Opsoclono

La sindrome opsoclono-mioclono, o OMS, è una rara condizione neurologica caratterizzata da movimenti oculari rapidi e irregolari (opsoclono)noti anche come "occhi ballerini". Questi movimenti sono multidirezionali, cioè avvengono in orizzontale, verticale e diagonale , contrazioni muscolari rapide e involontarie (mioclono), e atassia, ovvero mancanza di coordinazione dei movimenti. In molti casi, soprattutto nei bambini, è associata al neuroblastoma, un tipo di tumore. L'OMS è considerata una malattia autoimmune, in cui il sistema immunitario attacca erroneamente il sistema nervoso. L'opsoclono è spesso associato alla sindrome opsoclono-mioclono (OMS), una malattia neuroinfiammatoria che può avere cause paraneoplastiche (legate a un tumore), parainfettive o idiopatiche.

Sintomi:

Opsoclono: Movimenti oculari rapidi, caotici e senza interruzione, spesso descritti come "occhi danzanti".

Mioclono: Contrazioni muscolari improvvise e involontarie, simili a scosse elettriche.

Atassia: Perdita di coordinazione e difficoltà a mantenere l'equilibrio, con conseguenti problemi di deambulazione e cadute frequenti.

Altri sintomi: Disturbi comportamentali (irritabilità, rabbia), disturbi del sonno, problemi di linguaggio, vomito e ipotonia (tono muscolare ridotto).

Cause:

Neuroblastoma: Nei bambini, la OMS è spesso associata a neuroblastoma, un tumore delle cellule nervose.

Infezioni virali: Alcune infezioni virali possono scatenare la sindrome.

Tumori in adulti: In età adulta, la OMS può essere collegata a tumori polmonari o mammari.

Condizioni paraneoplastiche: Tumori che producono sostanze che influenzano il sistema nervoso.

Eziologia autoimmune: Si ritiene che la sindrome sia il risultato di una reazione autoimmune, in cui il sistema immunitario attacca erroneamente il sistema nervoso.

Trattamento:

Rimozione del tumore: Se la OMS è associata a neuroblastoma, la rimozione chirurgica del tumore è un passo importante.

Immunoglobuline: Le immunoglobuline per via endovenosa possono aiutare a ridurre l'infiammazione.

Corticosteroidi: I corticosteroidi sono usati per sopprimere il sistema immunitario e ridurre l'infiammazione.

Rituximab: Questo farmaco è un anticorpo monoclonale che mira alle cellule del sistema immunitario responsabili dell'attacco.

Terapie di supporto: Terapie riabilitative possono aiutare a gestire i sintomi motori e a migliorare la qualità della vita.

Prognosi:

La prognosi della OMS varia a seconda della causa sottostante, della gravità dei sintomi e della risposta al trattamento. Nei bambini, la remissione del neuroblastoma può portare a un miglioramento dei sintomi della OMS, ma alcune persone possono sperimentare sequele neurologiche a lungo termine.

L'opsoclono è un disturbo del movimento caratterizzato da movimenti oculari rapidi, involontari e caotici, . L'opsoclono può essere un sintomo di diverse condizioni mediche, tra cui la sindrome opsoclono-mioclono (OMS), una malattia neurologica rara.

Cause dell'Opsoclono:

Trattamento:

Il trattamento dell'opsoclono dipende dalla causa sottostante. Nel caso della OMS, il trattamento può includere:

• Immunoglobuline: Per ridurre l'infiammazione.
• Corticosteroidi: Per ridurre l'infiammazione.
• Rituximab: Per sopprimere il sistema immunitario.
• Terapia oncologica: Se la OMS è causata da un tumore, il trattamento del tumore è fondamentale.

