Sordità Legate Al Cromosoma X Trasmissione ereditaria recessiva legata al sesso “X-Iinked”

TRASMISSIONE “X LINKED”

Sordità Legate Al Cromosoma XTrasmissione ereditaria recessiva legata al sesso “X-Linked”

Indice

Sordità Legate Al Cromosoma X

Cos’è l’ereditarietà recessiva legata all’X?

Ereditarietà dominante legata all’X

Analisi del portatore e analisi in gravidanza

Elenco di ipoacusie a Trasmissione “X-Iinked”

Ipoacusia Autosomica recessiva (AR)

Ipoacusia Autosomica dominante (AD)

Ipoacusia a Trasmissione mitocondriale

Tecniche di test genetici

Bibliografia

LE IPOACUSIE CONGENITE

Mentre fino a qualche anno fasi riteneva che le cause genetiche rappresentassero un terzo dei casi di ipoacusia nel bambino, attualmente grazie allo sviluppo delle diagnosi molecolari è stato possibile ricollegare a una causa genetica la maggioranza dei casi sporadici di ipoacusia, in precedenza classificati come “causa ignota”12.
Oggi pertanto si stima che circa il 75% delle ipoacusie congenite sia riferibile a cause genetiche (sindromiche nel 30%) e che la restante parte sia da ricondurre a cause ambientali, soprattutto infettive.

Le Ipoacusie genetiche

Le ipoacusie genetiche sono, nella maggior parte dei casi, malattie monogeniche ossia dovute alla lesione di un singolo gene che causa generalmente una lesione Cocleare.
La lesione è rappresentata da mutazioni della sequenza di base del DNA con modalità di alterazione differenti (sostituzione/inserzione/delezione).

Le modalità di trasmissione di una ipoacusia genetica sono:

Sordità Legate Al Cromosoma X Trasmissione ereditaria recessiva legata al sesso “X-Linked” Legata al cromosoma X (1%)

Rappresentano il 2-3% delle forme non sindromiche. Data la localizzazione della mutazione sul cromosoma X, la malattia colpisce generalmente solo i maschi i quali, possedendo  un solo cromosoma X, sono definiti emizigoti per la mutazione.  Le loro madri, avendo un cromosoma X normale ed uno con la mutazione, sono definite portatrici sane della malattia. Le donne portatrici sane trasmettono la malattia al 50% dei figli maschi.

Una malattia monogenica si dice a trasmissione ereditaria recessiva legata al sesso quando il gene coinvolto è localizzato su un cromosoma sessuale (X o Y); se il gene si trova sul cromosoma X si parla di trasmissione ereditaria legata all’X (X-linked) e il carattere patologico si manifesta di solito solo in individui di sesso maschile in quanto portano il solo cromosoma X con l’allele mutato (emizigoti); esempi di malattie recessive legate all’X sono la distrofia muscolare di Duchenne, sindrome dell’X-fragile, emofilia A e B. Un individuo di sesso femminile avendo una sola copia alterata di un gene (eterozigote) generalmente non manifesta la malattia ed è indicato come “portatore sano”. Nella Fig.1 è rappresentata la situazione più frequente, cioè l’incontro di una femmina “portatrice sana” e un maschio normale; per un dato gene del cromosoma X l’allele normale è indicato con X, quello mutato con x. Una madre eterozigote (Xx) per una mutazione produce ovuli che presentano l’allele nomale X o l’allele mutato x. Il padre da origine a spermatozoi con l’allele X o con il cromosoma Y. Dall’incontro di una femmina “portatrice sana” (eterozigote) e un maschio normale, a seconda del tipo di gameti che si fondono al momento della fecondazione si verifica che:

·         in media il 50% dei figli maschi risulterà affetto (xY) e potrà trasmettere l’allele mutato x a tutte le sue eventuali figlie

·         in media il 50% delle figlie di madri eterozigoti, sarà eterozigote e avrà una probabilità del 50% di trasmettere il cromosoma X con l’allele mutato (x) ai figli.

Fig.1- Trasmissione ereditaria di una malattia genetica legata al cromosoma X (X-linked)

Le malattie X-linked raramente possono colpire anche le donne. Una patologia può manifestarsi:

·         in figlie (omozigoti xx) di madre eterozigote per la mutazione (Xx) e padre affetto (xY), in quanto ereditano l’allele mutato x da entrambi i genitori;

·         in femmine eterozigoti (Xx) in cui si è inattivato preferenzialmente il cromosoma X con l’allele normale;

·         in femmine con monosomia del cromosoma X (sindrome di Turner) in cui è presente solo il cromosoma X con la mutazione.

Con questa modalità il gene responsabile della sordità è situato sul cromosoma X, anziché su uno dei cromosomi autosomici.La sordità si manifesta nei maschi, che sono dotati di un solo cromosoma X (fig. 35c).Si ritiene che ‘1-2% delle sordità genetiche siano trasmesse con questa modalità,   X-linked  o legata al sesso, sono disturbi ereditati attraverso i geni sul cromosoma X. Il gene in causa è situato sul cromosoma X. I maschi che posseggono solo un cromosoma X sono più sensibili ai sintomi clinici ipoacusia di una malattia X-linked, questi trasmetteranno l’X portatore della mutazione genetica alle loro figlie che però saranno udenti. Nelle donne, infatti, l’X portatore della mutazione genetica è “compensato” dal secondo X normale (ipoacusia recessiva legata all’X).

