Sindrome RFC1-CANVAS

Ultima modifica il 23 settembre 2024 di Timothy C. Hain, MD

Vedi anche: Dizzy Genetic Index• Case1•Case2

CANVAS è un acronimo facile da ricordare per ataxi cerebellare (AC), neuropatia (N) e sindrome di areflexia vestibolare (VA). Questo acronimo è stato reso popolare da Szmulewicz et al (vedi sotto) e revisionato da Davies et al (2022). Ci sono pochissimi pazienti nella popolazione generale che presentano i due rari ritrovamenti clinici (CA e VA), anche se ce ne sono molti con neuropatia (N).

Oggi si pensa che la maggior parte dei pazienti con CANVAS abbia due copie di una mutazione nel gene che codifica una proteina chiamata RFC1. Dominik et al (2021) hanno affermato: "Sebbene CANVAS sia una sindrome rara, alla scoperta delle espansioni bialleliche nel secondo introne del gene della subunità del fattore di replicazione C (RFC1), noi e altri abbiamo riscontrato che il fenotipo è ampio e che le espansioni di RFC1 sono una causa comune di attasia progressiva ad esordio tardivo." Ora è definita dall'anomalia genetica codificante RFC1, ed è tale che è una malattia genetica multisistemica che non deve necessariamente avere tutte le caratteristiche originali "CANVAS", e può includere anche molti altri problemi clinici (come una tosse cronica e una malattia dei neuroni motori, cioè simile alla SLA).

Secondo Davies et al (2022), "le espansioni di RFC1 sono potenzialmente la causa genetica più comune di CA e sono probabilmente sottodiagnosticate." (CA è atassia cerebellosa). Questi autori presentano anche la tabella 1 nel loro articolo online che riassume la frequenza con cui "allele patogeno AAGGG" RFC1 è stato riscontrato nell'atassia cerebellare, che variava dallo 0% al 14,3%. Hmm. Consulta questo link, nella coorte "controlli", per i dettagli: https://ng.neurology.org/content/nng/8/5/e200016.full.pdf. Presumibilmente la frequenza dipende dall'etnia del gruppo testato, dato che la maggior parte dei pazienti CANVAS è di origine europea (Rafehi et al, 2019)

La scoperta che molti pazienti CANVAS presentano un'anomalia genetica, ovvero un'espansione biallelica ripetuta nel gene che codifica RFC1, è stata una svolta importante. Le sequenze ripetute del DNA costituiscono circa un terzo del genoma umano. Le espansioni ripetute patogeniche sono state dimostrate in almeno 30 malattie ereditarie umane, la maggior parte delle quali riguarda il sistema nervoso.

Dettagli sul pentamir AAGGG che codifica la proteina RFC1 e cosa lo rende "patogeno".

Esistono due tipi di mutazioni: monoalleliche e bialleliche. La malattia CANVAS è causata dal pentamiro omozigote (biallelico AAGGG) (Rafehi et al, 2019). Questa espansione del pentanucleotide si trova nel gene che codifica una sottounità proteica chiamata "fattore di replicazione C subunità 1" o (RFC1). Il fattore di replicazione C è una proteina accessoria della DNA polimerasi coinvolta nella replicazione e riparazione del DNA. (Davies, 2022).

Quindi RFC1 non è un gene, è una proteina. Questa proteina può essere danneggiata da diverse varianti di un gene che codifica questa proteina, coinvolgendo ripetizioni di 5 subunità nucleotidiche – i pentamiri, che sostituiscono l'allele AAAAG "di riferimento".

Secondo Davies (2022), l'espansione "patogenica" di AAGGG differisce sia per il motivo della ripetizione sia per la dimensione (numero di ripetizioni) dall'allele di riferimento AAAAG. Le espansioni non patogeniche includono AAAAG e AAAGG. Gli studi iniziali suggerivano che le espansioni di AAAGG superiori a circa 400 ripetizioni fossero "patogeniche". Anche i motivi ACAGG e aluSx3 sono patogeni. Manca una forte correlazione tra il numero di ripetizioni e la gravità della malattia. (Davies, 2022).

Secondo Cortese et al (2020), circa due terzi dei pazienti con la mutazione patogena (cioè sia copie bialleliche che copie ripetute sufficienti) hanno anche i criteri clinici per CANVAS.

La mutazione "bialleica" è la più grave. La mutazione del portatore monoallelico si trova nello 0,7-7% dei controlli normali (Davies et al, 2022). Circa il 4% sembra essere la frequenza di controllo più probabile per i carrier. Questo non significa che il 4% della popolazione abbia CANVAS, poiché sono necessarie 2 copie per la patogenicità. Inoltre, potrebbero esserci falsi positivi.

Secondo Traschutz et al. (2023), la mutazione patogena (biallelica, un # abbastanza alto di ripetizioni) si trova nell'8% dei pazienti con vestibolopatia bilaterale. Le evidenze suggeriscono anche che ci sono pazienti con la mutazione di espansione RFC1, privi del fenotipo CANVAS completo, ma che potrebbero presentare problemi clinici diversi.

Facendo i conti: la probabilità di una mutazione omozigote dovrebbe essere il quadrato della probabilità della mutazione monozigote, e il 4% x 4% è lo 0,16%. Oppure circa 2 persone su 1000 dovrebbero avere la variante patogena biallelica. Questa stima della frequenza omozigote sembra elevata, poiché la prevalenza stimata della perdita vestibolare bilaterale è circa 26/100.000 (Ward), che è molto, molto inferiore. La radice quadrata di 26/100K è dell'1,61% e non del 4%, e la maggior parte di questi pazienti presenta solo una perdita vestibolare bilaterale, non CANVAS. Quindi probabilmente la frequenza più bassa del portatore è più corretta, e potrebbe esserci anche un po' di rumore, cioè falsi positivi, nei test genetici. Secondo Rafehi et al. (2019), "il rilevamento delle REs è stato lungo e costoso".

