Test del trasporto mucociliare

IL TEST DELLA CLEARANCE / TRASPORTO MUCOCILIARE/ VALUTAZIONE DELLA FUNZIONALITÀ CILIARE DELLA MUCOSA ENDONASALE.

Sistema mucociliare

L’efficacia della clearance mucociliare (Muco Ciliary Clearance (MCC)), trasporto mucociliare (mucociliary transport), scala mobile mucociliare ( mucociliary escalator), si basa sulle corrette proprietà del liquido superficiale delle vie aeree prodotto, sia dello strato di sol periciliario che dello strato di gel di muco sovrastante,e del numero e della qualità delle ciglia presenti nel rivestimento delle vie aeree [Widdicombe J,] Un fattore importante è il tasso di secrezione di mucina. I canali ionici CFTR ed ENaC lavorano insieme per mantenere la necessaria idratazione del liquido superficiale delle vie aeree. [Ghosh, A]

Qualsiasi disturbo nel funzionamento strettamente regolato delle ciglia può causare una malattia. Disturbi nella formazione strutturale delle ciglia possono causare una serie di ciliopatie, in particolare la discinesia ciliare primaria. [5] L’esposizione al fumo di sigaretta può causare accorciamento delle ciglia. MCC si basa sulle corrette proprietà del liquido superficiale delle vie aeree prodotto, sia dello strato di sol periciliario che dello strato di gel di muco sovrastante e del numero e della qualità delle ciglia presenti nel rivestimento delle vie aeree. [Widdicombe J] Un fattore importante è il tasso di secrezione di mucina. I canali ionici CFTR ed ENaC lavorano insieme per mantenere la necessaria idratazione del liquido superficiale delle vie aeree. [Ghosh, A ]

Qualsiasi disturbo nel funzionamento strettamente regolato delle ciglia può causare una malattia. Disturbi nella formazione strutturale delle ciglia possono causare una serie di ciliopatie, in particolare la discinesia ciliare primaria. [Horani, A; Ferkol, T ] L’esposizione al fumo di sigaretta può causare accorciamento delle ciglia. Il trasporto mucociliare è un fenomeno fisiologico complesso indispensabile al buon funzionamento dell’insieme del sistema respiratorio (Figura 1). È un fattore essenziale nell’umidificazione, nel riscaldamento e nella pulizia dell’aria respirata e rappresenta la prima barriera fisicochimica che protegge la mucosa.

Fig 2. – Rappresentazione schematica del sistema mucociliare della mucosa respiratoria rinosinusale.
  1. Epitelio respiratorio
  2. sottomucosa
  3. ghiandola sottomucosa
  4. fibra parasimpatica
Fig. 3. Traiettorie di particelle trasportate mediante clearance mucociliaria.

 

Lievi differenze nella direzione di trasporto possono essere causate dalla convergenza dei campi metacronali. Le singole traiettorie (numerate) vengono visualizzate in colori diversi. La barra di scala rappresenta 50 μm. Julian kirsh

Il trasporto mucociliare è un fenomeno fisiologico complesso indispensabile al buon funzionamento dell’insieme del sistema respiratorio (Figura 2/3). È un fattore essenziale nell’umidificazione, nel riscaldamento e nella pulizia dell’aria respirata e rappresenta la prima barriera fisicochimica che protegge la mucosa. Il muco contiene in media il 95% di acqua. Il resto è composto essenzialmente da elementi originati dalle ghiandole sieromucose, dalle cellule caliciformi, dall’essudato plasmatico che proviene dalle vene e dai capillari localizzati alla superficie della mucosa. Si tratta essenzialmente di macromolecole che hanno proprietà protettive contro i batteri, le proteasi e gli ossidanti. L’anatomia endonasale sembra favorire un deflusso turbolento dell’aria inalata e migliora, così, il deposito delle particelle aerotrasportate sullo strato di muco.

Le ciglia localizzate al polo apicale delle cellule epiteliali sono funzionali solo quando sono circondate da questo strato di muco. I battiti ciliari hanno una frequenza di 10-15 Hz e permettono il trasporto dello strato di muco verso la parte posteriore delle fosse nasali con una velocità di 10-15 mm/min. Piccole variazioni della composizione di questo fluido periciliare possono influire in modo rilevante sulla funzione mucociliare. In caso di modificazione della quantità e/o della qualità del muco, si osserva un aumento dell’aderenza batterica alla superficie epiteliale e questo meccanismo potrebbe rivestire un ruolo importante nello sviluppo della rinosinusite cronica. https://youtu.be/HMdrhwEnY6M

 

FUNZIONE

Nella parte superiore delle vie respiratorie i peli nasali nelle narici intrappolano grandi particelle e il riflesso starnuto può anche essere attivato per espellerli. La mucosa nasale intrappola anche le particelle impedendone l’ingresso più lontano nel tratto. Nel resto delle vie respiratorie, particelle di diverse dimensioni si depositano lungo diverse parti delle vie aeree