Raramente, come nella sindrome di Alport, l’ipoacusia è dominante legata al cro- mosoma X e le femmine sono allora anche colpite, ma in modo meno grave dei maschi. Figura 2 mostra un esempio in cui la madre è un vettore inalterata e il padre ha una copia normale del gene. Il figlio colpito ha ereditato il cromosoma X anomalo dalla madre. Nei disturbi X-linked, i padri affetti di solito passano il gene anomalo per le loro figlie, ma non per i loro figli. Più del 80% dei pazienti con sindrome di Alport ha una malattia legata al cromosoma X associata a perdita dell’udito neurosensoriale, malattie renali e anomalie oculari (Kruegel, Rubel, e Gross, 2013; Rheault, 2012).

Fig. 2. ereditarietà X-linked

Legata al cromosoma Y (<1%)
Il gene in causa è situato sul cromosoma Y e pertanto interessa esclusivamente il sesso maschile. Non sono state riscontrate altre anomalie associate. Gli unici casi riscontrati appartengono ad una famiglia cinese con alterazione del gene POU3F4’. 

 

Cos’è l’ereditarietà recessiva legata all’X?

Il cromosoma X ha molti geni che sono importanti per la crescita e lo sviluppo. Il cromosoma Y è più piccolo e ha meno geni. Le femmine hanno 2 cromosomi X (XX) e quindi se uno dei geni su un cromosoma X ha una mutazione, il gene normale sull’altro cromosoma X può compensare la copia mutata. Se questo accade la femmina è portatrice sana della malattia legata all’X. Essere portatori significa che non si ha la malattia ma si porta una copia del gene mutato. In alcuni casi le femmine mostrano segni leggeri della malattia. I maschi hanno un cromosoma X e un Y (XY) e quindi se uno dei geni su un cromosoma X del maschio ha una mutazione, non c’è un’altra copia di quel gene per compensare la copia mutata. Questo significa che sarà affetto dalla malattia, che quando viene ereditata in questo modo viene chiamata malattia recessiva legate all’X. Alcuni esempi di malattie legate all’X includono la Sindrome di Norrie , la Sindrome di Alport,sindrome oto-palato-digitale (OPD)  l’emofilia e la distrofia muscolare Duchenne.

Schema di trasmissione genetica con gene X recessivo da madre portatrice sana

Fig.3: Come vengono trasmesse le malattie legate all’X dalle femmine portatrici

Nel caso si tratti di anomalie recessive , la malattia colpisce praticamente solo i maschi nati da madri portatrici (clinicamente sane).

Ereditarietà dominante legata all’X

Sebbene la maggior parte di malattie legate al cromosoma X segua una trasmissione recessiva, vi sono rare forme di malattie genetiche legate al cromosoma X che seguono una trasmissione dominante. Questo vuol dire che anche se una femmina eredita un cromosoma X normale ed un cromosoma X con una mutazione, il gene mutato ha il sopravvento sul gene normale e quindi si manifesta la malatia. Se un maschio eredita il cromosoma X con la mutazione sarà affetto perchè i maschi hanno un solo cromosoma X. Una femmina ha quindi 1 probabilità su 2 (50%) di trasmettere la malattia sia ai figli maschi che alle femmine. Un maschio affetto avrà tutte le figlie femmine affette ma tutti i maschi normali (perchè a questi trasmetterà solo il cromosoma Y).

Le malattie X-linked dominanti sono rare. In questo caso una madre affetta ha un 50% di probabilità d trasmettere la malattia ai propri figli (maschi o femmine che siano), mentre un padre affetto trasmette la malattia solo alle figlie.

Punti da ricordare

· Le femmine portatrici hanno il 50% di possibilità di passare il gene mutato. Se un figlio eredita un gene mutato da sua madre, allora sarà affetto dalla malattia. Se una figlia eredita un gene mutato sarà portatrice come sua madre.

· Un maschio che ha la malattia legata all’X passerà sempre il gene mutato a sua figlia che sarà quindi una portatrice. Un maschio non passerà mai un gene mutato a suo figlio.

· Un gene mutato è presente per tutta la vita e raramente può essere corretto.

· Un gene mutato non è qualcosa che può essere preso da altre persone. Quindi si può anche essere donatore di sangue, per esempio (ad eccezione di soggetti con malattie genetiche del sangue).

· Le persone spesso si sentono colpevoli a causa di una malattia genetica che si trova in famiglia. È importante ricordare che non è colpa di nessuno e nessuno ha fatto nulla per causarne la comparsa.

Se una femmina portatrice ha una figlia, passerà o il cromosoma X con il gene normale, o il cromosoma X con il gene mutato. Ogni figlia quindi 1 probabilità su 2 (il 50%) di ereditare il gene mutato. Se questo accade la figlia sarà portatrice come la madre. C’è anche 1 probabilità su 2 (il 50%) che la figlia erediti il gene normale. Se questo accade sarà totalmente sana rispetto la malattia. Questo rischio rimane lo stesso per ogni figlia.

Se un maschio che ha la malattia legata all’X ha una figlia le trasmetterà sempre il gene mutato. Questo perché i maschi hanno solamente un cromosoma X e passano sempre questo alle loro figlie. Tutte le sue figlie saranno portatrici. Le figlie di solito non avranno la malattia ma sono a rischio di avere figli affetti.

Se un maschio che ha una malattia legata all’X ha un figlio, suo figlio non erediterà mai il gene mutato sul cromosoma X. Questo perché i maschi sempre passano il loro cromosoma Y ai loro figli ( se passano il loro cromosoma X avranno una figlia).

Cosa accade se un bambino é la prima persona nella famiglia ad avere la malattia?

Qualche volta un bambino nato con una malattia genetica legata all’X può essere la prima persona ad essere affetta nella famiglia. Questo può accadere perché una nuova mutazione genetica é avvenuta per la prima volta o nell’uovo o nello spermatozoo che originarono il bambino. Quando questo accade, nessuno dei genitori del bambino é portatore. Comunque il bambino affetto che ora ha il gene mutato, può passarlo ai suoi bambini.