In sintesi: L'opsoclono è un disturbo del movimento degli occhi, spesso associato alla sindrome opsoclono-mioclono. La OMS può avere diverse cause e il trattamento dipende dalla causa sottostante e può includere terapie immunomodulanti e, se presente, la terapia del tumore

Timothy C. Hain, MD . • Ultima modifica della pagina: 2 maggio 2023

Vedi anche SWJ • nistagmo • volontario • saccadico

Il termine opsoclono (composto del greco ὄψις, «vista», e κλόνος, «tremito») rappresenta movimenti involontari incontrollati degli occhi, caotici e multivettoriali cioè ad orientamento orizzontale, verticale e diagonale. Questa anomalia, definita anche saccadomania, scompare durante il sonno. Sia i flutter che l'opsoclono sono frequenti nella patologia cerebellare, a seguito di encefaliti virali. I movimenti possono avere una piccola ampiezza, appaiono cioè come minuscole deviazioni rispetto alla posizione primaria.L'opsoclono denota movimenti oculari saccadici caotici all'indietro. Si tratta di una sindrome grave, talvolta dovuta a cancro o a un'encefalite del tronco encefalico come la febbre del Nilo occidentale o la dengue. Esiste un'immensa letteratura sull'opsoclono, probabilmente proprio per la sua gravità. Nel 1952, Kinsbourne descrisse contrazioni irregolari delle estremità e del viso accompagnate da movimenti oculari costanti. David Cogan lo descrisse più dettagliatamente nel 1954. Seguirono J. Lawton Smith e Walsh nel 1960. Cogan descrisse la versione post-virale dell'opsoclono nel 1968, e Davidson riportò l'associazione dell'opsoclono con il neuroblastoma (nei bambini) sempre nel 1968.

Descrizione clinica

La OMS si manifesta caratteristicamente tra 1 e 3 anni di età, anche se l'esordio può avvenire anche prima o dopo l'infanzia. La sindrome è caratterizzata da opsoclonia (movimenti rapidi, multidirezionali e simultanei degli occhi), spasmi mioclonici, atassia, irritabilità e disturbi del sonno. Il decorso clinico può essere monofasico oppure cronico recidivante. La OMS, in circa il 50% dei casi pediatrici, si associa al neuroblastoma (si veda questo termine), un tumore di solito (ma non sempre) a basso grado di malignità, con evoluzione favorevole. E' nota una condizione simile ad esordio nell'età adulta, che si associa ad altri tumori, più spesso il cancro del polmone a piccole cellule (si veda questo termine) e l'adenocarcinoma del seno.

Altri sintomi possono includere:

• Perdita di equilibrio con incapacità di sedersi, stare in piedi o camminare (atassia)
• tremori alle mani
• Difficoltà di parola
• Problemi di sonno, in particolare insonnia
• Problemi comportamentali come irritabilità e attacchi di rabbia
• Riduzione del tono muscolare ( ipotonia )
• vomito

In alcuni casi, la parola e il linguaggio possono essere completamente persi. I sintomi dell'OMS spesso si manifestano all'improvviso e possono diventare cronici.

Eziologia

La OMS può avere un'origine paraneoplastica, parainfettiva o idiopatica. Nella maggior parte dei casi paraneoplastici pediatrici, si riscontra un neuroblastoma. Le infezioni scatenanti la OMS comprendono una serie di agenti virali e batterici, tra i quali gli streptococchi, i micoplasmi e la varicella zoster. L'esatto meccanismo patogenetico non è noto, ma è stata ipotizzata una disfunzione del tronco encefalico e/o cerebellare mediata da un meccanismo autoimmunitario; l'opsoclonia può riflettere la disinibizione del nucleo fastigiale del cervelletto o l'interazione disordinata tra alcuni tipi di neuroni, ma le caratteristiche cognitive e comportamentali della malattia, ed i recenti studi basati sulle neuroimmagini suggeriscono un coinvolgimento neurologico più ampio.

L'opsoclono nei bambini piccoli è drasticamente diverso rispetto alle persone anziane: riteniamo sia meglio suddividere l'opsoclono per fascia d'età, pediatrica o almeno adulta. Spesso i neurologi pediatrici ignorano che l'opsoclono negli adulti e nei bambini differisce e fanno generalizzazioni radicali su causa e trattamento, che sono infondate. Armingue et al. (2019) hanno affermato, a ragione, che "l'indicatore più importante dell'OMS paraneoplastica è l'età del paziente". Stavano studiando adulti e, per gli adulti di età inferiore ai 40 anni, la probabilità di un tumore diverso da un teratoma ovarico è molto bassa.

L'opsoclono differisce dal flutter oculare in quanto cambia rapidamente in qualsiasi direzione (orizzontale, verticale, torsione); in altre parole, il vettore del movimento oculare è caotico, mentre il flutter è generalmente sempre puramente orizzontale. L'opsoclono può apparire come un "luccichio" caotico all'osservazione diretta.