L'acronimo CANVAS potrebbe suggerire che CANVAS sia una malattia. Tuttavia, esistono altri modi per sviluppare questi sintomi di areflessia cerebrale o neuropatia o perdita vestibolare o una combinazione di queste, oltre a questa mutazione genetica, e presumibilmente una parte dei pazienti CANVAS sono pazienti "trovati", altri sono malattie genetiche, come le condizioni genetiche RFC1 o RNF170, e possono esserci anche altre cause finora sconosciute o semplicemente raramente controllate. Attualmente, i pazienti CANVAS che non hanno l'espansione genetica RFC1 sono considerati diagnosi errate e spesso i loro sintomi "CANVAS" sono attribuiti a qualche altra malattia. Quindi CANVAS è diventato un insieme di sintomi, e RFC1-CANVAS sembra essere una malattia, un sottoinsieme di RFC1.

Secondo una revisione di Davies et al (2022), esiste incertezza su quante ripetizioni RFC1 siano "patogeniche", citandole — "Inoltre, manca ancora una conoscenza dettagliata della soglia di dimensione patogena, con stime patogeniche attuali che vanno da 400 a diverse migliaia di ripetizioni." Secondo la nostra esperienza, la chiamata "patogenica" viene effettuata dal laboratorio, e spesso il # delle ripetizioni non viene specificato. Un recente articolo di Cortese et al. (2023) documenta una correlazione molto confusa tra il numero di ripetizioni bialleliche e l'età di esordio. Tuttavia, una ripetizione biallelica è abbastanza rara da essere presa sul serio e il paziente seguito per altri riscontri caratteristici.

In sintesi, riguardo alla diagnosi tramite test genetico RFC1: Riteniamo ragionevole offrire l'esame del sangue RFC1 a tutti gli individui con perdita vestibolare bilaterale, in assenza di un'altra causa (come tossicità da gentamicina). Riteniamo ragionevole offrirlo anche a tutti i pazienti con atasia cerebellare non diagnosticata (aspettandosi di trovarla tra l'1 e il 10%). Dubitiamo che sia ragionevole testare tutte le persone con neuropatia sensoriale (dato che ce ne sono molte).

Quanti di questi pazienti CANVAS ci sono?

Secondo una revisione di Davies et al (2022), l'espansione genetica di RFC1 si trova nell'1-30% dei pazienti con atassia. Sebbene non sintomatiche, lo 0,7-6,5% della popolazione normale è portatrice. La versione "patogenica" di CANVAS è biallelica (cioè ci sono due copie) e presenta un gran numero di ripetizioni.

Nei nostri fascicoli di pratica per vertigini di 30.000 pazienti, al 2022 abbiamo circa 10 (su 30.000 pazienti con vertigini) diagnosticati come "CANVAS". La perdita vestibolare bilaterale (BVL), che rappresenta una parte del CANVAS, ha una prevalenza di soli 26/100.000 (Ward et al, 2018). In realtà si tratta della prevalenza dei reclami per oscillopsia da sola, che è una parte della BVL, ma potrebbe avere altre cause (come l'ototossicità da gentamicina), quindi potrebbe sovrastimare la prevalenza.

Devono esserci meno pazienti CANVAS (cioè con tutte le caratteristiche) rispetto a BVL. Potrebbero esserci più pazienti RFC1 che BVL. Poiché RFC1 ha molti potenziali sintomi che non necessariamente includono BVL.

Comunque, abbiamo 372 pazienti BVL nel nostro database di studio (al 2022). Dato che abbiamo solo 10 pazienti CANVAS tra i 372 pazienti BVL, sembra che CANVAS debba essere presente in 10/372, circa il 3%, ovvero circa 30 volte meno comune di BVL. Questo è diverso dal rapporto di Traschutz et al(2023) che ha trovato l'8%, ma forse è legato a una differenza sia nel # testato sia nella distribuzione dei pazienti. Sono allo stesso livello. Da questa stima approssimativa, però, potrebbero esserci circa 10 pazienti BVL-RFC1 per milione.

L'avvento dei test genetici per la nuova mutazione segnalata è stato estremamente utile. Per essere ancora più utili, quello che dobbiamo fare è eseguire il test genetico su molti pazienti con perdita bilaterale. A partire dal 2023, circa l'8% è risultato positivo (Trauschitz et al, 2023). Secondo Dupre et al (2020), "Questa espansione patologica è stata riscontrata nel 100% della forma familiare e nel 92% di quelle sporadiche quando la triade era completa." Pensiamo che l'espressione "la triade era completa" possa essere un po' vaga. Meindel et al (2020) hanno commentato: "Poiché le espansioni intronice ripetute non possono essere identificate con metodi di sequenziamento di nuova generazione, sono necessari test specifici." In altre parole, questo problema genetico non verrà rilevato dal consueto screening per le degenerazioni genetiche spinocerebellari. Secondo noi, ci sono così pochi pazienti con perdita vestibolare bilaterale e, assumendo che 1 su 30 sia positivo, testare per RFC1 sembra molto ragionevole. Nelle persone che hanno anche ataxi cerebella o neuropatia sensoriale, è ancora più ragionevole.