COMPONENTI

LE CIGLIA

Nell’uomo, le ciglia si trovano lungo le vie respiratorie tra cui l’orecchio medio e i seni, i ductuli efferentes dei maschi, le tube di Falloppio delle femmine e l’ependima del cervello (Meeks & Bush, 2000). Ogni cilio è lungo circa 6 μm e ha un diametro di 250 nm. La quantità di ciglia nelle vie aeree è al livello di 109 ciglia per cm2 di solito essendo più lungo e denso imballato nelle vie respiratorie più grandi che nei bronchioli (Livraghi & Randell, 2007). La struttura citoscheletricha interna delle ciglia chiamata axoneme ha una caratteristica struttura di microtubuli 9 + 2 così come alcune importanti proteine associate al microtubulare alcune delle quali possono essere viste con la microscopia elettronica (Fig. 1). Sono costituiti da bracci di dineina esterni ed interni, i cosiddetti raggi radiali che collegano i microtubuli interni con quelli esterni, e i legami nexin che collegano i microtubuli esterni tra loro (Meeks & Bush, 2000). Soprattutto le braccia della dineina   sono state ampiamente studiate e sono note per essere essenziali per il normale movimento ciliare  idrollisi dell’ATP (Porter & Johnson, 1989).

La struttura delle singole unità è fortemente composita. Vi si riscontrano le seguenti subunità strutturali, ordinate come indicato:

  1. a) 9 doppiette di microtubuli periferici che fanno da corona alla coppia di microtubuli centrali (vedi oltre);
  2. b) tra doppietta e doppietta, molecole di nexina che collegano tra loro le subunità A e B di 2 coppie diverse; c) da ogni subunità A si staccano numerose braccia di dineina, allineate lungo l’asse maggiore del cilindro, con funzione motrice;
  3. d) una serie di ponti radiali unisce tutte le subunità A alla coppia dei microtubuli centrali;
Figura 1

 

Struttura di un ciglio normale come visto al microscopio elettronico.

La funzione delle ciglia nelle vie respiratorie è di battere in modo sincronizzato spingendo così il muco e le sostanze intrappolate all’interno del muco alla faringe dove saranno inghiottite (Wanner et al., 1996). In salute, questo funziona in modo efficace. Tuttavia, in una varietà di malattie delle vie aeree, sarà insufficiente, e in larga misura questi pazienti devono quindi fare affidamento sulla clearance della tosse, il che significa la capacità di spostare il muco verso la faringe attraverso la tosse. Entrambi questi meccanismi di compensazione possono essere interrotti in modi diversi, lasciando così il paziente vulnerabile alle infezioni (Meeks & Bush, 2000; Randell & Boucher, 2006; Bennett et al., 2010).

Le ciglia sono circondate da uno strato liquido periciliario (PCL), uno strato sol che viene ricoperto dallo strato di gel del muco. Questi due componenti covano il fluido di rivestimento epiteliale (ELF), noto anche come liquido superficiale delle vie aeree (ASL), la cui composizione è strettamente regolata. I canali ionici CFTR ed ENaC lavorano insieme per mantenere la necessaria idratazione del liquido superficiale delle vie aeree. [Ghosh, A] Un fattore importante è il tasso di secrezione di mucina. Il muco aiuta a mantenere l’umidità epiteliale e intrappola il materiale del particolato e gli agenti patogeni che si muovono attraverso le vie aeree e la sua composizione determina il funzionamento dello sgombero mucociliare. [Stanke F.] [Brandon Lewis; Patial Sonika]

MECCANISMO

All’interno del sottile strato liquido periciliario IL ciglio batte in modo coordinato diretto alla faringe dove il muco trasportato viene inghiottito o tossito. Questo movimento verso la faringe è verso l’alto dalle vie respiratorie inferiori o verso il basso dalle strutture nasali che cancellano il muco che viene costantemente prodotto. [John Hall]

Ogni ciglio ha una lunghezza di circa 7 μm, [John Fahy; Burton Dickey] ed è fissato alla sua base. Il suo battito ha due parti della corsa di potenza, o corsa dell’effettore, e la corsa di recupero. [Xu L; Jiang Y] Il movimento delle ciglie avviene nel liquido periciliario che è un po’ ‘più corto di profondità rispetto all’altezza di un ciglio esteso. Ciò consente alle ciglia di penetrare nello strato mucoso durante la sua piena estensione nella corsa dell’effettore e di spingere il muco in modo direzionale, lontano dalla superficie cellulare. [Xu L; Jiang Y] Nella corsa di recupero il ciglio si piega da un’estremità all’altra riportandolo al punto di partenza per la corsa di potenza successiva. [Benjamin Lewin] Il ciglio di ritorno si piega per immergersi completamente nel PCL che ha l’effetto di ridurre un movimento inverso del muco. [Xu L; Jiang Y]

SIGNIFICATO CLINICO

L’efficace clearance mucociliare dipende da una serie di fattori tra cui il numero di ciglia e la loro struttura in particolare la loro altezza e la qualità del muco prodotto che deve essere mantenuto a una corretta umidità, temperatura e acidità.