Il flutter oculare viene spesso trascurato dai medici che non hanno la possibilità di visualizzare gli occhi con un sistema video . In questo caso, siamo piuttosto permissivi nell'accostare opsoclono e flutter, poiché li consideriamo varianti dello stesso processo sottostante (saccadi indietreggianti). Inoltre, sembra essere difficile per molti medici distinguerli.

L'opsoclono e il flutter sono generalmente visualizzati al meglio utilizzando un sistema di occhiali video-frenzel con schermo di grandi dimensioni. L'opsoclono può essere difficile da registrare e, in altre parole, inviare il paziente all'otorinolaringoiatra di zona per un VENG potrebbe non essere di grande aiuto. Una regola generale è che la larghezza di banda (campioni al secondo) del dispositivo utilizzato per registrare un movimento oculare dovrebbe essere almeno il doppio della larghezza di banda del movimento oculare. Poiché l'opsoclono si verifica così rapidamente, non può essere catturato molto bene da dispositivi a bassa larghezza di banda come i sistemi EOG clinici o VNG . Inoltre, le persone inesperte e senza alcuna formazione in neurologia spesso confondono l'opsoclono o il flutter con altre entità più benigne, come le scosse a onda quadra.

L'opsoclono è raro in tutte le fasce d'età. Le cause più comuni di opsoclono dipendono dall'età.

Opsoclono pediatrico:

Le cause dell'opsoclono nei bambini sono drasticamente diverse rispetto ai gruppi di età più avanzata. L'opsoclono nei bambini è spesso causato da un tumore neurale (un neuroblastoma). Rotherberg ha esaminato questo argomento nel 2009. L'età media nei bambini è di circa 18 mesi. Hasegawa et al. (2014) hanno riportato che in circa la metà dei loro 23 pazienti, il neuroblastoma era l'eziologia. Guardando la cosa da un altro punto di vista, secondo Morales, circa il 2-3% dei bambini con neuroblastoma sviluppa l'opsoclono (2012). Circa la metà di tutte le segnalazioni di opsoclono proviene da genitori che guardano video online!

Si stima che l'opsoclono si verifichi in 1 bambino su 200 con neuroblastoma. La combinazione neuroblastoma/opsoclono è in realtà piuttosto fortunata per il paziente, poiché mentre la sopravvivenza a lungo termine è solo del 50% circa nei casi di neuroblastoma "all comers", generalmente non si segnala alcuna mortalità nel gruppo con opsoclono (Boltshauser et al, 1979). In teoria, l'opsoclono nel neuroblastoma è causato dall'infiltrazione del tumore da parte delle cellule B o da qualche altro meccanismo di stimolazione immunitaria. In questo gruppo di pazienti con neuroblastoma, si riscontra una mancanza di amplificazione di N-Myc (che conferisce un'elevata mortalità) e sono presenti follicoli linfoidi nel tumore. Inoltre, la rimozione del tumore non arresta la risposta del sistema nervoso centrale e le recidive riflettono l'attivazione immunitaria. Questi bambini peggiorano con le malattie intercorrenti, il che suggerisce che l'attivazione del loro sistema immunitario causi alcuni problemi collaterali.

Curiosamente, la prevalenza del neuroblastoma è aumentata progressivamente nel tempo, attestandosi solo all'8% negli anni '70 e al 43% negli anni 2000. Presumibilmente ciò è dovuto al miglioramento delle tecnologie di imaging (Brunklaus et al., 2011). Secondo Pang et al. (2012), la prevalenza dell'opsoclono-mioclono pediatrico è molto bassa: solo circa 1/5 milione.