Analisi del portatore e analisi in gravidanza

Diverse opzioni possono essere disponibili per le persone che hanno una storia familiare di malattia genetica legata all’X. L’analisi del portatore può essere disponibile per le femmine per vedere se sono portatrici del gene mutato. Questa informazione può essere utile quando si pianificano gravidanze. Per alcune malattie legate 8 all’X é possibile fare l’analisi in gravidanza per vedere se il bambino ha ereditato la malattia (ulteriori informazioni circa queste analisi sono disponibili negli opuscoli CV e amniocentesi). In questi casi si consiglia di discuterne con lo specialista in Genetica Medica (consulenza genetica).

Situazioni riguardanti altri membri familiari Se qualcuno in famiglia ha una malattia legata all’X o é portatore, potrebbe essere utile discutere con altri membri della famiglia. In questo modo si offre ad altre femmine membri della famiglia l’opportunità di fare un’analisi del sangue per vedere se sono portatrici, se lo desiderano. Queste informazioni possono essere utili ad aiutare altri membri della famiglia a fare una diagnosi. Questo potrebbe essere particolarmente importante per i membri della famiglia che hanno già figli o che vorrebbero avere figli in futuro. Alcune persone trovano difficile di parlare della malattia genetica ad altri membri della famiglia. Essi possono preoccuparsi di causare ansia nella famiglia. In alcune famiglie le persone hanno perso il contatto con i parenti e può essere difficile contattarli. Lo specialista in genetica ha molta esperienza con le famiglie in queste situazioni ed è in grado di offrire un aiuto per discutere la situazione con altri membri della famiglia

Elenco di ipoacusie a Trasmissione “X-Iinked” Legata al cromosoma X

La sindrome di Alport è una condizione genetica caratterizzata dalla progressiva perdita di funzione renale e uditiva. La sindrome di Alport può inoltre interessare gli occhi. La presenza di sangue nelle urine (ematuria) è quasi sempre riscontrabile nella patologia.Nella maggior parte (80-85%) dei pazienti affetti da Sindrome di Alport, la patologia è trasmessa con un’ereditabilità legata all’X, dovuta a mutazioni nel gene COL4A5. Una condizione si considera legata all’X se il gene coinvolto nella malattia è localizzato sul cromosoma X. Nei soggetti di sesso maschile, che possiedono un solo cromosoma X, una copia alterata del gene COL4A5 è sufficiente per causare la Sindrome di Alport in forma severa, fino ad arrivare all’insufficienza renale. Nelle femmine, che possiedono due cromosomi X, la mutazione di una copia di COL4A5 solitamente provoca ematuria, ma nella maggior parte dei casi non arrivano mai all’insufficienza renale. Una interessante caratteristica delle malattia a trasmissione legata all’X è che il padre non le trasmette mai ai figli maschi.

La sindrome di Norrie (o malattia di Norrie, o displasia oculo-acustico-cerebrale), è una malattia genetica molto rara, legata al generecessivo NDP presente sul cromosoma X, che causa cecità, sordità e ritardo mentale. Colpisce solo i maschi, mentre le femmine sono portatrici sane.

La sindrome oto-palato-digitale (OPD) è una malattia genetica rara, che associa displasia scheletrica, ipoacusia, palatoschisi e viso caratteristico (con ipertelorismo, radice nasale allargata, bozze frontali prominenti, naso piccolo piatto e rime palpebrali rivolte in basso e verso l’esterno). La patologia riconosce un’eziologia genetica ed una modalità di trasmissione di tipo X-linked dominante (tipo I) o recessiva (tipo II). Il gene della forma tipo II responsabile è stato mappato al locus Xq28.

La sindrome di Wildervanck, nota anche come sindrome cervicooculoacoustica, è una malattia genetica rara che colpisce soprattutto le donne. La malattia è caratterizzata da sordità congenita percettiva, una condizione scheletrica nota come sindrome di Klippel-Feil (KFS); anomalie di alcuni movimenti dell’occhio con Retractio bulbi  (ad esempio, la sindrome di Duane); Nella maggior parte dei casi, la sindrome Wildervanck sembra verificarsi in modo casuale per ragioni sconosciute (sporadicamente). Poiché la malattia colpisce soprattutto le donne, alcuni ricercatori suggeriscono che la sindrome Wildervanck può essere trasmessa come carattere dominante X-linked.

altre ipoacusie X-Linked sono ad esampio:DFNX1 (DFN2),DFNX2 (DFN3), DFNX4 (DFN6)

DFNX (per Deafness X Linked) (per Deafness Autosomal Dominant), DFNB (per Deafness Autosomal Recessive), Si attribuisce poi un numero per ordine di scoperta (Tabelle I—IV).

Tabella I – Lista dei loci e dei geni delle ipoacusie X-Linked (da Van Camp e Smith 2010)

Locus	Posizione	Gene	Referenze
DFNXI	Xq22	PRPSI	Liuetal.. 2010
DFNX2	Xg21.1	POU3F4	DeKoketal., 1995
DFNX3	Xp21.2	sconosciuto	Lalwani et al., 1994
DFNX4	Xp22	sconosciuto	del Castillo et aI.. 1996
DFNX5	Xq23-q27.3	sconosciuto	Wang et al , 2006

Locus (OMIM)	Gene (OMIM)	Riferimento
DFNX1 (DFN2)	PRPS1	Liu et al., 2010
DFNX2 (DFN3)	POU3F4	De Kok et al., 1995
DFNX4 (DFN6)	SMPX	Schraders et al, 2011. ; Huebner et al, 2011.
	COL4A6	Rost et al., 2013