Le ciglia devono essere in grado di muoversi liberamente nello strato liquido periciliario e quando ciò è compromesso da danni alle ciglia o da squilibri nell’umidità o nel pH del PCL, il muco non può essere cancellato correttamente dalle vie aeree. La fibrosi cistica è una conseguenza degli squilibri nel PCL. [Nico Derichs ] Il muco accumulato, oltre a causare vari gradi di ostruzione del flusso d’aria, crea un terreno fertile per i batteri che causano molte infezioni respiratorie che possono peggiorare seriamente i disturbi polmonari esistenti. Le malattie polmonari ostruttive spesso derivano da una clearance mucociliare compromessa che può essere associata all’ipersecrezione del muco e queste sono talvolta indicate come malattie polmonari mucoostructive. [Brandon Lewis; Patial Sonika] Gli studi hanno dimostrato che la disidratazione del liquido superficiale delle vie aeree è sufficiente a produrre ostruzione al muco anche quando non ci sono prove di ipersecrezione del muco. [Mall, M]

 

Studio del trasporto  clearance mucociliare

Le principali metodiche di rilevamento del tTMC “in vivo” impiegano traccianti colorati inerti rilevati in rinofaringoscopia o traccianti radioattivi evidenziati con l’ausilio di una gamma camera.

Transito nasale con carbone vegetale e saccarina al 3%

Risulta sicuramente più pratico ed altrettanto attendibile usare un tracciante inerte (noi preferiamo usare una mistura di carbone vegetale e saccarina all’ 3 %), valutando il tempo impiegato dal tracciante inerte   collocato sulla testa del turbinato inferiore, per raggiungere il faringe. Ciò offre diversi vantaggi: innanzi tutto essa consente una valutazione completa di questa importante funzione difensiva in quanto la polvere di carbone quale tracciante inerte, insolubile e facilmente rilevabile in orofaringe, viene trasportata passivamente dal movimento ciliare e fornisce indicazioni sull’efficienza del battito ciliare, mentre la saccarina solubile nello strato sol delle secrezioni, fornisce un tempo più correttamente definibile come “clearance mucociliare”. La clearance mucociliare si basa sulla valutazione del tempo di transito della saccarina misurato tra il deposito di particelle di saccarina sulla superficie del turbinato inferiore e la percezione del gusto dolce da parte del paziente che deglutisce regolarmente. Richiede una buona collaborazione del paziente, che mantiene la posizione seduta senza soffiare né annusare, ma sembra possibile anche nel bambino. Normalmente, il sapore dolce è percepito in circa 15 minuti Nell’adulto sano è stato rilevato un tempo medio di clearance della saccarina di 16.98 minuti e  per la polvere di carbone i tempi di comparsa in mesofaringe (gola)sono di 12.47 minuti, ma esistono delle variazioni intersoggettive e soggettive e soltanto i valori superiori a 30 minuti sono considerati patologici. e 24. La misurazione del tempo di transito della saccarina costituisce quindi un buon test di screening delle anomalie della clearance mucociliare che deve portare, in caso di alterazioni, al proseguimento delle indagini. La metodica inoltre, rispetto all’impiego di traccianti radioattivi o radio- pachi o di altre metodiche “in vitro” per lo studio del movimento ciliare, come l’osservazione col microscopio a contrasto di fase di colture cellulari, risulta di estrema semplicità di esecuzione, non invasiva, poco costosa e attendibile tan to da essere inserito sul Position Paper Europeo sulla rinosinusite e la poliposi nasale quale metodica più completa per lo studio del trasporto e della clearence mucociliare

Transito nasale con aspartame

Lo scopo dell’esame è di valutare il tempo trascorso tra il deposito di aspartame nella parte anteriore della fossa nasale e il momento della percezione del gusto zuccherino.

La valutazione dell’esame è soggettiva e relativamente approssimativa poiché il transito si verifica tra 7-13 ± 10 mm/min. Nonostante la variabilità dei risultati, l’utilizzo dell’esame è frequente in clinica. Il test con l’aspartame è considerato patologico per una clearance superiore a 20 mm/min.

Gli studi con il test dell’aspartame sono contraddittori. In effetti, alcuni dimostrano un aumento della clearance mucociliare in caso di sinusite cronica. Altri dimostrano che il test all’aspartame, sebbene sia molto prolungato in alcuni casi, è in media simile a quello dei soggetti sani. La chirurgia endonasale migliora il trasporto mucociliare [12].

Transito isotopico

La tecnica consiste nel depositare, sulla testa del turbinato inferiore, dell’albumina marcata con tecnezio 99 e nel seguire la sua progressione verso la rinofaringe grazie a una gamma camera. Questo esame costoso viene effettuato solo in centri specializzati. Ha il pregio di essere obiettivo, preciso e comparativo del transito delle due fosse nasali.

La clearance del radioisotopo di 4,3 ± 1,3 mm/min è decisamente poco variabile e la dispersione è minore della clearance dell’aspartame.

Le riniti allergiche e le rinosinusiti croniche hanno una clearance isotopica diminuita, ovvero un transito più lungo [25, 38].