Metodi diagnostici

La diagnosi è clinica, e si basa sulla presenza di tre dei quattro criteri: 1) neuroblastoma, 2) opsoclonia, 3) un difetto del movimento con mioclonia e/o atassia, 4) disturbi comportamentali e/o del sonno. La TC/RM ha il più alto tasso di rilevamento (Brunklaus et al., 2012), ma si sta gradualmente passando all'utilizzo della RM, per evitare l'elevata dose di radiazioni della TC ad alta risoluzione. L'imaging è spesso falsamente negativo (nel 50%). La RMN del cervello è normale nella fase acutaLa maggior parte non viene rilevata dall'ecografia addominale o dalla radiografia del torace. La scintigrafia con MIBG raramente rileva il neuroblastoma nei bambini con opsoclono, poiché questi tumori non sono molto attivi metabolicamente. Analogamente, i test VMA e HVA sono solitamente negativi. È difficile studiare questi pazienti poiché sono così rari (Pike, 2013. Il neuroblastoma viene individuato con la RMN dettagliata, focalizzata specificamente sull'intera lunghezza delle regioni paraspinali, sulle carotidi, sul mediastino, sulle ghiandole surrenali, sull'addome e sul bacino. Sono inoltre indicati i test funzionali, compresa l'analisi dell'acido vanilmandelico e omovanillico nelle urine e la scintigrafia con metaiodobenzilguanidina, anche se possano fornire risultati falsi negativi, in quanto i neuroblastomi della OMS di solito hanno un basso grado di malignità e, di conseguenza, non sono attivi dal punto di vista metabolico. Alcune analisi sierologiche consentono di individuare un'eziologia parainfettiva. Ad oggi non sono stati identificati anticorpi neuronali compatibili con la OMS pediatrica, a differenza della OMS ad esordio nell'età adulta, per la quale sono stati individuati anticorpi nucleari antineuronali Hu (anti-Hu).

L'opsoclono è molto evidente e facilissimo da individuare al letto del paziente: una volta visto un singolo caso, non lo si dimentica più. Non è noto se questi pazienti presentino anche un nistagmo accentuato sotto le palpebre chiuse, come si osserva nelle sindromi post-virali negli adulti (Zangemeister), ma probabilmente sì, poiché una manovra per provocare l'opsoclono nei bambini è chiedere al bambino di chiudere le palpebre a metà (o tenere le palpebre e soffiare aria sul viso). Yonekawa ha suggerito che questi pazienti presentino anche una risposta di sussulto accentuata (2011).

Diagnosi differenziale

La diagnosi differenziale si pone con l'atassia cerebellare infiammatoria acuta, che si differenzia dalla OMS per le caratteristiche dei movimenti oculari (nistagmo), l'assenza di irritabilità e il recupero di solito rapido in assenza di terapia.

Presa in carico e trattamento

Il trattamento di solito prevede la resezione del neuroblastoma, quando presente; raramente i neuroblastomi di grado superiore possono richiedere la chemioterapia. La cura prevede anche l'immunomodulazione. I protocolli di trattamento non sono ancora stati standardizzati, ma possono comprendere i corticosteroidi, l'ormone adrecorticotropo, la ciclofosfamide, le immunoglobuline per via endovenosa e/o il rituximab.

Prognosi

L'esito è variabile. Alcuni bambini presentano una malattia monofasica, rispondono bene agli steroidi e hanno poche o nessuna sequela. Altri possono essere resistenti al trattamento, presentare un decorso cronico recidivante e sequele motorie, cognitive e/o comportamentali. Di solito l'opsoclonia scompare. La presenza o l'assenza del neuroblastoma non sembrano influenzare l'esito.

Prognosi a lungo termine dell'opsoclono pediatrico con neuroblastoma:

In una revisione del 1990, nessun bambino aveva un QI superiore a 90. Uno studio più recente ha dimostrato che i bambini erano "nella norma", ma con un QI <100. I bambini non trattati hanno risultati molto peggiori. (Mitchell et al, 2005)

Sindromi paraneoplastiche – opsoclono associato a un altro tumore – si verificano anche nei bambini (vedi commento seguente sugli adulti) (Singhi et al., 2014). Kruer et al. (2014) hanno riportato un caso pediatrico con anticorpi GABAB. Questo caso era caratterizzato da crisi epilettiche intrattabili.

Esistono segnalazioni occasionali di opsoclono indotto da rotavirus (Gurkas et al, 2014)

Sono stati segnalati rari casi di "malattia della materia bianca scomparsa", una sindrome genetica (Klingelhoefer et al, 2014), seguita da malattia schizoaffettiva.

