Ototossicità da gocce auricolari

Dott. Timothy C. Hain • Ultima modifica della pagina: 10 dicembre 2022

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Avvertenza aggiuntiva: il presente materiale non è stato redatto per scopi legali, inclusa la testimonianza in tribunale.

Il problema:

Alcuni dei trattamenti somministrati per varie patologie dell'orecchio, in particolare le infezioni, possono potenzialmente danneggiare l'orecchio interno. Negli ultimi anni si è prestata notevole attenzione agli antibiotici aminoglicosidici, poiché molte comuni gocce auricolari contengono questi farmaci. Esempi di aminoglicosidi sono gentamicina, streptomicina, kanamicina, tobramicina e neomicina. Gentamicina e streptomicina sono tossiche per la parte vestibolare (dell'equilibrio) dell'orecchio interno. La neomicina è molto tossica per la parte uditiva dell'orecchio interno. Anche alcuni dei solventi utilizzati per gli antibiotici sono stati segnalati come ototossici. Il glicole propilenico ne è un esempio (Morizono et al, 1980). Come si può vedere di seguito, numerose preparazioni auricolari di uso comune contengono questi farmaci.

È stato segnalato che anche le gocce somministrate come "anticonvulsivanti otici", come la soluzione di Burow (acido acetico più solfato di alluminio), causano tossicità nei modelli animali quando iniettate nell'orecchio medio (Suzuki et al, 2012).

In alcune situazioni, una perforazione può essere presente ma sconosciuta al medico curante. Ad esempio, nell'otite esterna, il condotto uditivo esterno può essere così gonfio da non consentire la visualizzazione della perforazione. Il medico curante potrebbe non vedere la perforazione o potrebbe non averla nemmeno guardata. Un'altra possibile via attraverso cui gli antibiotici raggiungono l'orecchio medio è attraverso una cavità mastoidea aperta, generalmente post-chirurgica. La letteratura suggerisce che tra il 7 e il 15% dei bambini assistiti da Medicaid con tubi o nuova perforazione del canale auricolare (TM) riceve gocce ototossiche contenenti neomicina. Le prescrizioni multiple aumentano il rischio (Winterstein et al., 2013). In parte, questo schema prescrittivo potrebbe essere correlato al costo più elevato delle gocce non tossiche.

Preparati otici di uso comune (percentuale di utilizzo da Lundy e Graham, 1993):

• Soluzione otica di corticosporina (COS) – contiene polimixina B (10.000 U), neomicina (3,5 mg), idrocortisone (10 mg) /ml. (94,5% di utilizzo)
• Gentamicina 0,3% (GOS, garasone) – contiene gentamicina 3 mg/ml. (utilizzo nell'81,6%)
• Soluzione otica Coly-Mycin: solfato di colistina 3 mg/ml, idrocortisone 10 mg/ml, neomicina (3,3 mg, utilizzo al 59,1%)
• Vosol e Domeboro (acido acetico, 2%, utilizzo al 62,4%, Vosol contiene glicole propilenico)
• Soluzione otica di cloramfenicolo (cloromicetina, 0,5%, utilizzo al 38,4%, contiene anche glicole propilenico)

Come si verifica la tossicità?

Affinché una goccia inserita nel condotto uditivo esterno possa causare danni, deve attraversare il timpano (solitamente tramite una perforazione), attraversare l'orecchio medio e diffondersi attraverso la membrana della finestra rotonda.

I fattori che potrebbero ragionevolmente influenzare il fatto che un aminoglicoside topico possa essere ototossico o meno includono:

• Dimensioni della perforazione: un foro piccolo potrebbe non far passare molto farmaco.
• La tromba di Eustachio è aperta? Il farmaco potrebbe semplicemente defluire attraverso il tubo endotracheale.
• C'è qualcos'altro nell'orecchio medio? Pus, ragnatele o muco potrebbero impedire l'assorbimento.
• Idosincrasie individuali della membrana della finestra rotonda: la RWM di alcune persone è più permeabile di altre.

(Adattato da Rutka, 2006)

Quali prove ci sono della tossicità?

Esistono chiare prove di tossicità negli animali. Roland e altri hanno esaminato 61 articoli riguardanti l'ototossicità animale. Nei roditori, la tossicità della gentamicina è stata riscontrata come "ototossica persistentemente, in modo affidabile e significativo" (Roland et al, 2004). La tobramicina è stata poco studiata e finora non è stata dimostrata ototossica nei pochi studi condotti. Anche il Vosol è ototossico. Una singola dose di un preparato di uso comune contenente neomicina, idrocortisone e polimixina (cortisporina) può compromettere l'udito in un roditore. Anche gli aminoglicosidi sono ototossici nei gatti e nei primati, sebbene apparentemente la tossicità sia inferiore rispetto ai roditori (Roland et al, 2004).

Il violetto di genziana è un antimicotico che può causare gravi danni (Tom, 2000) e il suo utilizzo sembra generalmente irragionevole nelle persone con perforazioni.

Una recente revisione di Matz e colleghi (2004) ha fornito le seguenti conclusioni generali: numerosi autori hanno dimostrato tossicità vestibolare o cocleare, o entrambe, quando le gocce di neomicina/polimixina B vengono utilizzate in pazienti con perforazioni timpaniche o cavità mastoidee aperte. Non sono stati segnalati casi di tossicità in persone con membrane timpaniche intatte.