Ipoacusia Autosomica recessiva (AR) (76%)

E’ la modalità più frequente. infatti si stima che circa tre quarti delle ipoacusie non sindromiche si trasmettano in modalità AR.Quando una malattia si trasmette in ipoacusia a trasmissione autosomica recessiva della moda, due copie del gene anomalo  causano la malattia. Gli individui che ereditano un solo gene anomalo e un gene normale sono indicati come vettori e non  sono  colpiti dalla malattia. I genitori portatori di un solo allele anomalo del gene in causa (portatori eterozigoti) Sono normoudenti e  spesso sono inconsapevoli del loro stato di portatore fino a quando non hanno un figlio affetto. Gli individui affetti da una malattia autosomica recessiva di solito sono il risultato di accoppiamenti tra due vettori. La Fig.1 illustra il potenziale risultati di tale accoppiamento, in cui il 25% della prole sono affetti da disturbo in questione, il 50% sono portatori sani, e il 25% sono liberi della malattia e con il gene anormale. La Consanguineità , o la presenza di un comune antenato tra la coppia, aumenta il rischio di una malattia autosomica recessiva. La Sindrome di Usher mostra un modello di ipoacusia autosomica recessiva. La prevalenza della sindrome di Usher è di 3 a 4 soggetti affetti si 100.000 nati (Ahmed, Riazuddin, Riazuddin, & Wilcox, 2003), con tassi di prevalenza più elevati in alcune popolazioni, tra cui la popolazione Acadian in Louisiana (Ouyang et al., 2003) e la popolazione ebrea  Ashkenazi (Guha et al., 2012). Il tipo più grave di sindrome di Usher è caratterizzata da una sordità profonda neurosensoriale congenita e da progressiva perdita della vista (Liu et al., 2013). Garantire una diagnosi precoce della sindrome di Usher può aiutare i pazienti a prepararsi per il loro futuro. La sindrome di Usher può rappresentare la metà di tutti i casi di concomitante sordità / cecità (Yan e Liu, 2010).

Fig.1 ereditarietà autosomica recessiva

 

Ipoacusia Autosomica dominante (AD) (22%)

In un modello di ereditarietà autosomica dominante , un bambino eredita una copia normale di un gene da un genitore e un gene anomalo dall’altro genitore. Nelle famiglie affette da sordità autosomica dominante, uno dei genitori è sordo e porta su un singolo allele del gene la mutazione patogena, che trasmetterà a metà dei suoi figli, che quindi saranno sordi. Il gene anomalo domina il gene normale, così una copia di un gene anormale è sufficiente a causare una malattia autosomica dominante (Fig. 2).La mutazione dell’allele interessato può. per esempio. produrre una proteina anormale, che impedisce la funzione della proteina normale prodotta dall’allele sano. La Sindrome di Waardenburg è la causa più comune di perdita di udito sindromica autosomica dominante, che colpisce 1 su 42.000 persone (Read & Newton, 1997). Quando un genitore ha la sindrome di Waardenburg, ogni bambino di quel genitore ha una probabilità del 50% di essere affetti da sindrome di Waardenburg, assumendo l’altro genitore non ha la sindrome. Il restante 50% della prole in questo accoppiamento sarà inalterato. Caratteristiche tipiche della sindrome di Waardenburg includono perdita dell’udito neurosensoriale, un ciuffo bianco, occhi celesti o di colore diverso, e gli occhi distanziati. Una grande quantità di espressività variabile esiste in Waardenburg sindrome, in modo che i pazienti possono avere una qualsiasi combinazione di caratteristiche, tra cui un udito normale (de Sousa Andrade et al., 2012). Waardenburg sindrome rappresenta circa il 2% dei casi di sordità profonda congenita (de Sousa Andrade et al., 2012).Va notato che, in rari casi, alcuni disturbi autosomica dominante verificarsi a causa di una nuova mutazione nel bambino e nessuno dei genitori ha il disturbo. L’espressività è però variabile in questa modalità di trasmissione: la gravità della ipoacusia può essere variabile tra i vari soggetti colpiti.

Quando l’ipoacusia è sindromica i segni associati alla sindrome possono essere assenti o lievi in alcuni sordi della famiglia e alcuni membri portatori dell’ alterazione genetica possono essere udenti.

Fig.2 ereditarietà autosomica dominante

Ipoacusia a Trasmissione mitocondriale (1%)

Il genoma mitocondriale è un frammento di DNA situato nel mitocondrio. La trasmissione dell’anomalia mitocondriale è esclusivamente matrilineare. Quando un gene dell’ipoacusia è situato sul DNA mitocondriale. uomini e donne possono essere sordi, ma solamente le donne potranno trasmettere l’ipoacusia ai loro figli che saranno in teoria tutti sordi.

Sebbene mutazioni mitocondriali geni rappresentano una piccola percentuale di casi di perdita di udito non sindromica, sono importante notare per la loro modalità di trasmissione e la loro associazione con una insolitamente alta suscettibilità alla ototossicità da aminoglicosidici (Chen, egli, Fu, e Dong, 2011). I mitocondri sono organelli cellulari responsabili della produzione di energia. Si trovano al di fuori del nucleo e hanno il loro DNA e geni, separati dai geni nucleari. I mitocondri sono presenti in cellule uovo, ma non in cellule spermatiche, quindi sono ereditate esclusivamente attraverso la linea materna. Una donna con una mutazione mitocondriale passerà la mutazione a tutti i suoi figli, mentre un uomo con una mutazione mitocondriale non dia mai a nessuno dei suoi figli. Eredità mitocondriale è dimostrato in Figura 4. Le mutazioni nel mitocondriale MT-RNR1 gene causa un aumento della suscettibilità alle ototossicità aminoglicoside indotta, a volte causando sordità profonda dopo una sola dose di antibiotici aminoglicosidici (Van Camp & Smith, 2000). Lo screening neonatale per le mutazioni mitocondriali che portano a ototossicità aminoglicoside indotta non è ancora disponibile. Il test genetico dovrebbe essere richiesto, se un modello di ereditarietà materna è osservato (Figura 4) e il bambino è influenzata dalla somministrazione di antibiotici aminoglicosidici. I test genetici di una mutazione mitocondriale può identificare altri membri della famiglia o future gravidanze a rischio di insorgenza precoce perdita sostanziale dell’udito, quindi consentire l’adozione di misure preventive. In questi casi, i genitori si consiglia di evitare la somministrazione di antibiotici aminoglicosidi e cercare trattamenti antibiotici alternativi.