Costales et al (2021) hanno riportato che in un database di atassia di 500 pazienti, 13 erano sospettati di avere una sindrome "completa o incompleta", e 9 su 13 di questi soddisfacevano i criteri CANVAS, mentre 11 su 13 avevano la mutazione in RFC1. Inoltre, "La diagnosi clinica era supportata da ipofunzione vestibolare quantitativa, atrofia cerebellare e test anomali di conduzione dei nervi sensoriali." Ciò suggerisce una specificità piuttosto elevata dei criteri CANVAS per questa mutazione. Il problema qui con l'inferenza riguardante "quanti …" è che questo non era un campione a livello popolazionale, ma un campione da un database di atassia.

Traschutz et al (2021) hanno riportato che il 67% delle persone con > 2 caratteristiche di CANVAS o ataxi con tosse cronica (ACC), così come il 100% delle persone con attassia con tosse cronica, presentava le espansioni ripetute RFC1. Abbiamo trovato questo sorprendente e sospettiamo che i loro risultati riguardino la popolazione altamente selezionata che hanno scelto di studiare (persone che avevano già escluse la maggior parte delle altre cause genetiche di atassia). L'attassia è comune, e la tosse cronica è comune. Il 100% di questi pazienti ha RFC1? Difficile da capire, tranne forse nel contesto dello studio di una popolazione altamente selezionata. Montaut et al (2021) hanno riportato che su 168 pazienti con varie attassie (inclusa diagnosi MSA-C), 15 avevano un'espansione RFC1, e di questi 14/15 avevano il fenotipo "CANVAS". Quindi sembra che circa il 10% dei loro pazienti con atassia. Questo è più plausibile. Analogamente, Kontogeorgiou et al (2021) hanno riscontrato l'espansione di RFC1 in 77 pazienti "selezionati", inclusi 67 con atasia cerebellare e 10 con neuropatia ereditaria, e hanno trovato solo il 3% nella coorte di atassia cerebelletare e il 30% nella coorte di neuropatia. Pensiamo qui che la parola "selezionato" sia un po' vaga.

Secondo un articolo di revisione di Davies et al (2022), la frequenza della portante RFC1 (monoalletica) varia dallo 0,7% al 6,5%. Quindi avere un RFC1 positivo — ma monoallelico — non significa che tu abbia CANVAS — deve essere biallelico e "patogeno".

Ci sono anche altre cause genetiche della perdita bilaterale oltre al CANVAS. Ad esempio, Casano et al (1999) hanno riportato una suscettibilità intrinseca agli aminoglicosidi, di origine genetica. Poiché ci sono molti pazienti con perdita bilaterale "idiopatici", ci aspettiamo che alcuni di loro siano genetici. Abbiamo incontrato un caso di puro BVL. Restate sintonizzati e vedete qui sotto.

Quadro clinico di CANVAS/RFC1: I tanti volti.

I pazienti con il "CANVAS" originariamente riportato combinano ataxi cerebellista (cioè problemi di coordinazione — la CA), danno nervoso (neuropatia – N) e perdita della funzione vestibolare (areflexia vestibolare — VA). Questa combinazione provoca gravi disturbi nell'equilibrio poiché ciascuno di questi sistemi da solo contribuisce all'equilibrio. Ovviamente, quando tutti sono fuori gioco contemporaneamente, l'equilibrio è molto peggiore rispetto a quando solo uno o due funzionano malfunzionanti. Altri disturbi genetici possono presentarsi in modo simile (vedi sezione sotto).

Neuropatia

La situazione è in evoluzione e i criteri sono cambiati tra i primi articoli e quelli attuali.

Szmulewicz et al (2011) hanno riferito su 18 soggetti e hanno osservato che "Tutti e 18 presentavano neuropatia sensoriale con assenza di potenziali d'azione nervosi sensoriali, anche se ciò non era evidente clinicamente in 2, e la presenza di neuropatia non era un criterio di selezione." Inoltre, hanno affermato che "In 5, la perdita della sensibilità da puntura era praticamente globale, imitando una neuropatia. Tuttavia, i risultati degli altri 11 con neuropatia clinicamente manifesta suggerivano una neuropatia dipendente dalla lunghezza. Quindi, a partire dal 2011, la "N" in CANVAS potrebbe essere una comune "neuropatia dipendente dalla lunghezza", o una "perdita dei potenziali d'azione nervosi sensoriali", oppure una "neuropatia". Nelle pubblicazioni successive, è stata posta maggiore enfasi sull'idea della neuropatia. Szmulewicz et al (2015) hanno dichiarato che in uno studio su 14 pazienti da loro designati come dotati di CANVAS: "I risultati hanno rivelato un'assenza uniforme di potenziali d'azione sensoriali in tutti gli arti, riflessi di battuta di palpebre anomali in 13 dei 14 pazienti e riflessi masseterici anomali in 6 degli 11 pazienti." I riscontri sensoriali nei nervi cranici (cioè il blink) apunterebbero a una neuropatia (cioè coinvolgente i gangli della radice dorsale — DRG). Quindi sembra che la "N" in CANVAS ora si sia evoluta in un disturbo da ganglionopatia. Pensiamo che i riscontri sensoriali prossimali dovrebbero essere necessari (diversi da quelli vestibolari), e che i riscontri motori prominenti sarebbero un'esclusione.

Se escludiamo i pazienti che non presentano evidenza di disturbi sensoriali dei nervi cranici, dovremmo "De-CANVAS" gli articoli che descrivono altri risultati — ad esempio, Cazzato et al (2016), dove si verificavano "disturbi sensoriali negli arti inferiori". Molti dei primi pazienti CANVAS avrebbero dovuto essere convertiti in CANVAS possibili o probabili secondo criteri più rigorosi discussi di seguito.