 

La clearance muco-ciliare

Con questo termine si intende il meccanismo di depurazione rapida del muco trocheo-bronchiale che si realizza attraverso il movimento coordinato delle ciglia vibratili e facilitato dalle secrezioni di muco.

L’apparato muco-ciliare costituisce uno dei più importanti mezzi di difesa dell’albero respiratorio perché intercetta e trasporta all’esterno non soltanto le particelle contaminanti, ma le stesse secrezioni fisiologiche o patologiche, rappresentando un elemento fondamentale per il mantenimento dell’integrità della mucosa dei bronchi.

La deposizione e l’eliminazione delle particelle inalate avviene in modi e tempi differenti nei diversi tratti dell’apparato respiratorio: per esempio, c’è una significativa differenza tra la regione nasale anteriore (che non presenta epitelio ciliato) e quella posteriore (che invece ne è provvista).

È stato dimostrato che la depurazione muco-ciliare avviene più rapidamente in quella posteriore che in quella anteriore e ciò spiega, anche se solo parzialmente, la maggiore incidenza di patologia nella parte anteriore del naso rispetto alla posteriore.

 

La depurazione mucociliare è un mezzo di difesa aspecifica ma fondamentale di fronte alle contaminazioni per via aerea. Si basa sull’intrappolamento delle particelle e dei microrganismi nel muco e poi, grazie al battito delle ciglia, sul trasporto del muco verso il faringe dove è eliminato con la deglutizione. Le sue alterazioni congenite (mucoviscidosi, discinesie ciliari primitive) o acquisite (dopo infezione virale) sono coinvolte nella comparsa di patologie infettive diffuse e spesso gravi del naso e dei seni. La valutazione della funzione di clearance mucociliare dell’epitelio nasale rappresenta quindi uno strumento diagnostico fondamentale presenza di un quadro di rinosinusite suppurativa diffusa del bambino o dell’adulto.

Studio del battito ciliare

In clinica, lo studio del battito ciliare permette di diagnosticare le lesioni acquisite ma soprattutto primitive delle ciglia dell’epitelio respiratorio. Lo studio del battito ciliare può essere effettuato in vitro o in vivo.
Lo studio in vitro è quello più comunemente accessibile, ma necessita di una stretta collaborazione con il citologo. Infatti, lo studio è eseguito su alcuni ammassi di cellule nasali preparate e analizzate al massimo nelle 4 ore dopo il prelievo. Le cellule vengono raccolte spazzolando la superficie epiteliale (spazzola citologica) della faccia mediale del terzo medio (il terzo anteriore è rivestito da un epitelio non ciliato) del turbinato inferiore (o, se necessario, a livello del turbinato medio) e quindi sospese in un ambiente di sopravvivenza cellulare. Per la ricerca di anomalie primitive, il prelievo deve essere eseguito lontano da un periodo di infezione, che può essere responsabile di una riduzione della frequenza del battito ciliare o addirittura della scomparsa delle cellule ciliate. È stato inoltre proposto di studiare la funzione ciliare dopo ciliogenesi per escludere le anomalie acquisite. Il battito ciliare può essere valutato semplicemente tra il vetrino e il copri oggetto, ma la misurazione della frequenza del battito ciliare impone il ricorso a metodiche diverse: stroboscopia elettronica, microcinematografia ad alta velocità o foto-oscillometria. L’esame deve anche valutare la presenza di cellule ciliate battenti e il sincronismo del battito e deve essere confrontato con la valutazione della quantità di cellule ciliate nel prelievo (vedi oltre).

Per misurare la frequenza del battito ciliare in vivo, sono stati recentemente proposti diversi metodi che utilizzano le variazioni di riflesso della luce indotte dal battito delle ciglia sulla superficie della mucosa nasale. Queste metodiche sono tuttora da convalidare e non sono ancora disponibili nella pratica clinica.

Studio dell’ultrastruttura ciliare

Lo studio dell’ultrastruttura ciliare è indispensabile per porre la diagnosi di discinesia ciliare primitiva, dove rivela delle anomalie monomorfe che interessano la maggior parte delle ciglia, contrariamente alle anomalie osservate nelle patologie acquisite. Lunga e costosa, la sua realizzazione è indicata in caso di anomalia della frequenza del battito o, se questa è normale, in caso di quadro clinico chiaramente evocatore (esistono discinesie ciliari primarie con frequenza del battito normale ma con disorientamento delle ciglia [22]).

L’ultrastruttura ciliare è analizzata secondo le tecniche classiche di microscopia elettronica a trasmissione, su frammenti di mucosa nasale contenenti numerose cellule ciliate orientate sullo stesso piano. Il prelievo è eseguito con brushing [23] o con curettage e/o biopsia [5] e deve essere fissato adeguatamente (glutaraldeide 2,5% in tampone cacodilato 0,045M di pH 7,4). L’analisi, che si deve basare per lo meno su 50 sezioni trasversali di ciglia provenienti da cellule diverse, evidenzierà il/i tipo/i di anomalia, la frequenza (in percentuale di ciglia anomale) oltre all’orientamento delle ciglia vicine.