Figura 4. ereditarietà mitocondriale

L’ipoacusia è spesso severa e si manifesta dopo esposizione a antibiotici aminoglicosidici. Alcune fonne sono sindromiche e coinvolgono in particolare il sistema nervoso:
MELAS: Mitochondrial Encephalopathy Lactic Acidosis Stroke-like episodes

KSS: Kearns — Sayre Syndrome

MERRF: Myoclonic Epilepsy and Ragged Red Fibers

MDD: Maternal Inherited Diabetes and Deafness.

 

Più di 60 geni implicati nella perdita di udito non sindromica sono stati identificati (Van Camp & Smith, 2013). Circa l’80% dei casi di perdita di udito non sindromica genetiche sono ereditate in modo autosomico recessivo, mentre quasi il 20% dimostra una modalità autosomica dominante di eredità (Hilgert, Smith, e Van Camp, 2009). X-linked e geni mitocondriali rappresentano una piccola percentuale di casi (Hilgert et al., 2009). Il gene più comune che causa la perdita di udito non sindromica è il GJB2gene, noto anche come Connexin 26 o DFNB1 (Angeli, Lin, e Liu, 2012). I conti gene connessina 26 per circa la metà di tutte le cause autosomica recessiva di sordità sindromica (Kenneson, Van Naarden Braun, e Boyle, 2002). La maggior parte di questi pazienti sono nati da genitori normali, udito, che sono entrambi portatori di mutazioni nello stesso gene (Angeli et al., 2012).

 

 

Loci e geni coinvolti nelle ipoacusie non sindromiche

L’analisi molecolare in famiglie con casi di ipoacusia genetica ha permesso di definire il locus ossia le regioni del genoma contenenti il gene interessato. Il gene spesso è stato identificato in un secondo tempo e in qualche caso un locus ha dimostrato di contenere i due geni dell’ipoacusia. È stata fissata una codifica internazionale pci denominare ogni locus delle ipoacusie non sindromiche. Il codice inizia con DFNA

Tabella II a – Lista dei loci e dei geni delle ipoacusie non sindromiche dominanti

(daVan Camp e Smith 2010

Locus	Posizione	Gene Referenze
DFNAI	5q31	DIAPHI Léon et al, 1992
		Lynchetal., 1997
DFNA2A	lp34	KCNQ4 Coucke et al., 1994 Kubisch et al.. 1999
DFNA2B	lp35 I	GJB3(in Xiaetal., 1999 passato CX3I)
DFNA3A	13q1 1-q12	GJB2(in Chaib et al., 1994 passato CX26)Denoyelle et al., 1998 KeIsell et al.. 1997
DFNA3B	13q12	GJB6(in Grifaetal,. 1999 passato CX3O)
DFNA4	19q13	MYH14 Chen et al., 1995, Donaudy et al, 2004
DFNA5	7p15	DFNA5 Van Camp et al, 1995 Van Laeret al.. 1998
DFNA6	4pl6.3	WFSI Lesperance et al., 1995: Van Camp et al., 1999; Bespalova et al.. 2001: Young et al.. 200!
DFNA7	1q21-q23	sconosciuto Fagerheim et al.. 1996
DFNA8	vedi DFNAI2
DFNA9	14ql2-q13	COCH Manolis et al.. 1996 Robertson et al., 1998
DFNÀIO	6q22-q23	EYA4 ONeili et aI. 1996
		Wayne et al.. 2001
DFNAI I	1 lql2 3-q2l	MYO7A Tamagawa et al.. 1996 Liu et al.. 1997
DFNA12	I Iq2224	TECTA Verhoeven et aI.. 1997
		Verhoeven et al,. 1998
DFNAI3	6p2l	COLI 1A2 Brown et al. 1997
		McGuirt et al.. 1999
DFNAI4	vedi DFNA6
DFNAI5	5g3I	POIJ4F3 Vahava et al.. 1998
DFNAI6	2q24	sconosciuto Fukushima et al., 1999
DFNAI7	22q	MYH9 Lalwaniet al. 1999 Lalwani et aI.. 2000
DFNAI8	3q22	Sconosciuto Bonsch et al.. 200!
DFNAI9	10 (pericentr.)	sconosciuto The Molecular Biology of Hearing and Deafness, Bethesda, October 8l I. 1998 (Green et al., abstract 107)
DFNA2O	17q25	ACTG1 Moreli et al .2000. Yang et al,. 2000, Zhu et aL. 2003. van Wijk et al.. 2003
DFNA2I	6p21	sconosciuto Kunst et al.. 2000
DFNA22	6gl3	MYO6 Melchionda et al.. 2001
DFNA23	I4q2l-q22	sconosciuto Salam et al.. 2000
DFNÀ24	4q	sconosciuto Hafner et al.. 2000
DFNA25	12g21-24	sconosciuto Greene et aI.. 1999
DFNA26	vedi DFNA2O
DFNA27	4q12	sconosciuto Frideil et aI.. 999
DFNA2S	8q22	TFCP2L3 Anderson et al.. 1999 Peters et aI.. 2002
DFNA29
DFNA3()	I 5q5-26	sconosciuto Mangino et al 200!