Cortese et al (2020) hanno riportato 100 casi di espansione ripetuta di RFC1. La caratteristica più comune era la neuropatia sensoriale. "Sintomi sensoriali, oscillopsia, disautonomia e disartria erano anch'essi associati in modo variabile. La malattia sembra seguire un modello di progressione spaziale dal coinvolgimento precoce dei neuroni sensoriali fino alla successiva comparsa di disfunzioni vestibolari e cerebellari. In generale, due terzi dei casi avevano il CANVAS completo. La neuropatia sensoriale è stata l'unica manifestazione in 15 pazienti." In altre parole, un terzo dei pazienti con l'anomalia genetica non soddisfava gli altri criteri per CANVAS (cioè disfunzione vestibolare e cerebellosa).

Un altro problema è che i pazienti con neuropatia, e in particolare CIDP (neuropatia infiammatoria demielinizzante cronica), possono avere danni al sistema vestibolare. Akdal et al (2017) hanno riportato: "Dei 21 pazienti, 16 presentavano compromettimenti vestibolari, che andavano da lieve e lieve a un solo canale semicircolare, a gravi che colpivano tutti e 6 i canali." Usando la nostra nomenclatura, questi pazienti sarebbero "CANVAS-", privi di ritrovamenti cerebellari.

Alcuni pazienti con CANVAS vengono erroneamente diagnosticati come affetti dalla sindrome di Sjoegren (Fernandez-Eulate et al, 2022). Ciò è presumibilmente dovuto alla sovrapposizione tra la neuropatia sensoriale delle piccole fibre talvolta associata alla sindrome di Sjoegren.

Kermorvant, H., et al. (2022) hanno riportato "fascicolazioni da crampo" in un sottogruppo dei pazienti con RFC1, aggiungendo la possibilità di debolezza e riscontri simili a quelli della ALS nei pazienti con RFC1 (che potrebbero includere un po' di CANVAS).

Hirano et al (2023) hanno riportato: "In questo studio RFC1 è stato esaminato su 240 pazienti con neuropatie acute o croniche, inclusi 105 con sindrome di Guillain-Barré o sindrome di Miller-Fisher, 76 con polineuropatia infiammatoria demielinizzante cronica e 59 con altri tipi di neuropatia cronica. Sono state riscontrate mutazioni bialleliche RFC1 in tre pazienti con neuropatie immunomediate, tra cui la sindrome di Guillain-Barré, la neuropatia sensoriale attassonica idiopatica o la neuropatia glicoproteica anti-mielina associata (MAG), che hanno risposto alle immunoterapie." In altre parole, anche se qualcuno può essere positivo a RFC1, potrebbe comunque avere una neuropatia che può essere trattata. Questo presumibilmente riflette i danni che possono essere causati al sistema sanitario con un test genetico positivo in un numero consistente di persone normali. (Davies et al, 2022). Per dirla in un altro modo, solo perché hai un test RFC1 positivo, non significa che tu debba rinunciare a una delle numerose condizioni mediche che a volte sono associate a RFC1.

Componente vestibolare, o "areflexia vestibolare" (VA)

Anche questo è un po' confuso.

Esistono molti modi per quantificare la funzione vestibolare dell'orecchio interno. Fondamentalmente sedia rotante, VHIT e calorica. Cosa serve per essere designati in modo definitivo come affetti da "areflexia vestibolare"? La nostra posizione, basata su un recente articolo (Hain et al., 2018), è che il VA dovrebbe richiedere un prodotto gain-TC < 2. Tuttavia, questo è un test rotatorio sulla sedia. Il test VHIT più pratico richiede più studio. Proponiamo provvisoriamente che guadagni pari a < 0,2 per entrambe le direzioni (cioè sinistra e destra) sarebbero sufficienti. Gli standard di test calorico per la perdita vestibolare bilaterale sono generalmente fissati come risposta totale < 20, ma penseremmo che < 10 sarebbe una scelta migliore.

Dove appartengono qui i potenziali miogeni evocati vestibolari, i VEMP? Probabilmente non appartengono affatto a questo posto, ma al momento ci servono solo più dati.

I VEMP non sono test vestibolari così ben affermati come i test calorici e la sedia rotatoria, e non ci sembrerebbe ragionevole affidarci a un test emergente per definire RFC1/CANVAS. Rust et al (2017) hanno riportato un singolo paziente di 65 anni con vestibulopatia bilaterale, parla impastata, nistagmo e GEN depressivi e senso di posizione "fortemente compromesso" negli arti inferiori, attribuiti a CANVAS, ma che avevano sia cVEMP che oVEMP "preservati". Dalla loro figura 2, sia cVEMP che oVEMP appaiono piuttosto piccoli, ma qualcosa sembra rimanere.

Yacovino et al (2019) hanno riferito 5 pazienti che soddisfacevano i criteri clinici per CANVAS, osservando che "È stata osservata una grave riduzione della funzione dei sei canali semicircolari e dei VEMP oculari. Solo i VEMP cervicali erano presenti e riproducibili, compatibili con una parziale risparmiazione dei gangli vestibolari inferiori, con una resistenza embriologica specifica della saccola alla degenerazione o con un meccanismo per i VEMP cervicali che non richiede un ganglio vestibolare intatto."

Moreno-Ajona, D., et al. (2021). "I risultati VEMP variavano tra i pazienti, da normali a completamente anomali". Si trattava di uno studio su 5 pazienti che soddisfavano i criteri di "vestibulopatia bilaterale e/o ataxi cerebellare e/o polineuropatia sensoriale." O in altre parole, permettere una qualsiasi delle 3 funzionalità di CANVAS. Non sorprende che i risultati siano stati incoerenti.