Alcune preparazioni sono sicure

Nell'uomo, la tossicità non si verifica con la frequenza che ci si aspetterebbe dai dati sugli animali. Poiché non si ritiene che l'organo uditivo umano differisca intrinsecamente da quello animale, la minore tossicità è attribuita a differenze nella somministrazione. L'ingresso nell'orecchio interno è generalmente attribuito alla diffusione attraverso la membrana della finestra rotonda. Mentre questa membrana è solitamente facilmente accessibile all'interno dell'orecchio medio dei roditori, nell'uomo è ricoperta da una seconda membrana "falsa" nel 20% dei casi. In un ulteriore 11% dei casi è presente un tappo di grasso o fibroso che ricopre la finestra rotonda. La membrana è anche più spessa nell'uomo che nei roditori. Tutti questi fattori potrebbero ridurre la tossicità delle gocce nell'orecchio medio e limitare l'efficacia terapeutica delle gocce destinate all'ingresso nell'orecchio interno.

Attualmente sono disponibili colliri non ototossici, in particolare alcuni colliri topici a base di fluorochinoloni, che non lo sono e sono altrettanto efficaci dei colliri a base di aminoglicosidi (Manolidis et al., 2004). Non tutti i chinoloni sono sicuri: Daniel et al. (2007) hanno riportato che la moxifloxacina causa perdita dell'udito nei cincillà.

Altri antibiotici sicuri, almeno per l'udito, includono l'amoxicillina, la ceftazadina e la ticarcillina (Roland et al, 2004).

Diversi preparati antimicotici topici (ciclopirox, clotrimazolo, miconazolo e tolnaftato) sono sicuri negli animali (Tom, 2000; Baylancicek et al, 2008) e probabilmente lo sono anche negli esseri umani, poiché gli animali sono generalmente più sensibili degli esseri umani.

Componenti della soluzione per il cerume:

I componenti delle gocce auricolari per la rimozione del cerume non sono generalmente studiati. Naturalmente, l'ototossicità in questa situazione richiede un'apertura nel timpano. Peleva et al. (2011) hanno riportato che l'olio di mandorle non era tossico nei cincillà. Nader et al. (2011) hanno scoperto che il docusato era gravemente ototossico e che l'olio minerale non lo era nelle cavie.

Presentare suggerimenti per il trattamento

Queste raccomandazioni provengono anche da Matz et al (2004). Se si utilizzano gocce di polimixina B, neomicina o gentamicina per più di 2 settimane in pazienti con perforazioni della membrana timpanica o cavità mastoidee aperte, i pazienti devono essere avvertiti del rischio di tossicità vestibolare o cocleare. L'uso di gocce ototopiche deve essere interrotto se i pazienti riferiscono sintomi associati a ototossicità.

Attualmente sono disponibili colliri non ototossici, in particolare i colliri topici a base di fluorochinoloni, che sono in gran parte non ototossici e hanno la stessa efficacia dei colliri a base di aminoglicosidi (Manolidis et al., 2004). A nostro avviso, è prudente utilizzare questi colliri ogniqualvolta possibile, evitando l'uso di colliri con componenti ototossici.

Cosa succede se l'infezione non risponde ai fluorochinoloni? È possibile usare gli aminoglicosidi? Beh, sì, con le precauzioni sopra indicate, poiché in questa situazione bisogna valutare il rischio di perdita dell'udito/vestibolare dovuto all'antibiotico rispetto al rischio di perdita dell'udito/vestibolare dovuto all'infezione. Poiché finora la tobramicina non ha dimostrato ototossicità topica, e poiché è meno ototossica a livello sistemico rispetto a gentamicina o neomicina, il suo utilizzo potrebbe essere preferibile alle più comuni gocce di cortisporina.

Purtroppo, non ci sono dati che dimostrino che il monitoraggio dei pazienti con test di funzionalità vestibolare o audiogrammi seriali possa prevenire la tossicità. Le procedure che valutano selettivamente l'udito ad alta frequenza, la funzionalità delle cellule ciliate esterne (forse OAE ?) e la funzione afferente vestibolare irregolare ( VEMP? ) sarebbero teoricamente le più probabili. Abbiamo ottenuto un notevole successo nell'utilizzo dei VEMP per diagnosticare la perdita bilaterale. Sono necessarie ulteriori ricerche!

Riepilogo:

Sebbene l'ototossicità da somministrazione endovenosa di aminoglicosidi sia ben documentata, vi è una notevole controversia riguardo al significato dell'ototossicità da preparazioni topiche. La letteratura qui esaminata suggerisce che le gocce auricolari contenenti aminoglicosidi (come gentamicina o neomicina) possano occasionalmente causare perdita dell'udito se somministrate per un lungo periodo a una persona con perforazione del timpano. Esistono anche prove di vestibolotossicità da gocce topiche di gentamicina, nonché prove di tossicità per alcune preparazioni non aminoglicosidiche. Poiché sono attualmente disponibili gocce auricolari non tossiche (ad esempio, prodotti contenenti Ofloxin (ofloxacina) o ciprofloxin), sembrerebbe prudente in futuro utilizzare questi agenti al posto di farmaci potenzialmente tossici, in caso di perforazione e quando l'organismo in questione è sensibile a questi farmaci.

Domande di ricerca

Ci sono molte cose che ignoriamo sugli ototopici e sulla loro tossicità. Perché le gocce di gentamicina causano tossicità uditiva se somministrate per via topica, ma raramente se somministrate per via sistemica? Qual è la reale prevalenza della suscettibilità genetica agli aminoglicosidi nella popolazione generale e nei sottogruppi genetici? Come si può monitorare l'ototossicità degli antibiotici topici?

Riferimenti