DFNA3I	6p2i.3	Sconosciuto	Snoeckx et ai. 2004
DFNA32	i1p15	sconosciuto	Li et ai.. 2000
DFNA33	13g34-gter	sconosciuto	Bonsch et ai.. 2009
DFA34	1g44		Kurinìa et ai., 2000
DFNA35
DFNA36	9g13-g2i	TMCI	Kurimaetai.,2002
DFNA37	1p21		Taiebizadeh Ct ai.. 2000
DFA38	vedi DFNA6		Xiaoetai.. 2001
DFNA39	4g21.3	DSPP
DFA40	i6pi2
DFNA4I	12g24-gter	sconosciuto	Bianton_et_ai.,_2002
DFNA42	5g3 1.1 -g32	sconosciuto	Xia et ai., 2002
DFNA43	2pi2		Fiex et ai,, 2003
DFA44	3q2829	CCDC5O	Modarnio-Hoybjor et ai., 2003; Modamio-Hoybjor et ai. 2007
DFNA45
DFNA46
DFNA47	9p2i-22	sconosciuto	D’Adamo et ai., 2003
DFNA$8	i2gi3-gi4	MYOiA	D’Adamo et ai.. 2003. Donaudy et ai.. 2003
DFNA49	ig2i-g23	sconosciuto	Moreno-Peiayo et ai.. 2003
DFNA50	7g32.2	MIRN96	Modamio-Hoybjor et ai.. 2004: Mencia et ai.. 2009
DFA5I	9g2i	TJP2	Waishetai.. 2010
DFNA52	4g28
DFN53	I 4g Il .2-g 12	sconosciuto	Yan CI ai.. 2005
DFA54	5g3 I	sconosciuto	Gurtier et ai., 2004
DF>A55
DFA56
DFNA57	I9pI3.2	sconosciuto	Bonsch et aI., 2008
DFNA5	2pi2-p2I	sconosciuto	Lezirovitz et ai.. 2009
DFNA59	i ipI4.2gi2.3	sconosciuto	Chatterjee cI ai.. 2009
DFNA6(I	2g2i.3-g24.i		Liu XZet ai. ARO meeting. Denver. February 2007.

Tabella III – Lista dei loci e dei geni delle ipoacusie non sindromiche recessive (da Van Camp e Smith 2010)

Locus	Posizione Gene	Referenze
DFNB1A	13q1 1-12 GJB2(in passato CX26)	Guilford et al, 1994
		Keiscll et al., 1997
DFNBIB	13g12 GJB6(in passato CX3O)	Del Castillo et aI., 2002
DFNB2	11q13.5 MYO7A	— Guilford ci al, 1994 Liu et al., 1997 Weil et al., 1997
DFNB3	17pl 1.2 MYOI5A	Fricdman et al., 1995 Wang et al., 1998
DFNB4	7q31 SLC26A4 (in passato PDS)	Baldwin et al. 1995 Li Ct al., 1998
DFNB5	l4q12 sconosciuto	Fukushima et al., 1995
(Vedi Nota 1)
DFNB6	3p14—p21 TMIE	Fukushima et al, 1995 Naz et al, 2002
DFNB7/1 I	9g13-g21 TMCI	Jain ci al.. 1995, Scoti ci al., l996,Kurima ci al.. 2002
DFNB8/DFNBIO	21q22 TMPRSS3	Veskeetal., 1996, Bonne-Tamir et al., 1996, Scoit ct al.. 2001
DFNB9	2p22-p23 OTOF	Chaib ci al. 1996
(Vedi Nota 2)		Yasunaga et al.. 1999
DFNBIO	vedi DFNB8
DFNBI I	vedi DFNB7
DFNBI2	10q21-q22 CDH23	Chaib ci al. 1996 Borketal.. 2001
DFNB 13	7g34-36sconosciuto	Mustapha et al.. 1998
DFNBI4	7g31 sconosciuto	Mustapha ci al.. 1998
DFNBI5	3q2l-q25 sconosciuto l9p13	Chen ci al, 1997
DFNB16	15g21-q22 STRC	Campbcll ci al. 1997. Verpv ct al., 2001
DFNB17	7g31 Sconosciuto	Greinwald ci al.. 1998
DFNB18	1 lpl4-l5.l USHIC	Jain ci al, 1998. Ouyang ci aI., 2002; Ahmed ci al.. 2002
DFNB19	iSpi 1 sconosciuto	The Molecular Biology of Hearing and Dcafness meeting Bcthcsda. October 8-11. 1998 (Green et al., abstract 108)
DFNB2O	1 lg25-gicr sconosciuto	Moynihan ci al., 1999
DFNB2I	I lg TECTA	Mustapha ci al.. 1999
DFNB22	l6pl2.2 OTOA	Zwaencpoel ci al.. 2002
DFNB23	lOpI l.2-q21 PCDI-115	Ahmed ci al. 2003
DFNB24	I lg23 RDX	Khan et al.. 2007
DFNB25	4pl3 GRXCRI	Schraders ci al.. 2010
DFNB26	4q3l sconosciuto	Riazuddin Ct al,. 2000
(Nota 3)
DFNB27	2g23-g3 I sconosciuto	Pulleyn ci al.. 2000
DFNB28	22q13 TRIOBP	Walsh ci al . 2000 Shahin ci al. 2006 Riazuddin ci al. 2006
DFNB29	21g22 CLDNI4	Wilcox ci al.. 2001
DFNB3O	lOpI 1.1 MYO3A	Walsh ci aI.. 2002
DFNB3 I	9q32-q34 Wl-IRN	Mustapha ci al . 2002