Una piccola percentuale di anomalie ciliari minori è presente in alcuni soggetti in assenza di patologia respiratoria (alterazioni polimorfe che colpiscono circa il 5% delle ciglia studiate). Quando anomalie polimorfe coinvolgono una percentuale elevata di ciglia (> 30%), evocano una patologia ciliare acquisita postinfettiva o tossica. Nelle discinesie ciliari primarie, le anomalie ultrastrutturali delle ciglia sono

omogenee e interessano una grande maggioranza di ciglia (tranne che per le anomalie del complesso centrale che non riguardano mai più del 50% delle ciglia). Il difetto ultrastrutturale più frequentemente riscontrato è l’assenza del braccio di dineina, ma sono state descritte altre anomalie assonemali.

 

Lo strato di muco

Oltre alle numerose cellule ciliate, il rivestimento epiteliale delle vie respiratorie intrapolmonari è costituito principalmente da cellule secretorie. Queste cellule rilasciano diverse molecole antimicrobiche (defensine, lisozima e IgA), molecole immunomodulatorie (ad esempio citochine) e grandi glicoproteine chiamate mucine che legano notevoli quantità di acqua per cui viene generato il gel deformabile noto come muco (Evans et al., 2010). Il muco viene sollevato lontano dalle ciglia dallo strato liquido periciliario, che ha due funzioni principali. A causa della sua bassa viscosità, permette alle ciglia di battere rapidamente e impedisce alle glicoproteine dello strato di muco di aderire al glicolisse della membrana apicale (Knowles & Boucher, 2002).

Negli individui sani, il muco delle vie aeree contiene il 97% di acqua e solo il 3% di solidi di cui le mucine costituiscono circa il 30% (il resto sono proteine non mucina, lipidi, sali e detriti cellulari). Con questa composizione, il muco avrà una consistenza simile all’albume d’uovo e può essere facilmente cancellato dalle vie aeree dal battito ciliato. Tuttavia, questo equilibrio di idratazione può essere interrotto sia dall’ipersecrezione della mucina che dalla disregolazione del volume di liquido superficiale con conseguente muco più spesso ed elastico, che sarà più difficile da cancellare dalle vie aeree (Fahy & Dickey, 2010).

A causa della grande quantità di acqua contenuta nello strato di muco, funge da cuscinetto per lo strato liquido periciliario in modo che questo strato possa mantenere il suo volume durante le variazioni fisiologiche di idratazione delle vie aeree (Tarran et al., 2001).

Recentemente, Button et al. (2012) ha proposto una spiegazione più dettagliata della composizione dello strato liquido periciliario precedentemente ritenuto costituito principalmente da acqua. Secondo questa nuova teoria, lo strato liquido periciliario è occupato da grandi quantità di mucine e grandi glicoproteine, entrambe aderenti alle ciglia creando così una rete fine. Ciò impedisce alle molecole più grandi come particelle inalato e mucine dello strato di muco di entrare nello strato liquido periciliario. Così, a differenza del precedente cosiddetto modello gel-on-water, questa nuova teoria (modello gel-on-brush) può spiegare perché lo strato di muco e lo strato liquido periciliario possono esistere in così stretta vicinanza senza confondersi. Inoltre, questa teoria è migliore per spiegare i cambiamenti osservati nei due strati in relazione alla disidratazione o all’eccessiva idratazione della superficie delle vie aeree. Per una spiegazione più dettagliata del modello gel-on-brush, il lettore è incoraggiato a studiare l’articolo di Button et al. (2012).

 

Le funzioni del muco

La funzione principale del muco è quella di mantenere in condizioni ottimali le vie aeree. E lo fa in tanti modi: anzitutto agisce da ostacolo fisico e biologico, formando un film mucoso che rappresenta una efficiente barriera all’attraversamento delle sostanze inalate con la respirazione.

Poi è fondamentale per garantire l’umidificazione dell’aria che passa attraverso la trachea e i grossi bronchi.

Numerosi studi sperimentali hanno evidenziato che, in assenza di muco, le vie respiratorie si modificano profondamente, provocando, in alcune occasioni, consistenti danni alle strutture anatomiche del polmone.

È ben noto, per esempio, che l’assenza di muco nelle vie aeree può causare una reazione infiammatoria di tipo irritativo.

Inoltre svolge un importante compito di filtro e di diluizione: sono tanti i gas irritanti o tossici per le vie respiratorie sottoposti a un processo di filtrazione e diluizione attraverso la superficie mucosa delle vie aeree.

Serve anche a rimuovere particelle, pulviscolo e agenti biologici. Ogni giorno un individuo normale respira particelle di natura estremamente diversa come sostanze vegetali (spore e pollini), batteri e virus, fumi contenenti polveri di derivazione dalla combustione di carbone e tabacco, e altre ancora.

La quantità e la qualità delle particelle inalate varia moltissimo in relazione all’ambiente nel quale l’individuo respira e a molti altri fattori individuali.