Opsoclono adolescenziale

Negli adolescenti, fino ai 60 anni circa, generalmente non si riscontra alcuna causa e l'opsoclono viene attribuito ai soliti misteriosi sospetti: virus, malattie autoimmuni e difetti genetici. In altre parole, il neuroblastoma non è una causa significativa di opsoclono una volta raggiunti i 12 anni circa.

Naturalmente, quando questa sindrome segue un'infezione virale come un raffreddore, è difficile essere certi che si tratti di qualcosa di più di una semplice coincidenza. Gli adolescenti presentano più disturbi psichiatrici rispetto ad altre fasce d'età, ed è possibile che in alcuni casi si tratti di adolescenti che hanno imparato a produrre un'insolita varietà di nistagmo volontario . L'opsoclono adolescenziale spesso si risolve senza alcun trattamento, dopo che il bambino viene tenuto fuori dalla scuola e istruito a casa o con un tutor per un anno.

Kang e Kim hanno segnalato un caso di parotite (2014). Occasionalmente l'immunizzazione per l'HPV precede l'opsoclono (McCarthy e Filiano, 2009).

Questi pazienti non vengono trattati come i casi pediatrici (ovvero bambini di 2 anni), con una forte immunosoppressione, ma prevale invece una gestione più conservativa. Nella nostra esperienza clinica, questa si traduce generalmente in buoni risultati dopo un anno.

Opsoclono nelle persone anziane

L'opsoclono negli adulti è molto diverso dall'opsoclono nei bambini e non dovrebbe essere considerato un caso isolato. Nei bambini (in genere di 2 anni), la causa principale è il neuroblastoma. Negli adulti, generalmente non esiste una causa accertata e il neuroblastoma non è quasi mai implicato.

Passando ai dati, Klaas et al. (2012) hanno esaminato 21 pazienti della Mayo Clinic e 116 pazienti adulti precedentemente segnalati con opsoclono-mioclono. L'età mediana era di 47 anni. Più della metà dei pazienti ha riferito vertigini e perdita di equilibrio. Le cause erano molteplici, la maggior parte delle quali sostanzialmente misteriose (chiamate "parainfettive").

La nostra esperienza clinica ci insegna che gli adulti con opsoclono o patologie simili (ad esempio, flutter con atassia) raramente presentano mioclono, come riportato nella versione infantile di questa malattia. Pertanto, la formula mnemonica "occhi che ballano – piedi che ballano", sebbene facile da ricordare, raramente è appropriata. Sono stati segnalati casi molto rari di aumento dello spavento (Sotrichos et al., 2011). Non abbiamo riscontrato casi simili.

Smith et al (2010) hanno segnalato un declino neurocognitivo in un singolo paziente di 52 anni.

"Opsoclono parainfettivo" , che potrebbe includere anche patologie autoimmuni e inferenze errate.

Prima di iniziare la discussione, è possibile che la maggior parte di queste segnalazioni siano semplicemente errate. Ad esempio, Turner et al. (2018) hanno riportato "un caso di sinusite sfenoidale che causa sindrome opsoclono-mioclono". Come fanno a saperlo? Si tratta di segnalazioni di associazioni, non di cause comprovate. Forse qualcuno, ad esempio, ha semplicemente avuto l'influenza e ha sviluppato l'opsclono per qualche altra ragione. Non c'è modo di saperlo.

Allo stesso modo, la tabella sopra potrebbe non avere senso. Ci sono enormi differenze nel grado di denunciabilità delle malattie e anche nel rischio di svilupparle.

Comunque, partendo dal gruppo "parainfettivo" più comune, l'opsoclono può anche essere causato da un'infezione virale del tronco encefalico o del cervelletto, così come da processi autoimmuni. Un'enorme ondata di casi di opsoclono/flutter si è verificata a Chicago, dopo l' epidemia di virus del Nilo occidentale del 2003. Le segnalazioni sono continuate in letteratura (ad esempio, Cooper e Said, 2014, vedi la pagina sul virus del Nilo occidentale per maggiori informazioni). Ora è nuovamente scomparso, così come la maggior parte dei casi di virus del Nilo occidentale. Ci sono state anche diverse segnalazioni di opsoclono dopo l'infezione da virus della dengue (ad esempio, Wiwanitkit, 2014). Si noti che il virus del Nilo occidentale e la dengue appartengono entrambi alla famiglia dei flavivirus.