Per riassumere: secondo noi, VA definito, definendo questo come perdita di funzione del canale orizzontale, sarebbe uno qualsiasi dei tre:

• Presidente rotatorio: GainTC < 2
• Test calorico: Acqua calorica < 10 gradi/secondo, combinato con un test DIE scarso.
• VHIT: guadagno per entrambi i canali orizzontali < 0,2

Non riteniamo pratico definire l'AV in termini di funzione degli otoliti (cioè VEMP), o peraltro della funzione del canale verticale (poiché non esiste un metodo affidabile per accertarlo).

Componente cerebellare

Riteniamo che il requisito minimo indispensabile per una componente cerrebelle definita debba essere un test oggettivo, specifico per la malattia cerebellosa, non molto influenzato dall'età e che non dipenda affatto dai giudizi soggettivi dell'esaminatore. Al momento, non pensiamo che questo esista, e questa parte della definizione CANVAS è problematica.

È stato proposto da Petersen et al., in un rapporto di caso (2013), che la diagnosi CANVAS richiede un VVOR scarso. Le prove presentate da Petersen e altri erano deboli — la figura mostrata sopra è quella di una donna di 75 anni (che presumibilmente non ha alcun interesse a causa della sua età), e uno stile di registrazione analogico. Non è esattamente la stessa cosa di un test rotatorio sulla sedia, con un paradigma formale VVOR, e includendo (diciamo) 10 pazienti. Utilizzando RFC1 come criterio per la diagnosi di CANVAS, questa affermazione può essere errata (esempio che mostra un controesempio). L'affermazione che RFC1-CANVAS richieda un VVOR scarso è stata ripetuta nel 2020 in un rapporto di caso di Terryn e collaboratori.

Bisogna richiedere un VVOR molto scarso — cioè ruotare su una sedia con le luci accese, cercando di nessuna risposta? Forse un valore ragionevole sarebbe un guadagno di soli 0,5 (la normale è 0,9-1). Noi diremmo di no. Questo criterio è impreciso e, almeno nella nostra esperienza, mai incontrato. In realtà ci sono pochissimi dati quantitativi sulla carenza di VVOR nella letteratura, e se si riflette un po' su questo, sarebbe molto difficile che ciò accadesse. Il test VVOR dovrebbe, in teoria, essere resistente perché senza un VOR, gli individui cercheranno naturalmente di stabilizzare il proprio sguardo utilizzando sistemi di tracciamento come OKN e pursuit. Può essere così specifico che semplicemente non si verifica mai — l'OKN è molto "difficile" ed è quasi impossibile trovare un paziente cerebellista senza alcun OKN — quindi fare VVOR su una sedia rotante (come avviene in modo quantitativo) dovrebbe quasi sempre fallire a causa dell'OKN preservato. Purtroppo, non riteniamo che il VVOR possa essere misurato in modo affidabile al letto del paziente con una video-oculografia come suggerito da Szmulewicz et al (2011). Come già detto, esistono chiari controesempi in cui il VVOR è a posto. Un altro problema è che il tracciamento visivo richiede impegno e può essere attivato o disattivato. I pazienti potrebbero semplicemente disattivare il VVOR per qualsiasi motivo. Speriamo che questa idea svanisca — RFC1 è una malattia multisistematica, e ci sembra inappropriato selezionare casi con tre delle tante caratteristiche e dargli un altro nome (ad esempio RFC1 vs RFC1-CANVAS).

Il nistagmo depressivo è sufficiente? Diremmo di no, perché è troppo comune e anche troppo soggettivo (poiché è raro che venga quantificata il nistagmo). Forse con le condizioni che deve avvenire con fissazione, e deve essere almeno a 5 gradi al secondo.

Imaging in CANVAS:

Spesso si osserva atrofia del cervelletto in CANVAS. Matos et al (2021) hanno riportato in uno studio di risonanza magnetica su 22 persone che "Abbiamo scoperto che il disturbo correlato alla RFC1 è caratterizzato da un'atrofia diffusa e relativamente simmetrica dei gangli cerrebellari e basali. C'è una riduzione volumetrica del tronco encefalico lungo tutti i suoi segmenti. Anche il cervello mu è coinvolto, principalmente il corpo calloso e i tratti profondi, ma il danno corticale cerebrale è piuttosto limitato. "

Kulshreshtha et al. commentarono: "Un altro indizio radiologico per diagnosticare CANVAS…. sono i risultati caratteristici dell'imaging cerebrale. … Atrofia vermiana… si osserva in circa l'80% dei pazienti, un numero più frequente dell'atrofia cerebellosare. Il coinvolgimento vermiano anteriore e dorsale si verifica nei lobuli VI, VIIA e VIIB, e l'atrofia emisferica nelle fessure posterosuperiori e orizzontali si verifica in Crus 1 del cervelletto [Dupre et al, 2021]. L'atrofia del tronco encefalico, che colpisce principalmente la ponte e il mesencefalo, è stata osservata nel 13% dei casi ed è stata associata a una durata più lunga della malattia e a un peggioramento delle anomalie dei movimenti oculari [Trauschutz et al, 2021]. Anomalie supratentoriali aspecifiche o atrofia cerebrale sono state osservate nel 19% dei pazienti positivi a RFC1 (Cortese et al, 2020)]. "

A nostro avviso, l'atrofia cerebellare è un criterio vago, poiché l'atrofia cerebellare può riscontrarsi in persone che bevono troppo alcol, così come in una miriade di altri disturbi centrali.