La diffusione di tali particelle lungo le vie aeree dipende non soltanto dalle loro caratteristiche dimensionali, ma anche dalle condizioni della superficie delle vie respiratorie, in particolare dalla quantità di muco che si trova nelle vie aeree e che partecipa attivamente, attraverso il meccanismo della clearance muco-ciliare, alla depurazione delle vie respiratorie

 

La discinesia ciliare è una malattia molto eterogenea causata da un difetto ultrastrutturale delle ciglia e che esita in un inefficace trasporto mucociliare a livello delle vie aeree. Tale difetto può essere reversibile (associato ad infezioni respiratorie batteriche o virali, ad esposizione ad agenti fisico-chimici quali inquinanti o fumo di sigaretta) oppure genetico, e di conseguenza irreversibile. Si distinguono in questo modo forme primitive e forme secondarie.

La discinesia ciliare si può presentare con tosse ricorrente e respiro sibilante (simulando così attacchi di asma) ma possono esser presenti in associazione anche problematiche a carico rinosinusale e dell’orecchio medio. La diagnosi differenziale tra asma e discinesia ciliare primitiva va posta soprattutto nei pazienti che presentino tale sintomatologia cronica nella prima infanzia, non responsiva all’allontanamento da agenti nocivi per le mucose né ad adeguato trattamento antibiotico delle infezioni delle vie respiratorie.

“Aspetti fisiopatologici e clinici della clearance mucociliare

Ci sono due motivi principali per cui la clearance mucociliare  potrebbe essere ostacolata o i movimenti delle ciglia possono essere ostacolati direttamente, ad esempio da difetti genetici nelle proteine centrali dell’assonema o da disfunzioni temporanee causate da infezioni o influenze ambientali (Reimer et al., 1980; Afzelius, 2004; Escudier et al., 2009; Wang et al., 2012); o lo strato di muco può costituire il problema principale quando la disidratazione del muco porta ad una maggiore viscosità per cui la clearance ciliaria diventa inefficace. Inoltre, tale disidratazione può causare la contrazione dello strato liquido periciliario causando la compressione delle ciglia sotto lo strato di muco che impedisce il loro movimento. Se lo strato liquido periciliario diventa sempre più sottile, le glicoproteine mucina del muco si legano al glicolisse epiteliale proprio come Velcro impedendo radicalmente sia la clearance mucociliare, che la tosse (Knowles & Boucher, 2002; Boucher, 2007; Fahy & Dickey, 2010).

Eziologia e classificazione

Le condizioni che influenzano direttamente il movimento delle ciglia delle vie respiratorie sono tradizionalmente divise in discinesia ciliare primaria e secondaria (PCD e SCD). La PCD è di solito un disturbo autosomico recessivo, ma occasionalmente è stata segnalata anche la trasmissione legata all’X o autosomica. È sia fenotipicamente che geneticamente una condizione eterogenea che presumibilmente riflette la complessità molecolare dell’assonema per cui mutazioni in molti geni diversi possono causare difetti del movimento ciliare. Ad oggi, solo poche mutazioni note sono state confermate per causare la PCD; e poiché queste mutazioni sono causali solo in circa il 25% dei pazienti diagnosticati, i test genetici sono ancora lungi dall’essere universalmente applicabili (Chodhari et al., 2004; Bush et al., 2007). Oggi, la diagnosi si basa principalmente sulla presentazione clinica del paziente (infezioni sinopolmonari ricorrenti dalla nascita), misurazioni nasali del NO (bassi punti nasali NO verso pcd), microscopia elettronica dell’ultrastruttura ciliaria e microscopia del modello e della frequenza del battito ciliario (Bush et al., 2007). In alcuni centri, queste prove sono completate da altre prove, ad esempio la clearance mucociliare del radioaerosol polmonare, che è descritta in dettaglio più avanti nel presente riesame.

La discinesia ciliare secondaria, d’altra parte, comprende una varietà di difetti temporanei acquisiti del movimento ciliare, che possono essere causati da infezioni virali o batteriche o da inquinanti atmosferici come ozono, aldeidi o fumo di sigaretta. In alcuni casi, la condizione può essere difficile da distinguere dalla PCD a causa della sovrapposizione dei risultati nei test destinati alla diagnosi della PCD (Carson et al., 1980; Reimer et al., 1980; Rautiainen et al., 1992; Calderon-Garciduenas et al., 2001; Randell & Boucher, 2006; Livraghi & Randell, 2007; Wang et al., 2012).

Oltre a queste condizioni che colpiscono direttamente le ciglia, molte altre malattie hanno una clearance mucociliare anomala come parte centrale della loro patogenesi. Ad esempio, questo vale per la fibrosi cistica, che è causata da mutazioni nel gene che codifica per il Cl− canale noto come CFTR. Questo difetto porta alla disidratazione dello strato di muco e al restringimento dello strato liquido periciliario, impedendo così la clearance del muco sia per il battito ciliare che per la tosse come descritto in precedenza (Fahy & Dickey, 2010).

la clearance mucociliare compromessa è osservata anche nei pazienti con asma e malattia polmonare cronica ostruttiva. Si pensa che una parte importante della loro patogenesi sia l’ipersecrezione della mucina che porta a quantità eccessive di muco con una maggiore viscosità. Questo muco gommoso è difficile da eliminare dalle vie aeree e nei casi più gravi può finire per formare tappi di muco per cui è probabile che seguirà l’infezione o l’atelettasia localizzata (Randell & Boucher, 2006; Fahy & Dickey, 2010). Una panoramica delle diverse condizioni che influiscono sulla clearance mucociliare è presentata nella tabella 1.