Esistono segnalazioni sporadiche anche di altri virus come enterovirus-71 (Akiyama et al, 2008), epatite C (Ertekin et al, 2010), epatite A (Lee et al, 2019), HSV-6 (Belcastro et al, 2014), HIV-1 (Vale et al, 2013; Wiersinga et al, 2012; Klaas et al, 2012; Kanjanasut et al, 2010; Scott et al, 2009) , influenza A (Morita et al, 2012), tifo scrub (D'sa et al, 2012), Varicella-Zoster (Singh et al, 2010). Nell'HIV-1 le segnalazioni si riferiscono principalmente all'infezione iniziale.

Sono stati segnalati alcuni casi non virali associati a Mycoplasma (Nunes, 2011; Huber et al, 2010), Streptococcus (Dassan et al, 2007) e Lyme (Skie et al, 2007; Peter et al, 2006). Il tifo fluviale e il tifo sono causati da malattie rickettsiane, che non sono virus ma varianti batteriche.

Quindi, in sostanza, dopo il virus WNV e l'HIV-1, che hanno ricevuto numerose segnalazioni, ci sono molti virus "una tantum" segnalati e segnalazioni batteriche occasionali. Data la mancanza di un trattamento efficace per la maggior parte di questi organismi, è difficile essere entusiasti di effettuare test virali, tranne forse per l'HIV-1, ma hanno il vantaggio di rendere meno probabile la variante neoplastica.

I pazienti con questa varietà di opsoclono sviluppano spesso un nistagmo selvaggio sotto le palpebre chiuse, che può essere osservato osservandoli a occhi chiusi (Zangemeister et al., 1979). Questo è un eccellente segno neurologico. Tuttavia, l'opsoclono è solitamente una diagnosi di "cestino dei rifiuti", a cui si giunge dopo che lo screening per il cancro si è rivelato infruttuoso.

Occasionalmente, i pazienti presentano una malattia autoimmune della tiroide (Kuwahara et al., 2013; Salazar et al., 2012) e, raramente, anticorpi contro il GAD (Bhandari et al., 2012; Marakis et al., 2008) o NMDA (Kurian et al., 2010). La celiachia è un'altra rara associazione (Wong, 2007).

Il trattamento è raramente possibile, poiché la maggior parte delle malattie virali non è trattabile. Alcuni medici riferiscono di utilizzare le immunoglobuline per via endovenosa (IVIG) (Nunes et al, 2011), ma è difficile stabilire se questo trattamento sia migliore del placebo.

Opsoclono paraneoplastico

Armangue et al (2016) hanno riportato lo studio di 114 pazienti adulti. Di questi, il 39% presentava un opsoclono paraneoplastico e i restanti presentavano quella che hanno definito una sindrome ostruttiva del midollo osseo idiopatica (opsoclono). Secondo Klaas et al. del Mayo (2012), solo 3 dei loro 21 pazienti adulti avevano un tumore, il che presumibilmente significa che i restanti non erano stati diagnosticati o erano stati attribuiti a virus.

L'opsoclono dovuto a cancro non è quasi mai dovuto a un tumore cerebrale, ma è generalmente attribuito a una sindrome paraneoplastica (un tumore in un'altra parte del corpo). Negli anziani, un'indagine completa per la ricerca di neoplasie è generalmente indicata e risulta efficace nelle persone con opsoclono. La frequenza con cui si riscontrano tumori nella forma meno intensa di opsoclono, il flutter oculare , non è stata finora segnalata, ma la nostra stima, basata sulla frequente valutazione di questo fenomeno nella nostra pratica clinica, è che il cancro come causa sia estremamente raro.

Il carcinoma polmonare, in particolare quello a piccole cellule, è il tumore più comunemente riscontrato (Laroumange et al, 2014). Pertanto, una radiografia o una TC del torace (piuttosto che una risonanza magnetica dell'encefalo) e una mammografia nelle donne sono solitamente i primi esami più efficaci. Noi stessi, nella nostra pratica clinica, abbiamo riscontrato l'opsoclono principalmente in pazienti con carcinoma polmonare o mammario. Esistono segnalazioni sporadiche in molti tumori, tra cui il carcinoma mammario (Weizman e Leong, 2004), il carcinoma squamocellulare dell'esofago (Rosser et al, 2014), il carcinoma pancreatico (Nwafor et al, 2019), il carcinoma squamocellulare del timo (Yamaguchi et al, 2013), il seminoma del testicolo (Newey et al, 2013), il carcinoma gastrico (Biotti et al, 2012), il carcinoma endometriale (2010) e il linfoma non-Hodgkins. Wong (2007) ha anche notato che c'erano casi di adenocarcinoma renale.