Canvas meno

Ci sono anche condizioni che potrebbero essere considerate "parziale" CANVAS, o forse, "CANVAS-". Non sarebbero "possibili CANVAS" — perché questo richiede tre cose contemporaneamente. La tendenza attuale sembra essere quella di accettare che i pazienti con la mutazione patogena (RFC1) abbiano CANVAS anche se potrebbero non avere la maggior parte dei requisiti originali. Ciò significa che CANVAS è visto meno come una malattia, ma piuttosto come una combinazione casuale di caratteristiche del repertorio genetico RFC1. Ciò significa che articoli come Szmulewicz et al., "proposed diagnostic criteria …", 2016, non sono così rilevanti nel senso che sembra che abbiamo ridefinito questa sindrome basandoci sulla componente RFC1.

Davies et al (2022), in un articolo di revisione di studi di altri gruppi, suddividono i pazienti con immagini che suggeriscono CANVAS, ataxi cerebellare e vestibulopatia bilaterale o neuropatia periferica, sola ataxi cerebellare e MSA, trovando la percentuale più alta di RFC positivo nel gruppo CANVAS (72-100%), 22-53% nel gruppo CA+BV o PN, e 0-14% nel gruppo CA. Nel gruppo MSA c'erano quasi nessun paziente. Quindi la letteratura del 2022 suggerisce che il gruppo con alto "tasso di successo" è quello con la perdita vestibolare bilaterale.

• CANVAS senza riflessia vestibolare. Migliaccio e Watson (2016) hanno riportato un singolo caso di una donna con emicrania e "lieve neuropatia sensoriale", segni oculari cerebellari, ma SENZA AREFLEXIA VESTIBOLARE! Se possiamo accettare questo, perché non il latte al cioccolato senza cioccolato, o la torta di mele senza mele. CANVAS -V. Se avessimo affrontato un caso simile o se fossimo stati revisori di questo articolo, avremmo detto – – non hanno CANVAS perché non hanno il segno più importante – – la perdita vestibolare. Si tratta di un paziente con vertigini e sintomi sensoriali, come milioni di altri pazienti con emicrania vestibolare. Anche questo paziente non presentava forti prove di una neuropatia sensoriale.
• Dupre et al (2020) riportano inoltre che ci sono pazienti con neuropatia isolata. Affermano: "Ma usando i criteri genetici, il fenotipo di CANVAS sembra espandersi, ad esempio includendo pazienti con neuropatia isolata. Ma usando i criteri genetici, il fenotipo di CANVAS sembra espandersi, ad esempio includendo pazienti con neuropatia isolata." Aggiungendo ulteriore ambiguità alla situazione diagnostica, Akdal et al (2017) hanno riportato che i pazienti con CIDP (neuropatia infiammatoria demielinizzante cronica) spesso presentano un compromisso vestibolare. Questo studio è stato condotto prima del test genetico RFC1, e non si sa se fossero positivi a RFC1. Abbiamo incontrato un paziente con la diagnosi di CIDP e anche quello era positivo a RFC-1. (a margine, quando i clinici dicono "portare la diagnosi", significa che non sono così sicuri che sia corretta.)
• Nella malattia di Machado-Joseph, tra i disturbi della SCA, può esserci CANVAS -N: in altre parole, perdita cerebellare e vestibolare ma nessuna neuronopatia (Gordon et al, 2003). Un gruppo simile di pazienti, senza la causa genetica di Machado Joseph, è stato descritto nel 2004 da Migliaccio e collaboratori.
• Nell'atassia di Friedreich possono esserci CA e N: ma nessuna riflessia vestibolare. CANVAS-V ?. Non riusciamo davvero a capire come si possa chiamare qualcuno CANVAS senza un'areflexia vestibolare.
• Il nistagmo downbeat era associato a insufficienza vestibolare bilaterale nel 36% dei casi (Wagner et al, 2008). Se si accetta il nistagmo depresso come segno di danno cerebellario, allora il 36% dei casi bilaterali è "CANVAS-N". Tuttavia, questa è una statistica dubbia — i risultati di questo gruppo sembrano probabilmente idiosincratici rispetto ai modelli di segnalazione della loro istituzione, poiché ciò non accade con altre serie di nistagmo depressivo o, peraltro, con la vasta esperienza dell'autore. Non vediamo alcun motivo per cui la maggior parte dei pazienti con perdita vestibolare bilaterale, la maggior parte dei quali presenta ototossicità aminoglicoside o nevrite vestibolare bilaterale, debba avere nistagmo battente. Sospettiamo che i casi di Wagner presentassero un bias di selezione dovuto al fatto che venivano accumulati in un contesto neurologico.

Canvas Plus

Allo stesso modo, ora ci sono pazienti che potrebbero ragionevolmente essere chiamati "CANVAS+". Questo è un po' complicato dato che la precisione con cui questi pazienti vengono "diagnosticati" con CANVAS non è sempre così chiara. La mancanza di dati è più la regola che l'eccezione. Al momento sembra ragionevole semplicemente abbandonare l'acronimo "CANVAS" a favore della nomenclatura genetica basata sulle espansioni bialleliche "patogene" di RFC1.

Wu e altri 17 autori della Nuova Zelanda (2014) hanno riferito che la disfunzione autonoma è stata riscontrata nell'83% dei 23 pazienti che ritenevano avessero CANVAS. Questi ultimi autori hanno anche riferito che i loro pazienti CANVAS avevano un nistagmo più depressivo (65%) rispetto ai pazienti CANVAS precedentemente riportati. Krismer e Wenning (2014) hanno anche riportato la disfunzione autonoma come quarto pezzo di "CANVAS" — CANVAS+AD? Si potrebbe pensare che questa scoperta possa essere dovuta alla neuropatia sensoriale, poiché il sistema nervoso autonomo utilizza piccole fibre nervose per svolgere le sue attività.

