomia e
distrazione osteogeneses per micrognazia. radiografia laterale dello stesso
paziente in file multimediali 7 e 8. Completamento di distrazione; nota
maggiore lunghezza mandibolare.
Come
accennato in precedenza, la lingua e la muscolatura sopraioidea sono avanzati
anteriormente con la mandibola allungata.
Dopo
le vie aeree è controllato, carenze dei tessuti molli sono rivolti, di solito
entro il primo anno di vita. Cicatrici infantile tendono ad essere più piccolo
e meno evidente, anche se questo non deve essere confuso con scarsa guarigione
della ferita fetale.
Il
coloboma laterale della palpebra inferiore è stato tradizionalmente corretto
con un lembo cutaneo-muscolare dalla palpebra superiore o sopracciglia. Questo
aggiunge altezza verticale al coperchio laterale, correggendo la tacca e
giù-girata fessura palpebrale laterale.
Macrostomia,
se presente, può essere riparato, allo stesso tempo con Z-plasty o riparazione
della pelle in linea retta; Tuttavia, il ripristino della continuità nella
muscolatura orale è importante, in quanto ripristina la funzione dello sfintere
orale e limiti cicatrice contrattura.
Palatoschisi,
presenti in un terzo dei casi, viene riparata a circa età 10-12 mesi, ma può
essere ritardata se esistono problemi delle vie respiratorie, una
polisonnografia è necessario con un piatto palatina in atto; questo può
prevedere la situazione postoperatorio e fornisce una visione su la possibilità
della presenza di apnea del sonno (OSAS) dopo l’operazione. [Katsanis SH, et
al., 2004 ] [Rose E.,et al.,2002 ] [Bannink N.et al.,2010 ]I tempi
supplementari prima di riparazione palatoschisi consente una certa crescita
mandibolare a verificarsi prima del restringimento chirurgica delle vie aeree
con la riparazione del palato.
Microtia
è rivolta all’età di 5-7 anni, che è quando l’orecchio esterno è di circa
80-90% delle dimensioni degli adulti e costola cartilagine è una cubatura
sufficiente da utilizzare come materiale di innesto. L’orecchio è costruito in
3 fasi; il primo stadio è il più coinvolto. Innesti costocondrali autologhe
sono di solito raccolte dal quinto, sesto e settima costola. La cartilagine è
scolpito in una struttura che simula l’elica e viene poi inserito in una tasca
sottocutanea nel sito orecchio assente. Questo è permesso di guarire; lobulo
residuo viene quindi ruotato in posizione anatomica sul elicoidale o creato se
non è presente. Infine, il quadro viene rilasciato dal lato della testa; questo
passaggio richiede un trapianto di pelle.
Rivolgendosi
ai tessuti duri di solito è differito fino alla maturità scheletrica. Osteotomie
e innesti ossei affrontare la lunga midface, corta della mandibola, e schisi
facciali laterali. L’osteotomia Le Fort II viene eseguita per derotazione del centro
della faccia con la giunzione nasofrontale come fulcro. La mascella e le ossa
nasali sono disgiunti dal cranio di riduzione della faccia media anteriore,
mentre l’allungamento della parte posteriore altezza facciale. Un osteotomia di
compensazione mandibolare viene eseguita sia verticalmente che orizzontalmente allungando
la mascella e equilibrando l’occlusione dentale. Innesti ossei riempiono i
difetti congeniti del bordo orbitale laterale, zigomatico, e della prominenza
malare. Questa fase di ricostruzione è più invasiva e fisicamente tassazione
sul paziente. Ulteriori procedure come la rinoplastica e genio plastica (avanzamento
del mento) possono essere effettuate dopo le principali osteotomie.
Mitsukawa
et al hanno ideato la seguente correzione chirurgica in tre stadi di deformità
tessuti duri e molli della metà superiore della faccia in pazienti con sindrome
Treacher Collins [23] :
• Grasso
Dermal dalla palpebra inferiore si innesta nella zona sottocutanea malare
• Un
innesto viene eseguita con un zigomo sintetico misura
• Un
lembo Z-plasty trasposizione dalla palpebra superiore a quello inferiore, e un
sistema di ancoraggio Mitek viene utilizzato per il riposizionamento superiore
e fissaggio del canthal tendine laterali
Gli
autori dello studio hanno riportato buoni risultati per i quattro pazienti
affetti dalla sindrome di Treacher Collins con moderata a grave ipoplasia delle
palpebre inferiori e zigomi. [23]
Consulti
• Rinvio
della famiglia di un bambino con diagnosi di sindrome di Treacher Collins ad un
genetista clinico o consulente genetico è importante per informare i genitori
circa l’ereditarietà autosomica dominante del disturbo.
• Poiché
più della metà dei casi rappresentano nuove mutazioni, la maggior parte delle
famiglie non hanno un rischio di recidiva in gravidanze future, anche se il
loro bambino affetto ha una probabilità del 50% di passare il tratto di propria
prole.
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