Quindi, in sostanza, dopo aver controllato i tumori più facili (polmone/seno), è necessario un esame a grande campo per escludere tumori occulti. Anche la PET è stata utilizzata per diagnosticare tumori occulti in questa situazione (Bataller et al, 2003).

Sebbene anticorpi come anti-Hu, Yo e Ri, tra gli altri, possano occasionalmente risultare positivi (generalmente considerati un test di screening per le neoplasie), i test commerciali per la ricerca di anticorpi hanno spesso scarso valore diagnostico. Armangue et al. (2016) hanno riscontrato che "anticorpi onconeuronali si sono riscontrati in 13 [dei loro 114] pazienti (11%), principalmente anticorpi Ri/ANNA2, rilevati in 7 pazienti su 10 (70%) con tumore al seno".

Studi di ricerca hanno evidenziato la presenza di autoanticorpi contro un vasto assortimento di antigeni neurali (Blaes, Fuhlhuber et al. 2005; Panzer et al., 2015; Player et al., 2015). Sabater et al. (2008) hanno suggerito che gli anticorpi siano eterogenei negli adulti, a differenza di quanto avviene nei bambini con neuroblastoma. Ad esempio, alcuni pazienti presentano anticorpi nel liquido cerebrospinale contro GABAB (DeFelipe-Mimbrera et al., 2014) e GQ1b (Zaro-Weber et al., 2008). In sintesi, nutriamo dubbi sull'utilità clinica del test anticorpale negli adulti con opsoclono.

È importante monitorare i segni di peggioramento nei pazienti con disturbi saccadici, poiché, naturalmente, le sindromi tumorali raramente regrediscono. Questo non è vero al 100%, esistono alcuni casi di regressione in pazienti oncologici (Simister, 2011). Noi stessi abbiamo osservato una regressione in pazienti trattati per il cancro.

Nistagmo volontario scambiato per opsoclono

Di seguito è riportato un breve filmato del nistagmo volontario: non è multidirezionale e non può essere sostenuto per più di qualche secondo.

Gli adulti, come gli adolescenti, a volte imparano a produrre nistagmo volontario , di solito per attirare l'attenzione o forse per ottenere un sussidio di invalidità. In genere, la pupilla si restringe quando lo fanno e, naturalmente, non ci sono riscontri neurologici.

Altre cause.

L'avvelenamento da difenidramina è talvolta associato a opsoclono (Irioka et al., 2009; Herman et al., 2005). Poiché la difenidramina è disponibile "senza ricetta", questo è un aspetto da tenere in considerazione per i soggetti che potrebbero abusare di farmaci.

Meccanismo dell'opsoclono.

L'opsoclono è classicamente attribuito a un malfunzionamento delle cellule di pausa nel tronco encefalico mediano. Tuttavia, questo è probabilmente errato. Il primo indizio in tal senso è stato un articolo di Ridley (1987), che esaminò i neuroni di pausa in studi autoptici e notò che erano normali in due casi di opsoclono associati a carcinoma a piccole cellule. Naturalmente, due casi non rappresentano uno studio esaustivo sull'opsoclono.

Ulteriori studi hanno mostrato anomalie principalmente nei nuclei cerebellari profondi. Gli studi PET mostrano l'attivazione nei nuclei cerebellari profondi nell'opsoclono e la risonanza magnetica ordinaria a volte mostra lesioni (Helmchen et al., 2003; Boland et al., 2012; Mustafa et al., 2015). Un'attivazione simile nei nuclei cerebellari profondi è stata riportata in un caso di Newey et al. (2013). La regione oculomotoria fastigiata proietta ai neuroni burst, ai neuroni omnipausa e al circuito di feedback locale del generatore delle saccadi del tronco encefalico. La regione oculomotoria fastigiata è inibita dal verme. Pertanto, il problema fondamentale di fondo nell'opsoclono potrebbe essere correlato alla ridotta attivazione nel lobulo vermale posteriore VII.