Infante et al (2018) hanno proposto che "Concludiamo che la tosse spasmodica possa essere una parte integrante del quadro clinico in CANVAS, precedente all'apparizione di squilibri da diversi decenni". Quindi stanno aggiungendo la tosse a CANVAS. Malaquias et al (2021) hanno inoltre segnalato una tosse prima della diagnosi di CANVAS in una famiglia.

Szmulewicz et al (2014) hanno aggiunto ipotensione ortostatica, tosse cronica e dolore neuropatico come possibili riscontri in CANVAS. La parte dell'ipotensione ortostatica presumibilmente è legata alla disautonomia.

Casanueva et al (2021) hanno osservato che i disturbi della deglutizione sono spesso riconosciuti nei questionari somministrati ai pazienti CANVAS.

Scriba et al (2020) hanno esaminato 26.000 pazienti (non europei) e hanno trovato pazienti con fascicolazioni e CPK elevata. In altre parole, prove di malattie muscolari o di neuroni motori.

Traschutz et al (2021) hanno studiato RFC1, il marcatore genetico associato a CANVAS, e hanno riportato un numero approssimativamente uguale di pazienti con tosse cronica, neuropatia, atasia cerebelle, vestibulopatia e disautonomia, con pazienti positivi a RFC1 che spesso presentano combinazioni di una o dell'altra di queste caratteristiche cliniche. Ci si chiede quanto siano "difficili" i risultati, dato che venivano riportati utilizzando "criteri clinici" piuttosto che dati oggettivi.

Si potrebbe pensare che ci sarebbero molte altre sindromi CANVAS+.

Altri disturbi genetici con la stessa collezione di sintomi CANVAS.

Non tutti i pazienti con CANVAS (cioè pazienti con atassia cerebellare, ariflessia vestibolare, neuropatia) possiedono il gene RFC1-repeat.

Come accennato sopra, Cortese (2020) ha riportato risultati simili in una mutazione diversa (RNF170), definendola un "imitatore CANVAS".

Ahmad et al (2018) hanno riportato la presenza di una "famiglia britannica" con una mutazione nel gene ELF2. Questa famiglia era presumibilmente autosomica dominante. Poiché i pazienti indicati "CANVAS" quasi mai hanno una forte storia familiare di Alzheimer, probabilmente si tratta di una "singola occasione".

Come detto sopra, c'è una certa sovrapposizione con SCA3 (Machado Joseph), un altro disturbo ripetitivo dei trinucleotidi, così come con SCA7. Questi disturbi cerebellari a volte presentano anche perdita vestibolare bilaterale.

Un grande nuovo concorrente di CANVAS è l'espansione FGF14GAA ripetuta. Secondo Pellerin et al(2023), 'la malattia correlata alla GAA-FGF14 è una causa comune di attassi cerebellare con polineuropatia e/o BVP, e dovrebbe essere inclusa nella diagnosi differenziale del RFC1 CANVAS e nello spettro della malattia.' Questo includeva pazienti con neuropatia e riscontri cerebellari — quindi può essere una completa sovrapposizione. Un'altra espansione. Ci aspettiamo molti casi report su FGF14. Ad esempio: Saffie Awad, P., et al. (2023). La FGF14 è anche una causa di attassia (Rafehi et al, 2023). Questi autori hanno dichiarato: "Gli individui colpiti hanno avuto un'ataxi cerebellare a esordio adulto, progressiva lentamente, con caratteristiche variabili tra cui compromissione vestibolare, iperriflessia e disfunzione autonoma." Qui non si fa menzione dell'attasia sensoriale. Schesny et al (2019) hanno anche riportato una variante di FGF14 con atassia episodica, che rispondeva all'acetazolamide.

Borsche et al (2023) hanno riportato che "La vestibulopatia bilaterale nel CANVAS RFC1-positivo è nettamente diversa rispetto all'attessia spinocerebellare legata a FGF14 27B." Quello che riportano è che il guadagno del VOR è molto più basso nella coorte CANVAS rispetto a quella FGF14. Non siamo ancora convinti, ma altri dati dovrebbero dirlo. Potrebbe essere che FGF14 non sia una malattia grave come CANVAS.

Sebbene DFNA9 presenti perdita vestibolare bilaterale, è accompagnata da sordità, il che rende improbabile che venga confuso con CANVAS.

Patologia di CANVAS:

Alcuni di questi articoli riguardano pazienti con rispetti clinici di CANVAS, altri includono anche l'espansione di RFC1. Quindi potremmo avere qualche mela o arancia qui.

Davies et al (2022) hanno riassunto quanto noto nel paragrafo seguente (ho aggiunto in grassetto e eliminato riferimenti numerici): "Sebbene i meccanismi patologici delle espansioni di RFC1 rimangono sconosciuti, è ben stabilito che la perdita neuronale avviene nell'atassia. Le conoscenze attuali sulla neuropatologia dell'espansione di RFC1 sono limitate e derivano da esami post-mortem su 5 individui con diagnosi clinica di CANVAS e espansioni bialleliche AAGGG confermate. L'esame istopatologico post-mortem del tessuto cerebrale di questi individui ha rivelato una marcata perdita di cellule di Purkinje cerebellari, più grave nei vermi. L'esaurimento cellulare di Purkinje era accompagnato dalla gliosi di Bergmann e da cestini vuoti. In 2 individui con CANVAS e un fenotipo arricchito incluso il parkinsonismo, è stata osservata una marcata deplezione neuronale nella substantia nigra e nel locus coeruleus. Biopsie del nervo surale di individui con espansioni RFC1 diagnosticate con CANVAS o polineuropatia axonale idiopatica cronica hanno dimostrato l'esaurimento sia delle fibre mielinizzate grandi che piccole senza evidenza di rigenerazione assonale attiva." Quindi, a partire dal 2022, non c'è molta patologia e fondamentalmente documenta neuroni morti in molti punti.