		Mburu et al., 2003
DFNB32	lpl3.3-22.l GPSM2	Masmoudi et al., 2003; Walsh et al., 2010
DFNB33	9g34.3 sconosciuto	Medlej-Hashim et aI., 2002
DFNB34
DFNB35	14q24.1- ESRRB 24,3	Ansaret al., 2003: Collin et al,, 2008
DFNB36	I p36.3 ESPN	Naz et al.. 2004
DFNB37	6g13 MYO6	Ahmedetal., 2003
DFNB38	6g26-g27 Sconosciuto	Ansaret aL, 2003
DFNB39	7g21.l HGF	Schultz etal., 2009
DFNB4O	22g Sconosciuto	Delmaghani et aI.. 2003
DFNB41
DFNB42	3q13.31- sconosciuto g22.3	Aslam et aL, 2005
DFNB43
DFNB44	7pl4, 1- Sconosciuto gll.22	Ansar et al., 2004
DFNB45	1g43-Q44 sconosciuto	Bhatti et al., 2008
DFNB46	l8pll.32- sconosciuto plI.31	Miretal., 2005
DFNB47	2p2S,l- sconosciuto p24.3	Hassan et al., 2005
DFNB48	15q23-g25.l sconosciuto	Ahmad et al.. 2005
DFNB49	5q12 3- MARVELD2 g14.l.	Rainzan et al ,2004: Riazuddin et al ,2006
DFNB5O	12g23 sconosciuto
DF\B5I	I 1p13-p12 sconosciuto	Shaikh et al., 2005
DFNB52
DFNB53	6p2l.3 COLI 1A2	Chen et al., 2005
DFNB54
DFNB55	4g12-g13.2 sconosciuto	Irshad et al., 2005
DFNB56
DFNB57	10q23.1- sconosciuto g26.ll
DFNB5S	2q14 I- sconosciuto	R Smith, inedito
	g21.2
DFNB59	2q3l 1- PJVK	Delmaghani et al .2006
	g31.3
DFNB6O	5g22-g3 I Sconosciuto	R. Smith. inedito
DFNB6I	7g22.I SLC26A5	Liu et al.. 2003
DFNB62	12pl3 2- sconosciuto	Ali et al,, 2006
	p1123
DFNB63	I Iq13.2- LRTOMT! COMT2	Du et al.. 2008: Ahmed et al., 2008
	g13.4
DFNB6.i
DFNB65	20q13 2- sconosciuto	Tariq et al . 2006
	g13.32
DFNB66 67	6p2l.2-22.3 LHFPL5	TIiIi Ct aI. 2005. Shabbiret al.. 2006: Kalay et al., 2006
DFB6	Vedi
	DFNB66
DFNB6S	l9pl3.2 sconosciuto	Santos et al.. 2006
DFNB69

Nota 1. DFNB5 è stata segnalata originariamente come DFNB4.
Nota 2. DFNB9 è stato segnalato in origine come DFNB6.
Nota 3. DFNB26 è soppresso da modificatore dominante DFNM1. 

 

Tecniche di test genetici

Esistono molti tipi di test genetici disponibili che colpiscono diverse porzioni del genoma. I disordini genetici possono essere causati da anomalie nelle varie regioni; il metodo per identificare il difetto genetico dipende dal tipo di sindrome genetica o anormalità sospettata e, quindi, la loro nota difetto genomico. Da larga scala per piccoli cromosoma o DNA modifiche, disturbi genetici possono derivare da una variazione del numero di cromosomi, delezione o l’aggiunta di una porzione di una regione cromosomica o una mutazione del DNA all’interno di un singolo gene.

Citogenetica (cariotipo o cromosoma) test viene utilizzato per rilevare anomalie cromosomiche. Le variazioni del numero di cromosomi in ogni cellula sono spesso incompatibili con la vita, perché ogni cromosoma contiene migliaia di geni. Perdita o guadagno di un numero così elevato di geni è molto dannoso per lo sviluppo. La forma più comune di sopravvivere cromosoma numero aberrante è la sindrome di Down, che colpisce 1 su 700 nascite (Ramia, Musharrafieh, Khaddage, e Sabri, 2013). La sindrome di Down, detta anche Trisomia 21 , i risultati di una copia in più del cromosoma 21. Gli individui con sindrome di Down, quindi, hanno un numero di cromosomi di 47 invece del solito 46. sindrome di Down è una delle principali cause di disabilità intellettiva e deficit dell’udito sono riportati nel 34% al 78% dei casi pediatrici (Raut et al, 2011;. Shott, Joseph, e Heithaus, 2001). La perdita dell’udito può essere conduttiva, neurosensoriale, o misto (Austeng et al., 2013), e l’otite media è molto comune (Ramia et al., 2013). La maggior parte dei casi di sindrome di Down sono sporadici, ma un piccolo numero di casi sono ereditate (Verma, Lall, e Dua Puri, 2012). L’età avanzata materna è un importante fattore di rischio (Smith & Visootsak, 2013). La diagnosi viene effettuata mediante analisi cromosomica di sangue o, nel periodo prenatale, per l’analisi cromosomica delle amniotico prelievo dei villi coriali o liquido. I campioni sono esaminati al microscopio per analizzare il numero totale di cromosomi presenti e per determinare quali cromosomi sono duplicati o mancanti. Le cellule vengono esposte e cromosomi sono disposti in un cariotipo (vedi Figura 5). Test citogenetica è estremamente utile nella diagnosi di trisomie e altre anomalie cromosomiche. Tuttavia, riarrangiamenti genetici più piccole potrebbero non essere visibili a causa della sua limitata risoluzione.