La tabella 1. Caratteristiche delle diverse condizioni che influenzano la clearance mucociliare

Discinesia ciliare primaria Discinesia ciliare secondaria Fibrosi cistica Broncopneumopatia cronica ostruttiva Asma
Eziologia Difetto genetico nel gene legato al movimento delle ciglia Disfunzione temporanea delle ciglia causata da infezioni virali o batteriche o da inquinanti atmosferic Difetto genetico nella codifica genica del Cl− canale noto come CFTR Malattia multifattoriale Fumare è la causa più comune

Malattia multifattoriale L’iperreattività atopica o bronchiale gioca un ruolo importante

 
Cause primarie della la clearance mucociliare difettosa Ciglia immobili o dismobili Ciglia temporaneamente immobili o dismobili Disidratazione del muco delle vie aeree che porta ad un aumento della viscosità del muco
Restringimento dello strato liquido periciliario che impedisce il movimento ciliario		 Metaplasia cellulare del calice e iperplasia e ingrossamento della ghiandola submucosa che porta all’ipersecrezione della mucina. In questo modo la viscosità e la quantità del muco aumentano

Metaplasia cellulare del calice che porta all’ipersecrezione della mucina. In questo modo la viscosità del muco aumenta il restringimento delle vie aeree combinato con muco gommoso può formare tappi di muco che ostruiscono il gioco mucociliario

 

Afzelius, 2004; Soler-Cataluna et al., 2005; Kondo et al., 2006; Randell & Boucher, 2006; Livraghi &  Randell, 2007; Mall, 2008; Fahy & Dickey, 2010; Lommatzsch, 2012).

  

Aspetti clinici

I sintomi primari della clearance mucociliare compromessa sono tosse produttiva e dispnea. La dispnea è il risultato di muco che ostruisce il flusso d’aria in numerose vie aeree, che in caso di ostruzione totale può portare all’atelettasia (Hogg, 2004; Bosse et al., 2010; Fahy & Dickey, 2010). Come descritto in precedenza, la tosse può in una certa misura sostituire la clearance mucociliare   Questo può aiutare a spiegare perché le malattie in cui sono coinvolte solo le ciglia (come la PCD) tendono ad essere meno gravi di quelle causate principalmente dalla disidratazione del muco (ad esempio fibrosi cistica) in quanto ciò ostacolerà sia la clearance ciliare che la tosse (Knowles & Boucher, 2002; Livraghi & Randell, 2007; Fahy & Dickey, 2010).

Le infezioni sinopolmonari ricorrenti a partire dalla prima infanzia sono quasi universali in pazienti con difetti sostanziali e permanenti della clearance mucociliare (Sagel et al., 2011). Almeno in parte, si ritiene che questo sia il risultato di tappi di muco che bloccano le vie aeree più piccole creando così un ambiente locale che promuove la crescita batterica (Worlitzsch et al., 2002; Livraghi & Randell, 2007). Tale infezione localizzata a lungo termine porta all’ipertrofia della ghiandola muco e al danno epiteliale compromettendo ulteriormente la clearance mucociliare da quell’area. Alla fine, l’infiammazione può portare alla bronchiectasia caratterizzata da dilatazione permanente delle vie aeree e ispessimento della parete bronchiale. A causa di questi cambiamenti, aree come questa possono funzionare come un vivaio per future infezioni (Bilton, 2008; Ilowite et al., 2008; Javidan-Nejad & Bhalla, 2009; King, 2009; Goeminne & Dupont, 2010). Si pensa che le infezioni ricorrenti siano la ragione principale per cui, nel tempo, questi pazienti sviluppano una diminuzione della funzione polmonare. Tuttavia, il tasso di declino della funzione polmonare dei singoli pazienti può essere difficile da prevedere, ma tendono ad apparire prima e ad essere più profondi nei pazienti con fibrosi cistica rispetto ai pazienti con PCD (Livraghi & Randell, 2007). Tuttavia, tutte le gravi malattie croniche che coinvolgono una clearance mucociliare difettosa si traducono in una sostanziale morbilità in termini di dispnea, infezioni sinopolmonari ricorrenti e tosse frequente e produttiva. La quantità, la frequenza e l’aspetto dell’espettorato varieranno a seconda della malattia, ma generalmente con l’aumento dell’infezione, la quantità aumenta e diventa più viscosa e purulente come spesso si vede nei pazienti con fibrosi cistica. La stretta relazione con l’infezione è evidente anche nei pazienti con esacerbazione infettiva acuta della malattia polmonare cronica ostruttiva in cui vengono prodotte grandi quantità di espettorato scuro / verde e viscoso (Rubin, 2009; Fahy & Dickey, 2010; Miravitlles et al., 2010; Stenbit & Flume, 2011).