Reyes-Leiva et al hanno riportato nel 2022: "Caratteristiche neuropatologiche nel tronco encefalico, nel cervelletto e nel midollo spinale. Oltre al coinvolgimento dei nuclei cerebellari, vestibolari e delle colonne posteriori del midollo spinale, era presente una moderata riduzione dei motoneuroni nel nucleo ipoglosso e nel corno anteriore del midollo spinale toracico." Ci si aspetterebbe che la perdita di motoneuroni nel nucleo ipoglosso possa causare denervazione della lingua. Perdita del corno anteriore toracico, debolezza dei muscoli toracici.

Huin, V., et al. (2021; 2022). riportato sulla patologia dei neuroni motori in CANVAS a causa delle espansioni di RFC1." Abbiamo caratterizzato clinicamente e geneticamente 50 pazienti, selezionati sulla base della presenza di neuronopatia sensoriale confermata tramite EMG. La maggior parte dei pazienti (88%) presentava un'espansione biallelica (AAGGG)n in RFC1. Oltre al fenotipo centrale CANVAS (neuronopatia sensoriale, sindrome cerebellista e compromettente vestibolare), abbiamo osservato tosse cronica (97%), segni oculomotori (85%), coinvolgimento dei neuroni motori (55%), disautonomia (50%) e parkinsonismo (10%). Il coinvolgimento dei neuroni motori è stato riscontrato in 24 pazienti su 38 (63,1%). Il parkinsonismo era più diffuso in questa coorte rispetto alla popolazione generale, 10% contro l'1% atteso (p < 0,001). "Questo articolo sostiene l'espansione del repertorio di sintomi/segni di RFC1 sia alla malattia dei neuroni motori (cioè simile alla SLA), sia al parkinsonismo.

Ishai, R., et al. (2021)." RISULTATI: Tutte e cinque le ossa temporali hanno mostrato una grave perdita di cellule ganglionari vestibolari (conteggio cellulare 3-16% del normale) e atrofia dei nervi vestibolari, mentre le cellule ciliate dei recettori vestibolari e i nuclei vestibolari sono stati preservati. Al contrario, le cellule ciliate recettrici uditive, i gangli uditivi (conteggio cellulare 51-100% della norma) e i nervi uditivi erano relativamente preservati. Inoltre, anche i gangli sensitivi cranici (genicolati e trigeminali), presenti in due ossa temporali, mostravano anch'essi una grave degenerazione. CONCLUSIONI: In CANVAS si presenta una grave ganglionopatia sensitiva cranica (ganglionopatia) che coinvolge i gangli vestibolari, facciali e trigeminali, ma che preserva i gangli uditivi. "L'abstract qui non menziona RFC1.

Szmulewicz ha riferito che nei 3 pazienti autopsiati fino al 2014, si presentava un disturbo dei gangli della radice dorsale (Szmulewicz, 2014). Poiché studi successivi hanno dimostrato una perdita più ampia di neuroni, non sembra più plausibile che CANVAS sia una malattia DRG.

Trattamento di CANVAS/RFC1:

La prognosi di CANVAS è attualmente negativa, poiché non abbiamo un metodo per invertire la mutazione. La prognosi è leggermente correlata a una ripetizione maggiore e a un rischio maggiore secondo Cortese et al (2023), ma la dispersione è molto ampia e difficilmente sarà di grande aiuto ai clinici. Attualmente è disponibile solo il trattamento sintomatico per CANVAS. Il trattamento della perdita vestibolare bilaterale è rivisto qui.

Generalmente, i pazienti con RFC1-CANVAS necessitano di dispositivi di assistenza (ad esempio bastoni, deambulatori, sedie a rotelle), poiché presentano tre ostacoli all'equilibrio (vestibolare, sensorimotoria, attasia cerebellosa). Tuttavia, la progressione può essere molto lenta. La fisioterapia può essere utile.

Per quanto riguarda i farmaci, abbiamo incontrato alcuni pazienti che assumevano riluzolo o acetazolamide. Non siamo a conoscenza di dati che dimostrino che questi farmaci influenzino la progressione della perdita vestibolare bilaterale, della ganglionopatia sensoriale o della maggior parte dei disturbi cerebellari (ce ne sono alcuni in cui l'acetazolammide può aiutare, come EA2). È stato inoltre segnalato un FGF14 che risponde all'acetazolamide. Ovviamente la mancanza di dati non è la stessa cosa che dimostrano la mancanza di efficacia, ma comunque sono probabilità poco probabili.

Si potrebbe pensare che per trattare RFC1 sarebbe necessario un editing genico. Speriamo che il lavoro sia in corso.

Ricerca su RFC1/CANVAS

Questo è un argomento molto caldo. Incoraggiamo i pazienti con perdita bilaterale a sottoporsi a test, e incoraggiamo anche i pazienti con l'espansione biallelica RFC1 a fare visite periodiche da un clinico competente e a partecipare agli studi clinici man mano che emergono.

?Vedi anche:

• Presentazione su Youtube del Dr. Szmulewicz (2016)
• Presentazione su Youtube di un gruppo Facebook.
• Presentazione su Youtube del dottor Hain sulla perdita vestibolare bilaterale.

Riferimenti CANVAS:

Ringraziamenti:

• Ringraziamo alcuni nostri pazienti e amici su internet per averci inviato nuove referenze su RFC1-CANVAS man mano che escono.

© 2025 Copyright: Timothy C. Hain, M.D.