Altri hanno segnalato alterazioni a carico di talamo, ipotalamo e ponte in Flair (Chen et al., 2012). Tsutsumi et al. (2009) hanno riportato un caso con una lesione nel tegmento pontino superiore destro, incluso il peduncolo cerebellare superiore, e hanno ipotizzato che la lesione interrompesse le connessioni fastigiali.

Ramat et al. (2008) hanno riferito di poter far oscillare il loro modello matematico riducendo l'effetto inibitorio dei neuroni di pausa. Shaikh et al. (2008) hanno suggerito che la "disfunzione del canale ionico nella membrana cellulare a rottura" sia la causa dell'anomalia sottostante. Sebbene forse sia vero, la domanda è quindi: qual è l'origine della disfunzione del canale ionico o del neurone di pausa?

Trattamento dell'opsoclono

Il trattamento dell'opsoclono dipende dalla causa. Fondamentalmente si distinguono forme paraneoplastiche, autoimmuni, infettive (anche autoimmuni) e idiopatiche.

In caso di paraneoplasticità , il trattamento si concentra sulla rimozione del tumore. I tentativi di trattamento con immunosoppressori sono spesso infruttuosi (Hassan et al., 2008), ma sono stati segnalati alcuni risultati positivi (Ohara et al., 2007).

Nei bambini molto piccoli affetti da opsoclono, si cerca con grande impegno di individuare e rimuovere un potenziale tumore, oltre a ricorrere a potenti farmaci immunosoppressori (Toyoshima et al., 2015). Come accennato in precedenza, tuttavia, nei bambini il neuroblastoma non è generalmente molto aggressivo e non ha molta importanza se il tumore venga rimosso o meno, quindi, in una certa misura, individuare e rimuovere il tumore ha una bassa probabilità di successo.

Per quanto riguarda il trattamento della varietà autoimmune , si prevede che l'immunosoppressione sarà necessaria per 5-7 anni. Esistono alcune differenze nelle modalità di somministrazione.

Pranzatelli et al (2013) hanno proposto un trattamento con potenti immunosoppressori come Rituximab, steroidi o chemioterapia per l'opsoclono, compresi i pazienti con neuroblastoma. Questo trattamento non viene quasi mai effettuato negli adulti con sintomi simili .

Hero et al (2013) affermano che il trattamento si basa in gran parte sull'uso di steroidi.

Il rituximab riduce le cellule B attivate per 6-9 mesi e riduce l'uso di steroidi. In generale, i bambini necessitano di 2-3 cicli di rituximab a intervalli di circa 6 mesi.

Tate et al (2012) suggeriscono che la corticotropina dovrebbe essere combinata con altri immunosoppressori. Anche Pranzatelli ha suggerito l'utilizzo dell'ACTH (2012). Pertanto, a partire dal 2017, l'ACTH sembra essere ragionevole. Dopo il trattamento dell'opsoclono associato al neuroblastoma, la maggior parte dei pazienti presenta sequele neurologiche persistenti (Krug et al, 2010; De Grandis et al, 2009).

Wilbur et al (2019) hanno esaminato una "breve terapia iniziale con rituximab" in un totale di 7 bambini trattati e 8 pazienti di controllo. Si trattava di un'aggiunta. Hanno riferito che il rituximab ha permesso di ridurre la durata della terapia con steroidi e IVIG.

Quando l'opsoclono è post-virale o il tumore è scomparso, o è semplicemente idiopatico, il trattamento è sintomatico. Strupp et al. (2006) osservano che disturbi come il flutter oculare e l'opsoclono sono "ancora difficili da trattare". (Strupp e Brandt, 2006)

Il trattamento sintomatico dell'opsoclono consiste principalmente in farmaci che rallentano la rapida attivazione neuronale. Alcuni esempi includono gabapentin, clonazepam (Paliwal et al., 2010; Bartos, 2006) e, stranamente, difenidramina (che è stata segnalata come causa di opsoclono). Si suppone che anche le benzodiazepine o la difenidramina possano peggiorare i sintomi. Riteniamo che questo sia un po' dubbio.

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