Figura 5. cariotipo maschile normale

I cromosomi con delezioni o duplicazioni troppo piccoli per essere visualizzati con i test citogenetici di routine può essere ulteriormente analizzate da FISH (a fluorescenza in situ ibridizzazione). test FISH comporta l’applicazione di un breve segmento di DNA (sonda) che codifica per il disturbo sospetto marcato con un tag fluorescenti . La sonda a fluorescenza si collega alla sua sequenza complementare sul campione del paziente. Le cellule sono poi analizzati per la presenza o l’assenza del segnale di sonda fluorescente al microscopio. Il vantaggio di FISH è che è molto specifico per la diagnosi di microdeletions e microduplicazioni. Tuttavia, un disturbo particolare deve essere sospettata in modo che venga utilizzato la sonda FISH corretta. Un elenco di sindromi microdelezione si possono trovare sul sito web Springer Protocols (Schwartz & Graf, 2002). Un esempio di un saggio FISH è mostrata in Figura 6.

Figura 6. La diagnosi di sindrome di DiGeorge utilizzando la fluorescenza in situ ibridazione (FISH).
Segnale verde: normale controllo. Segnale Rosso: sindrome di DiGeorge regione del gene. Del (22): la cancellazione positiva del gene sul cromosoma 22 DiGeorge.

Negli ultimi anni, la tecnologia microarray è stata sviluppata per test genetici. Microarray ibridazione genomica comparativa (CGH) confronta il DNA dal paziente con DNA da un controllo normale. I campioni di DNA del paziente e di controllo sono etichettati con sonde fluorescenti di colore diverso e lasciati a competere per il legame alle migliaia di segmenti di DNA su un vetro “chip”. Questo viene poi analizzato da un laser e le differenze tra il DNA paziente e normale DNA di controllo vengono analizzati da un software specializzato. Gli utili e le perdite di DNA possono essere visualizzati da questa tecnologia, che offre un ampio panorama dell’intero genoma; è, quindi, non è necessario conoscere l’anomalia genetica esatto in cui si richiede questo test. Microarrays possono essere personalizzati per la ricerca di un particolare gruppo di disturbi. Ad esempio, un chip con segmenti di molti geni differenti associati con perdita di udito può essere creato per testare più geni sordità contemporaneamente. Una limitazione di microarray è risultato insolito che possono essere difficili da interpretare e le differenze tra una variante genetica normale e una vera patologia genetica (Evangelidou et al., 2013).

Figura 7. microarray Comparative Genomic Hybridization (CGH)

Alcuni tipi di perdita dell’udito sono causate da mutazioni o cambiamenti nel DNA che sono troppo piccole per essere rilevate dai metodi precedentemente menzionati. La mutazione analisi può essere effettuata da PCR (polymerase chain reaction ). PCR è una tecnica di amplificazione di un piccolo segmento di DNA per produrre milioni di copie. Questa tecnica genera un ampio campione di DNA che può essere analizzato visualizzando il campione attraverso elettroforesi su gel. Il cambiamento genetico più piccolo comporta la sostituzione di una coppia di basi di DNA con un altro, definita una mutazione puntiforme .Trovare una mutazione puntiforme può anche richiedere sequenziamento del DNA del gene in questione dopo PCR. La tecnica di sequenziamento del DNA prevede l’analisi di ogni base DNA della regione del gene, consentendo il rilevamento di sostituzioni, delezioni o inserzioni, comportano una singola base. Gene sequenziamento è il metodo preferito di prove per Connexin 26 mutazioni (Figura 8; Angeli et al, 2012.).

Figura 8. La diagnosi di connessina 26 mutazioni dal sequenziamento del DNA.
Risultati positivi per la sordità causata da connessina 26. Poiché questo tipo di sordità segue un modello di eredità autosomica recessiva, un paziente affetto dimostra una delezione di una guanina (G) di base in entrambi Connexin 26 (GJB2) geni. Notare le cinque basi (5) G al posto della normale sei (6), scatola rossa.

Oltre alla diagnosi del paziente, tecniche genetiche sono cruciali per l’udienza di ricerca perdite. I geni umani possono essere inseriti in altri organismi di studiare come funzionano. I topi sono gli organismi di scelta nello studio dei geni sordità per le seguenti ragioni: (1) il genoma e orecchio interno del topo sono molto simile a quello umano, (2) topi hanno un breve tempo di gestazione, e (3) sono relativamente facili da accoppiarsi selettivamente. (2012 Angeli et al., Ni et al, 2013). Numerosi modelli di topo che rappresentano modelli in perdita compresa udito umano per la sindrome di Usher e Waardenburg syndrome- sono stati sviluppati.

Sommario

Molti diversi tipi di cambiamenti genetici possono essere associati con la perdita dell’udito. Il tipo di test diagnostico selezionato dipenderà dal tipo di cambiamenti genetici sospetti. Gli indizi possono essere dedotte dal modello storia di famiglia e di successione, ma i medici devono ricordare che una storia familiare negativa non implica che l’eziologia non è genetica. I test genetici può permettere per la diagnosi precoce di altri potenziali problemi di salute, valutare i rischi di ricorrenza, e avvisare gli altri membri della famiglia che possono essere interessati. I test genetici non dovrebbe essere intrapreso fino a cause ambientali, come le infezioni e traumi, sono escluse. Audiologi dovrebbero individuare i genetisti nella loro area e mantenere uno stretto rapporto con loro per la cura ottimale dei pazienti con forme genetiche di perdita dell’udito. Informazioni su sindromi genetiche, le prove, e genetisti nella vostra zona si possono trovare i National Institutes of Health Test genetici Registry e GeneTests siti web.

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