Nei casi gravi di clearance mucociliare cronica difettosa, il declino della funzione polmonare può portare alla necessità di trapianto polmonare o mortalità precoce (Livraghi & Randell, 2007; Marthin et al., 2010).

È possibile migliorare la clearance mucociliare?

Come descritto, la clearance mucociliare è fondamentale nella patogenesi di molte malattie diverse, che ha portato allo sviluppo di una vasta gamma di terapie che cercano di aumentare la clearance del muco dalle vie aeree. Approssimativamente, queste terapie possono essere divise in due categorie come visto di seguito.

Regimi fisioterapici

Questi includono drenaggio posturale, pressione espiratoria positiva, tecniche di scadenza forzata, tosse volontaria ed esercizio fisico regolare. Si pensa principalmente che aumentino i meccanismi di clearance in gran parte indipendenti dalla funzione ciliare. Pertanto, anche se queste terapie hanno mostrato risultati positivi convincenti in una varietà di malattie con clearance mucociliare disfunzionale, questo non è ritenuto il risultato di un aumento della clearance mucociliare; inoltre, è il risultato della ricerca di modi per aggirare questo difetto (Mortensen et al., 1991a; Pryor, 1999; Lester & Flume, 2009).

Terapie farmacologiche

Negli ultimi anni, il grande interesse a trovare modi per stimolare direttamente la clearance mucociliare ha portato a molte nuove terapie diverse. Alcuni si concentrano sul cambiamento della viscosità del muco delle vie aeree, rendendo così più facile la sgombro sia con il movimento ciliare che con la tosse. Ciò include l’inalazione di aerosol di soluzione salina ipertonica o una formulazione in polvere secca di mannitolo, che promuove il flusso d’acqua attraverso la superficie polmonare. Altri approcci per cambiare la viscosità del muco sono stati quello di modulare direttamente i canali cloruro o sodio del polmone al fine di aumentare l’idratazione del muco. Un altro approccio è stato quello di degradare il DNA extracellulare trovato nel muco per inalazione di rhDNASI, riducendo così la viscosità del muco (Yoo & Koh, 2004; Rogers, 2005; Amirav et al., 2009). Altri hanno cercato di stimolare direttamente il pestaggio delle ciglia da parte β agenti anti-adrenergici. Questo è noto da tempo per aumentare la frequenza del battito ciliare in vitro, e numerosi studi hanno anche dimostrato un miglioramento della clearance mucociliare vivo in pazienti con varie malattie delle vie aeree, sebbene questo miglioramento sia generalmente più pronunciato nel polmone normale (Mortensen et al., 1991b; Bennett, 2002; 2004 -Yoo & Koh Inoltre, alcune nuove terapie interessanti, esplorate principalmente in relazione alla fibrosi cistica, si concentrano sull’assistenza o la riparazione della produzione di alcune proteine difettose nelle cellule epiteliali delle vie aeree. Questo tipo di trattamento è ancora solo su base sperimentale, ma mostra un potenziale entusiasmante per il futuro miglioramento dei difetti cronici della clearance mucociliare (Amirav et al., 2009).

In conclusione, diversi studi hanno fornito dati preliminari a sostegno della capacità dei diversi tipi di agenti di aumentare l’autorizzazione mucociliaria. Tuttavia, sono necessarie ulteriori indagini al fine di determinare la potenziale utilità di ogni terapia nell’ampia gamma di malattie diverse.

Conclusione

Lo sgombero mucociliario è un importante meccanismo di difesa delle vie aeree. Sfortunatamente, può essere influenzato da sfide esogene come fumo, polvere e infezioni, e il trasporto mucociliare ridotto è una parte importante della fisiopatologia di molte malattie polmonari.

Oggi sono stati chiariti molti meccanismi diversi in base ai quali la clearance mucociliare può essere ostacolato, e questo ha portato a un’ampia varietà di approcci per aumentare lo spazio libero ostacolato. Tuttavia, sono necessarie ulteriori indagini prima di poter determinare l’utilità di ogni terapia nell’ampia gamma di malattie diverse.

Inoltre, rimangono ancora molte domande senza risposta, specialmente per quanto riguarda i difetti genetici specifici alla base di condizioni come la PCD. Ulteriori conoscenze in questo campo potrebbero facilitare lo sviluppo di terapie in grado di correggere difetti cronici di clearance mucociliare.

Oggi, la clearance scintigrafica dei radioaerosol inalati può essere utilizzata nello studio della clearance mucociliare per valutare la fisiopatologia delle malattie polmonari e l’importanza della disfunzione mucociliare questo proposito. Ciò significa che la procedura può essere utilizzata come strumento diagnostico clinico nell’applicazione di pazienti con infezioni ricorrenti delle vie aeree. Inoltre, gli effetti degli interventi fisici o farmacologici sul trasporto mucociliare possono essere studiati attraverso questa tecnica, che può essere utile nella sperimentazione clinica di nuove terapie volte ad aumentare l’autorizzazione mucociliare.” Mathias Munkholm, Jann Mortensen

 

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